MX2012012040A - Reduccion de presion intraocular con implantes bimatoprost intracamerales. - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona un método para tratar una afección ocular en un ojo de un paciente, caracterizado porque comprende la etapa de colocar un implante biodegradable en un ojo del paciente, el implante comprende una prostamida y una matriz polimérica biodegradable que libera el fármaco a una velocidad eficaz para la liberación sostenida de una cantidad de prostamida del implante para proporcionar uan cantidad de la prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de una afección ocular ojo, caracterizado porque la afección ocular es PIO elevada y el implante se coloca en una ubicación intracameral para dilatar los canales de flujo del ojo que emanan del canal de Schlemm.

Description

REDUCCION DE LA PRESION INTRAOCULAR CON IMPLANTES E BIMATOPROST INTRACAMERALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método de tratamiento de una afección ocular, que comprende la etapa de colocar un implante biodegradable intraocular en un ojo del paciente, cuyo implante contiene una prostamida y una matriz polimérica biodegradable que libera fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad de prostamida del implante para proporcionar una cantidad de la prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de la enfermedad ocular, en donde la enfermedad ocular es PIO elevada.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cámaras anterior y posterior del ojo se llenan de humor acuoso, un líquido predominantemente secretado por el cuerpo ciliar con una composición iónica similar a la sangre. La función del humor acuoso es doble: para 1) suministrar nutrientes a las estructuras avasculares del ojo, tales como el cristalino y la córnea y 2) mantener la presión intraocular (IOP) dentro de su intervalo fisiológico. El mantenimiento de la PIO y el suministro de nutrientes al segmento anterior son factores que son críticos para mantener la agudeza visual normal. El humor acuoso se secreta REF.: 236512 predominantemente a la cámara posterior del ojo por los procesos ciliares del cuerpo ciliar y un mecanismo de menor importancia de la producción de humor acuoso es a través de la ultrafiltración de la sangre arterial. El humor acuoso llega después a la cámara anterior por el cruce de la pupila y hay corrientes de convección donde la acuosa, adyacente al iris, fluye hacia arriba, y la acuosa adyacente a la córnea, fluye hacia abajo. Hay dos vías diferentes de flujo del humor acuoso, ambas situadas en el ángulo iridocorneal del ojo. La vía uveoescleral o no convencional se refiere a que el humor acuoso salga de la cámara anterior por difusión a través de los espacios intercelulares entre las fibras del músculo ciliar. Aunque esto parece ser una vía de flujo minoritaria en los seres humanos, la vía uveoescleral o no convencional es la diana de fármacos anti-hipertensivos específicos tales como los lípidos hipotensores, por ejemplo, bimatoprost, que aumentan la funcionalidad de esta ruta a través de remodelación de la matriz extracelular . Además, el bimatoprost puede mejorar la salida del flujo acuoso a través de la malla trabecular ("TM", por sus siglas en inglés) mediada a través de un receptor de prostamida. En el ojo humano, la ruta de salida principal es el paso del flujo de salida trabecular o convencional. Este tejido contiene tres capas diferenciadas. Desde el interior a la parte más externa, la capa de tejido más cercano a la cámara anterior es la malla uveal, formada por prolongaciones de tejido conjuntivo derivado del iris y estromas del cuerpo ciliar y cubierto por las células endoteliales. Esta capa no ofrece mucha resistencia al flujo de salida del humor acuoso debido a que los espacios intercelulares son grandes. La siguiente capa, conocida como la malla corneoescleral, se caracteriza por la presencia de laminillas cubiertas por endotelio como células sobre una membrana basal. Las laminillas están formadas por las glicoproteinas , colágeno, ácido hialurónico, y las fibras elásticas. La organización superior de la malla corneoescleral en relación a la malla uveal asi como sus estrechos espacios intercelulares son responsables del aumento de la resistencia al flujo. La tercera capa, que está en contacto directo con la pared interior de las células endoteliales del canal de Schlemm, es la malla yuxtacanalicular . Está formada por células embebidas en una matriz extracelular densa, y la mayoría de la resistencia del tejido al flujo acuoso se postula que es en esta capa, debido a sus espacios intercelulares estrechos. La capa de células endoteliales del canal de Schlemm tiene poros expandibles que transfieren el flujo acuoso al canal y representa aproximadamente el 10% de la resistencia total. Se ha postulado que el humor acuoso atraviesa la pared interna del endotelio del canal de Schlemm mediante dos mecanismos diferentes: una ruta paracelular a través de las uniones formadas entre las células endoteliales y una vía transcelular a través de los poros intracelulares expandibles de las mismas células. Una vez que hay entrada en el canal de Schlemm, el humor acuoso drena directamente en los conductos colectores y las venas acuosas que se anastomosan con el plexi episcleral y conjuntival de los vasos. El flujo de salida del humor acuoso a través de la via trabecular es dependiente de la PIO, medida generalmente como la facilidad de fluir, y se expresa en microlitros por minuto por milímetro de mercurio. La presión venosa episcleral controla el flujo de salida a través de los canales colectores y es un factor que contribuye a la presión infraocular. El aumento de la presión venosa episcleral tal como se ha visto con fístulas del seno carótido-cavernosas, varices orbitarias y síndrome de Sturge-Weber, puede conducir a glaucoma de difícil manejo. La reducción de la presión venosa episcleral en estados de la enfermedad, tales como el tratamiento de las fístulas carótido-cavernosas del seno, puede normalizar la presión venosa episcleral y reducir la presión infraocular. El mecanismo de acción de los agentes hipotensores oculares modernos para el tratamiento de la hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto son los siguientes: 1 - reducir la producción de humor acuoso, 2 - mejorar el flujo uveoescleral , 3 - mejorar el flujo de salida a través de TM con agentes mióticos, al proporcionar la tensión como el espolón escleral con estimulación del músculo del cuerpo ciliar, 4 - combinación de cualquiera de los anteriores.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Inesperadamente, cuando los implantes de liberación sostenida de bimatoprost se colocaron en una ubicación intracameral, los canales de flujo que emanan del canal de Schlemm se dilataron visiblemente (Ver Figura 4) . Esto da lugar a una profunda reducción de la presión intraocular, es decir, reducción de -60% de la PIO a partir de la línea base. (Ver Figura 5), Esta reducción es significativamente más que lo que se observa típicamente con bimatoprost tópico, es decir -35% de reducción de la PIO) La redirección del flujo acuoso hacia el TM se ilustra en la Figura IB. El mecanismo habitual de prostamidas es remodelar tanto el cuerpo ciliar anterior cerca de la banda ciliar y la TM . Los implantes intracamerales , que se encuentran adyacentes a la TM, como se muestra en la Figura 3, proporcionan una alta concentración de fármaco en los canales de salida y se dilatan los vasos del plexo venoso -episcleral y conjuntival, lo que resulta en un nuevo mecanismo de reducción de la PIO. La dilatación aparece 360 grados alrededor del ojo ya que la liberación del fármaco a partir de un implante colocado en la posición de las 6:00 del reloj se mezcla bien a lo largo del segmento anterior a través de las corrientes de convección.

Esta reducción gradual de la PIO con los implantes bimatoprost intracamerales es ventajosa para los pacientes con hipertensión ocular y glaucoma de ángulo abierto que requieren una reducción sostenida de la PIO para prevenir la neuropatía óptica progresiva. Los pacientes pueden evitar la necesidad de una combinación de gotas para los ojos y/o la cirugía (incluyendo la cirugía de incisión tal como trabeculectomía, procedimientos láser tales como ALT y SLT, y stents de derivación del humor acuoso) , si son capaces de lograr reducciones profundas en la PIO con el implante intracameral descrito en la presente descripción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1A muestra que el humor acuoso se secreta predominantemente a la cámara posterior del ojo por los procesos ciliares del cuerpo ciliar.

La Figura IB muestra un implante de bimatoprost intracameral de liberación sostenida de fármaco directamente en el canal de Schlemm que resulta en la dilatación visible de los canales de salida.

La Figura 2 muestra que el humor acuoso de la cámara anterior llega por el cruce de la pupila y hay corrientes de convección donde el flujo del acuoso adyacente al iris es hacia arriba, y el flujo del acuoso adyacente a la córnea es hacia abajo.

La Figura 3 es una fotografía con lámpara de hendidura a través de una lente de gonioscopia que muestra un implante de bimatoprost intracameral colocado adyacente a la malla trabecular en el ojo del perro.

La Figura 4 es una fotografía que muestra los vasos eferentes que se dilatan como un resultado del tratamiento a un perro con el implante de bimatoprost intracameral de alta liberación del Ejemplo 1.

La Figura 5 muestra la PIO de un perro tratado con el implante de bimatoprost intracameral de alta liberación descrito en el Ejemplo 1 se redujo a aproximadamente -60% de la línea base y la reducción se mantuvo durante al menos 5 meses.

La Figura 6 es una fotografía que muestra los vasos eferentes que se dilatan como un resultado del tratamiento de un perro con el implante de baja liberación bimatoprost intracameral del Ejemplo 2.

La Figura 7 muestra la presión intraocular de un perro tratado con la baja de liberación implante de bimatoprost intracameral descrito en el Ejemplo 2 se redujo a aproximadamente -40% de la línea base y la reducción se mantuvo durante al menos 42 días.

La Figura 8 muestra la velocidad de liberación in vitro de la formulación de implante que se usó en el Ejemplo 1 (flecha).

La Figura 9 muestra la velocidad de liberación in vitro de la formulación de implante que se usó en el Ejemplo 2 (flecha) .

La Figura 10 muestra que la PIO se redujo en un perro tratado con un único implante de bimatoprost de acuerdo con el Ejemplo 3.

La Figura 11 muestra que la PIO se redujo en un perro tratado con dos implantes bimatoprost de acuerdo con el Ejemplo 3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se describe en la presente descripción, la administración controlada y sostenida de un agente terapéutico a través del uso de uno o más implantes infraoculares puede mejorar el tratamiento de afecciones oculares no deseables, en particular, la PIO elevada. Los implantes comprenden una composición polimérica farmacéuticamente aceptable y están formulados para liberar uno o más agentes farmacéuticamente activos, tales como una prostamida, durante un período prolongado de tiempo. Los implantes son eficaces para proporcionar una dosificación terapéuticamente eficaz del agente o agentes directamente a una región del ojo para tratar o prevenir una o más afecciones oculares no deseables. De este modo, con una única administración, se dispondrán los agentes terapéuticos en el sitio donde se necesitan y se mantendrán durante un período prolongado de tiempo, en lugar de someter al paciente a inyecciones repetidas o la administración repetida de gotas tópicas.

Los implantes anteriores se usan en un método para tratar una afección ocular, que comprende la etapa de colocar un implante biodegradable intraocular en un ojo del paciente, el implante contiene una prostamida y una matriz polimérica biodegradable que libera prostamida a una velocidad eficaz para mantener una cantidad de prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de la afección ocular, en donde la afección ocular es PIO elevada y el implante se coloca en una ubicación intracameral para dilatar los canales de flujo del ojo que emanan del canal de Schlemm.

Un implante intraocular de acuerdo con la presente descripción comprende un componente terapéutico. El componente terapéutico comprende, consiste esencialmente de, o consiste en, una prostamida. Un componente de liberación sostenida del fármaco puede estar asociado con el componente terapéutico para mantener la liberación de una cantidad eficaz de la prostamida en un ojo en el que se coloca el implante. La cantidad de la prostamida se libera en el ojo durante un período de tiempo mayor que aproximadamente una semana después de que el implante se coloca en el ojo, y es eficaz en el tratamiento o la reducción de un síntoma de una afección ocular.

El implante está hecho de materiales poliméricos para proporcionar máxima aproximación del implante al ángulo iridocorneal . Además, el tamaño del implante que se encuentra en un intervalo de un diámetro de aproximadamente 0.1 a 1 mm,. y longitudes de 0.1 a 6 mm, permite insertar el implante en la cámara anterior por medio del uso de un aplicador con una aguja de pequeño calibre en un intérvalo de 22 a 30G.

DEFINICIONES Para los fines de esta descripción, se usan los siguientes términos como se definen en esta sección, a menos que el contexto de la palabra indique un significado diferente .

Como se usa en la presente descripción, un "implante intraocular" se refiere a un dispositivo o elemento que está estructurado, o clasificado según el tamaño, o configurado de otro modo para ser colocado en un ojo. Los implantes infraoculares son generalmente biocompatibles con las condiciones fisiológicas de un ojo y no causan efectos secundarios adversos. Los implantes infraoculares pueden colocarse en un ojo sin alterar la visión del ojo.

Como se usa en la presente descripción, un "componente terapéutico" se refiere a una porción de un implante intraocular que comprende uno o más agentes terapéuticos o sustancias usas para tratar una condición médica del ojo. El componente terapéutico puede ser una región discreta de un implante intraocular, o puede estar distribuido homogéneamente en todo el implante. Los agentes terapéuticos del componente terapéutico son típicamente oftálmicamente aceptables, y se proporcionan en una forma que no provoca reacciones adversas cuando se coloca el implante en un ojo.

Como se usa en la presente descripción, un "componente de liberación sostenida del fármaco" se refiere a una porción del implante intraocular que es eficaz para proporcionar una liberación sostenida de los agentes terapéuticos del implante. Un componente de liberación sostenida del fármaco puede ser una matriz de polímero biodegradable, o puede ser un revestimiento que cubre una región núcleo del implante que comprende un componente terapéutico.

Como se usa en la presente descripción, "asociado con" significa mezclado con, dispersado en, acoplado a, que cubre o que rodea.

Como se usa en la presente descripción, "región ocular" o "sitio ocular" se refiere generalmente a cualquier zona del globo ocular, e incluye el segmento anterior y posterior del ojo, y que generalmente incluye, pero no se limita a, cualquier tejido funcional (por ejemplo, para la visión) o estructural que se encuentre en el globo ocular, los tejidos o las capas celulares que bordean parcial o totalmente el interior o exterior del globo ocular. Los ejemplos específicos de las zonas del globo ocular en una región ocular incluyen la cámara anterior, la cámara posterior, la cavidad vitrea, la coroides, el espacio supracoroideo, la conjuntiva, el espacio sub-conjuntival, el espacio epiescleral, el espacio intracorneal , el espacio epicorneal, la esclera, la pars plana, las regiones avasculares inducidas quirúrgicamente, la mácula y la retina.

Como se usa en la presente, una "afección ocular" es una enfermedad, dolencia o afección que afecta o involucra el ojo o una de las partes o regiones del ojo. En términos generales, el ojo incluye el globo ocular y los tejidos y fluidos que constituyen el globo ocular, los músculos perioculares (como los músculos oblicuos y el recto) y la parte del nervio óptico que se encuentra dentro o cerca del globo ocular.

Una afección ocular anterior es una enfermedad , dolencia o afección que afecte o que involucra una región o sitio ocular anterior (es decir la parte frontal de los ojos), tal como los músculos perioculares, un párpado o un tejido del globo ocular o líquido que se encuentra anterior a la pared posterior de la cápsula del cristalino o de los músculos ciliares. Por lo tanto, una afección ocular anterior principalmente afecta o involucra la conjuntiva, la córnea, la cámara anterior, el iris, la cámara posterior (detrás de la retina, pero en frente de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , el cristalino o la cápsula del cristalino y los vasos sanguíneos y los nervios que vascularizan o inervan una reqión o sitio ocular anterior.

Por lo tanto, una afección ocular anterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, como por ejemplo, afaquia, pseudofaquia , astiqmatismo, blefaroespasmo, cataratas, enfermedades conjuntivales, conjuntivitis, enfermedades de la córnea, úlcera corneal, síndrome de ojo seco, enfermedades del párpado, enfermedades del aparato laqrimal, obstrucción del conducto lagrimal, miopía, presbicia, trastornos de la pupila, trastornos de refracción y estrabismo. El glaucoma también se puede considerar como una afección ocular anterior debido a que un objetivo clínico del tratamiento del glaucoma puede ser reducir una hipertensión del fluido acuoso en la cámara anterior del ojo (es decir, reducir la presión infraocular) .

Una afección ocular posterior es una enfermedad, dolencia o afección que principalmente afecta o involucra una región o sitio ocular posterior, tales como la coroides o la esclera (en una posición posterior a un plano a través de la pared posterior de la cápsula del cristalino) , la cámara vitrea, vitreo, retina, nervio óptico (es decir, el disco óptico) , y los vasos sanguíneos y los nervios que vascularizan o inervan una región o en el sitio ocular posterior.

Por lo tanto, una afección ocular posterior puede incluir una enfermedad, dolencia o afección, como, por ejemplo, neuroretinopatia macular aguda, enfermedad de Behcet, neovascularización coroidea, uveítis diabética; histoplasmosis; infecciones, tales como las infecciones causadas por hongos o virus; degeneración macular, tales como la degeneración macular aguda, degeneración macular no exudativa relacionada con la edad y la degeneración macular exudativa relacionada con la edad; edema, tales como el edema macular, edema macular quístico y el edema macular diabético; coroiditis multifocal; trauma ocular que afecta a un sitio o lugar ocular posterior; tumores oculares; trastornos de la retina, tales como la oclusión de la vena central de la retina, retinopatía diabética (incluye retinopatia diabética proliferativa) , vitreorretinopatia proliferante (VRP) , enfermedad oclusiva arterial de la retina, desprendimiento de retina, enfermedad de la retina uveítis; oftalmía simpática; síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH) ; difusión úvea; afección ocular posterior provocada o influenciada por un tratamiento ocular con láser; afecciones oculares posteriores causadas o influenciadas por una terapia fotodinámica, fotocoagulación, retinopatía por radiación, trastornos de la membrana epirretiniana, oclusión de la rama venosa de la retina, neuropatía óptica isquémica anterior, disfunción de retina que no sea retinopatía diabética, retinitis pigmentaria y glaucoma. El glaucoma se puede considerar como una afección ocular posterior porque el objetivo terapéutico es prevenir la pérdida o reducir la ocurrencia de pérdida de visión debido a los daños o la pérdida de células de la retina o las células del nervio óptico (es decir, la neuroprotección) .

El término "polímero biodegradable" se refiere a un polímero o polímeros que se degradan ín vivo, y en donde la erosión del polímero o polímeros en el tiempo ocurre concurrente con o posterior a la liberación del agente terapéutico. Específicamente, los hidrogeles tales como la metilcelulosa que actúan para liberar el fármaco a través del hinchamiento del polímero se excluyen específicamente del término "polímero biodegradable". Los términos "biodegradable" y "bioerosionable" son equivalentes y se usan indistintamente en la presente descripción. Un polímero biodegradable puede ser un homopolímero, un copolímero o un polímero que comprende más de dos unidades de polímeros diferentes.

El término "trata", "tratar", o "tratamiento" como se usa en la presente, se refiere a la reducción o resolución o prevención de una afección ocular, lesión o daño ocular, o para promover la curación del tejido ocular lesionado o dañado. Un tratamiento es usualmente eficaz para reducir al menos un síntoma de una afección ocular, lesión o daño ocular.

El término "eficaz" como se usa en la presente, se refiere al nivel o cantidad de agente necesario para tratar una afección ocular, o reducir o prevenir la lesión o daño ocular sin causar efectos secundarios negativos o adversos significativos a los ojos o una región del ojo. En vista de lo anterior, una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, tal como, una prostamida, es una cantidad que es eficaz para reducir al menos un síntoma de una afección ocular.

Los implantes intraoculares se desarrollan para que pueden liberar cargas de fármaco durante períodos de tiempo diferentes. Estos implantes, que cuando se insertan en un ojo, tal como el vitreo de un ojo, proporcionan niveles terapéuticos de una prostamida durante largos períodos de tiempo (por ejemplo, durante aproximadamente 1 semana o más). Los implantes revelados son eficaces en el tratamiento de afecciones oculares, tales como afecciones oculares asociadas con una presión infraocular elevada, y más específicamente en la reducción de al menos un síntoma de glaucoma.

En una modalidad de la presente invención, un implante infraocular comprende una matriz polimérica biodegradable . La matriz polimérica biodegradable es un tipo de un componente de liberación sostenida del fármaco. La matriz polimérica biodegradable es eficaz en la formación de un implante intraocular biodegradable. El implante intraocular biodegradable comprende una prostamida asociada con la matriz polimérica biodegradable. La matriz se degrada a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad de la prostamida durante un tiempo mayor que aproximadamente una semana desde el momento en que se coloca el implante en la región ocular o el sitio ocular, tal como el vitreo de un ojo.

El componente de prostamida del implante incluye uno o más tipos de prostamidas. En ciertos implantes, el componente de prostamida comprende un compuesto que tiene la fórmula (I). en donde los enlaces con guiones representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, ese radical puede ser interrumpido por uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi en donde el radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado del grupo que consiste de radicales hidrocarbil arilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono en donde el heteroátomo es seleccionado del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre; X es —N(R4).2 en donde R.4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y radicales alquilo inferiores que tienen de uno a seis átomos de carbono, Z es =0; uno de Rl y R2 es =0, -OH o un grupo -0(C0)R6, y el otro es -OH o -0(C0)R6, o Rl es =0 y R2 es H; en donde R6 es un grupo hidrocarburo aciclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o - (CH2)mR7 en donde m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un hidrocarbil arilo o heteroarilo, como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención son aquellas formadas a partir de ácidos que forman sales de adición no tóxicas que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, hidroyoduro, sulfato, o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, maleato, fumarato, oxalato, lactato, tartrato, citrato, gluconato, sacarato y p-tolueno sulfonato.

Preferentemente, la prostamida tiene la siguiente fórmula (II) en donde y es O ó l, x es O ó l y x+y no son ambos 1, y es un radical seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halo, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo halo sustituido, en donde el radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono, n es 0 o un entero de 1 a 3 y R3 es .=0, —OH o —0(C0)R5 y líneas de trazos indican la configuración .alfa, y los triángulos sólidos indican la configuración .beta. .

En al menos un tipo de implante infraocular, la prostamida comprende un compuesto en donde Ri, R2 y R3 son OH, y es 1, x es 0, n es 0 y X es N(H) (C2H5) , por ejemplo, ciclopentano N-etilheptenamida-5-cis-2- ( 3a . -hidroxi-5-fenil- l-trans-pentenil ) -3 , 5-dihidroxi, [1a. , 2P. , 3a, 5a. ] .

El compuesto, ciclopentano N-etilheptenamida-5-cis-2- (3a. -hidroxi-5-fenil-l-trans-pentenil ) -3, 5-dihidroxi, [1a. , 2P. , 3a, 5„. ] , se conoce además como bimatoprost y se encuentra públicamente disponible en una solución oftálmica tópica bajo el nombre comercial, Lumigan.RTM. (Allergan, Inc., CA) .

Alternativamente, la prostamida puede ser cualquiera de las prostamidas descritas en la patente de Estados Unidos núm. 6, 395, 787, la que se incorpora por este medio como referencia.

De este modo, el implante puede comprender un componente terapéutico que comprende, consiste esencialmente en, o consiste de bimatoprost, una sal del mismo, o mezclas de los mismos.

La prostamida puede estar en forma de partículas o en polvo y puede ser atrapada por la matriz polimérica biodegradable . Por lo general, las partículas de prostamida tendrán un tamaño efectivo promedio de menos de unos 3000 nanometros. En ciertos implantes, las partículas pueden tener un tamaño medio efectivo de partícula de un orden de magnitud menor que 3000 nanometros. Por ejemplo, las partículas pueden tener un tamaño medio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 500 nanometros. En implantes adicionales, las partículas pueden tener un tamaño medio efectivo de partícula de menos de aproximadamente 400 nanometros, y en otras modalidades más, un tamaño de menos de aproximadamente 200 nanometros.

La prostamida del implante es preferentemente de aproximadamente 10% a 90% en peso del implante. Con mayor preferencia, la prostamida es de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso del implante. En una modalidad preferida, la prostamida comprende aproximadamente 20% en peso del implante (por ejemplo, 15%-25%) . En otra modalidad, la prostamida comprende aproximadamente 50% en peso del implante.

Los materiales poliméricos o composiciones adecuadas para su uso en el implante incluyen aquellos materiales que sean compatibles, esto es, biocompatibles con el ojo con el fin de no causar interferencia sustancial con el funcionamiento o la fisiología del ojo. Tales materiales son preferentemente, al menos parcialmente, y más preferentemente sustancialmente completamente biodegradables o bioerosionables .

Los ejemplos de materiales poliméricos útiles incluyen, sin limitación, tales materiales derivados de y/o que incluyen ésteres orgánicos y éteres orgánicos, que cuando se degradan resultan en productos de degradación fisiológicamente aceptables, se incluyen los monómeros. Además, los materiales poliméricos derivados de y/o que incluyen, anhídridos, amidas, orto ésteres y similares, solos o en combinación con otros monómeros, también pueden encontrar uso. Los materiales poliméricos pueden ser polímeros de adición o de condensación, de manera ventajosa, polímeros de condensación. Los materiales poliméricos pueden ser reticulados o no reticulados, por ejemplo, no más que ligeramente reticulado, tal como menos de aproximadamente 5% o menos de aproximadamente 1% del material polimérico está reticulado. En su mayor parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluyen al menos uno de oxígeno y nitrógeno, de manera ventajosa oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo, no-oxo-carbonilo, tales como ésteres de ácidos carboxílicos, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Los polímeros que se exponen en Heller, Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery, In: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1, CRC Press, Boca Ratón, Fia. 1987, págs. 39-90, que describe la encapsulación para el suministro controlado del fármaco, pueden encontrar uso en los presentes implantes.

De interés adicional son los polímeros de ácidos carboxílicos hidroxi alifáticos, tanto homopolímeros como copolímeros, y polisacáridos . Los poliésteres de interés incluyen polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y combinaciones de estos. Generalmente, mediante el empleo de L-lactato o D-lactato, se logra un polímero o material polimérico que se erosiona lentamente, mientras que la erosión aumenta considerablemente con el racemato de lactato.

Entre los polisacáridos útiles están, sin limitación, el alginato de calcio, y las celulosas funcionalizadas, particularmente los ésteres de carboximetilcelulosa que se caracterizan por ser insolubles en agua, un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, por ejemplo.

Otros polímeros de interés incluyen, sin limitación, alcohol polivinílico, poliésteres, poliéteres y combinaciones de estos, que son biocompatibles y pueden ser biodegradables y/o bioerosionable .

Algunas características preferidas de los polímeros o materiales poliméricos para usar en la presente invención pueden incluir biocompatibilidad, compatibilidad con el componente terapéutico, facilidad de uso del polímero para preparar los sistemas de suministro de fármacos de la presente invención, una vida media en el medio fisiológico de al menos aproximadamente 6 horas, preferentemente más que aproximadamente un día, sin aumento significativo de la viscosidad del vitreo, e insolubilidad en agua.

Los materiales poliméricos biodegradables que se incluyen para formar la matriz son deseablemente objeto de inestabilidad enzimática o hidrolítica. Los polímeros solubles en agua pueden ser reticulados con reticulación inestable hidrolítica o biodegradables para proporcionar polímeros insolubles en agua útiles. El grado de estabilidad puede variar ampliamente, en dependencia de la elección de los monómeros, ya sea que se emplee un homopolímero o copolímero, mediante el empleo de mezclas de polímeros, y si el polímero incluye grupos terminales ácidos.

Es igualmente importante para el control de la biodegradación del polímero y por lo tanto, el perfil de liberación extendido del implante, el peso molecular promedio relativo de la composición polimérica que se emplee en el implante. Diferentes pesos moleculares de composiciones poliméricas iguales o diferentes se pueden incluir en el implante para modular el perfil de liberación. En ciertos implantes, el peso molecular promedio relativo del polímero estará en el intervalo de aproximadamente 9 a aproximadamente 64. kD, usualmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 54 kD, y más usualmente de aproximadamente 12 a aproximadamente 45 kD.

En algunos implantes, se usan copolímeros de ácido glicólico y ácido láctico, donde se controla la velocidad de biodegradación mediante la proporción de ácido glicólico a ácido láctico. El copolímero que se degrada más rápidamente tiene cantidades aproximadamente iguales de ácido glicólico y ácido láctico. Los homopolímeros o copolímeros que tienen proporciones que no sean iguales, son más resistentes a la degradación. La relación de ácido glicólico a ácido láctico afectará además la fragilidad del implante, donde se desea un implante más flexible para geometrías más grandes. El % de ácido poliláctico en el copolímero de ácido poliláctico ácido poliglicólico (PLGA) puede ser 0-100%, preferentemente aproximadamente 15-85%, con mayor preferencia aproximadamente 35-65%. En algunos implantes, se usa un copolímero PLGA 50/50.

La matriz polimérica biodegradable del implante intraocular puede comprender una mezcla de dos o más polímeros biodegradables. Por ejemplo, el implante puede comprender una mezcla de un primer polímero biodegradable y un segundo polímero biodegradable diferente. Uno o más de los polímeros biodegradables pueden tener grupos terminales de ácido.

La liberación de un fármaco desde . un polímero erosionable es la consecuencia de varios mecanismos o combinaciones de mecanismos. Algunos de estos mecanismos incluyen la desorción desde la superficie del implante, disolución, difusión a través de canales porosos del polímero hidratado y erosión. La erosión puede ser en el grueso o superficie o una combinación de ambos. Como se discutió en la presente descripción, la matriz del implante intraocular puede liberar el fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad del componente de prostamida durante más de una semana después de la implantación en un ojo. En ciertos implantes, las cantidades terapéuticas del componente prostamida se liberan durante no más de aproximadamente 30-35 días después de la implantación. Por ejemplo, un implante puede comprender bimatoprost, y la matriz del implante se degrada a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante aproximadamente un mes después de ser colocado en un ojo. Como otro ejemplo, el implante puede comprender bimatoprost, y la matriz libera el fármaco a una velocidad eficaz para mantener la liberación de una cantidad terapéuticamente eficaz de bimatoprost durante más de cuarenta dias, asi como por más de aproximadamente seis meses.

Un ejemplo de implante intraocular biodegradable comprende una prostamida asociada con una matriz polimérica biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables . Al menos uno de los polímeros biodegradables es una poliláctido que tiene un peso molecular aproximado de 63.3 kD. Un segundo polímero biodegradable es un poliláctido que tiene un peso molecular aproximado de 14 kD. Tal mezcla es eficaz para la liberación mantenida de una cantidad terapéuticamente eficaz de la prostamida durante un período de tiempo mayor que aproximadamente un mes desde el momento en que se coloca el implante en un ojo.

Otro ejemplo de un implante intraocular biodegradable comprende una prostamida asociada con una matriz polimérica biodegradable, que comprende una mezcla de diferentes polímeros biodegradables, cada polímero biodegradable tiene una viscosidad inherente de aproximadamente 0.16 dl/g a aproximadamente 1.0 dl/g. Por ejemplo, uno de los polímeros biodegradables puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 0.3 dl/g. Un segundo polímero biodegradable puede tener una viscosidad inherente de aproximadamente 1.0 dl/g. Implantes adicionales pueden comprender polímeros biodegradables que tienen una viscosidad inherente de entre aproximadamente 0.2 dl/g y 0.5 dl/g. Las viscosidades inherentes identificadas anteriormente pueden determinarse en cloroformo al 0.1% a 25 grados C.

Un implante particular comprende bimatoprost asociado con una combinación de dos polímeros diferentes de polilactido. El bimatoprost está presente en aproximadamente 20% del peso del implante. Un polímero de poliláctido tiene un peso molecular aproximado de 14 kD y una viscosidad inherente aproximada de 0.3 di / g, y el otro polímero de poliláctido tiene un peso molecular aproximado de 63.3 kD y una viscosidad inherente de aproximadamente 1.0 di / g. Los dos polímeros de poliláctido están presentes en el implante en una proporción de 1:1. Tal implante ' puede ser eficaz en la liberación de la bimatoprost durante más de dos meses. El implante se proporciona en la forma de una varilla o un filamento producido por un proceso de extrusión.

Una formulación de implante preferida para la invención es API 30%, R203S 45%, R202H 20%, PEG 3350 5% o API 20%, R203S 45%, R202H 10%, RG752S 20%, PEG 3350 5%, en donde el API es bimatoprost. El intervalo de concentraciones de los constituyentes que pueden usarse en la formulación de implante preferida son API 5 a 40%, R203S 10 a 60%, R202H 5 a 20%, RG752S 5 a 40%, PEG 3350 0 a 15%. Los polímeros PLA/PLGA son de la línea de productos Resomer disponibles por Boehringer Ingelheim in Ingelheim, Alemania e incluyen los siguientes : La liberación de la prostamida desde el ' implante intraocular que comprende una matriz polimérica biodegradable puede incluir una ráfaga inicial de liberación seguido por un incremento gradual en la cantidad de la prostamida liberada, o la liberación puede incluir un retraso inicial en la liberación del componente de prostamida seguido por un aumento de la liberación. Cuando el implante es sustancialmente degradado completamente, el porcentaje de la prostamida que se ha liberado es de aproximadamente cien. En comparación con los implantes existentes, los implantes descritos en la presente descripción no liberan completamente o liberan aproximadamente 100% de la prostamida, hasta después de aproximadamente una semana de haber sido colocado en un ojo.

Puede ser deseable proporcionar una velocidad relativamente constante de liberación de la prostamida desde el implante durante la vida del implante. Por ejemplo, puede ser deseable liberar la prostamida en cantidades de aproximadamente 0.01. mu.g a aproximadamente 2 .mu.g por dia durante la vida del implante. Sin embargo, la velocidad de liberación puede cambiar para aumentar o disminuir y depende de la formulación de la matriz polimérica biodegradable . Además, el perfil de liberación de la prostamida puede incluir una o más porciones lineales y/o una o más porciones no lineales. Preferentemente, la velocidad de liberación es mayor de cero una vez que el implante ha comenzado a degradarse o erosionarse.

Los implantes pueden ser monolíticos, es decir, que el agente o agentes activos se distribuyen homogéneamente a través de la matriz polimérica, o se encapsulan, donde la matriz polimérica encapsula un reservorio del agente activo. Debido a la facilidad de fabricación, los implantes monolíticos generalmente se prefieren sobre las formas encapsuladas . Sin embargo, el mayor control alcanzado por el implante tipo reservorio encapsulado, puede ser beneficioso en algunas circunstancias, donde el nivel terapéutico del fármaco cae dentro de una ventana estrecha. Adicionalmente, el componente terapéutico, que incluye la prostamida, puede distribuirse en un patrón no homogéneo en la matriz. Por ejemplo, el implante puede incluir una porción que tiene una concentración mayor de la prostamida con relación a una segunda porción del implante .

Los implantes intraoculares de la presente descripción pueden tener un tamaño de entre aproximadamente 5 . mu.m y aproximadamente 10 mm, o entre aproximadamente 10 .mu.m y aproximadamente 1 mm para su administración con una aguja, mayor de 1 mm, o mayor de 2 mm, tal como 3 mm o hasta 10 mm, para la administración por implantación quirúrgica. Para los implantes inyectados con aguja, los implantes pueden tener una longitud adecuada tan larga que el diámetro del implante permita que el implante se mueva a través de una aguja. Por ejemplo, los implantes que tienen una longitud de aproximadamente 6 mm a aproximadamente 7 mm se han inyectado en un ojo. Los implantes administrados por medio de una aguja deben tener un diámetro que es menor que el diámetro interior de la aguja. En ciertos implantes, el diámetro es menor que aproximadamente 500 . mu.m. La cámara vitrea en seres humanos es capaz de acomodar implantes relativamente grandes de geometrías variables, que tienen longitudes de, por ejemplo, 1 a 10 mm. El implante puede ser un gránulo cilindrico (por ejemplo, varilla) con dimensiones de aproximadamente un diámetro de 2 mm.por.0.75 mm. O el implante puede ser un gránulo cilindrico con una longitud de aproximadamente 7 mm a aproximadamente 10 mm, y un diámetro de aproximadamente 0.75 mm a aproximadamente 1.5 mm.

Los implantes además pueden ser al menos algo flexibles para facilitar la inserción del implante en el ojo, tal como en el vitreo, y el alojamiento del implante. El peso total del implante es habitualmente de aproximadamente 250-5000 .mu.g, más preferentemente de aproximadamente 500-1000 .mu.g. Por ejemplo, un implante puede ser de aproximadamente 500 .mu.g, o 1000 aproximadamente .mu.g. Para los individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del (de los) implante (s) puede ser mayor o menor, depende del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen vitreo de aproximadamente 3.8 mi, en comparación con aproximadamente 30 mi para caballos, y aproximadamente 60-100 mi para elefantes. Para su uso en un ser humano, el tamaño del implante se puede escalar hacia arriba o hacia abajo adecuadamente para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces mayor para un implante para un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, un implante 26 veces mayor para un elefante.

De este modo, pueden prepararse los implantes donde el centro puede ser de un material y la superficie puede tener una o más capas de la misma composición o de diferente composición, donde las capas pueden ser reticuladas, o de un peso molecular diferente, densidad o porosidad diferentes, o similares. Por ejemplo, cuando se desea para liberar rápidamente un bolo inicial del fármaco, el centro puede ser un polilactato revestido con un copolimero polilactato-poliglicolato, a fin de mejorar la velocidad de degradación inicial. Alternativamente, el centro puede ser alcohol polivinilico revestido con polilactato, de manera que tras la degradación del polilactato exterior el centro se disuelva y se arrastre rápidamente fuera del ojo.

Los implantes pueden ser de cualquier geometría e incluyen fibras, láminas, películas, microesferas , esferas, discos circulares, placas y similares. El límite superior para el tamaño del implante se determinará por factores tales como la tolerancia al implante, limitaciones de tamaño en la inserción, facilidad de manipulación, etc. Cuando se emplean láminas o películas, las láminas o películas estarán en el intervalo de al menos aproximadamente 0.5 mm.por.0.5 mm, usualmente alrededor de 3-10 mm. por.5-10 mm con un espesor de aproximadamente 0.1-1.0 mm para un manejo fácil. Cuando se emplean fibras, el diámetro de la fibra estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 a 3 mm y la longitud de la fibra estará generalmente en el intervalo de aproximadamente 0.5-10 mm. Las esferas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.5 .mu.m a 4 mm de diámetro, con volúmenes comparables para otras partículas conformadas.

El tamaño y la forma del implante se puede usar además para controlar la velocidad de liberación, el período de tratamiento, y la concentración de fármaco en el sitio de implantación. Los implantes más grandes enviaran una dosis proporcionalmente mayor, pero depende de la relación de superficie a masa, pueden tener una velocidad de liberación más lenta. El tamaño particular y la geometría del implante se eligen para satisfacer el sitio de implantación.

Preferentemente, el implante está medido para ajustarse a la anatomía del ángulo iridocorneal del ojo.

Las proporciones de la prostamida, polímero, y cualquier otro modificador pueden determinarse empíricamente mediante la formulación de varios implantes con proporciones variables. Un método USP aprobado para la prueba de disolución o liberación se puede usar para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995), págs. 1790-1798). Por ejemplo, mediante el uso del método de sumidero infinito, una muestra ponderada del implante se añade a un volumen medido de una solución que contiene 0.9% de NaCl en agua, donde el volumen de la solución será tal que la concentración del fármaco después de la liberación es menos de 5% de la saturación. La mezcla se mantiene a 37 grados C. y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. La aparición del fármaco disuelto en función del tiempo puede seguirse por varios métodos que se conocen en la técnica, tales como espectrofotometría , HPLC, espectroscopia de masas, etc., hasta que la absorbancia sea constante o hasta que más de 90% del fármaco se haya liberado.

Además de la prostamida incluida en los implantes infraoculares descrita en la presente descripción, los implantes intraoculares pueden incluir además uno o más agentes terapéuticos adicionales oftálmicamente aceptables como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos 10/837,260.

Por ejemplo, un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y un antagonista del receptor beta-adrenérgico . Más específicamente, el implante puede comprender una combinación de bimatoprost y Timolol.RTM. O, un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y un inhibidor de anhidrasa carbónica. Por ejemplo, el implante puede comprender una combinación de bimatoprost y dorzolamida (Trusopt . RTM . ) .

Un implante puede comprender una combinación de bimatoprost y latanoprost. Otro implante puede comprender una combinación de bimatoprost y travoprost.

Además del componente terapéutico, como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos 10/837,260, los implantes intraoculares revelados en la presente memoria pueden incluir cantidades eficaces de agentes amortiguadores, conservantes y similares.

En al menos uno de los presentes implantes, un conservante de cloruro de bencilalconio se proporciona en el implante, tal como cuando la prostamida consistes prácticamente de bimatoprost.

Además, los moduladores de liberación tales como los descritos en la patente de Estados Unidos núm. 5,869,079 se pueden incluir en los implantes. La cantidad de modulador de liberación empleada dependerá del perfil de liberación deseado, la actividad del modulador, y del perfil de liberación de la prostamida en ausencia de modulador. Los electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio además se pueden incluir en el implante. Cuando el agente amortiguador o el potenciador es hidrofilico, éste puede actuar además como un acelerador de la liberación. Los aditivos hidrofilicos actúan para aumentar las velocidades de liberación a través de una disolución más rápida del material que rodea las partículas de fármaco, que aumenta el área superficial del fármaco expuesto, y aumenta así la velocidad de bioerosión del fármaco. De manera similar, un agente amortiguador o potenciador hidrófóbico se disuelve más lentamente, y retardada la exposición de las partículas de fármaco, y de ese modo, retarda la velocidad de bioerosión del fármaco.

En ciertos implantes, un implante que comprende bimatoprost y una matriz de polímero biodegradable es capaz de liberar o suministrar una cantidad de bimatoprost entre aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 0.5 mg durante aproximadamente 3-6 meses después de la implantación en el ojo. El implante puede ser configurado como una varilla o una oblea. Un implante con forma de varilla puede derivarse de filamentos extrudidos a partir de una boquilla de 720 .mu.m y cortados a un tamaño de 1 mg. Un implante con forma de oblea puede ser un disco circular que tiene un diámetro de aproximadamente 2.5 mm, un espesor de aproximadamente 0.127 mm, y un peso de alrededor de 1 mg.

Se pueden emplear varias técnicas para producir los implantes descritos en la presente descripción, como se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos 10/837,260, que se incorpora completamente como referencia.

Los presentes implantes están configurados para liberar una cantidad de prostamida eficaz para tratar una afección ocular, como la reducción de al menos un síntoma de la afección ocular. Más específicamente, los implantes se pueden usar en un método para tratar glaucoma, tal como glaucoma de ángulo abierto, hipertensión ocular, glaucoma de ángulo cerrado crónico, con patente iridotomía, glaucoma pseudoexfoliativo, y glaucoma pigmentario. Se cree que al implantar los implantes que contienen prostamida en el vitreo de un ojo, la prostamida es eficaz para aumentar el flujo de humor acuoso y reducir así la presión infraocular.

Los implantes descritos en la presente descripción se pueden configurar además para liberar la prostamida o agentes terapéuticos adicionales, como se describió anteriormente, para prevenir o tratar enfermedades o afecciones, tales como las descritas en la solicitud de patente de Estados Unidos 10/837, 260.

En una modalidad, un implante, tal como los implantes descritos en la presente descripción, se administran a un segmento posterior de un ojo de un paciente humano o animal, y preferentemente, un humano o animal vivo. En al menos una modalidad, un implante se administra sin acceder al espacio sub-retiniano del ojo. Por ejemplo, un método de tratamiento de un paciente puede incluir colocar el implante directamente en la cámara posterior del ojo. En otras modalidades, un método de tratamiento de un paciente puede comprender administrar un implante al paciente mediante al menos uno de inyección intravitrea, inyección sub-conjuntival, inyecciones sub-tenon, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidea .

En al menos una modalidad, un método para reducir la presión intraocular en un ojo de un paciente comprende administrar uno o más implantes que contienen una prostamida, como se describe en la presente descripción, a un paciente por al menos uno de inyección intravitrea, inyección sub-conjuntival, sub-tenon, inyección retrobulbar, e inyección supracoroidea. Un aparato de jeringa que incluye una aguja del tamaño apropiado, por ejemplo, una aguja de calibre 22-30 tal como una aguja de calibre 22, una aguja de calibre 27, una aguja de calibre 28, o una aguja de calibre 30, se puede usar eficazmente para inyectar la composición en el segmento posterior de un ojo de un ser humano o animal. A menudo no son necesarias inyecciones repetidas debido a la liberación prolongada de la prostamida de los implantes.

Adicionalmente, para los enfoques de terapia doble para tratar una afección ocular, el método puede incluir una o más etapas adicionales para administrar los agentes terapéuticos adicionales al ojo, tal como mediante administración tópica de composiciones que contienen timolol, dorzolamida, e iatoprost, entre otras.

En ciertos implantes, el implante comprende un componente terapéutico que consiste esencialmente en sales y mezclas de estas y una matriz polimérica biodegradable . La matriz de polímero biodegradable puede consistir esencialmente en PLA, PLGA, o una combinación de los mismos. Cuando se coloca en el ojo, el implante libera aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de bimatoprost para proporcionar una dosis de carga de bimatoprost dentro de aproximadamente un día después de la colocación en el ojo. Posteriormente, el implante libera aproximadamente 1% a aproximadamente 2% del bimatoprost por día para proporcionar un efecto terapéutico sostenido. Tales implantes pueden ser eficaces para reducir y mantener una presión infraocular reducida, por debajo de aproximadamente 15 mm Hg durante varios meses, y potencialmente durante uno o dos años.

Otros implantes descritos en la presente descripción se pueden configurar de manera que la cantidad de la prostamida que se libera del implante a los dos días de colocarse en el ojo es menor que aproximadamente 95% de la cantidad total de la prostamida en el implante. En ciertos implantes, 95% de la prostamida no se libera hasta después de aproximadamente una semana de haber sido colocado en un ojo. En ciertos implantes, aproximadamente 50% de la prostamida se libera dentro de aproximadamente un día de la colocación en el ojo, y aproximadamente 2% se libera durante aproximadamente 1 mes después de haber sido colocado en el ojo. En otros implantes, aproximadamente 50% de la prostamida se libera dentro de aproximadamente un día de la colocación en el ojo, y aproximadamente 1% se libera durante aproximadamente 2 meses después de haber sido colocado en el ojo.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención .

Ejemplo 1 Implante de bimatoprost intracameral con alta velocidad inicial de liberación Un implante que comprende bimatoprost 30%, R203S 45%, R202H 20%, PEG 3350 5% se fabricó con un peso total del implante de 900 mg (carga de fármaco 270 ug) . Las velocidades de liberación in vitro de este implante se muestran en la Figura 8. Este implante libera ~ 70% durante los primeros 30 dias. Un implante con una carga de fármaco de 270 ug liberaría 189 ug durante los primeros 30 días o 6.3 ug por día. El resto del implante (81ug) se libera durante los próximos 4 meses (es decir, 675ng por día) .

A un perro Beagle normal se le administra anestesia general y se usó un cuchillo querátomo de 3 mm de ancho para entrar en la cámara anterior del ojo derecho. El implante de bimatoprost intracameral se colocó en la cámara anterior y se instaló en el ángulo inferior dentro de 24 horas. Como se muestra en la Figura 5, la PIO se redujo a aproximadamente -60% de la línea base y se mantuvo durante al menos 5 meses (Ver Figura 5) . Como se muestra en la Figura 4, los vasos epiesclerales están dilatados .

Ejemplo 2 Implante de bimatoprost intracameral con baja velocidad inicial de liberación Un implante que comprende bimatoprost 20%, R203S 45%, R202H 10%, RG752S 0%, PEG 3350 5% se fabricó con un peso total de 300 ug o 600ug (cargas del fármaco de 60 o 120 ug, respectivamente) . Las velocidades de liberación in vitro de este implante se muestran en la Figura 9. El implante libera ~ 15% de la carga de fármaco durante el primer mes. Un implante con una carga de fármaco de 60ug liberarla 9 ug durante los primeros 30 días o 300 ng por día, a partir de entonces, este libera ~ 50 ug durante 60 días o ~700ng/día. Como en el Ejemplo 1, se encontró que los vasos epiesclerales estaban dilatados.

Ejemplo 3 El siguiente experimento se llevó a cabo insertando los implantes descritos más abajo en seis perros Beagles: Formulaciones de implantes : 2 mm del implante de bimatoprost en el aplicador (20% de bimatoprost, R203s 45%, RG752s 20%, R202H10%, PEG-3350 5%) 2 mm, implante placebo en el aplicador (R203s 56,25%, RG752S 25%, R202H 12,25%, PEG-3350 6,25%) Perro 1,2,3: API implante intracameral OD (un implante 2 mm) , implante OS placebo Perro 4,5,6: API implante intracameral OD (dos implantes de 2 mm) , implante OS placebo Procedimiento quirúrgico: Los implantes se cargaron en un aplicador personalizado con una aguja 25G UTW. Bajo anestesia general, los perros Beagles normales tenían el implante insertado en la cámara anterior a través de la córnea clara y la herida se auto-selló. El aplicador se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos publicada 20080033351 incorporada completamente como referencia .

Los resultados experimentales se presentan en las Figuras 10 y 11. Hubo una reducción de la PIO de hasta 40% en los perros tratados con implantes bimatoprost intracamerales con una reducción promedio mayor en la mayoría de los puntos de tiempo en los animales con 2 implantes. Como se muestra en la Figura 6, la dilatación de los vasos eferentes epiesclerales se observó en los animales con los implantes activos en este Ejemplo 3, pero los vasos estaban menos dilatados en comparación con el animal de ensayo tratado con el implante de de liberación de fármaco más rápido usado en el Ejemplo 1.

Ejemplo 4 Los aplicadores precargados se usan para administrar el implante a 4 perros por dosis. (Se observó que la Bimato IC DDS, que se describe en la solicitud de patente de Estados Unidos publicada 20080033351, sólo libera la amida. En las Figuras 12 y 13, se muestran los datos farmacocinéticos con dosis diferentes del implante. Se observa que hay una respuesta a la dosis, y la especie predominante, especialmente en el ICB, es la amida) .

La presente invención no está limitada en su alcance por las modalidades e emplificadas, que sirven únicamente como ilustraciones de aspectos específicos de la invención. Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas aquí, serán evidentes para los expertos en la técnica mediante una lectura cuidadosa de la descripción incluyendo las reivindicaciones originalmente presentadas . En particular, aunque la presente invención, como se describió anteriormente describe una prostamida como el ingrediente farmacéutico activo o API, se puede usar una prostaglandina (o un fármaco que es eficaz para disminuir la PIO elevada de un paciente) o un profármaco de los mismos como el API. La prostaglandina o profármaco de esta del implante puede incluir uno o más tipos de prostaglandinas o profármacos. En estos implantes, la prostaglandina o profármaco de esta comprende un compuesto que tiene la fórmula (I) . en donde los enlaces con guiones representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene dos a seis átomos de carbono, ese radical puede ser interrumpido por uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi en donde el radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado del grupo que consiste de radicales hidrocarbil arilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono en donde el heteroátomo es seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxigeno y azufre átomos; X es -(OR4) en donde R4 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y un radical alquilo inferior que tiene de uno a seis átomos de carbono, Z es =0; uno de Rl y R2 es =0, -OH o un grupo -0(C0)R6, y el otro es -OH o -0(C0)R6, o Rl es =0 y R2 es H; en donde R6 es un grupo hidrocarburo aciclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o - (CH2)mR7 en donde m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un hidrocarbil arilo o heteroarilo, como se definió anteriormente.

Preferentemente, la prostaglandina o profármaco de esta tiene la siguiente fórmula (II) en donde y es O ó l, x es O ó l y x+y no son ambos 1, y es un radical seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halo, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo halo sustituido, en donde el radical alquilo, comprende de uno a seis átomos de carbono, n es 0 o un entero de 1 a 3 y R3 es .=0, —OH o —0(C0)R6 y lineas de trazos indican la configuración .alfa, y los triángulos sólidos indican la configuración .beta. .

En al menos un tipo de implante infraocular, el profármaco de prostaglandina comprende un compuesto en donde Ri, R2 y R3 son OH, y es 1, x es 0, n es 0 y X es (OC3H7) , por ejemplo, ácido ciclopentano hepten-5-oico -cis-2- ( 3a . -hidroxi-5-fenilpentil) -3, 5-dihidroxi, isopropil éster [ la. , 2P . , 3a, 5a. ], es decir, latanoprost.

En al menos otro un tipo de implante intraocular, el profármaco de prostaglandina comprende un compuesto en donde Ri, R2 y R3 son OH, y es 0, X es 1, n es 1, y es CF3 y X es (OC3H-7) , por ejemplo, ácido ciclopentano hepten-5-oico -cis-2- ( 3 . -hidroxi-5-fenilpentil) -3 , 5-dihidroxi, isopropil éster [ la. , 2p . , 3a, 5a. ], es decir, travoprost.

Alternativamente, la prostaglandina puede ser unoprostona. Asi, el implante puede comprender un componente terapéutico que comprende, consiste prácticamente de, o consiste de latanoprost, o travoprost o unoprostona.

Se pretende que todas estas modificaciones caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un implante biodegradable intraocular que comprende una prostamida asociada con una matriz polimérica biodegradable que libera una cantidad de una prostamida eficaz para prevenir o reducir un síntoma de. la afección ocular del ojo, el mismo es implantado en un ojo del paciente para tratar una afección ocular, en donde la afección ocular es PIO elevada y el implante se coloca en una ubicación intracameral para dilatar los canales de flujo del ojo que emanan del canal de Schlemm.

2. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el implante se coloca en una ubicación intracameral para dilatar los vasos en el plexo venoso episcleral y conjuntival.

3. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el implante se coloca en la posición de las 6:00 en punto para de este modo mezclar bien la prostamida a través del segmento anterior a través de las corrientes de convección.

4. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el implante se coloca en la cámara anterior del ojo.

5. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el implante se coloca en el ángulo iridocorneal del ojo.

6. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el implante se coloca en el ojo usando un ensamble de suministro del implante ocular que comprende: (a) una cánula que tiene una pared exterior, un extremo proximal, una abertura del extremo proximal, un extremo distal, una abertura del extremo distal, y un lumen que se extiende a través de la cánula; (b) un implante ocular dimensionado y estructurado para la implantación en un ojo, el implante ocular se coloca en el lumen; y (c) una tapa que tiene un extremo distal cerrado, que está en contacto con la pared exterior de la cánula, y que cubre el extremo distal y la abertura del extremo distal de la cánula, la tapa está estructurada para permitir que el extremo distal y la abertura del extremo distal de la cánula pase a través de la tapa cuando la cánula se pasa en un ojo.

7. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el bimatoprost es un compuesto que tiene la fórmula (I) . en donde los enlaces con guiones representan un enlace sencillo o doble que puede estar en la configuración cis o trans, A es un radical alquileno o alquenileno que tiene de dos a seis átomos de carbono, ese radical puede ser interrumpido por uno o más radicales óxido y sustituido con uno o más grupos hidroxi, oxo, alquiloxi o alquilcarboxi en donde el radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono; B es un radical cicloalquilo que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un radical arilo, seleccionado del grupo que consiste de radicales hidrocarbil arilo y heteroarilo que tienen de cuatro a diez átomos de carbono en donde el heteroátomo es seleccionado del grupo que consiste de átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre; X es —N(R4).2 en donde R . es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y radicales alquilo inferiores que tienen de uno a seis átomos de carbono, Z es =0; uno de Rl y R2 es =0, -OH o un grupo -0(C0)R6, y el otro es -OH o -0(C0)R6, o Rl es =0 y R2 es H; en donde R6 es un grupo hidrocarburo aciclico saturado o insaturado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, o -(CH2)mR7 caracterizado porque m es 0-10, y R7 es radical cicloalquilo, que tiene de tres a siete átomos de carbono, o un hidrocarbil arilo o heteroarilo, como se definió anteriormente; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos

8. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 7, en donde la prostamida tiene la siguiente fórmula (II) en donde y es 0 ó 1, x es 0 ó 1 y x+y no son ambos 1, y es un radical seleccionado del grupo que consiste de alquilo, halo, nitro, amino, tiol, hidroxi, alquiloxi, alquilcarboxi y alquilo halo sustituido, en donde el radical alquilo comprende de uno a seis átomos de carbono, n es 0 o un entero de 1 a 3 y R3 es .=0, —OH o —0(C0)R6 y lineas de trazos indican la configuración .alfa. y los triángulos sólidos indican la configuración .beta. .

9. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 8, en donde la prostamida comprende bimatoprost, sales de la misma, y mezclas de la mism .

10. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 9, en donde la PIO se reduce al menos -60% de la linea base.

11. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 9, en donde la PIO se reduce en una cantidad mayor que la obtenida con el bimatoprost tópico.

12. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 11, en donde la liberación de la prostamida es eficaz por al menos dos semanas después de la colocación en el ojo.

13. Uso de una prostamida para elaborar un medicamento para disminuir la presión intraocular en el ojo de un paciente, mediante la dilación de los canales de flujo del ojo que emanan del canal de Schlemm.

14. Un implante bxodegradable intraocular que comprende una prostaglandina o profármaco de esta asociado con una matriz polimérica biodegradable que libera una cantidad de prostaglandina o profármaco de esta eficaz para prevenir o reducir un síntoma de la afección ocular del ojo, el mismo es implantado en un ojo del paciente para tratar una afección ocular, en donde la afección ocular es PIO elevada y el implante se coloca en una ubicación intracameral para dilatar los canales de flujo del ojo que emanan del canal de Schlemm.

15. El implante biodegradable intraocular, de conformidad con la reivindicación 14, en donde la prostaglandina o profármaco de la misma comprende latanoprost .

16. Un método caracterizado porque es para disminuir la presión intraocular en el ojo de un paciente, mediante la dilatación de los canales de flujo del ojo que emanan del canal de Schlemm con un fármaco que es eficaz para disminuir la presión intraocular elevada en el ojo del un paciente.