ES2617285T3 - Reducción de la presión intraocular con implantes de bimatoprost intracamerales - Google Patents

Abstract

Una prostaglandina para usar en el tratamiento de la presión intraocular elevada (PIO) mediante la colocación de un implante intraocular biodegradable en un ojo de un paciente que necesite de dicho tratamiento; donde: el implante comprende una prostaglandina en la cantidad de 15-25% en peso del implante, estando la prostaglandina asociada con una matriz de polímero biodegradable que libera una cantidad de la prostaglandina efectiva para prevenir o reducir un síntoma de la PIO elevada; y el implante se coloca en una ubicación intracameral en la posición de las 6:00 en punto para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que emanan del Canal de Schlemm y por lo tanto para así mezclar bien la prostaglandina por todo el segmento anterior a través de las corrientes de convección.

Description

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DESCRIPCION

Reduccion de la presion intraocular con implantes de bimatoprost intracamerales.

ANTECEDENTES DE LA INVENClON

1. Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a un procedimiento para tratar una afeccion ocular, que comprende la etapa de colocar un implante intraocular biodegradable en un ojo del paciente, comprendiendo el implante una prostaglandina y una matriz de poKmero biodegradable que libera farmaco a una velocidad eficaz para mantener la liberacion de una cantidad de la prostamida del implante para proporcionar una cantidad de la prostamida eficaz para prevenir o para reducir un smtoma de la afeccion ocular, en el que dicha afeccion ocular es la PIO elevada.

2. Resumen de la tecnica relacionada

Las camaras anterior y posterior del ojo estan llenas de humor acuoso, un lfquido secretado predominantemente por el cuerpo ciliar con una composicion ionica similar a la de la sangre. La funcion del humor acuoso es doble: 1) suministrar nutrientes a las estructuras avasculares del ojo, tales como el cristalino y la cornea, y 2) mantener la presion intraocular (PIO) dentro de su intervalo fisiologico. El mantenimiento de la PIO y el suministro de nutrientes al segmento anterior son factores que son cnticos para el mantenimiento de la agudeza visual normal. El humor acuoso es secretado predominantemente a la camara posterior del ojo por los procesos ciliares del cuerpo ciliar, y un mecanismo secundario de produccion de humor acuoso se produce a traves de la ultrafiltracion de la sangre arterial. Despues, el humor acuoso llega a la camara anterior cruzando la pupila y existen corrientes de conveccion cuando el humor acuoso, adyacente al iris, fluye hacia arriba, y el humor acuoso, adyacente a la cornea, fluye hacia abajo. Existen dos rutas diferentes de flujo de salida del humor acuoso, ambas ubicadas en el angulo iridocorneal del ojo. La via uveoescleral o no convencional se refiere al humor acuoso que sale de la camara anterior por difusion a traves de los espacios intercelulares entre las fibras musculares ciliares. Aunque parece que esta es una via minoritaria de flujo de salida en los seres humanos, la via uveoescleral o no convencional es la diana de farmacos antihipertensivos espedficos, tales como los lfpidos hipotensores, por ejemplo, bimatoprost, que aumentan la funcionalidad de esta via a traves de la remodelacion de la matriz extracelular. Se describe un implante de liberacion que comprende bimatoprost en el documento US2008/145403. Ademas, el bimatoprost puede mejorar el flujo de salida del humor acuoso a traves de la malla trabecular ("TM") mediado por un receptor de prostamidas. En el ojo humano, la via principal de flujo de salida es la via de flujo de salida trabecular o convencional. Este tejido contiene tres capas diferenciadas. Desde la parte mas interna a la mas externa, la capa de tejido mas cercano a la camara anterior es la malla uveal, formada por prolongaciones de tejido conectivo que proceden del iris y de los estromas del cuerpo ciliar y esta cubierta con celulas endoteliales. Esta capa no ofrece mucha resistencia al flujo de salida del humor acuoso debido a que los espacios intercelulares son grandes. La siguiente capa, conocida como la malla corneoescleral, se caracteriza por la presencia de laminillas cubiertas por celulas similares al endotelio sobre una membrana basal. Las laminillas estan formadas por glucoprotemas, colageno, acido hialuronico y fibras elasticas. La mayor organizacion de la malla corneoescleral con respecto a la malla uveal, asf como a sus espacios intercelulares mas estrechos son responsables del aumento de la resistencia al flujo. La tercera capa, que esta en contacto directo con la pared interior de las celulas endoteliales del canal de Schlemm, es la malla yuxtacanalicular. Esta formada por celulas embebidas en una matriz extracelular densa, y se postula que la mayor parte de la resistencia del tejido al flujo acuoso se encuentra en esta capa, debido a sus espacios intercelulares estrechos. La capa de celulas endoteliales del canal de Schlemm tiene poros expandibles que transfieren el humor acuoso al canal y representa aproximadamente 10 % de la resistencia total. Se ha postulado que el humor acuoso atraviesa el endotelio de la pared interna del canal de Schlemm por dos mecanismos diferentes: una ruta paracelular a traves de las uniones formadas entre las celulas endoteliales y una ruta transcelular a traves de poros expandibles intracelulares de las mismas celulas. Una vez que hay entrada en el canal de Schlemm, el humor acuoso drena directamente en los conductos colectores y en las venas del acuoso que se anastomosan con los plexos epiescleral y conjuntival de los vasos. El flujo de salida del humor acuoso a traves de la via trabecular depende de la PIO, medido normalmente como capacidad de salida, y se expresa en microlitros por minuto por milfmetro de mercurio. La presion venosa epiescleral controla el flujo de salida a traves de los canales colectores y es un factor que contribuye a la presion intraocular. Los aumentos en la presion venosa epiescleral tal como se ha observado con fistulas en el seno carotideo cavernoso, varices orbitarias, y smdrome de Sturge-Weber, pueden dar lugar a glaucoma diffciles de tratar. La reduccion de la presion venosa epiescleral en estados patologicos, tales como tratamiento de fistulas del seno carotideo cavernoso, puede normalizar la presion venosa epiescleral y reducir la presion intraocular. El mecanismo de accion de los agentes hipotensores oculares modernos para el tratamiento de la hipertension ocular y glaucoma

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de angulo abierto es el siguiente: 1- reducir la produccion de humor acuoso, 2- mejorar el flujo de salida uveoescleral, 3- mejorar el flujo de salida a traves de la TM con agentes mioticos proporcionando tension como el espolon escleral con estimulacion del musculo del cuerpo ciliar, 4- combinacion de cualquiera de los anteriores.

Breve resumen de los experimentos que conducen a la invencion

De forma inesperada, cuando los implantes de liberacion sostenida que liberan bimatoprost se colocaron en una ubicacion intracameral, los canales de flujo de salida que salen del Canal de Schlemm estaban visiblemente dilatados (vease la figura 4). Esto da como resultado una profunda reduccion de la presion intraocular, es decir, una reduccion de -60 % de la PIO desde el valor inicial. (Vease la figura 5). Esta reduccion es significativamente mayor de la que se observa tipicamente con bimatoprost por via topica, es decir, una reduccion de -35 % de la PIO). La redireccion del flujo acuoso hacia la TM se ilustra en la figura 1, en la imagen inferior. El mecanismo habitual de las prostamidas es remodelar tanto el cuerpo ciliar anterior cerca de la banda ciliar como la TM. Los implantes intracamerales, que se ubican adyacentes a la TM, tal como se muestra en la figura 3, proporcionan una alta concentracion de farmaco en los canales de flujo de salida y dilatan los vasos en el plexo venoso epiescleral y conjuntival, dando asf como resultado un nuevo mecanismo de reduccion de la PIO. La dilatacion aparece 360 grados alrededor del ojo puesto que el farmaco liberado desde un implante colocado en una posicion a las 6:00 en punto se mezcla bien a lo largo del segmento anterior a traves de las corrientes de conveccion.

Esta reduccion creciente de la PIO con los implantes de bimatoprost intracamerales es ventajosa para los pacientes con hipertension ocular y glaucoma de angulo abierto que requieren la reduccion sostenida de la PIO para prevenir la neuropatfa optica progresiva. Los pacientes pueden evitar la necesidad de combinacion de colirios y/o cirugfa (incluyendo cirugfa de incision tal como trabeculectoirna, procedimientos con laser tales como ALT y SLT, y endoprotesis vascular de derivacion del humor acuoso), si son capaces de conseguir profundas reducciones en la PIO con el implante intracameral que se describe en el presente documento.

Breve descripcion de las figuras

La figura 1 (imagen superior) muestra que el humor acuoso se secreta predominantemente a la camara posterior del ojo mediante los procesos ciliares del cuerpo ciliar.

La figura 1 (imagen inferior) muestra un implante intracameral de bimatoprost de liberacion sostenida que libera farmaco directamente en el canal de Schlemm dando como resultado una dilatacion visible de los canales de flujo de salida.

La figura 2 muestra que el humor acuoso alcanza la camara anterior cruzando la pupila y que existen corrientes de conveccion donde el flujo de humor acuoso adyacente al iris es hacia arriba, y el flujo de humor acuoso adyacente a la cornea es hacia abajo.

La figura 3 es una fotograffa con lampara de hendidura a traves de una lente de gonioscopfa que muestra un implante de bimatoprost intracameral colocado adyacente a la malla trabecular en el ojo de un perro.

La figura 4 es una fotograffa que muestra los vasos de flujo de salida que se dilatan como resultado del tratamiento de un perro con el implante de bimatoprost intracameral de alta liberacion del ejemplo 1.

La figura 5 muestra que la PIO de un perro tratado con el implante de bimatoprost intracameral de alta liberacion que se describe en el ejemplo 1 se redujo a aproximadamente -60 % desde el valor inicial y que dicha reduccion se mantuvo durante al menos 5 meses.

La figura 6 es una fotograffa que muestra los vasos de flujo de salida que se dilatan como resultado del tratamiento de un perro con el implante de bimatoprost intracameral de baja liberacion del ejemplo 2.

La figura 7 muestra que la PIO de un perro tratado con el implante de bimatoprost intracameral de baja liberacion que se describe en el ejemplo 2 se redujo a aproximadamente -40 % desde el valor inicial y dicha reduccion se mantuvo durante al menos 42 dfas.

La figura 8 muestra la velocidad de liberacion in vitro de la formulacion de implante usada en el ejemplo 1 (flecha).

La figura 9 muestra la velocidad de liberacion in vitro de la formulacion de implante usada en el ejemplo 2 (flecha).

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La figura 10 muestra que la PIO se reduce en un perro tratado con un solo implante de bimatoprost de acuerdo con el ejemplo 3.

La figura 11 muestra que la PIO se reduce en un perro tratado con dos implantes de bimatoprost de acuerdo con el ejemplo 3.

Descripcion detallada de la invencion

Como se describe en el presente documento, la administracion controlada y sostenida de un agente terapeutico mediante el uso de uno o mas implantes intraoculares puede mejorar el tratamiento de afecciones oculares no deseables, en particular, la PIO elevada. Los implantes comprenden una composicion polimerica farmaceuticamente aceptable y se formulan para liberar uno o mas agentes farmaceuticamente activos durante un periodo de tiempo prolongado. Los implantes son eficaces para proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz del agente o agentes directamente a la region del ojo para tratar o prevenir una o mas afecciones oculares no deseables. Por lo tanto, con una sola administracion, los agentes terapeuticos estaran disponibles en el sitio en el que se necesitan y se mantendran durante un periodo de tiempo prolongado, en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o a la administracion repetida de gotas topicas.

Los implantes anteriores se usan en un procedimiento para el tratamiento de una afeccion ocular, que comprende la etapa de colocar un implante intraocular biodegradable en un ojo del paciente, comprendiendo el implante una prostamida y una matriz de polfmero biodegradable que libera prostamida a una velocidad eficaz para mantener una cantidad de prostamida eficaz para prevenir o reducir un smtoma de la afeccion ocular, en el que dicha afeccion ocular es la PlO elevada y dicho implante se coloca en una ubicacion intracameral para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que salen del Canal de Schlemm.

Un implante intraocular de acuerdo con la descripcion del presente documento, comprende un componente terapeutico. El componente terapeutico comprende, consiste esencialmente en, o consiste en, una prostaglandina, como se define en la reivindicacion 1. Un componente de mantenimiento de la liberacion del farmaco se puede asociar con el componente terapeutico para mantener la liberacion de una cantidad eficaz de la prostaglandina en un ojo en el que se coloca el implante. La cantidad de la prostaglandina se libera en el ojo durante un penodo de tiempo mayor que aproximadamente una semana despues colocar el implante en el ojo, y es eficaz en el tratamiento o la reduccion de un smtoma de una afeccion ocular.

El implante esta hecho de materiales polimericos para proporcionar una aproximacion maxima del implante al angulo iridocorneal. Ademas, el tamano del implante, que vana de un diametro de aproximadamente 0,1 a 1 mm, y longitudes de 0,1 a 6 mm, permite que el implante se inserte en la camara anterior usando un aplicador con una aguja de pequeno calibre que vana de 22 a 30 G.

DEFINICIONES

Para los fines de la presente descripcion, los autores de la invencion usan los siguientes terminos como se definen en esta seccion, salvo que el contexto de la palabra indique un significado diferente.

Como se usa en el presente documento, un "implante intraocular" se refiere a un dispositivo o elemento que esta estructurado, dimensionado o configurado de otro modo para su colocacion en un ojo. Los implantes intraoculares son generalmente biocompatibles con las condiciones fisiologicas de un ojo y no causan efectos secundarios adversos. Los implantes intraoculares se pueden colocar en un ojo sin alterar la vision del ojo.

Como se usa en el presente documento, un "componente terapeutico" se refiere a una parte de un implante intraocular que comprende uno o mas agentes o sustancias terapeuticas usadas para tratar una afeccion medica del ojo. El componente terapeutico puede ser una region discreta de un implante intraocular, o puede estar distribuido homogeneamente por todo el implante. Los agentes terapeuticos del componente terapeutico tipicamente son oftalmicamente aceptables, y se proporcionan en una forma que no causa reacciones adversas cuando el implante se coloca en un ojo.

Como se usa en el presente documento, un "componente de mantenimiento de la liberacion del farmaco" se refiere a una parte del implante intraocular que es eficaz para proporcionar una liberacion sostenida de los agentes terapeuticos del implante. Un componente de mantenimiento de liberacion del farmaco puede ser una matriz de

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poftmero biodegradable, o puede ser un revestimiento que cubre una region central del implante que comprende un componente terapeutico.

Como se usa en el presente documento, "asociado con" se refiere a mezclado con, dispersado en, acoplado con, que cubre, o que rodea.

Como se usa en el presente documento, una "region ocular" o "sitio ocular" se refiere en general a cualquier area del globo ocular, que incluye el segmento anterior y posterior del ojo, y que en genera incluye, pero no esta limitado a, cualquier tejido funcional (p. ej., para la vision) o estructural que se encuentra en el globo ocular, o tejidos o capas celulares que revisten parcial o completamente el interior o el exterior del globo ocular. Ejemplos espedficos de areas del globo ocular en una region ocular incluyen la camara anterior, la camara posterior, la cavidad vftrea, la coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio subconjuntival, el espacio epiescleral, el espacio intracorneal, el espacio epicorneal, la esclerotica, la pars plana, regiones avasculares inducidas quirurgicamente, la macula y la retina.

Como se usa en el presente documento, una "afeccion ocular" es una enfermedad, dolencia o afeccion que afecta o implica al ojo o a una de las partes o regiones del ojo. En terminos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los musculos perioculares (tales como los musculos oblicuo y recto) y la parte del nervio optico que esta dentro o adyacente al globo ocular.

Una afeccion ocular anterior es una enfermedad, dolencia o afeccion que afecta o que implica una region o sitio ocular anterior (es decir, delante del ojo), tal como un musculo periocular, un parpado o un tejido o fluido del globo ocular que esta situado anterior a la pared posterior de la capsula del cristalino o musculos ciliares. Por lo tanto, una afeccion ocular anterior afecta o implica principalmente la conjuntiva, la cornea, la camara anterior, el iris, la camara posterior (detras de la retina pero delante de la pared posterior de la capsula del cristalino), el cristalino o la capsula del cristalino y los vasos sangumeos y los nervios que vascularizan o inervan una region o sitio ocular anterior.

Por lo tanto, una afeccion ocular anterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afeccion, tal como, por ejemplo, afaquia; pseudofaquia; astigmatismo; blefaroespasmo; cataratas; enfermedades de la conjuntiva; conjuntivitis; enfermedades de la cornea; ulceras en la cornea; smdromes del ojo seco; enfermedades de los parpados; enfermedades del aparato lagrimal; obstruccion del conducto lagrimal; miopfa; presbicia; trastornos de la pupila; trastornos de la refraccion y estrabismo. El glaucoma tambien se puede considerar una afeccion ocular anterior porque un objetivo cftnico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir una hipertension del fluido acuoso en la camara anterior del ojo (es decir, reducir la presion intraocular).

Una afeccion ocular posterior es una enfermedad, dolencia o afeccion que afecta o implica principalmente a una region o sitio ocular posterior tal como coroides o esclerotica (en una posicion posterior a un plano a traves de la pared posterior de la capsula del cristalino), humor vftreo, camara vftrea, retina, nervio optico (es decir, el disco optico) y vasos sangumeos y nervios que vascularizan o inervan una region o sitio ocular posterior.

Por lo tanto, una afeccion ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afeccion, tal como, por ejemplo, neurorretinopatfa macular aguda; enfermedad de Behcet; neovascularizacion coroidea; uveftis diabetica; histoplasmosis; infecciones, tales como infecciones fungicas o causadas por virus; degeneracion macular, tal como degeneracion macular aguda, degeneracion macular no exudativa asociada con la edad y degeneracion macular exudativa asociada con la edad; edema, tal como edema macular, edema macular cistoide y edema macular diabetico; coroiditis multifocal; traumatismo ocular que afecta a un sitio o ubicacion ocular posterior; tumores oculares; trastornos de la retina, tales como oclusion de la vena central de la retina, retinopatfa diabetica (que incluye retinopatfa diabetica proliferativa), vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), enfermedad oclusiva arterial de la retina, desprendimiento de retina, enfermedad retiniana uveftica; oftalmia simpatica; smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH); difusion uveal; una afeccion ocular posterior causada o afectada por un tratamiento con laser ocular; afecciones oculares posteriores causadas por o afectadas por una terapia fotodinamica, fotocoagulacion, retinopatfa por radiacion, trastornos de la membrana epirretiniana, oclusion de rama venosa de la retina, neuropafta optica isquemica anterior, disfuncion retiniana diabetica no retinopatfa, retinitis pigmentosa, y glaucoma. El glaucoma se puede considerar una afeccion ocular posterior porque el objetivo terapeutico es prevenir la perdida de o reducir la aparicion de perdida de vision debido al dano o perdida de celulas retinianas o celulas del nervio optico (es decir, neuroproteccion).

El termino "poftmero biodegradable" se refiere a un poftmero o poftmeros que se degradan in vivo, y donde la erosion del poftmero o poftmeros con el tiempo se produce simultaneamente o posteriormente a la liberacion del agente

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terapeutico. Espedficamente, los hidrogeles tales como la metilcelulosa que actuan para liberar el farmaco a traves del hinchamiento del poftmero se excluyen espedficamente de la expresion "poftmero biodegradable". Los terminos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan de forma intercambiable en este documento. Un poftmero biodegradable puede ser un homopoftmero, un copoftmero, o un poftmero que comprende mas de dos unidades polimericas diferentes.

Los terminos “trata”, "tratar" o "tratamiento" tal como se usan en el presente documento, se refieren a la reduccion o resolucion o prevencion de una afeccion ocular, lesion o dano ocular, o a la promocion de la cicatrizacion de tejido ocular lesionado o danado. Un tratamiento normalmente es eficaz para reducir al menos un smtoma de una afeccion ocular, lesion o dano ocular.

El termino "efectivo" tal como se usa en el presente documento, se refiere al nivel o cantidad de agente necesario para tratar una afeccion ocular, o reducir o prevenir la lesion o dano ocular sin producir efectos secundarios negativos o adversos significativos en el ojo o una region del ojo. En vista de lo anterior, una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente terapeutico, tal como una prostamida, es una cantidad que es eficaz para reducir al menos un smtoma de una afeccion ocular.

Se han desarrollado implantes intraoculares que pueden liberar cargas de farmaco en distintos periodos de tiempo. Estos implantes, que cuando se insertan en un ojo, tal como en el humor vftreo de un ojo, proporcionan niveles terapeuticos de una prostamida durante penodos de tiempo prolongados (por ejemplo, durante aproximadamente 1 semana o mas). Los implantes descritos son eficaces para el tratamiento de afecciones oculares, tales como afecciones oculares asociadas a una presion intraocular elevada, y mas espedficamente para la reduccion de al menos un smtoma de glaucoma.

En una realizacion de la presente invencion, un implante intraocular comprende una matriz de poftmero biodegradable. La matriz de poftmero biodegradable es un tipo de un componente que mantiene la liberacion del farmaco. La matriz de poftmero biodegradable es eficaz en la formacion de un implante intraocular biodegradable. El implante intraocular biodegradable comprende una prostamida asociada a la matriz de poftmero biodegradable. La matriz se degrada a una velocidad eficaz para mantener la liberacion de una cantidad de la prostamida durante un tiempo superior a aproximadamente una semana desde el momento en el que se coloca el implante en la region ocular o sitio ocular, tal como el humor vftreo de un ojo.

La prostaglandina puede estar en forma de partmulas o polvo y puede estar atrapada en la matriz de poftmero biodegradable. Habitualmente, las partmulas de prostaglandina tendran un tamano medio efectivo inferior a aproximadamente 3000 nanometros. En determinados implantes, las partmulas pueden tener un tamano medio de partmulas efectivo de aproximadamente un orden de magnitud inferior a 3000 nanometros. Por ejemplo, las partmulas pueden tener un tamano medio de partmulas efectivo menor de aproximadamente 500 nanometros. En implantes adicionales, las partmulas pueden tener un tamano medio de partmulas efectivo menor de aproximadamente 400 nanometros, y en otras realizaciones mas, un tamano menor de aproximadamente 200 nanometros.

La prostaglandina comprende aproximadamente 20 % en peso del implante (por ejemplo, 15%-25%).

Los materiales o composiciones polimericas adecuadas para uso en el implante incluyen aquellos materiales que son compatibles, es decir biocompatibles con el ojo de modo que no causan interferencia sustancial con el funcionamiento o la fisiologfa del ojo. Dichos materiales son preferentemente al menos parcialmente, y mas preferentemente sustancialmente totalmente biodegradables o bioerosionables.

Los ejemplos de materiales polimericos utiles incluyen, sin limitacion, dichos materiales derivados de y/o que incluyen esteres organicos y eteres organicos, que cuando se degradan dan como resultado productos de degradacion fisiologicamente aceptables, incluyendo los monomeros. Ademas, tambien pueden ser utiles los materiales polimericos que se derivan de y/o que incluyen antftdridos, amidas, ortoesteres y similares, por sf mismos o en combinacion con otros monomeros. Los materiales polimericos pueden ser poftmeros de adicion o de condensacion, ventajosamente, poftmeros de condensacion. Los materiales polimericos pueden estar reticulados o no reticulados, por ejemplo no mas que ligeramente reticulados, tales como menos de aproximadamente 5%, o menos de aproximadamente 1 % del material polimerico esta reticulado. En su mayor parte, ademas de carbono e hidrogeno, los poftmeros incluiran al menos uno de oxfgeno y de nitrogeno, ventajosamente oxfgeno. El oxfgeno puede estar presente como oxi, p. ej., hidroxi o eter, carbonilo, p. ej., no oxo carbonilo, tal como ester de acido carboxflico, y similares. El nitrogeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los poftmeros que se

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exponen en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, En: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Raton, Fla. 1987, pag. 39- 90, que describe la encapsulacion para el suministro controlado de farmacos, pueden ser utiles en los presentes implantes.

Son de interes adicional poKmeros de acidos carboxflicos hidroxialifaticos, homopoKmeros o copoUmeros, y polisacaridos. Los poliesteres de interes incluyen polfmeros de acido D-lactico, acido L-lactico, acido lactico racemico, acido glicolico, policaprolactona, y combinaciones de los mismos. En general, mediante el uso del L- lactato o D-lactato, se consigue un polfmero o material polimerico de erosion lenta, mientras que la erosion se potencia sustancialmente con el racemato de lactato.

Entre los polisacaridos utiles estan, sin limitacion, alginato de calcio, y celulosas funcionalizadas, en particular esteres de carboximetilcelulosa que se caracterizan por ser insolubles en agua, con un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por ejemplo.

Otros polfmeros de interes incluyen, sin limitacion, poli(alcohol vimlico), poliesteres, polieteres y combinaciones de los mismos que son biocompatibles y pueden ser biodegradables y/o bioerosionables.

Algunas caractensticas preferentes de los polfmeros o materiales polimericos para usar en la presente invencion pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapeutico, facilidad de uso del polfmero en la preparacion de los sistemas de suministro de farmacos de la presente invencion, una semivida en el entorno fisiologico de al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente mas de aproximadamente un dfa, no aumentando significativamente la viscosidad del humor vftreo, y la insolubilidad en agua.

Los materiales polimericos biodegradables que se incluyen para formar la matriz estan sometidos convenientemente a inestabilidad enzimatica o hidrolftica. Los polfmeros solubles en agua se pueden reticular con enlaces reticulados inestables hidrolfticos o biodegradables para proporcionar polfmeros insolubles en agua utiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, dependiendo de la eleccion del monomero, de si se usa un homopolfmero o copolfmero, del uso de mezclas de polfmeros, y de si el polfmero incluye grupos acidos terminales.

Igualmente importante para controlar la biodegradacion del polfmero, y por lo tanto, el perfil de liberacion prolongada del implante, es el peso molecular medio relativo de la composicion polimerica usada en el implante. En el implante se pueden incluir diferentes pesos moleculares de las mismas o diferentes composiciones polimericas para modular el perfil de liberacion. En determinados implantes, el peso molecular medio relativo del polfmero estara en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 64 kD, habitualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, y mas habitualmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 kD.

En algunos implantes, se usan copolfmeros de acido glicolico y acido lactico, donde la velocidad de biodegradacion esta controlada por la relacion de acido glicolico a acido lactico. El copolfmero que se degrada mas rapidamente tiene cantidades aproximadamente iguales de acido glicolico y acido lactico. Los homopolfmeros, o copolfmeros que tienen relaciones distintas a la igualdad, son mas resistentes a la degradacion. La relacion de acido glicolico a acido lactico tambien afectara a la fragilidad del implante, donde es deseable un implante mas flexible para geometnas mas grandes. El % de poli(acido lactico) en el copolfmero de poli(acido lactico) y poli(acido glicolico) (PLGA) puede ser 0-100%, preferentemente aproximadamente 15-85%, mas preferentemente aproximadamente 35-65%. En algunos implantes, se usa un copolfmero de PLGA al 50/50.

La matriz de polfmero biodegradable del implante intraocular puede comprender una mezcla de dos o mas polfmeros biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla de un primer polfmero biodegradable y un segundo polfmero biodegradable diferente. Uno o mas de los polfmeros biodegradables pueden tener grupos acidos terminales.

La liberacion de un farmaco de un polfmero erosionable es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen desorcion desde la superficie del implante, disolucion, difusion a traves de canales porosos del polfmero hidratado y erosion. La erosion puede ser en la mayor parte o superficial o una combinacion de ambos. Como se describe en el presente documento, la matriz del implante intraocular puede liberar el farmaco a una velocidad efectiva para mantener la liberacion de una cantidad del componente de prostaglandina durante mas de una semana despues de la implantacion en un ojo. En algunos implantes, se liberan cantidades terapeuticas durante no mas de aproximadamente 30-35 dfas despues de la implantacion.

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Un ejemplo del implante intraocular biodegradable comprende una prostaglandina asociada a una matriz de poKmero biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes poKmeros biodegradables. Al menos uno de los polfmeros biodegradables es una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD. Un segundo polfmero biodegradable es una polilactida que tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD. Dicha mezcla es efectiva para mantener la liberacion de una cantidad terapeuticamente efectiva de la prostamida durante un penodo de tiempo mayor que aproximadamente un mes desde el momento en el que el implante se coloca en un ojo.

Otro ejemplo de un implante intraocular biodegradable comprende una prostaglandina asociada con una matriz de polfmero biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polfmeros biodegradables, teniendo cada polfmero biodegradable una viscosidad inherente de aproximadamente 0,16 dl/g a aproximadamente 1,0 dl/g. Por ejemplo, uno de los polfmeros biodegradables puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g. Un segundo polfmero biodegradable puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Los implantes adicionales pueden comprender polfmeros biodegradables que tienen una viscosidad inherente entre aproximadamente 0,2 dl/g y 0,5 dl/g. Las viscosidades inherentes identificadas anteriormente se pueden determinar en cloroformo al 0,1 % a 25 °C.

Un polfmero de polilactida tiene un peso molecular de aproximadamente 14 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 0,3 dl/g, y el otro polfmero de polilactida tiene un peso molecular de aproximadamente 63,3 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dl/g. Los dos polfmeros de polilactida estan presentes en el implante en una relacion de 1:1 El implante se proporciona en la forma de una varilla o un filamento producido mediante un proceso de extrusion.

Una formulacion de implante preferida para la invencion es 30% de API, 45% de R203S, 20% de R202H, 5% de PEG 3350 o 20% de API, 45% de R203S, 10% de R202H, 20% de RG752S, 5% de PEG 3350, en la que el API es bimatoprost. El intervalo de concentraciones de los constituyentes que se pueden usar en la formulacion de implante preferida es API de 5 a 40%, R203S de 10 a 60%, R202H de 5 a 20%, RG752S de 5 a 40%, PEG 3350 de 0 a 15%. Los polfmeros de PLA/PLGA son de la lmea de productos Resomer disponible en Boehringer Ingelheim en Ingelheim, Alemania, e incluyen los siguientes:

Resomer

Relacion de monomeros v.i. dl/g

RG502,

poli(D, L-lactida-co-glicolido) 50:50 0,2

RG502H,

poli(D, L-lactida-co-glicolido) 50:50 0,2

RG503,

poli(D, L-lactida-co-glicolido) 50:50 0,4

RG504,

0,5

RG505,

0,7

RG506,

0,8

RG752,

poli(D, L-lactida-co-glicolido) 75:25 0,2

RG755,

poli(D, L-lactida-co-glicolido) 75:25 0,6 (40000)

RG756,

0,8

RG858,

poli(D, L-lactida-co-glicolido) 85:15 1,4

R202H,

poli(D, L-lactida) 0,3

R203

poli(D, L-lactida) 1,0(40000)

R206.

poli(D, L-lactida); extremo acido 0,2

R104

poli(D, L-lactida) (3500)

La liberacion de la prostaglandina del implante intraocular que comprende una matriz de polfmero biodegradable puede incluir una descarga inicial de liberacion seguida de un aumento gradual en la cantidad de la prostamida liberada, o la liberacion puede incluir un retraso inicial en la liberacion del componente de prostamida seguido de un aumento en la liberacion. Cuando el implante esta sustancialmente completamente degradado, el porcentaje de la prostamida que se ha liberado es de aproximadamente un cien por cien. En comparacion con los implantes existentes, los implantes que se describen en el presente documento no liberan completamente, o liberan aproximadamente un 100 % de la prostamida, hasta despues de aproximadamente una semana de su colocacion en un ojo.

Puede ser conveniente proporcionar una velocidad relativamente constante de liberacion de la prostaglandina desde el implante durante la vida del implante. Por ejemplo, puede ser conveniente que la prostaglandina sea liberada en cantidades de aproximadamente 0,01 mu.g a aproximadamente 2 mu.g al dfa durante la vida del implante. Sin embargo, la velocidad de liberacion puede cambiar para aumentar o disminuir dependiendo de la formulacion de la

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matriz de poftmero biodegradable. Ademas, el perfil de liberacion de la prostaglandina puede incluir una o mas partes lineales y/o una o mas partes no lineales. Preferiblemente, la velocidad de liberacion es mayor que cero una vez que el implante ha comenzado a degradarse o a erosionarse.

Los implantes pueden ser monoftticos, es decir, que tienen el agente o agentes activos distribuidos homogeneamente por toda la matriz polimerica, o encapsulados, en los que un reservorio de agente activo esta encapsulado por la matriz polimerica. Debido a su facilidad de preparacion, los implantes monoftticos normalmente se prefieren frente a las formas encapsuladas. Sin embargo, el mayor control proporcionado por el implante de tipo reservorio, encapsulado puede ser beneficioso en algunas circunstancias, donde el nivel terapeutico del farmaco entra dentro de una estrecha ventana. Ademas, el componente terapeutico, incluyendo la prostamida, se puede distribuir con un patron no homogeneo en la matriz. Por ejemplo, el implante puede incluir una parte que tiene una mayor concentracion de la prostamida con respecto a una segunda parte del implante.

Los implantes intraoculares descritos en el presente documento pueden tener un tamano de entre aproximadamente 5 mu.m y aproximadamente 10 mm, o entre aproximadamente 10 mu.m y aproximadamente 1 mm para la administracion con una aguja, mayor que 1 mm, o mayor que 2 mm, tal como 3 mm o hasta 10 mm, para la administracion por implantacion quirurgica. Para los implantes inyectados con aguja, los implantes pueden tener cualquier longitud adecuada siempre que el diametro del implante permita que el implante se mueva a traves de una aguja. Por ejemplo, se han sido inyectado en un ojo implantes que tienen una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 7 mm. Los implantes administrados mediante una aguja debenan tener un diametro que sea menor que el diametro interior de la aguja. En determinados implantes, el diametro es menor que aproximadamente 500 mu.m. La camara vftrea en los seres humanos es capaz de alojar implantes relativamente grandes de geometnas variadas, que tienen longitudes, por ejemplo, de 1 a 10 mm. El implante puede ser un microgranulo cilmdrico (por ejemplo, varilla) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diametro. O el implante puede ser un microgranulo cilmdrico con una longitud de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, y un diametro de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 1,5 mm.

Los implantes tambien pueden ser al menos algo flexibles para facilitar tanto la insercion del implante en el ojo, como en el humor vftreo, y el alojamiento del implante. El peso total del implante normalmente es aproximadamente 2505000 mu.g, mas preferentemente aproximadamente 500-1000 mu.g. Por ejemplo, un implante puede ser de aproximadamente 500 mu.g, o de aproximadamente 1000 mu.g. Para los individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del implante o implantes pueden ser mayores o menores, dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen vftreo de aproximadamente 3,8 ml, en comparacion con aproximadamente 30 ml para los caballos, y aproximadamente 60 a 100 ml para los elefantes. Un implante dimensionado para usar en un ser humano se puede aumentar o disminuir de tamano en consecuencia para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces mayor para un implante para un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, 26 veces mayor para un implante para un elefante.

Por lo tanto, se pueden preparar implantes en los que el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o mas capas de la misma o diferente composicion, donde las capas pueden estar reticuladas, o tener un peso molecular diferente, densidad o porosidad diferente, o similares. Por ejemplo, cuando es conveniente liberar rapidamente un bolo inicial de farmaco, el centro puede ser un polilactato revestido con un copoftmero de polilactato- poliglicolato, para asf mejorar la velocidad de degradacion inicial. Alternativamente, el centro puede ser poli(alcohol vimlico) revestido con polilactato, de modo que tras la degradacion de la parte exterior de polilactato, el centro se disolvena y se eliminana por lavado rapidamente del ojo.

Los implantes pueden ser de cualquier geometna incluyendo fibras, laminas, peftculas, microesferas, esferas, discos circulares, placas y similares. El ftmite superior del tamano del implante se determinara mediante factores tales como la tolerancia al implante, limitaciones de tamano en la insercion, facilidad de manipulacion, etc. Cuando se usan laminas o peftculas, las laminas o peftculas estaran en el intervalo de al menos aproximadamente 0,5 mm x 0,5 mm, normalmente de aproximadamente 3-10 mm x 5-10 mm con un espesor de aproximadamente 0,1 -1,0 mm para facilitar la manipulacion. Cuando se usan fibras, el diametro de la fibra estara generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,05 a 3 mm y la longitud de la fibra estara generalmente en el intervalo de aproximadamente 0,510 mm. Las esferas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,5 mum a 4 mm de diametro, con volumenes comparables para otras partmulas conformadas.

El tamano y la forma del implante tambien se pueden usar para controlar la velocidad de liberacion, el penodo de tratamiento, y la concentracion del farmaco en el sitio de la implantacion. Los implantes mas grandes administraran una dosis proporcionalmente mayor, pero dependiendo de la relacion de superficie a masa, pueden tener una

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velocidad de liberacion mas lenta. El tamano y la geometna del implante en particular se eligen para que se adapten al sitio de la implantacion.

Preferentemente, el implante se dimensiona para que se ajuste a la anatoirna del angulo iridocorneal del ojo.

Las proporciones de la prostamida, polfmero, y cualquier otro modificador se pueden determinar empmcamente mediante la formulacion de diversos implantes con proporciones variables. Un metodo aprobado por la USP para ensayos de disolucion o de liberacion se puede usar para medir la velocidad de liberacion (USP 23, NF 18 (1995) pag. 1790-1798). Por ejemplo, usando el metodo de inmersion infinita, se anade una muestra pesada del implante a un volumen medido de una solucion que contiene NaCl al 0,9 % en agua, donde el volumen de la solucion sera tal que la concentracion del farmaco despues de la liberacion es menor que 5 % de saturacion. La mezcla se mantiene a 37 °C y se agita lentamente para mantener los implantes en suspension. La aparicion del farmaco disuelto como una funcion del tiempo se puede seguir mediante diversos metodos conocidos en la tecnica, tales como espectrofotometricamente, HPLC, espectroscopfa de masas, etc., hasta que la absorbancia se hace constante o hasta que se ha sido liberado mas de 90 % del farmaco.

Ademas de la prostaglandina incluida en los implantes intraoculares descritos en el presente documento, los implantes intraoculares tambien pueden incluir uno o mas agentes terapeuticos oftalmologicamente aceptables adicionales tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 10/837.260.

Ademas del componente terapeutico, tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 10/837.260, los implantes intraoculares descritos en el presente documento pueden incluir cantidades efectivas de agentes de tamponamiento, conservantes y similares.

Ademas, se pueden incluir en los implantes moduladores de liberacion tales como los descritos en la patente de Estados Unidos N° 5.869.079. La cantidad de modulador de liberacion usada dependera del perfil de liberacion deseado, la actividad del modulador, y del perfil de liberacion de la prostamida en ausencia de modulador. Se pueden incluir tambien en el implante electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Cuando el agente o potenciador de tamponamiento es hidrofilo, tambien puede actuar como un acelerador de la liberacion. Los aditivos hidrofilos actuan para aumentar las velocidades de liberacion a traves de una disolucion mas rapida del material que rodea las partfculas de farmaco, lo que aumenta la superficie espedfica del farmaco expuesta, aumentando asf la velocidad de bioerosion del farmaco. De manera similar, un agente o potenciador del tamponamiento hidrofobo disuelve mas lentamente, ralentizando la exposicion de las partfculas del farmaco, y disminuyendo asf la velocidad de bioerosion del farmaco. El implante se puede configurar comouna varilla o como una oblea. Un implante con forma de varilla se puede obtener a partir de filamentos extruidos de una boquilla de 720 mu.m y cortados con un tamano de 1 mg. Un implante en forma de oblea puede ser un disco circular que tiene un diametro de aproximadamente 2,5 mm, un espesor de aproximadamente 0,127 mm, y un peso de aproximadamente 1 mg.

Se pueden usar diversas tecnicas para producir los implantes descritos en el presente documento, tal como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 10/837.260.

Los presentes implantes se configuran para liberar una cantidad de prostaglandina efectiva para tratar una afeccion ocular, tal como por reduccion de al menos un smtoma de la afeccion ocular. Mas espedficamente, los implantes se pueden usar en un metodo para tratar el glaucoma, tales como glaucoma de angulo abierto, hipertension ocular, glaucoma de angulo cerrado cronico, con iridotomfa patente, glaucoma pseudoexfoliativo, y glaucoma pigmentario. Mediante la implantacion de implantes en el humor vftreo de un ojo, se cree que la prostamida es efectiva para potenciar el flujo de humor acuoso reduciendo asf la presion intraocular.

Los implantes descritos en el presente documento tambien se pueden configurar para liberar los agentes terapeuticos adicionales, como se ha descrito anteriormente, para prevenir o tratar enfermedades o afecciones, tales como las que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos N° 10/837.260.

En una realizacion, un implante, tal como los implantes descritos en el presente documento, se administra a un segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y preferentemente, un ser humano o animal vivo. En al menos una realizacion, un implante se administra sin acceder al espacio subretiniano del ojo. Por ejemplo, un metodo de tratamiento de un paciente puede incluir colocar el implante directamente en la camara posterior del ojo. En otras realizaciones, un metodo para tratar a un paciente puede comprender administrar un implante al paciente mediante al menos uno de inyeccion intravttrea, inyeccion subconjuntival, inyecciones subtenonianas, inyeccion retrobulbar, e inyeccion supracoroidea.

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En al menos una realizacion, un metodo para reducir la presion intraocular en un ojo de un paciente comprende la administracion de uno o mas implantes que contienen una prostaglandina, como se describen en el presente documento, a un paciente mediante al menos uno de inyeccion intravftrea, inyeccion subconjuntival, inyeccion subtenoniana, inyeccion retrobulbar, e inyeccion supracoroidea. Un aparato de jeringa que incluye una aguja de tamano apropiado, por ejemplo, una aguja de calibre 22- 30, tal como una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27, una aguja de calibre 28, o una aguja de calibre 30, se puede usar de forma efectiva para inyectar la composicion al segmento posterior deun ojo de un ser humano o animal. La repeticion de las inyecciones a menudo no es necesario debido a la liberacion prolongada de la prostamida de los implantes.

Ademas, para los procedimientos de terapia doble para tratar una afeccion ocular, el metodo puede incluir una o mas etapas adicionales de administracion de agentes terapeuticos adicionales al ojo, tal como por la administracion por via topica de las composiciones que contienen timolol, dorzolamida, e iatoprost, entre otros.

Otros implantes descritos en el presente documento se pueden configurar de modo que la cantidad de la prostaglandina que se libera desde el implante en dos dfas despues de su colocacion en el ojo es menor que aproximadamente 95% de la cantidad total de la prostaglandina en el implante. En determinados implantes, 95% de la prostamida no se libera hasta despues de aproximadamente una semana de su colocacion en un ojo. En determinados implantes, se libera aproximadamente 50% en aproximadamente un dfa despues de la colocacion en el ojo, y se libera aproximadamente 2% en aproximadamente 1 mes despues de su colocacion en el ojo. En otros implantes, se libera aproximadamente 50% en aproximadamente un dfa despues de la colocacion en el ojo, y se libera aproximadamente 1% durante aproximadamente 2 meses despues de su colocacion en el ojo.

Los siguientes ejemplos estan fuera del alcance de las reivindicaciones.

Ejemplo 1. Implante de Bimatoprost intracameral con velocidad de liberacion inicial elevada

Se preparo un implante de bimatoprost que comprende 30% de bimatoprost, 45% de R203S, 20% de R202H, 5% de PEG 3350, con un peso total del implante de 900 mg (carga de farmaco de 270 ug). Las velocidades de liberacion in vitro de este implante se muestran en la Figura. 8. Este implante libera ~70 % a lo largo de los primeros 30 dfas. Un implante con una carga de farmaco de 270 ug liberana 189 ug a lo largo de los primeros 30 dfas o 6,3 ug al dfa. El resto del implante (81 ug) se libera a lo largo de los siguientes 4 meses (es decir, 675 ng al dfa).

Se administro anestesia general a un perro Beagle normal y se uso un cuchillo queratomo de 3 mm de ancho para entrar en la camara anterior del ojo derecho. El implante de bimatoprost intracameral se coloco en la camara anterior y se instalo en el angulo inferior en 24 horas. Como se muestra en la figura 5, la PIO se redujo a aproximadamente - 60% del valor inicial y esto se mantuvo durante al menos 5 meses (vease la figura 5). Como se muestra en la figura 4, los vasos epiesclerales estan dilatados.

Ejemplo 2. Implante de Bimatoprost intracameral con velocidad de liberacion inicial lenta

Se preparo un implante de bimatoprost que comprende 20% de bimatoprost, 45% de R203S, 10% de R202H, 20% de RG752S, 5% de PEG 3350, con un peso total del implante de 300 ug o 600 ug (cargas de farmaco de 60 o 120 ug, respectivamente). Las velocidades de liberacion in vitro de este implante se muestran en la figura 9. El implante libera ~15% de la carga del farmaco a lo largo del primer mes. Un implante con una carga de farmaco 60 ug liberana 9 ug a lo largo de los primeros 30 dfas o 300 ng al dfa, a partir de ese momento, libera ~50 ug a lo largo de mas de 60 dfas o ~700 ng/dfa. Como en el Ejemplo 1, se encontro que los vasos epiesclerales estaban dilatados.

Ejemplo 3

El siguiente experimento se llevo a cabo insertando los implantes que se describen a continuacion en seis perros Beagle:

Formulaciones del implante:

Implante de Bimatoprost de 2 mm en aplicador (20% de Bimatoprost, 45% de R203s, 20% de RG752s, 10% de R202H, 5% de PEG-3350).

Implante de placebo de 2 mm en aplicador (56,25% de R203s, 25% de RG752s, 12,25% de R202H, 6,25% de PEG-

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3350)

Perro 1, 2, 3: implante intracameral OD con API (un implante de 2 mm), implante con placebo OS. Perro 4, 5, 6: implante intracameral OD con API (dos implantes de 2 mm), implante con placebo OS.

ID Perro

Peso del implante (mg) Dosis de farmaco (carga de 20%, ug)

CYJ AUS

0,317 63,4

CYJ AYE

0,326 65,2

CYJ AUR

0,315 63,0

CYJ AUG

0,302 126,6

0,331

CYJ BAV

3,298 125,4

3,329

CYJ BBY

0,306 126,6

0,327

Procedimiento quirurgico: Los implantes se cargaron en un aplicador adaptado con una aguja UTW 25 G. Bajo anestesia general, perros Beagle normales se inserto el implante en la camara anterior a traves de la cornea transparente y la herida se autosello. El aplicador se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos publicada N° 20080033351 que se incorpora por referencia en su totalidad.

Los resultados experimentales se presentan en las figuras 10 y 11. Hubo una reduccion de la PIO de hasta 40 % en perros tratados con implantes intracamerales de bimatoprost con una reduccion media mayor en la mayona de los tiempos de medicion en los animales con 2 implantes. Como se muestra en la figura 6, la dilatacion de los vasos de flujo de salida epiesclerales se observo en los animales con los implantes activos en este ejemplo 3, pero dichos vasos estaban menos dilatados en comparacion con el animal de ensayo tratado con el implante de liberacion mas rapida de farmaco usado en el ejemplo 1.

Ejemplo 4

Se usaron aplicadores previamente cargados para administrar el implante a 4 perros por dosis. (Se observo que la Bimato IC DDS, que se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos Publicada N° 20080033351, libera solamente la amida. En las figuras 12 y 13, se muestran los datos de PK con diferentes dosis del implante. Se observa que hay una respuesta a la dosis, y la especie predominante, especialmente en la ICB, es la amida).

La prostaglandina del implante puede incluir uno o mas tipos de prostaglandina o profarmacos de la misma. En estos implantes, la prostaglandina o profarmaco de la misma comprende un compuesto que tiene formula (I):

imagen1

donde los enlaces con lmea discontinua representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuracion cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido por uno o mas radicales oxido y sustituido con uno o mas grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 atomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado entre el grupo que consiste en radicales hidrocarbil-arilo y heteroarilo que tienen de 4 a 10 atomos de carbono, donde el heteroatomo se selecciona de entre el grupo que consiste en atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre; X es -(OR4) donde R.4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno y radicales alquilo inferior que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,

Z es =O; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(Co)R6, y el otro es -OH o -O(CO)R6, o R1 es =O y R2 es H; donde R6 es un grupo hidrocarburo adclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, o -(CH2)mR7 donde m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, o un hidrocarbil-arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente.

Preferiblemente, la prostaglandina o profarmaco de la misma tiene la siguiente formula (II)

imagen2

5 donde y es 0 o 1, x es 0 o 1 y x + y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en alquilo, halogeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halogeno, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 atomos de carbono, n es 0 o un numero entero de 1 a 3 y R3 es =O, -OH o -O(CO)R6 y las lmeas rayadas indican la configuracion alfa y los triangulos solidos indican la configuracion beta.

10 En al menos un tipo de implante intraocular, el farmaco de prostaglandina comprende un compuesto donde R1, R2 y R3 son OH, y es 1, x es 0, n es 0 y X es (OC3H7), p. ej., acido ciclopentan-hepten-5-oico cis-2-(3a-hidroxi-5- fenilpentil)-3,5-dihidroxi, ester isoprc^lico [1a.,2p.,3a,5a.], es decir latanoprost.

En al menos otro tipo de implante intraocular, el farmaco de prostaglandina comprende un compuesto donde R1, 15 R2 y R3 son OH, y es 0, x es 1, n es 1, Y es CF3 y X es (OC3H7), p. ej., acido ciclopentan-hepten-5-oico cis-2-(3a.- hidroxi-5-fenilpentil)-3, 5-dihidroxi, eter isopropflico [1a.,2p.,3a,5a.], es decir, travoprost.

Alternativamente, la prostaglandina puede ser unuprostona. Por lo tanto, el implante puede comprender un componente terapeutico que comprende, consiste esencialmente en o consiste en atanoprost, o travoprost o 20 unoprostona.

Claims (10)

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   REIVINDICACIONES

   1. Una prostaglandina para usar en el tratamiento de la presion intraocular elevada (PIO) mediante la colocacion de un implante intraocular biodegradable en un ojo de un paciente que necesite de dicho tratamiento; donde:

   el implante comprende una prostaglandina en la cantidad de 15-25% en peso del implante, estando la prostaglandina asociada con una matriz de polfmero biodegradable que libera una cantidad de la prostaglandina efectiva para prevenir o reducir un smtoma de la PIO elevada; y

   el implante se coloca en una ubicacion intracameral en la posicion de las 6:00 en punto para dilatar los canales de flujo de salida del ojo que emanan del Canal de Schlemm y por lo tanto para asf mezclar bien la prostaglandina por todo el segmento anterior a traves de las corrientes de conveccion.
2. 2. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicho implante se coloca en una ubicacion intracameral en la posicion de las 6:00 en punto para dilatar los vasos en el plexo venoso epiescleral y conjuntival.
3. 3. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el implante se coloca en la posicion de las 6:00 en punto en la camara anterior del ojo.
4. 4. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el implante se coloca en la posicion de las 6:00 en punto en el angulo iridocorneal del ojo.
5. 5. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el implante se coloca en el ojo usando un montaje de suministro de implante ocular que comprende: (a) una canula que tiene una pared externa, un extremo proximal, una abertura del extremo proximal, un extremo distal, una abertura del extremo distal, y una luz que se extiende a traves de la canula; (b) un implante ocular dimensionado y estructurado para la implantacion en un ojo, estando situado el implante ocular en la luz; y (c) una cubierta que tiene un extremo distal cerrado, que esta en contacto con la pared externa de la canula, y que cubre el extremo distal y la abertura del extremo distal de la canula, estando la cubierta estructurada para permitir que el extremo distal y la abertura del extremo distal de la canula pasen a traves de la cubierta cuando la canula entra en un ojo.
6. 6. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 1, donde dicha prostaglandina es un compuesto que tiene la formula (I):

   imagen1

   donde los enlaces con lmea discontinua representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuracion cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, cuyo radical puede estar interrumpido por uno o mas radicales oxido y sustituido con uno o mas grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 atomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado entre el grupo que consiste en radicales hidrocarbil-arilo y heteroarilo que tienen de 4 a 10 atomos de carbono, donde el heteroatomo se selecciona de entre el grupo que consiste en atomos de nitrogeno, oxfgeno y azufre; X es -(OR4) donde R4 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en hidrogeno y radicales alquilo inferior que tienen de 1 a 6 atomos de carbono,

   Z es =O; uno de R1 y R2 es =O, -OH o un grupo -O(Co)R6, y el otro es -OH o -O(CO)R6, o R1 es =O y R2 es H; donde R6 es un grupo hidrocarburo adclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, o -(CH2)mR7 donde m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, o un hidrocarbil-arilo o heteroarilo, como se ha definido anteriormente.
7. 7. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 6, donde la prostaglandina tiene la

   siguiente formula (II):

   imagen2

   donde y es 0 o 1, x es 0 o 1 y x + y no son ambos 1, Y es un radical seleccionado de entre el grupo que consiste en 5 alquilo, halogeno, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo sustituido con halogeno, donde dicho radical alquilo comprende de 1 a 6 atomos de carbono, n es 0 o un numero entero de 1 a 3 y R3 es =O, -OH o -O(CO)R6 y las lmeas rayadas indican la configuracion alfa y los triangulos solidos indican la configuracion beta.
8. 8. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la prostaglandina comprende 10 latanoprost, travoprost, sales de los mismos, o mezclas de los mismos.
9. 9. Una prostaglandina para usar de acuerdo con la reivindicacion 8, donde dicha PIO se reduce al menos -60 % del valor inicial.

   15 10. Una prostaglandina para usar de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, donde el diametro

   del implante es menor que 500 pm.
10. 11. Una prostaglandina para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el

    implante se dimensiona para que se ajuste a la anatoirna del angulo iridocorneal del ojo.

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