CN103002884B - 用前房内比马前列素植入物的眼内压降低 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗患者眼睛中的眼部病状的方法，所述方法包括以下步骤：在所述患者眼睛中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基质，所述生物可降解的聚合物基质以有效维持从所述植入物中释放所述前列酰胺的量的速率来释放药物，从而提供有效预防或减轻所述眼睛的眼部病状的症状的所述前列酰胺的量，其中所述眼部病状是眼内压(IOP)升高并且所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张所述眼睛中源自施莱姆管(Schlemm’s Canal)的外流通道。

Description

用前房内比马前列素植入物的眼内压降低
相关申请的交叉引用
本申请是以Hughes等名义于2004年4月30日提交的美国专利申请号10/837,260的部分继续申请，所述专利申请是以引用的方式整体并入。
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一种治疗眼部病状的方法，所述方法包括以下步骤：在患者眼睛中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基质，所述生物可降解的聚合物基质以有效维持从所述植入物中释放所述前列酰胺的量的速率来释放药物，从而提供有效预防和减轻所述眼部病状的症状的所述前列酰胺的量，其中所述眼部病状是眼内压(IOP)升高。
2.相关技术的概述
眼睛的前房和后房充填有房水，所述房水是一种主要由睫状体分泌的具有与血液相似的离子性组合物的液体。房水的功能有两个方面：1)向眼睛的无血管结构(如晶状体和角膜)供应养分，及2)将眼内压(IOP)保持在其生理范围内。IOP的保持和向眼前段(anterior segment)供应养分是保持正常视敏度的关键因素。房水主要通过睫状体的睫状突被分泌至眼睛的后房，并且房水产生的次要机制是经由从动脉血的超滤。房水随后通过横越瞳孔到达前房，并且在前房存在对流，其中邻近虹膜的房水向上流动，并且邻近角膜的房水向下流动。存在两种不同的房水外流途径，这两种途径都位于眼睛的虹膜角膜角内。葡萄膜巩膜途径或非传统途径是指房水通过穿过睫状肌纤维中的细胞间隙的扩散而离开前房。尽管这种途径似乎是人的次要外流途径，但是葡萄膜巩膜途径或非传统路径是特定的抗高压药物的标靶，所述抗高压药物如降压脂质，例如比马前列素(bimatoprost)，通过细胞外基质的重塑来增加这种路径的功能性。另外，比马前列素可以改善由前列酰胺受体介导的穿过小梁网(“TM”)的外流。在人的眼睛中，主要外流路径是小梁外流途径或传统外流途径。这个组织包含三个分化层。从内部到最外部分来说，最接近前房的组织层是色素膜网，该色素网膜由从虹膜与睫状体基质产生的结缔组织的延长部分形成并且被内皮细胞覆盖。这个层对房水外流不会提供大的阻力，因为细胞间隙较大。下一层称为角膜巩膜网，其特征在于在基底膜上存在由内皮样细胞覆盖的薄层。所述薄层由糖蛋白、胶原、透明质酸以及弹性纤维形成。角膜巩膜网相对于色素膜网相关的较高组织度以及其较窄的细胞间隙是流动阻力增加的原因。第三层直接与来自施莱姆管(Schlemm’scanal)的内皮细胞的内壁接触，该第三层是近小管网(juxtacanalicularmeshwork)。该第三层由嵌入致密细胞外基质中的细胞形成，且大多数阻止房水外流的组织由于其狭窄的细胞间隙而被假定在这层里。来自施莱姆管中的内皮细胞层具有将房水传递到小管的可扩展孔隙，并且贡献了总阻力的大约10％。已假设，房水通过两种不同的机制横越施莱姆管的内壁内皮：经由内皮细胞之间形成的接合区的细胞旁路途径和经由相同细胞的细胞内可扩展孔隙的跨细胞途径。一旦进入施莱姆管中，房水就直接排入与巩膜外层血管丛和结膜血管丛汇合的集液管和房水静脉中。经由小梁途径的房水外流是IOP依赖性的，通常以外流流畅度(outflow facility)来测量且以微升/分钟/毫米汞柱来表达。巩膜外层静脉压控制穿过集液管的外流并且是引起眼内压的一个因素。如在颈动脉海绵窦瘘(carotid-cavernous sinus fistulas)、眼静脉曲张(orbital varices)以及斯特奇-韦伯综合征(Sturge-Weber Syndrome)的情况下所见，巩膜外层静脉压的增加可导致难以管控青光眼。降低处于疾病状态中的巩膜外层静脉压，如治疗颈内动脉海绵窦瘘，可使巩膜外层静脉压标准化并且降低眼内压。用于治疗高眼压症和开角型青光眼的现代降眼压剂的作用机制如下：1-减少房水产生，2-改善葡萄膜巩膜外流，3-用缩瞳剂，通过在睫状体肌肉的刺激下向巩膜突提供张力来改善穿过TM的外流，4-以上任何机制的组合。
发明概述
出乎意料的是：当释放比马前列素的缓释植入物被放在一个前房内位置中时，源自施姆莱管的外流通道明显扩张(参见图4)。这样引起眼内压的大幅度降低，即IOP从基线降低-60％。(参见图5)，这个降低显著大于通常用局部比马前列素所观察到的降低，即-35％IOP降低)重新引导房水朝着TM流动在图1的下方图中示出。前列酰胺的一般机制是重塑睫状体带附近的前睫状体和TM。邻近TM定位的前房内植入物(如图3所示)向外流通道内提供高药物浓度并且扩张在巩膜外静脉丛和结膜静脉丛中的血管，从而产生IOP降低的新型机制。由于从位于六点钟位置处的植入物释放的药物经由对流在整个眼前段上充分地混合，所以扩张在围绕眼睛的360度范围出现。
这种用前房内比马前列素植入物的渐增的IOP降低对于患有高眼压症和开角型青光眼的患者来说是有利的，该患者需要IOP的持续降低来预防进行性视神经病变。如果患者能够用本文所述的前房内植入物实现大幅度的IOP降低，那么患者可以避免对联用滴眼剂和/或手术(包括切割手术，如小梁切除术，激光手术程序，如ALT和SLT，以及房水旁路支架)的需要。
附图简述
图1(上方图)示出房水主要通过睫状体的睫状突被分泌至眼睛的后房。
图1(下方图)示出前房内缓释比马前列素植入物将药物直接释放至施莱姆管中，引起外流通道的明显扩张。
图2示出房水通过横越瞳孔到达前房，并且在前房存在对流，其中邻近虹膜的房水向上流动，而邻近角膜的房水向下流动。
图3为透过前房角镜检查透镜观察的裂隙灯照片，其示出前房内比马前列素植入物被放在狗眼睛中邻近小梁网处。
图4为示出由于用实施例1的高释放比马前列素前房内植入物治疗狗而使外流血管扩张的照片。
图5示出用实施例1中所述的高释放比马前列素前房内植入物治疗的狗的IOP从基线降低至大约-60％且此降低持续至少5个月。
图6为示出由于用实施例2的低释放比马前列素前房内植入物的治疗狗而使外流血管扩张的照片。
图7示出用实施例2中所述的低释放比马前列素前房内植入物治疗的狗的IOP从基线降低至大约-40％并且此降低持续至少42天。
图8示出用于实施例1中的植入物制剂(箭头所指)的体外释放率。
图9示出用于实施例2中的植入物制剂(箭头所指)的体外释放率。
图10示出根据实施例3用单个比马前列素植入物治疗的狗的IOP降低。
图11示出根据实施例3用两个比马前列素植入物治疗的狗的IOP降低。
发明详述
如本文所公开，经由使用一个或多个前房内植入物来控制和持续施用治疗剂可改善对不良眼部病状尤其IOP升高的治疗。所述植入物包含药学上可接受的聚合物组合物，并且被配制用于在一段延长的时期内释放一种或多种药学活性剂，如前列酰胺。所述植入物有效地向眼睛区域直接提供治疗有效量的一种或多种药剂，以便治疗或预防一种或多种不良的眼部病状。因此，单独施用时，治疗剂可有效用于需要这些治疗剂的部位并且将持续一段延长的时期，而不是使患者经历重复注射或局部滴剂的重复施用。
上述植入物被用于治疗眼部病状的方法中，所述方法包括以下步骤：在患者眼睛中放入生物可降解的眼内植入物，所述植入物包含前列酰胺和生物可降解的聚合物基质，所述生物可降解的聚合物基质以有效维持所述前列酰胺的量的速率来释放前列酰胺，所述量有效预防或减轻所述眼部病状的症状，其中所述眼部病状是IOP升高并且所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张所述眼睛中源自施莱姆管的外流通道。
根据本文的公开内容的眼内植入物包含治疗组分。所述治疗组分包含前列酰胺，主要由或由前列酰胺组成。药物缓释组分可以与向放入有所述植入物的眼睛中持续释放有效量的前列酰胺的治疗组分缔合。植入物被放入眼睛中后，所述量的前列酰胺在大于约1周的一段时期内被释放入眼睛中，并且有效地治疗或减轻眼部病状的症状。
植入物由聚合物材料制成以便提供所述植入物与虹膜角膜角的最大近似度。另外，植入物的尺寸，即大约0.1mm至1mm的直径范围和0.1mm至6mm的长度范围，使得能够使用带有范围在22G至30G的小口径针的施药器来将所述植入物插入前房内。
定义
出于本说明书的目的，除非词语的上下文指明不同的含义，否则我们使用如本部分中所定义的以下术语。
如本文所用，“眼内植入物”指的是经过构建、尺寸设定或以其它方式构造以便于放入眼睛中的装置或元件。眼内植入物一般可与眼睛的生理条件生物相容，并且不会引起不良的副作用。眼内植入物可以被放入眼睛中而不会扰乱眼睛的视觉。
如本文所用，“治疗组分”指的是眼内植入物的一部分，该部分包含一种或多种用于治疗眼睛的医学病状的治疗剂或物质。治疗组分可以是眼内植入物的一个离散区域，或其可以被均匀地分布在整个植入物上。治疗组分的治疗剂通常是眼科学上可接受的，并且是以当所述植入物被放入眼睛中时不会引起不良反应的形式来提供。
如本文所用，“药物缓释组分”指的是所述眼内植入物的一部分，该部分有效地提供所述植入物的治疗剂的缓释。药物缓释组分可以是生物可降解的聚合物基质，或其可以是覆盖包含治疗组分的植入物的核心区域的包衣(coating)。
如本文所用，“与...缔合”意指与...混合、分散于...中、与...结合、覆盖或包裹。
如本文所用，“眼部区域”或“眼部部位”一般指的是眼球的任何区域，包括眼前段及眼后段，并且其一般包括但不限于在眼球中发现的任何功能性(例如，用于视觉的)或结构性组织，或者部分或全部内衬在眼球内部或外部的组织层或细胞层。眼部区域中的眼球区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、巩膜外隙、角膜内腔、角膜外腔(epicomeal space)、巩膜、睫状体平坦部、术源性无血管区域、黄斑区以及视网膜。
如本文所用，“眼部病状”是影响或涉及眼睛或眼睛的多个部分或多个区中的一个部分或区域的疾病、病情或病状。从广义上讲，眼睛包括眼球以及构成眼球的组织及液体、眼周肌(如斜肌和直肌)以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。
前眼部病状是影响或涉及前(即眼睛前部)眼部区域或部位的疾病、病情或病状，所述前眼部区域或部位如眼周肌、眼睑或者位于晶状体囊或睫状肌的前壁至后壁的眼球组织或液体。因此，前眼部病状主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜、后房(在视网膜之后而晶状体囊的后壁之前)、晶状体或晶状体囊以及使前眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管及神经。
因此，前眼部病状可以包括如下的疾病、病情或病状，例如：无晶状体眼；人工晶状体眼；散光；睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎；角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征；眼睑疾病；泪器疾病；泪道阻塞；近视；老视；瞳孔病症；屈光病症以及斜视。青光眼也可以被认为是一种前眼部病状，因为青光眼治疗的临床目标可以是降低眼睛前房中的房水的高血压(即，降低眼内压)。
后眼部病状是主要影响或涉及后眼部区域或部位的疾病、病情或病状，所述后眼部区域或部位如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊后壁的平面的后方的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视盘)以及使后眼部区域或部位血管化或受神经支配的血管及神经。
因此，后眼部病状可以包括如下的疾病、病情或病状，例如：急性黄斑部视神经视网膜病变；白塞病(Behcet′s disease)；脉络膜新生血管；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性以及渗出性年龄相关性黄斑变性；水肿，如黄斑水肿、黄斑囊样水肿以及糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；影响后眼部部位或位置的眼外伤；眼部肿瘤；视网膜疾病，如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增殖性糖尿病性视网膜病变)、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱离、葡萄膜炎视网膜疾病；交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)；Vogt-小柳-原田(VKH)综合征；葡萄膜扩散；由眼部激光治疗引起或受其影响的后眼部病状；由光动力疗法、光凝、辐射性视网膜病变、视网膜前膜病症、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、无视网膜病变糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎以及青光眼引起或受其影响的后眼部病状。青光眼可被认为是后眼部病状，因为治疗目标是预防视力丧失或降低视力丧失的发生率，所述视力丧失是由于视网膜细胞或视神经细胞(即神经保护)受损或损失。
术语“生物可降解聚合物”指的是体内降解的一种或多种聚合物，并且其中所述的一种或多种聚合物随着时间的侵蚀在治疗剂释放的同时或之后发生。具体来说，经由聚合物溶胀起作用来释放药物的水凝胶(如甲基纤维素)被明确地排除在术语“生物可降解的聚合物”之外。术语“生物可降解的”或“生物可侵蚀的”是等效的并且在本文中可互换使用。生物可降解的聚合物可以是均聚物、共聚物或包含两种以上不同聚合物单元的聚合物。
本文所用的术语“治疗(treat/treating/treatment)”指的是减轻或消退或预防眼部病状、眼部外伤或损伤，或者促进受伤或受损的眼部组织愈合。治疗通常可有效减轻眼部病状、眼部外伤或损伤的至少一种症状。
本文所用的术语“有效”指的是治疗眼部病状，或者减轻或预防眼部外伤或损伤而不会引起对眼睛或眼睛的区域部的显著负面作用或不良副作用所需的药剂的水平或量。据此，治疗剂(如前列酰胺)的治疗有效量是有效减轻眼部病状的至少一种症状的量。
已经开发了能够在不同时期内释放载药量(drug load)的眼内植入物。当被插入眼睛(如眼睛的玻璃体)中时，这些植入物在延长的时期内(例如约1周或更长)提供治疗水平的前列酰胺。所公开的植入物可有效地治疗眼部病状，如与升高的眼内压相关的眼部病状，并且更具体来说减轻青光眼的至少一种症状。
在本发明的一个实施方案中，眼内植入物包含生物可降解的聚合物基质。所述生物可降解的聚合物基质是一类药物缓释组分。所述生物可降解的聚合物基质可有效形成生物可降解的眼内植入物。所述生物可降解的眼内植入物包含与所述生物可降解的聚合物基质缔合的前列酰胺。所述基质以有效维持一定量的所述前列酰胺在从所述植入物被放入眼部区域或眼部部位(如眼睛的玻璃体)中的时间起大于约一周的时间内释放的速率发生降解。
所述植入物的前列酰胺组分包括一种或多种类型的前列酰胺。在某些植入物中，所述前列酰胺组分包含具有式(I)的化合物。
Figure BDA00002521808200091
其中虚线键表示单键或可呈顺式构型或反式构型的双键，A是具有2至6个碳原子的亚烷基或亚烯基，所述基团可被一个或多个氧化物基团中断并且被一个或多个羟基、氧代、烷氧基或烷基羧基(akylcarboxy)取代，其中所述烷基包含1至6个碳原子；B是具有3至7个碳原子的环烷基或芳基，所述芳基选自由具有4至10个碳原子的烃基芳基和杂芳基组成的组，其中杂原子选自由氮原子、氧原子以及硫原子组成的组；X是--N(R4).2，其中R.4独立地选自由氢和具有1至6个碳原子的低级烷基组成的组，
Z是＝O；R1和R2中的一个是＝O、-OH或-O(CO)R6基团，而另一个是-OH或-O(CO)R6，或R1是＝O并且R2是H；其中R6是具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和无环烃基，或-(CH2)mR7，其中m是0-10，并且R7是具有3至7个碳原子的环烷基，或如上定义的烃基芳基或杂芳基；或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物的药学上可接受的酸加成盐是从形成含有药学上可接受的阴离子的无毒加成盐的酸所形成的那些盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、草酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、糖质酸盐以及对甲苯磺酸盐。
优选地，所述前列酰胺具有以下式(II)
Figure BDA00002521808200101
其中y是0或1，x是0或1并且x+y并不都是1，Y是选自由烷基、卤基、硝基、氨基、硫醇基、羟基、烷氧基、烷基羧基以及卤基取代的烷基组成的组的基团，其中所述烷基包含1至6个碳原子，n是0或1至3的整数并且R3是＝O、--OH或--O(CO)R6，并且，阴影线表明α构型且实心三角形表明β构型。
在至少一类眼内植入物中，所述前列酰胺包含化合物，其中R1、R2以及R3是OH，y是1，x是0，n是0并且X是N(H)(C2H5)，例如，环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α.-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α.，2β.，3α，5α.]。
化合物环戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-顺式-2-(3α.-羟基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羟基，[1α.，2β.，3α，5α.]也被称为比马前列素并且可以商标名为Lumigan.RTM(Allergan，Inc.，CA)，以局部眼科用液形式公开获得。
或者，所述前列酰胺可以是在美国专利号6,395,787中公开的任何前列酰胺，所述专利以引用的方式并入本文。
因此，所述植入物可以包含治疗组分，该治疗组分包含比马前列素、其盐以及其混合物，主要由或由比马前列素、其盐以及其混合物组成。
前列酰胺可以是呈微粒或粉末形式并且它可以被生物可降解的聚合物基质截留。通常，前列酰胺颗粒将具有小于约3000纳米的有效平均粒径。在某些植入物中，所述颗粒可以具有约小于3000纳米数量级的有效平均粒径。例如，所述颗粒可以具有小于约500纳米的有效平均粒径。在其它植入物中，所述颗粒可以具有小于约400纳米的有效平均粒径，并且在其它实施方案中，具有小于约200纳米的粒径。
所述植入物的前列酰胺优选地是植入物的约10重量％至90重量％。更优选地，所述前列酰胺是所述植入物的约20重量％至约80重量％。在一个优选实施方案中，所述前列酰胺构成所述植入物的约20重量％(例如，15％-25％)。在另一个实施方案中，所述前列酰胺构成所述植入物的约50重量％。
用于植入物的适合的聚合物材料或组合物包括与眼睛相容的(即生物可相容的)材料，以便不会对眼睛的功能或生理机能引起实质性干扰。此类材料优选是至少部分生物可降解或生物可侵蚀的，并且更优选是大致上完全生物可降解或生物可侵蚀的。
适用的聚合物材料的实例包括但不限于，衍生自和/或包括有机酯以及有机醚的此类材料，这些材料在降解时产生生理上可接受的降解产物，包括单体。此外，也可以单独使用或与其它单体组合使用衍生自和/或包括酸酐、酰胺，原酸酯等的聚合物材料。聚合物材料可以是加聚物或缩聚物，有利地是缩聚物。聚合物材料可以是交联或非交联，例如不超过轻度交联，如少于约5％或约1％的聚合物材料发生交联。在大多数情况下，除了碳和氢外，聚合物将包括氧和氮中的至少一个，有利地包括氧。氧可以作为氧基存在，例如羟基或醚；作为羰基存在，例如非氧代羰基，如羧酸酯等。氮可以作为酰胺、氰基以及氨基存在。Heller，Biodegradable Polymers in Controlled DrugDelivery，In：CRC CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，第1卷，CRC Press，Boca Raton，Fla.1987，第39-90页中描述了用于控制药物递送的封装，该文献中阐述的聚合物可用于本发明的植入物中。
其它目标聚合物是羟基脂肪羧酸的聚合物(均聚物或共聚物)和多糖。目标聚酯包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚己内酯的聚合物以及其组合。一般而言，通过使用L-乳酸或D-乳酸，实现了缓慢侵蚀的聚合物或聚合物材料，而侵蚀大致上由乳酸盐外消旋体增强。
适用的多糖是但不限于海藻酸钙和官能化的纤维素，特别是特征为水不溶性、分子量例如为约5kD至500kD的羧甲基纤维素酯。
其它目标聚合物包括但不限于，聚乙烯醇、聚酯、聚醚以及其组合，这些聚合物是生物相容的并且可以是生物可降解和/或生物可侵蚀。
用于本发明的聚合物或聚合物材料的一些优选的特性可以包括生物相容性，与治疗组分的相容性，聚合物在制造本发明的药物递送系统中的易用性，在生理环境中的半衰期至少约6小时、优选地大于约一天，不会显著增加玻璃体的粘度以及水不溶性。
所希望的是被包括来形成基质的生物可降解的聚合物会具有酶或水解不稳定性。水溶性聚合物可以与水解或生物可降解的不稳定交联物发生交联以便提供适用的水不溶性聚合物。取决单体的选择、是否使用均聚物或共聚物、使用聚合物的混合物以及聚合物是否包括末端酸基，稳定度可以广泛变化。
与控制聚合物的生物降解并且因此控制植入物的延长释放分布同样重要的是植入物中使用的聚合物组合物的相对平均分子量。植入物可以包括不同分子量的相同或不同的聚合物组合物以便调节释放分布。在某些植入物中，聚合物的相对平均分子量的范围是约9kD至约64kD内，通常约10kD至约54kD，并且更通常约12kD至约45kD。
在某些植入物中，使用乙醇酸与乳酸的共聚物，其中生物降解的速率是由乙醇酸与乳酸的比率控制。降解最快的共聚物具有大致相等量的乙醇酸与乳酸。均聚物，或具有不相等比率的共聚物更能抵抗降解。乙醇酸与乳酸的比率还将影响植入物的脆性，其中更大的几何构型需要更柔韧的植入物。聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)共聚物中的聚乳酸的百分比(％)可以是0％至100％，优选地约15％至85％，更优选地约35％至65％。在某些植入物中，使用50/50PLGA共聚物。
眼内植入物的生物可降解的聚合物基质可以包含两种或更多种生物可降解的聚合物的混合物。例如，植入物可以包含第一生物可降解的聚合物和不同的第二生物可降解的聚合物的混合物。生物可降解的聚合物中的一种或多种可以具有末端酸基。
药物从可侵蚀聚合物的释放是多种机制或多种机制联合的结果。这些机制中的一些包括从植入物的表面脱附、溶解、通过水合聚合物的多孔通道扩散以及侵蚀。侵蚀可以是整体的或表面的或两者的组合。如本文所论述，眼内植入物的基质可以有效维持一定量的前列酰胺组分在植入眼睛中后的超过一周时间内释放的速率来释放药物。在某些植入物中，治疗量的前列酰胺组分在植入后释放不超过约30至35天。例如，植入物可以包含比马前列素并且所述植入物的基质以有效维持治疗有效量的比马前列素在被放入眼睛中后的约一个月内释放的速率来释放药物。作为另一实施例，所述植入物可以包含比马前列素并且所述基质以有效维持治疗有效量的比马前列素在超过40天(如约6个月)的时间内释放的速率来释放药物。
生物可降解的眼内植入物的一个实施例包含与生物可降解的聚合物基质缔合的比马前列素，所述基质包含不同生物可降解的聚合物的混合物。所述生物可降解的聚合物中的至少一种是分子量为约63.3kD的聚乳酸。第二生物可降解的聚合物是分子量为约14kD的聚乳酸。此混合物可有效维持治疗有效量的比马前列素释放一段时期，所述时期为从植入物被放入眼睛中起大于约一个月。
生物可降解的眼内植入物的另一个实施例包含与可生物降解的聚合物基质缔合的比马前列素，所述基质包含不同生物可降解的聚合物的混合物，各生物可降解的聚合物具有约0.16dl/g至约1.0dl/g的特性粘度。例如，这些生物可降解的聚合物中的一种可以具有约0.3dl/g的特性粘度。第二个生物可降解的聚合物可以具有约1.0dl/g的特性粘度。其它植入物可以包含具有约0.2dl/g与0.5dl/g之间的特性粘度的生物可降解的聚合物。以上所确认的特性粘度可以在25℃下，在0.1％氯仿中测定。
一种特定的植入物包含与两种不同聚乳酸聚合物的组合缔合的比马前列素。比马前列素以植入物的约20重量％存在。一种聚乳酸聚合物具有约14kD的分子量和约0.3dl/g的特性粘度，而另一种聚乳酸聚合物具有约63.3kD的分子量和约1.0dl/g的特性粘度。这两种聚乳酸聚合物以1∶1的比率存在于植入物中。此类植入物可在大于两个月时间内有效地释放比马前列素。植入物以通过挤压工艺产生的杆或长丝形式提供。
用于本发明的优选植入物制剂是API 30％、R203S 45％、R202H20％、PEG 33505％或API 20％、R203S 45％、R202H 10％、RG752S20％、PEG 33505％，其中API是比马前列素。可用于优选植入物制剂中的成分的浓度范围是API 5％至40％，R203S 10％至60％，R202H5％至20％，RG752S 5％至40％，PEG 33500％至15％。PLA/PLGA聚合物是来自可从德国殷格翰的勃林格殷格翰集团(BoehringerIngelheim)购买的Resomer生产线，并且包括以下：
Figure BDA00002521808200141
Figure BDA00002521808200151
前列酰胺从包含生物可降解的基质的眼内植入物的释放可以包括初始突释期，接着逐渐增加所释放的前列酰胺的量，或所述释放可以包括前列酰胺组分释放的初始延迟，接着释放增加。当植入物大致完全降解时，已经释放的前列酰胺的百分比是约一百。与现有植入物相比，本文所公开的植入物直到被放入眼睛中约一周之后才会完全释放，或释放约100％的前列酰胺。
可能需要提供前列酰胺在植入物的整个使用期从植入物释放的相对恒定速率。例如，可能需要前列酰胺在植入物的整个使用期以每天约0.01.mu.g至约2.mu.g的量释放。然而，释放速率可以取决于生物可降解的聚合物基质的制剂而变化以增加或者降低。此外，前列酰胺的释放分布可以包括一个或多个线性部分和/或一个或多个非线性部分。优选地，一旦植入物开始降解或侵蚀，释放速率大于零。
植入物可以是整块的，即一种或多种活性剂均质地分布在整个聚合物基质上，或可以是被封装的，其中活性剂储库被聚合物基质封装。由于易制造性，整块植入物通常优于封装形式。然而，由封装的储库式植入物提供的更大控制在某些情况下可以是有益的，其中药物的治疗水平落入窄窗范围内。此外，包括前列酰胺的治疗组分可以非均质模式分布于基质中。例如，植入物可以包括具有相对植入物的第二部分更高浓度的前列酰胺的部分。
本文所公开的眼内植入物可以具有约5.mu.m与约10mm之间或约10.mu.m与约1mm之间的尺寸以便于使用针来施用；大于1mm或大于2mm(如3mm或高达10mm)的尺寸以便于通过手术植入来施用。对于针注射的植入物，所述植入物可以具有任何适当的长度，只要植入物的直径允许植入物移动穿过针即可。例如，具有约6mm至约7mm长度的植入物已经被注射入眼睛中。通过针施用的植入物应该具有小于针的内径的直径。在某些植入物中，直径为小于约500.mu.m。人类的玻璃体腔能够容纳长度例如为1mm至10mm的不同几何结构的相对大的植入物。植入物可以是具有约2mm乘0.75mm直径的尺寸的圆柱形丸片(例如，杆)。或者，植入物可以是长度为约7mm至约10mm并且直径为约0.75mm至约1.5mm的圆柱形丸片。
植入物也可以至少在某种程度上是柔韧的以便使植入物既易于插入眼睛中(如玻璃体中)又易于容纳植入物。植入物的总重量通常是约250.mu.g至5000.mu.g，更优选地约500.mu.g至1000.mu.g。例如，植入物可以是约500.mu.g或约1000.mu.g。对于非人个体，植入物的尺寸和总重量可以取决个体的类型而更大或更小。例如，人的玻璃体体积是大约3.8ml的，相比之下马的玻璃体体积是大约30ml，并且大象的玻璃体体积是大约60ml至100ml。经过尺寸设计以用于人的植入物可以相应地按比例放大或缩小来用于其它动物，例如，放大约8倍作为用于马的植入物，或者放大约例如26倍作为用于大象的植入物。
因此，可以制备中心可具有一种材料并且表面可以具有一层或多层相同或不同组合物的植入物，其中所述的层可以是交联的，或具有不同分子量、不同密度或孔隙率等。例如，在需要快速释放初始大剂量(bolus)的药物的情况下，所述中心可以是被聚乳酸-聚乙醇酸共聚物涂布的聚乳酸，从而提高初始降解的速率。或者，所述中心可以是被聚乳酸涂布的聚乙烯醇，这样使得在外部聚乳酸降解后，所述中心会溶解并且迅速地从眼睛溢出。
所述植入物可以具有任何几何结构，包括纤维、薄片、薄膜、微球体、球体、圆盘、平板等。植入物尺寸的上限将由如下的因素决定：植入物的耐受性、对插入的尺寸限制、易操作性等。在使用薄片或薄膜的情况下，这些薄片或薄膜的范围为至少约0.5mm.乘0.5mm的内，通常约3mm至10mm乘以5mm至10mm，并且厚度为约0.1mm至1.0mm以便于操作。在使用纤维的情况下，纤维直径的范围一般在约0.05mm至3mm并且纤维长度的范围一般在约0.5mm至10mm。球体的直径范围可以是约0.5.mu.m至4mm并具有与其它成形颗粒相当的体积。
植入物的尺寸和形式也可以用于控制释放速率、治疗时期以及在植入部位的药物浓度。较大的植入物将递送比例较大的剂量，但是取决表面质量比，可能具有较慢的释放速率。植入物的特定尺寸和几何结构经选择以便适合植入部位。
优选地，植入物经过尺寸设定以便适合眼睛的虹膜角膜角的解剖学。
前列酰胺、聚合物以及任何其它改性剂的比例可以通过以不同比例配制一些植入物来根据经验确定。用于溶解或释放测试的一种USP许可方法可被用于测量释放速率(USP23；NF 18(1995)第1790-1798页)。例如，使用无限沉降法，将植入物的经称重的样本加入含有0.9％NaCl水溶液的体积测定的溶液，其中所述溶液体积使得药物浓度在释放后小于饱和度的5％。将混合物保持在37摄氏度下，并且缓慢搅拌以便在混悬液中保持植入物。溶解药物的外观随时间变化的关系可以通过本领域已知的各种方法研究，如分光光度法、高效液相色谱法、质谱法等，直到吸光度变为恒定或直到大于90％的药物被释放。
除了包括在本文所公开的眼内植入物中的前列酰胺之外，所述眼内植入物还可以包括如美国专利申请10/837,260中所述的一种或多种其它眼科学上可接受的治疗剂。
例如，一种植入物可以包含比马前列素与β肾上腺素能受体拮抗剂的组合。更具体来说，所述植入物可以包含比马前列素与噻吗洛尔(Timolol).RTM的组合。或者，植入物可以包含比马前列素与碳酸酐酶抑制剂(carbonic anhydrase inhibitor)的组合。例如，所述植入物可以包含比马前列素与杜塞酰胺(dorzolamide)(Trusopt.RTM.)的组合。
一种植入物可以包含比马前列素与拉坦前列素(latanoprost)的组合。另一种植入物可以包含比马前列素与曲伏前列素(travoprost)的组合。
除治疗组分外，如美国专利申请10/837,260中所述，本文公开的所述眼内植入物可以包括有效量的缓冲剂、防腐剂等。
在本发明的植入物中的至少一种中，苯扎氯铵防腐剂被提供于所述植入物中，如当前列酰胺主要由比马前列素组成时。
此外，所述植入物中可以包括如美国专利号5,869,079所述的释放调节剂。所使用的释放调节剂的量将取决于所需的释放分布、调节剂的活性并且取决于不存在调节剂情况下前列酰胺的释放分布。所述植入物中也可以包括电解质，如氯化钠及氯化钾。在缓冲剂或增强剂是亲水性的情况下，所述缓冲剂或增强剂也可以充当释放加速剂。亲水性添加剂起作用以便经由较快的溶解包裹药物颗粒的材料来提高释放速率，从而增加药物暴露的表面积，从而提高药物生物侵蚀的速率。同样地，疏水性缓冲剂或增强剂溶解更缓慢，减缓药物颗粒的暴露，从而减缓药物生物侵蚀的速率。
在某些植入物中，包含比马前列素和生物可降解的聚合物基质的植入物能够在植入眼睛中之后约3个月至6个月的时间内释放或递送约0.1mg至约0.5mg之间的量的比马前列素。植入物可以被构造为杆或圆片。杆状植入物可以从720.mu.m喷嘴挤出的长丝得到并且切割成1mg大小。圆片状植入物可以是直径约2.5mm、厚度约0.127mm及重量约1mg的圆盘。
可以使用各种技术以便产生本文所述的植入物，如以引用的方式整体并入本文的美国专利申请10/837,260所述。
本发明的植入物被配置来释放出有效治疗眼部病状的一定量的前列酰胺，如通过减轻眼部病状的至少一种症状来治疗。更具体来说，所述植入物可以用于治疗青光眼的方法中，如开角型青光眼、高眼压症、使用专利虹膜切开术治疗的慢性闭角型青光眼、假性剥脱性青光眼以及色素性青光眼。通过植入含有前列酰胺的植入物至眼睛的玻璃体中，据信所述前列酰胺可有效增强房水流动从而降低眼内压。
本文公开的植入物也可以被配置来释放前列酰胺或如上描述的其它治疗剂，所述其它治疗剂用于预防或治疗的疾病或病状，如美国专利申请10/837,260所述。
在一个实施方案中，植入物，如本文公开的所述植入物，被施用至人或动物患者的眼睛的后段，并且优选地，活的人或动物。在至少一个实施方案中，植入物经施用而无需进入眼睛的视网膜下腔。例如，治疗患者的方法可以包括将植入物直接放入眼睛的后房。在其它实施方案中，治疗患者的方法可以包括通过玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下注射(sub-tenon injection)、球后注射以及脉络膜上腔注射中的至少一种向患者施用植入物。
在至少一个实施方案中，降低患者眼睛中的眼内压的方法包括通过玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜囊下注射、球后注射以及脉络膜上腔注射中的至少一种向患者施用如本文公开的一种或多种含有前列酰胺的植入物。包括适当经尺寸设定的针，例如，22号至33号针，如22号针、27号针、28号针或30号针的注射器设备，可以有效用于注入组合物至人或动物眼睛的后段。由于前列酰胺从所述植入物的延长释放，重复注射通常是不必要的。
此外，对于治疗眼部病状的二联疗法方法，所述方法可以包括施用其它治疗剂至眼睛中的一个或多个其它步骤，如通过局部施用尤其含有噻吗洛尔、杜塞酰胺以及埃托前列素(iatoprost)的组合物。
在某些植入物中，植入物包含治疗组分和生物可降解的聚合物基质，该治疗组分主要由比马前列素、其盐以及其混合物组成。所述生物可降解的聚合物基质可以主要由PLA、PLGA或其组合组成。当被放入眼睛内，植入物释放约40％至约60％的比马前列素以便在放入眼睛内后约一天内提供比马前列素的负荷剂量。随后，植入物每天释放约1％至约2％的比马前列素以便提供持续的治疗效果。此类植入物可以有效降低并且保持降低的眼内压，如眼内压在约15mm Hg以下持续数月，并且可能持续一年或两年。
本文公开的其它植入物可经配置使得被放入眼睛中两天之内从所述植入物释放的前列酰胺的量少于所述植入物中的前列酰胺的总量的约95％。在某些植入物中，95％的前列酰胺直到被放入眼睛中约一周之后才释放。在某些植入物中，约50％的前列酰胺在被放入眼睛中约一天之内释放，并且约2％在被放入眼睛中之后释放约一个月。在某些植入物中，约50％的前列酰胺在被放入眼睛中约一天之内释放，并且约1％在被放入眼中之后释放约两个月。
以下实施例意图说明本发明。
实施例1高初始释放率的前房内比马前列素植入物
制造包含30％比马前列素、45％R203S、20％R202H、5％PEG3350的比马前列素植入物，总植入物重量为900mg(载药量270ug)来。图8示出这种植入物的体外释放率。这种植入物在前30天内释放约70％。具有270ug载药量的植入物将在前30天内释放189ug或每天释放6.3ug。所述植入物的余量(81ug)在接下来的4个月内释放(即每天675ng)。
给予一只正常的比格犬(beagle dog)全身麻醉并且使用3mm宽的角膜刀进入到右眼的前房内。前房内比马前列素植入物被放在前房内并且所述植入物在24小时内固定在下角内。如图5所示，IOP从基线降低至大约-60％并且持续至少5个月(参见图5)。如图4所示，巩膜外层血管扩张。
实施例2慢初始释放率的前房内比马前列素植入物
制造包含20％比马前列素、45％R203S、10％R202H、20％RG752S、5％PEG 3350的比马前列素植入物，总植入物重量为300ug或600ug(载药量分别为60ug或120ug)。图9示出这种植入物的体外释放率。所述植入物在第一个月内释放约15％的载药量。具有60ug载药量的植入物将在前30天内释放9ug或每天释放300ng，此后所述植入物在60天内释放约50ug或每天释放约700ng。与实施例1同样，发现巩膜外层血管扩张。
实旋例3
以下实验通过在六只比格犬中插入下文所述的植入物来进行：
植入物制剂：
施药器中2mm比马前列素植入物(20％比马前列素、45％R203s、20％RG752s、10％R202H、5％PEG-3350)
施药器中2mm安慰剂植入物(56.25％R203s、25％RG752s、12.25％R202H、6.25％PEG-3350)
狗1、2、3：API植入物前房内OD(一个2mm植入物)，OS安慰剂植入物
狗4、5、6：API植入物前房内OD(两个2mm植入物)，OS安慰剂植入物
狗ID 植入物重量(mg) 药物剂量(20％载药量，ug)
CYJ AUS 0.317 63.4
CYJ AYE 0.326 65.2
CYJ AUR 0.315 63.0
CYJ AUG 0.302 126.6
0.331
CYJ BAV 0.298 125.4
0.329
CYJ BBY 0.306 126.6
0.327
外科手术程序：植入物被装载在具有25G UTW针的定制施药器中。在全身麻醉下，将植入物穿过透明角膜插入正常比格犬的前房内并且伤口自动愈合。在以引用的方式整体并入的公布的美国专利申请20080033351中描述了所述施药器。
图10和图11报道了实验结果。用前房内比马前列素治疗的狗的IOP降低高达40％，而在用两个植入物的动物中，在大多数时间点，IOP降低更大。如图6所示，在使用这个实施例3中的活性植入物的动物中观察到巩膜外层外流血管的扩张，但是与用实施例1中所用的较快药物释放植入物治疗的测试动物相比，所述血管扩张较小。
实施例4
预填充的施药器用于以每次剂量4只狗来施用所述植入物。(应注意在公布的美国专利申请20080033351中公开的Bimato IC DDS仅释放酰胺。在图12和图13中，示出不同剂量的植入物的PK数据。应注意存在剂量反应，并且占优势的物质(尤其在ICB中)是酰胺。)
本发明并不意图通过示例性实施方案来限制范围，所述实施方案仅意图作为本发明的特定方面的说明。除那些本文公开的内容，通过仔细阅读原始提交的说明书(包括权利要求书)，本发明的各种修改将对本领域技术人员来说显而易见。具体来说，虽然如上述所公开的本发明公开作为活性药物成分或API的前列酰胺，但是技术人员可能使用前列腺素(或有效降低患者的IOP升高的药物)或其前药作为API。植入物的前列腺素或其前药可包括一种或多种类型的前列腺素或其前药。在这些植入物中，前列腺素或其前药包含具有式(I)的化合物。
Figure BDA00002521808200231
其中虚线键表示单键或可呈顺式构型或反式构型的双键，A是具有2至6个碳原子的亚烷基或亚烯基，所述基团可被一个或多个氧化物基团中断并且被一个或多个羟基、氧代、烷氧基或烷基羧基(akylcarboxy)取代，其中所述烷基包含1至6个碳原子；B是具有3至7个碳原子的环烷基或芳基，所述芳基选自由具有4至10个碳原子的烃基芳基和杂芳基组成的组，其中杂原子选自由氮原子、氧原子以及硫原子组成的组；X是-(OR4)，其中R.4独立地选自由氢和具有1至6个碳原子的低级烷基组成的组，
Z是＝O；R1和R2中的一个是＝O、-OH或-O(CO)R6基团，而另一个是-OH或-O(CO)R6，或R1是＝O并且R2是H；其中R6是具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和无环烃基，或-(CH2)mR7，其中m是0-10，并且R7是具有3至7个碳原子的环烷基，或如上定义的烃基芳基或杂芳基。
优选地，前列腺素或其前药具有以下式(II)
Figure BDA00002521808200232
其中y是0或1，x是0或1并且x+y并不都是1，Y是选自由烷基、卤基、硝基、氨基、硫醇基、羟基、烷氧基、烷基羧基以及卤基取代的烷基组成的组的基团，其中所述烷基包含1至6个碳原子，n是0或1至3的整数并且R3是＝O、--OH或--O(CO)R6，并且阴影线表明α构型且实心三角形表明β构型。
在至少一类眼内植入物中，所述前列腺素前药包含化合物，其中R1、R2以及R3是OH，y是1，x是0，n是0以及X是(OC3H7)，例如环戊烷庚烯-5-酸-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基戊基)-3，5-二羟，异丙酯[1α.，2β.，3α.，5α.]，即拉坦前列素。
在至少另一类眼内植入物中，所述前列腺素前药包含化合物，其中R1、R2以及R3是OH，y是0，x是1，n是1，Y是CF3，以及X是(OC3H7)，例如环戊烷庚烯-5-酸-顺式-2-(3α-羟基-5-苯基戊基)-3，5-二羟，异丙基酯[1α.，2β.，3α.，5α.]，即曲伏前列素。
或者，所述前列腺素可能是乌诺前列酮(unuprostone)。因此，所述植入物可以包含治疗组分，所述治疗组分包含拉坦前列素、或曲伏前列素或乌诺前列酮，主要由或由拉坦前列素、或曲伏前列素或乌诺前列酮组成。
所有此类修改意图落在所附权利要求书的范围内。

Claims (8)

1.前列酰胺用于制备治疗眼内压(IOP)升高的生物可降解的眼内植入物的用途，其中所述植入物待被放入需要所述治疗的患者眼睛中，其中所述植入物待被放在一个前房内位置中在六点钟位置处以便扩张所述眼睛中源自施莱姆管的外流通道从而经由对流在整个眼前段上充分地混合所述前列酰胺，其中所述植入物由API 30％、R203S 45％、R202H20％、PEG3350 5％组成或由API 20％、R203S 45％、R202H 10％、RG752S 20％、PEG33505％组成，其中API是比马前列素。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述植入物被放在一个前房内位置中以便扩张巩膜外层静脉丛和结膜静脉丛中的血管。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述植入物被放在所述眼睛的前房内。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述植入物被放在所述眼睛的虹膜角膜角内。
5.如权利要求1所述的用途，其中使用眼部植入物递送组件将植入物放入所述眼睛中，所述组件包括：(a)套管，其具有外壁、近端、近端开口、远端、远端开口以及穿过所述套管延伸的内腔；(b)眼部植入物，其经过尺寸和结构设定以便于植入眼睛中，所述眼部植入物位于所述内腔内；以及(c)具有闭合远端的盖子，其与所述套管的所述外壁接触并且遮盖所述套管的所述远端和所述远端开口，所述盖子被构造来允许所述套管的所述远端和所述远端开口在所述套管被送入眼睛中时通过穿过所述盖子。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述IOP从基线降低了至少-60％。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述IOP降低的量大于用局部比马前列素获得的降低量。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述前列酰胺的所述释放在所述眼睛中放置后至少2周内是有效的。
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