ES2603057T3 - Dispositivos de administración ocular de fármacos - Google Patents

Abstract

Método de formación de un dispositivo de administración ocular que comprende: colocar un polímero sólido, conformado de celulosa en un vaso adaptado para limitar la inflamación del polímero en al menos una dirección; exponer el polímero, mientras está en dicho vaso, a una solución que incluye un principio farmacéutico activo y un solvente capaz de la solubilización de dicho principio farmacéutico activo, donde el polímero absorbe al menos una porción de la solución, con el principio farmacéutico activo y solvente; permitir que el solvente absorbido se evapore del polímero o secar el polimérico; y liberar el polímero del vaso.

Description

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Dispositivos de administracion ocular de farmacos

[0001] Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Proteccion Provisional de EEUU 61/256,915, solicitada el 30 octubre 2009 y la Solicitud de Proteccion Provisional de EEUU 61/391,040, solicitada el 7 octubre 2010.

Antecedentes

[0002] Se utilizan insertos oculares para tratar una variedad de problemas oculares.

Por ejemplo, Lacrisert® disponible comercialmente, se utiliza para tratar el ojo seco.

Lacrisert® es un inserto esteril, translucido, en forma de barra, soluble en agua, oftalmico hecho de hidroxipropilcelulosa para su administracion en el fondo de saco inferior del ojo por el paciente o profesional medico. Una vez insertado, la hidroxipropilcelulosa se disuelve lentamente en el ojo sobre un periodo de varias horas a un dfa.

En el caso del tratamiento del ojo seco, la hidroxipropilcelulosa ayuda en la retencion de la lagrima y aumenta la viscosidad de esta, para aliviar los sfntomas asociados al ojo seco.

[0003] Insertos oculares polimericos, incluyendo Lacrisert®, se preparan tfpicamente mediante procesos de moldeo polimerico, tales como moldeo por compresion, moldeo por inyeccion o extrusion.

En cada uno de estos procesos, los polfmeros (y cualquier ingrediente que se vaya a incorporar en el inserto) son expuestos a temperaturas elevadas (por ejemplo, temperatures de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 400 °C).

Sin embargo, muchos principios activos farmaceuticos utiles (API) son inestables termicamente a estas temperaturas.

Asf, los tipos de princi pios activos farmaceuticos que se pueden incorporar en muchos insertos oculares polimericos se limitan a los que pueden sobrevivir a los procesos de moldeo polimerico de alta temperatura.

Ademas, estos procesos de moldeo convencional, que requieren un equipo disenado especialmente, son de larga duracion, complicados y costosos.

Otro metodo de formacion de los insertos oculares polimericos implica el colado de pelfculas, donde el polfmero y cualquier ingrediente asociado (por ejemplo, un API) que se va a incorporar en el inserto se disuelve frecuentemente a temperaturas elevadas.

Este metodo no solo requiere frecuentemente temperaturas elevadas, sino tambien se requieren solventes capaces de disolver el polfmero y un API.

En general, los metodos anteriormente descritos no permiten las condiciones para la formacion de polfmero moldeado que debe optimizarse independientemente de las condiciones para la carga del polfmero con otros ingredientes, tal como un API.

[0004] Aunque algunos problemas oculares se pueden tratar con insertos oculares, determinados trastornos oculares son tfpicamente tratados con gotas oftalmicas.

Por ejemplo, gotas oftalmicas fortificadas con tobramicina y vancomicina son frecuentemente usadas para tratar infecciones bacterianas del estroma corneal.

La queratitis bacteriana es una infeccion de este tipo.

La queratitis bacteriana se ha visto en aproximadamente 3,02 de cada 1000 visitas clfnicas, aunque el fndice de incidencia se aumenta en la poblacion que lleva lentes de contacto.

De todos los cultivos de queratitis bacteriana, el 28,9 % se atribuye a Staphlococcus aureus (S. aureus).

Las infecciones bacterianas severas del estroma corneal requieren un tratamiento inmediato e intenso para prevenir la perdida de vision, la cornea e incluso el ojo entero.

Frecuentemente se requiere la hospitalizacion del paciente con un cuidado de enfermerfa intensivo para administrar los farmacos via gotas oftalmicas cada media hora.

Tal cuidado es de larga duracion, costoso e invasivo al paciente.

Ademas, aproximadamente el 90-95 % de gotas topicas se esclarecen rapidamente de la pelfcula lagrimal mediante el drenaje en la nariz o vertiendose sobre la mejilla.

Realizar una concentracion significativa de farmaco en la superficie del ojo y en la cornea presenta un desaffo desalentador.

Con modalidades de tratamiento topical corriente, el diagnostico de infecciones severas de la cornea queda muy pobre.

Resumen

[0005] Aquf se proporcionan dispositivos de administracion ocular, metodos de la formacion de los dispositivos de administracion ocular y metodos del uso de los dispositivos de administracion ocular para tratar una variedad de problemas oculares.

Los metodos implican exponer un polfmero solido, conformado de celulosa a una solucion que incluye un API y un solvente capaz de la solubilizacion del API.

Durante este paso, el polfmero absorbe al menos una porcion de la solucion, incluyendo el API y el solvente, de este

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modo se llena adecuadamente con el API.

Los metodos implican, ademas, la eliminacion de al menos una porcion del solvente absorbido del polfmero, permitiendo al solvente absorbido evaporarse del polfmero o secar el polfmero, opcionalmente al vacfo.

Asf, los metodos proporcionan insertos oculares polimericos cargados sin requerir ninguna temperatura excesiva.

Los metodos descritos, no solo son mas rapidos, mas simples y menos costosos que los metodos convencionales, sino que tambien, los metodos descritos pueden permitir las condiciones para el proceso de moldeo polimerico que deben optimizarse independientemente de las condiciones para la carga del polfmero con API.

Como resultado, los dispositivos de administracion ocular descritos se pueden formar con una gama mas amplia de ingredientes farmaceuticos activos que es posible con metodos convencionales para la formacion de insertos oculares.

Finalmente, los dispositivos de administracion ocular descritos son capaces de una provision mas eficaz, tratamientos mas convenientes para una variedad de problemas oculares, incluyendo la queratitis bacteriana.

[0006] Por "conformado" se entiende que el polfmero de celulosa es tridimensional, tiene una longitud, ancho (por ejemplo; diametro) y altura.

En formas de realizacion preferidas de la invencion, el polfmero de celulosa tiene una longitud decreciente en un rango de aproxmadamente 0,5 mm a aproximadamente 7 mm, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mm y mas preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mm.

Asimismo, una forma de realizacion del polfmero de celulosa tiene un ancho (o diametro en el caso de cilindros o discos) descendiente en un rango de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 4 mm, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 3 mm y mas preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mm.

Donde la forma de realizacion del polfmero de celulosa tiene una dimension de altura, luego la altura desciende en el rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 3 mm, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 2,5 mm y mas preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 mm.

Por lo tanto, el polfmero de celulosa de la invencion puede tener una forma que puede ser descrita como, en forma de barra, tipo disco, en forma de bloque, alargada, en forma de balon, en forma rectangular, en forma semi- cilfndrica, o en forma de medio-cilindro y similar.

El polfmero de celulosa puede tener superficies lisas (como en un cilindro o cubo) o superficies irregulares como las de una pasa (es dear, superficies homogeneas, cilfndricas o de tipo pasa).

El polfmero de celulosa tambien se puede hinchar y/o estar irregularmente formado.

Todavfa en otras formas de realizacion, un polfmero de celulosa tiene dimensiones que no son las mismas que aquellas mostradas por Lacrisert® disponibles comercialmente, que se forma como un cilindro liso cuyas dimensiones son 1,27 mm de diametro y 3,5 mm de longitud.

Ademas, mientras que las caracterfsticas opticas de la superficie de Lacrisert® disponible comercialmente son visualmente opacas, la superficie de un polfmero de celulosa de la presente invencion puede ser descrita como translucida.

Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del farmaco siendo llenado en el Lacrisert®, la superficie del polfmero de celulosa de la presente invencion puede parecer que es similar al, mas translucido que o mas opaco que el de Lacrisert® disponible comercialmente.

[0007] Los polfmeros, solidos, conformados de celulosa se pueden preparar por metodos conocidos en la tecnica. Segun algunas formas de realizacion, los polfmeros solidos, conformados son preparados vfa extrusion, moldeo o mecanizacion.

Por ejemplo, los polfmeros se pueden extrudir con un equipo de extrusion tal como un uni- o extrusionadora de husillo unico o doble.

En algunas formas de realizacion, los polfmeros son moldeados usando el moldeado por compresion o moldeado por solucion.

En algunas formas de realizacion, los polfmeros solidos, conformados de celulosa se obtienen a parti r de polvos del polfmero de celulosa, incluyendo sin limitacion, por extrusion termofundible del polfmero de celulosa.

Asf, en tales formas de realizacion, los polfmeros solidos, conformados de celulosa no son polvos.

[0008] En un aspecto, un metodo de formacion de un dispositivo de administracion ocular se proporciona, incluyendo la colocacion de un polfmero solido, conformado de celulosa en un vaso adaptado para limitar la inflamacion del polfmero en al menos una direccion (por ejemplo, axialmente, radialmente y similar); exponiendo el polfmero, mientras esta en el vaso, a una solucion que incluye un ingrediente farmaceutico activo y un solvente capaz de la solubilizacion de dicho principio farmaceutico activo, donde el polfmero absorbe al menos una porcion de la solucion, incluyendo el principio farmaceutico activo y solvente, permitiendo el solvente absorbido que evapore del polfmero o secando el polfmero; y liberando el polfmero del vaso, para asf formar el dispositivo de administracion ocular.

En algunas formas de realizacion, al menos una direccion es una direccion radial.

En otras al menos una direccion puede ser longitudinalmente o longitudinal.

En algunas formas de realizacion, la forma y dimension de una superficie interior del vaso combina sustancialmente la forma y dimension de una superficie externa del polfmero.

En algunas formas de realizacion, el vaso es un vaso tubular.

En algunas formas de realizacion, el vaso es un vaso tipo abrevadero.

En algunas formas de realizacion, la superficie interior del vaso esta recubierta con un agente de liberacion de

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superficie.

Agentes de liberacion de superficie adecuados inCuyen, pero no de forma limitative, dimetiIdiclorosilano, polisiloxano, octametilciclotetrasiloxano, (dimetilamino) trim etils ilano, N-(trim etilsilil)d imetilamin a,

hexametildisilazano/trimetilclorosilano/1-cloronaftaleno, clorotributilsilano, tributilsililcloride y similar.

En algunas formas de realizacion, el dispositivo de administracion ocular es capaz de liberar el principio farmaceutico activo en la exposicion del dispositivo de administracion ocular a un medio.

En algunas formas de realizacion, el medio incluye lfquido lagrimal.

En algunas formas de realizacion, sustancialmente todo el solvente absorbido se puede evaporar del polfmero o donde el polfmero se seca para eliminar sustancialmente todo el solvente absorbido del polfmero.

En algunas formas de realizacion, el polfmero es hidroxipropilcelulosa.

En algunas formas de realizacion, el ingrediente farmaceutico activo es inestable termicamente aproximadamente por encima de 80 °C.

[0009] En algunas formas de realizacion, el dispositivo de administracion ocular es capaz de liberar el principio farmaceutico activo durante largos periodos de tiempo de 1 hora hasta 24 horas.

En algunas formas de realizacion, la liberacion del principio farmaceutico activo del dispositivo de administracion ocular es sustancialmente de orden cero de cerca de dos a cerca de seis horas despues de exponer el dispositivo de administracion ocular al medio.

[0010] En otro aspecto de la invencion, se proporciona un metodo para liberar un principio farmaceutico activo del dispositivo de administracion ocular, donde el dispositivo de administracion ocular incluye un medio cilindro (o semi- cilindro) de un polfmero de celulosa y un principio farmaceutico activo, el metodo incluye el contacto del dispositivo de administracion ocular con una solucion acuosa o medio, que incluye lagrimas animales.

Los polfmeros de celulosa adecuados son aquellos que se han descrito anteriormente.

En algunas formas de realizacion, el medio-cilindro es un inserto ocular Lacrisert® que ha sido cortado longitudinalmente, bien en porciones iguales o desiguales.

En algunas formas de realizacion, al menos aproximadamente el 5 %, al menos aproximadamente el 10 %, al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 60 %, o aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 45 % del principio farmaceutico activo se libera sobre un perfodo de tiempo de una hora.

En algunas formas de realizacion, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al

menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al

menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al

menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 20 % a

aproximadamente el 80 % o aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 65 % del principio farmaceutico activo se libera sobre aproximadamente 2 horas.

En algunas formas de realizacion, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 25 %, al

menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al

menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al

menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 20 % a

aproximadamente el 80 % o aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 65 % del principio farmaceutico activo se libera sobre aproximadamente 4 horas.

A continuacion, ver tambien las figuras 13, 14, 16 y 20.

[0011] En algunas formas de realizacion, aproximadamente el 50 % del principio farmaceutico activo se libera en aproximadamente 5 horas.

En algunas formas de realizacion, al menos aproximadamente el 90 % del principio farmaceutico activo se libera en aproximadamente 5 horas.

[0012] En algunas formas de realizacion, la identificacion de liberacion de API del dispositivo de administracion de farmacos ocular se realiza in vitro o in vivo.

Cuando se realizan in vitro, tales metodos se pueden utilizar para la identificacion de agentes de farmacos activos que pueden ser o necesitan ser, administrados al ojo a un fndice determinado.

Cuando se realiza in vivo, tales metodos se pueden utilizar como modelos animales de administracion de farmacos oculares.

Cuando se libera in vivo en seres humanos, el metodo puede llevar a un alivio de uno o varios efectos negativos asociados a una condicion medica, especialmente, a una condicion oftalmica cuando se libera en o sobre un ojo humano.

[0013] En otro aspecto, un metodo de formacion de un dispositivo de administracion ocular incluye la exposicion de un polfmero solido, conformado de celulosa a una solucion que incluye un principio farmaceutico activo y un solvente capaz de la solubilizacion de dicho principio farmaceutico activo, donde el polfmero absorbe al menos una porcion de la solucion, con el principio farmaceutico activo y solvente; y la eliminacion sustancalmente de todo el solvente absorbido del polfmero, por ejemplo, permitiendo sustancialmente que todo el solvente absorbido se evapore del polfmero o secando el polfmero opcionalmente al vacfo, formando asf el dispositivo de administracion ocular.

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[0014] En otro aspecto, un metodo de formacion de un dispositivo de administracion ocular que incluye exponer un polfmero solido, conformado de hidroxipropilcelulosa a una solucion que incluye un principio farmaceutico activo y un solvente capaz de la solubilizacion de dicho principio farmaceutico activo, donde el polfmero absorbe al menos una porcion de la solucion, con el principio farmaceutico activo y solvente; y permitiendo que el solvente absorbido se evapore del polfmero o secar el polfmero, formando asf el dispositivo de administracion ocular.

[0015] En otro aspecto, un dispositivo de administracion ocular se proporciona como se ha preparado, segun cualquiera de los de los metodos descritos.

[0016] En otro aspecto un metodo de formacion de un dispositivo de administracion ocular proporcionado, cuyo metodo incluye la colocacion de un medio-cilindro de un polfmero de celulosa solido en un canal y la exposicion el medio-cilindro a una solucion que incluye un principio farmaceutico activo y un solvente capaz de la solubilizacion del principio farmaceutico activo.

En algunas formas de realizacion del metodo, el medio-cilindro absorbe al menos una porcion de la solucion, con el principio farmaceutico activo y el solvente, formando asf el dispositivo de administracion ocular.

En algunas formas de realizacion, el canal se adapta para limitar la inflamacion del medio-cilindro al menos en una direccion.

En algunas formas de realizacion, el metodo incluye, ademas, permitir que el solvente absorbido se evapore del medio-cilindro o medio-cilindro seco despues de la exposicion a la solucion de principio farmaceutico activo.

En algunas formas de realizacion, el metodo ademas incluye la liberacion del dispositivo de administracion ocular del canal.

En formas de realizacion preferidas, el ingrediente farmaceutico activo es Acebutolol, aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, tartrato de Brimonidina, Brinzolamida, Bromfenac sodio, cefazolina, cefalexina, Cefadroxilo, ciprofloxacino, ciprofloxacino HCl, Ciclosporina, dexametasona, Dorzolamida HCl, Epinastina HCl, eritromicina, Ganciclovir, Gatifloxacina, sulfato de Gentamicina, Tromethamina de Ketorolaco, Labetalol, Latanoprost, Loteprednol Etabonato, moxifloxacino HCl, Nepafenac, ofloxacina, Olopatadina HCl, penicilina, Pindolol, prednisolona, Propanolol, Sulfato de polimixina B/sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida sodica, maleato de Timolol, Trifluridina, tobramicina, Travoprost, vancomicina o una mezcla de dos de cualquiera de ellos o mas de los mismos.

En algunas formas de realizacion, el ingrediente farmaceutico activo es Ciclosporina.

En algunas formas de realizacion, el medio-cilindro se forma separando longitudinalmente una barra (o cilfndrico) del polfmero de celulosa en dos partes sustancialmente iguales.

En algunas formas de realizacion, se divide un Lacrisert en dos partes iguales o desiguales para formar el medio- cilindro.

En algunas formas de realizacion, la solucion incluye un solvente alcoholico, tal como metanol, etanol y similar.

Otros solventes organicos polares o no polares, soluciones acuosas y sus mezclas derivadas pueden ser utiles en la disolucion del principio farmaceutico activo de interes, antes de ponerse en contacto con el polfmero de celulosa solido con la solucion que comprende el principio farmaceutico activo.

[0017] En otro aspecto, se proporciona un dispositivo de administracion ocular incluyendo un polfmero solido, conformado de celulosa y una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio farmaceutico activo dispersado en el polfmero.

En algunas formas de realizacion, el ingrediente farmaceutico activo es seleccionado de Acebutolol, aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, tartrato de Brimonidina, Brinzolamida, Bromfenac sodio, cefazolina, cefalexina, Cephadroxil, ciprofloxacino, ciprofloxacino HCl, Ciclosporina, dexametasona, Dorzolamida HCl, Epinastina HCl, eritromicina, Ganciclovir, gatifloxacina, sulfato de Gentamicina, Trometamina de Ketorolaco, Labetalol, Latanoprost, Loteprednol Etabonato, moxifloxacino HCl, Nepafenac, ofloxacina, Olopatadina HCl, penicilina, Pindolol, prednisolona, Propanolol, sulfato de polimixina B/sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida sodica, maleato de Timolol, Trifluridina, tobramicina, Travoprost, vancomicina o una mezcla de dos o mas de cualquiera de los mismos.

En algunas formas de realizacion, el principio farmaceutico activo es seleccionado de Bimatoprost, tartrato de brimonidina, Brinzolamida, Bromfenac sodio, Ciclosporina, Dorzolamida HCl, Epinastina HCl, Gatifloxacina, sulfato de Gentamicina, Trometamina de Ketorolaco, Latanoprost, Loteprednol Etabonato, moxifloxacino HCl, Nepafenac, ofloxacina, Olopatadina HCl, Travoprost, vancomicina o una mezcla de cualquier dos o mas de cualquiera de los mismos.

En algunas formas de realizacion, el polfmero comprende mas del 30 % en peso de hidroxipropilcelulosa.

En otras formas de realizacion, el polfmero consiste esencialmente en hidroxipropilcelulosa.

En algunas formas de realizacion, el dispositivo de administracion ocular no se suspende en una pomada o un lfquido.

Dentro de estas formas de realizacion, en algunas formas de realizacion, el dispositivo ocular se empaqueta y se inserta en el ojo como tal.

[0018] En otro aspecto, se proporciona un dispositivo de administracion ocular incluyendo, un polfmero solido, conformado de celulosa y una cantidad terapeuticamente eficaz de un principio farmaceutico activo dispersado en el polfmero.

En algunas formas de realizacion, el polfmero solido, conformado de celulosa tiene un area de superficie para una proporaon en volumen mayor de aproximadamente 4 o mayor de aproximadamente 5, o mayor de aproximadamente

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En algunas formas de realizacion, el polfmero solido, conformado de celulosa tiene un area de superficie para una proporcion en volumen de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6 o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.

Como se utiliza en este caso, la unidad de longitud para medir el area de superficie y el volumen es la misma.

[0019] En otro aspecto, se proporciona un dispositivo de administracion ocular, que incluye un medio-cilindro de un polfmero de celulosa y un principio farmaceutico activo dispersado en este.

En algunas formas de realizacion, el ingrediente farmaceutico activo es Acebutolol, aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, tartrato de Brimonidina, Brinzolamida, Bromfenac sodio, cefazolina, cefalexina, Cefadroxilo, ciprofloxacino, ciprofloxacino HCl, Ciclosporina, dexametasona, Dorzolamida HCl, Epinastina HCl, eritromicina, Ganciclovir, Gatifloxacina, sulfato de Gentamicina, Trometamina de Ketorolaco, Labetalol, Latanoprost, Loteprednol Etabonato, moxifloxacino HCl, Nepafenac, ofloxacina, Olopatadina HCl, penicilina, Pindolol, prednisolona, Propanolol, sulfato de polimixina B/sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida sodica, maleato de Timolol, Trifluridina, tobramicina, Travoprost, vancomicina o una mezcla de dos o mas de cualquiera los mismos.

En algunas formas de realizacion, el dispositivo de administracion ocular incluye una cantidad terapeuticamente eficaz del principio farmaceutico activo.

En algunas formas de realizacion, el medio-cilindro se prepara dividiendo una barra en modo longitudinal en partes iguales o desiguales.

En algunas formas de realizacion, el principio farmaceutico activo es Ciclosporina.

[0020] En otro aspecto, un metodo de tratamiento de problema ocular incluye el deposito de uno o mas de un dispositivo de administracion ocular que tiene un principio farmaceutico activo en el fondo de saco del parpado inferior de un sujeto con necesidad del mismo.

En algunas formas de realizacion, el problema ocular incluye una infeccion corneal.

En algunas formas de realizacion, la infeccion corneal incluye queratitis bacteriana.

En algunas formas de realizacion, el principio farmaceutico activo incluye una mezcla de vancomicina y tobramicina.

[0021] En los varios aspectos y formas de realizacion de la presente invencion, en algunas formas de realizacion, la cantidad terapeuticamente eficaz del API incluida en un dispositivo de administracion ocular de la presente invencion es aproximadamente 1 pg a aproximadamente 7,5 mg, aproximadamente 5 pg a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1 mg, aproximadamente 20 pg a aproximadamente 500 pg o aproximadamente 50 pg a aproximadamente 250 pg.

[0022] A leyer esta divulgacion, un experto en la materia entendera que, al igual que varios principios activos son utiles conforme a la presente invencion, sales farmaceuticamente aceptables de algunos de estos principios activos y formas de base libre de algunos de estos principios activos tambien son utiles conforme a la presente invencion.

[0023] En algunas formas de realizacion, la fraccion administrada por un dispositivo de administracion ocular aquf proporcionado excede el administrado por una gota oftalmica.

Como se utiliza en este caso, la "fraccion" es la proporcion de la cantidad del principio farmaceutico activo retenida en los tejidos oculares despues de la finalizacion de la administracion y la cantidad total del ingrediente farmaceutico activo en el dispositivo de administracion ocular o la gota oftalmica.

Cuando se usan las mismas cantidades del principio farmaceutico activo en el dispositivo de administracion ocular y la gota oftalmica, la fraccion se puede expresar sencillamente mediante las cantidades respectivas retenidas en los tejidos del ojo.

Por ejemplo, la fraccion o la cantidad de farmaco administrada a varios tejidos de un ojo, utilizando un dispositivo de administracion ocular de la invencion es aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 % o aproximadamente el 80 % mas que el administrado por una gota oftalmica.

La fraccion se puede determinar utilizando una variedad de metodos, incluyendo, sin limitacion, el uso de principios farmaceuticos activos marcados radioisotopicalmente, como los descritos a continuacion.

Las gotas oftalmicas comparativas pueden estar disponibles comercialmente o ser facilmente formuladas por el experto en la materia, usando componentes conocidos y los procedimientos conocidos posteriores.

Breve descripcion de los dibujos

[0024]

FIG. 1 es una fotograffa de Lacrisert® (A) descargado, sencillo y Lacriserts® despues de ser cargado con vancomicina marcada fluorescentemente y secada (B-D).

FIG. 2 muestra los resultados de un estudio de la liberacion de la vancomicina (FVanc) de Lacrisert® marcada fluorescentemente.

Como se muestra en la figura, 50 ± 4% (~625 pg) FVanc fue liberado del Lacrisert® cargado sobre un periodo

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de ocho horas.

FIG. 3 muestra los resultados de un estudio in vivo de la eficacia de Lacrisert® cargado con vancomicina (Vanc). La figura es un grafico de las unidades formadoras de colonias (UFC) cultivadas de corneas de control (Cntrl), corneas tratadas con Lacrisert® descargado (sencillo) y corneas tratadas con Lacrisert® cargado de Vanc (cargado de Vanc).

FIG. 4 muestra un Lacrisert® cargado de farmaco, que es cerca de dos veces de largo como Lacrisert® descargado disponible comercialmente.

FIG. 5 muestra un Lacrisert® cargado de farmaco, que tiene forma rectangular comparado con Lacrisert® descargado disponible comercialmente.

FIG. 6 muestra un Lacrisert® descargado, que ha sido dividido longitudinalmente y colocado extremo con extremo en un canal polimerico (es decir, la forma) hecho de poli(metilmetacrilato) o PMMA.

Luego se introduce una solucion de farmaco en el molde y tiene lugar la absorcion.

Despues, el Lacrisert® cargado de farmaco puede ser secado.

La forma resultante puede ser un medio-cilindro o de forma mas rectangular.

Las dos mitades tambien se pueden fundir juntas.

FIG. 7 es un grafico de los indices de liberacion de dos polimeros de celulosa cargados de Vanc de la invencion. Uno absorbio 25 microlitros de una solucion de Vanc y el segundo absorbio 50 microlitros de la misma solucion de Vanc.

Ese es un dispositivo que contenfa dos veces la cantidad de Vanc como el otro y ademas el indice de liberacion puede ser descrito como orden cero entre tiempo (hora) 3-8, como se muestra en el grafico.

FIG. 8 ilustra graficamente la liberacion media de Ciclosporina de mitades de Lacrisert, un dispositivo de administracion conformado de la presente invencion, que se cargan con Ciclosporina para 2 pruebas sobre periodos de 8 horas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

Figuras 9 (todos los tejidos) y 10 (varios tejidos) ilustran graficamente la cantidad de Ciclosporina retenida en tejidos oculares, como se ha proporcionado mediante mitades de Lacrisert cargado de Ciclosporina, al final de un periodo experimental de 12 horas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 11 ilustra graficamente el perfil de liberacion medio de Latanoprost de mitades de Lacrisert cargado de Lanoprost sobre un periodo de 8 horas para 2 pruebas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 12 ilustra graficamente la cantidad de Latanoprost retenida en varios tejidos oculares, como se ha proporcionado mediante mitades de Lacrisert cargado de Latanosport, al final del periodo experimental de 12 horas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 13 ilustra graficamente el perfil de liberacion farmacologica de mitades de Lacrisert cargado de Vancomicina, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 14 ilustra graficamente el perfil de liberacion farmacologica de mitades de Lacriser cargado de Ciclosporina, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 15 ilustra graficamente la cantidad media de Betaxolol liberada de mitades de Lacrisert cargado de Betaxolol, sobre un periodo de 8 horas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 16 ilustra graficamente el perfil de liberacion en porcentaje para las mitades de Lacrisert cargado de Betaxolol sobre un periodo de 8 horas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

Figuras 17 (todo el tejido) y 18 (varios tejidos) ilustran graficamente una concentracion de Betaxolol en el ojo como se ha liberado mediante mitades de Lacrisert cargado de Betaxolol, 8 horas despues de la administracion, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 19 ilustra graficamente la cantidad media de Gentamicina liberada de mitades de Lacrisert cargado de Gentamicina, sobre un periodo de 8 horas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

FIG. 20 ilustra graficamente el perfil de liberacion en porcentaje para las mitades de Lacrisert cargado de Gentamicina sobre un periodo de 8 horas, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

Figuras 21 (todos los tejidos) y 22 (varios tejidos) ilustran graficamente la concentracion de Gentamicina en el ojo como se ha proporcionado mediante mitades de Lacrisert cargado de Gentamicina, 8 horas despues de la administracion, como se describe con mayor detalle en los ejemplos.

Descripcion detallada

[0025] Aqui se proporcionan dispositivos de administracion ocular, metodos de formacion de los dispositivos de administracion ocular y metodos del uso de los dispositivos de administracion ocular.

Metodos de formacion de los dispositivos de administracion ocular

[0026] Los metodos descritos de formacion de los dispositivos de administracion ocular implican exponer un polimero solido, conformado de celulosa a una solucion con un API y un solvente capaz de la solubilizacion del API. Durante este paso, el polimero absorbe al menos una porcion de la solucion, con el API y solvente, cargado asi de forma favorecedora con el API.

Los metodos incluyen, ademas, la eliminacion de al menos una porcion del solvente absorbido del polimero, permitiendo que el solvente absorbido se evapore del polimero o secando el polimero.

Varias cantidades del solvente absorbido se pueden quitar del polimero.

En algunas formas de realizacion, al menos el 10 % del solvente absorbido es eliminado.

Este incluye formas de realizacion donde al menos el 30 %, 50 %, 70 %, 90 % o mas del solvente absorbido se retira

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del polfmero.

Todavfa, en otras formas de realizacion, sustancialmente todo el solvente absorbido es retirado.

Por "sustancialmente todo," se entiende que casi todo el solvente absorbido se retira del polfmero, de manera que este serfa reconocido por los expertos en la tecnica como estando seco, aunque cada molecula unica de solvente no puede retirarse necesariamente.

[0027] Permitir que el solvente absorbido se evapore del polfmero se puede realizar por una variedad de medios. Solo como medio de ejemplo, el polfmero puede sencillamente ser expuesto al medio ambiente durante un periodo de tiempo hasta que la cantidad deseada de solvente se haya evaporado del polfmero.

De forma similar, una variedad de tecnicas se pueden utilizar activamente para secar el polfmero despues de que haya absorbido la solucion que contiene API.

Solo por medio de ejemplo, el polfmero se puede colocar en un horno de vacfo durante un periodo de tiempo.

El secado se puede realizar a una variedad de temperaturas y presiones durante una variedad de periodos de tiempo.

En algunas formas de realizacion, el secado se realiza a temperatura ambiente.

En otras formas de realizacion, el secado se realiza por encima de la temperatura ambiente.

Todavfa en otras formas de realizacion, el secado se realiza a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 79 °C.

En algunas formas de realizacion, el secado se realiza de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 40 °C.

En algunas formas de realizacion, el secado se realiza bajo un vacfo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 psi,

[0028] En algunas formas de realizacion, el secado se realiza durante al menos 30 segundos, al menos 1 minuto, al menos 10 minutos, al menos 20 minutos, al menos 30 minutos, al menos 45 minutos, al menos una hora, al menos dos horas, al menos tres horas, al menos cinco horas o al menos diez horas.

En algunas formas de realizacion, el secado se realiza de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 5 dfas, aproximadamente de 10 minutos a aproximadamente 24 horas, de aproximadamente 10 minutos a 12 horas, de aproximadamente 10 minutos a 10 horas, de aproximadamente 10 minutos a 8 horas, aproximadamente 10 minutos a 7 horas, aproximadamente 10 minutos a 6 horas, aproximadamente 10 minutos a 5 horas, aproximadamente 10 minutos a 4 horas, aproximadamente 10 minutos a 3 horas, aproximadamente 30 minutos a 8 horas, aproximadamente 30 minutos a 7 horas, aproximadamente 30 minutos a 6 horas, aproximadamente 30 minutos a 5 horas, aproximadamente 30 minutos a 4 horas, aproximadamente 30 minutos a 3 horas, aproximadamente 1 hora para aproximadamente 15 horas, aproximadamente 1 hora a 12 horas, aproximadamente 1 hora a 8 horas, aproximadamente 1 hora a 5 horas, o aproximadamente 1 hora para aproximadamente 3 horas.

En otras formas de realizacion, el secado se realiza durante aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 45 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 9 minutos, aproximadamente 8 minutos, aproximadamente 7 minutos, aproximadamente 6 minutos, aproximadamente 5 minutos, aproximadamente 4 minutos, aproximadamente 3 minutos, aproximadamente 2 minutos, aproximadamente 1 minuto o aproximadamente 30 segundos.

Todavfa en otras formas de realizacion, el secado se realiza durante toda la noche, preferiblemente, bajo condiciones esteriles.

[0029] En algunas formas de realizacion, los metodos incluyen, ademas, la colocacion del polfmero en un vaso antes de exponer el polfmero a la solucion que contiene API.

La absorcion de la solucion por el polfmero puede provocar que el polfmero se hinche, aumentando asf sus dimensiones y distorsionando su forma.

El vaso se puede adaptar para limitar la inflamacion del polfmero en, al menos, una direccion, en mas de una direccion o en todas las direcciones del polfmero.

Por "adaptar' se hace referenda a que la superficie interior del vaso tiene una forma y dimensiones suficientes para refrenar la inflamacion del polfmero en una direccion particular del polfmero.

En algunas formas de realizacion, la forma y dimension de una superficie interior del vaso se adapta sustancialmente a la forma y dimension de una superficie externa del polfmero.

Por "se adapta sustancialmente" se entiende que las formas y dimensiones de la superficie interior del vaso y la superficie externa del polfmero son similares, pero no necesariamente identicas.

La restriccion de la forma previene que el polfmero fluya.

[0030] Se puede utilizar una variedad de vasos que tienen una variedad de formas y dimensiones, dependiendo de la forma y dimensiones del polfmero.

En algunas formas de realizacion, el vaso es un vaso tubular.

Solo como medio de ejemplo, un vaso tubular se puede utilizar para limitar la inflamaaon de un polfmero en forma de barra.

Un vaso tubular que tiene un diametro interno que se adapta sustanaalmente al diametro exterior del polfmero en forma de barra es capaz de la restriccion de la inflamacion radial del polfmero, ya que este absorbe la solucion.

La longitud interna del vaso tubular puede, pero no necesita, sustancialmente adaptarse a la longitud externa del

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polfmero en forma de barra.

Si la longitud interna del vaso tubular sustancialmente no coincide con la longitud externa del polfmero en forma de barra, se puede permitir que el polfmero se hinche en la direccion longitudinal ya que el polfmero absorbe la solucion.

En otra forma de realizacion, el vaso se puede formar para aceptar un polfmero en forma de disco.

El vaso puede tener una o varias perforaciones para permitir que la solucion farmacologica impregne el contenido polimerico en el vaso.

Ejemplos no limitativos de vasos que son economicos y disponibles facilmente son puntas de pipeta y tubos de vidrio o plastico.

[0031] Para aquellas formas de realizacion que incluyen el uso de un vaso, los metodos pueden incluir ademas la liberacion del polfmero del vaso.

En algunas formas de realizacion, el polfmero cargado de farmaco puede moverse facilmente del vaso o se puede expulsar.

En otras formas de realizacion, la superficie interior del vaso puede ser recubierta con un agente de liberacion para facilitar la liberacion del polfmero del vaso.

Una variedad de agentes de liberacion pueden ser utilizadas, dependiendo de la composicion del polfmero y de la composicion del vaso.

Los agentes de liberacion adecuados incluyen, pero de forma no limitativa, agentes de silanizacion.

Por ejemplo, un tubo de plastico o de vidrio puede ser recubierto con un agente de silanizacion que se liberara facilmente del polfmero despues de la carga de farmaco.

Los agentes de silanizacion se conocen bien en la tecnica y los ejemplos incluyen, pero no de forma limitativa isocianato- © -propiltrimetoxisilano, 3-(acriloxipropilo)triclorosilano, 3-aminopropiltrietioxisilano, 3- aminopropiltrimetoxisilano, (3-glicidoxipropilo)trimetoxisilano, (3-gl icidoxi propi lo)-tri etoxis i la n o, (3-

mercaptoprop il o)trietoxisilano y (3-mercaptopropilo)-trim ethoxisilano.

Finalmente, cuando se usan los vasos, el polfmero puede permanecer en el vaso durante la etapa de evaporacion o de secado.

[0032] En algunas formas de realizacion, el dispositivo de administracion ocular formado es capaz de la liberacion del ApI absorbido en la exposicion del dispositivo de administracion ocular a un medio lfquido.

En algunas tales formas de realizacion, el medio incluye un lfquido lagrimal.

El lfquido lagrimal puede ser de un animal, incluido un humano, un primate, un conejo, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo, una cobaya, una rata o un raton.

En algunas formas de realizacion, el lfquido lagrimal es un lfquido lagrimal humano o un medio tamponado.

El periodo de tiempo sobre que el API absorbido es liberado puede variar.

En algunas formas de realizacion, el dispositivo de administracion ocular libera el API absorbido sobre un periodo de aproximadamente 1/2 hora a aproximadamente 72 horas.

Este incluye formas de realizacion donde el API absorbido se libera sobre un periodo de aproximadamente 2 horas a

aproximadamente 60 horas, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, aproximadamente 2 horas a

aproximadamente 36 horas, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 2 horas a

aproximadamente 20 horas, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 15 horas o aproximadamente 2 horas a

aproximadamente 12 horas.

Sin embargo, otros periodos temporales son posibles.

En algunas formas de realizacion, la liberacion del API del polfmero es sustancialmente constante.

Por "sustancialmente constante," se entiende que el fndice de liberacion del polfmero es casi constante durante los periodos de tiempo arriba descritos, aunque el fndice de liberacion no puede ser exactamente constante.

En algunas formas de realizacion, el fndice de liberacion aumenta en los periodos de tiempo iniciales despues de la insercion (es decir, se produce inicialmente un vertido del farmaco), seguido de un fndice de liberacion constante sustancialmente o sustancialmente de orden cero, un fndice de liberacion, para la insercion siguiente en periodos de tiempo intermedios, seguida de un fndice de liberacion decreciente en la insercion siguiente en periodos temporales posteriores.

Por ejemplo, en las primeras una o dos horas despues de la insercion del inserto cargado de farmaco en el ojo, se produce el vertido del farmaco del inserto, seguido por un fndice de liberacion sustancialmente de orden cero sobre 1,2 o 3 hasta 6 horas, seguido de un fndice de liberacion decreciente despues de 6 o 7 horas.

[0033] Como se ha indicado anteriormente, los metodos descritos implican dispositivos de administracion ocular de polfmeros solidos, conformados de celulosa.

Se puede utilizar una variedad de polfmeros de celulosa, incluyendo, pero no limitada a celulosa hidroximetflica, celulosa de hidroxietilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de dos o mas de cualquiera de los mismos.

En algunas formas de realizacion, el polfmero incluye hidroxipropilcelulosa.

En algunas formas de realizacion, el polfmero incluye mas del 30 % de hidroxipropilcelulosa.

Todavfa en otras formas de realizacion de este tipo, el polfmero consiste esencialmente en hidroxipropilcelulosa.

[0034] Los polfmeros de celulosa usados en los metodos descritos se caracterizan por el hecho de que son en fase solida y tienen una forma particular.

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La forma y dimension de los polfmeros solidos no se limita particularmente siempre que el polfmero se pueda insertar en un ojo del sujeto mientras se minimiza la irritacion y/o dano al ojo dado el tamano del inserto.

Los polfmeros pueden tener una variedad de formas, inCuyendo, pero no limitandose a barras, rectangulos, discos y similares.

Las dimensiones adecuadas de los polfmeros son aquellas que proporcionan una area de superficie que varfa de aproximadamente 0,1 mm2 a aproximadamente 200 mm2.

Sin embargo, otras areas de superficie son posibles.

Se conocen metodos para la formacion de los polfmeros solidos, conformados de celulosa.

[0035] En algunas formas de realizacion, la forma del dispositivo de inserto ocular tiene una longitud de

aproximadamente 1 mm a aproximadamente 8 mm, aproximadamente 1 mm a aproximadamente 7 mm,

aproximadamente 1 mm a aproximadamente 6 mm, aproximadamente 1 mm a aproximadamente 5 mm,

aproximadamente 1 mm a aproximadamente 4 mm, aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3 mm,

aproximadamente 1 mm a aproximadamente 2,5 mm, aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 8 mm,

aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 7 mm, aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 6 mm, aproximadamente 2 mm a aproximadamente 8 mm, aproximadamente 2 mm a aproximadamente 7 mm o aproximadamente 2 mm a aproximadamente 6 mm, aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 5,

aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 4 mm, aproximadamente 2 mm a aproximadamente 3 mm y

aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 2,5 mm.

En algunas formas de realizacion, la forma del dispositivo de inserto ocular tiene un ancho de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 3,5 mm, aproximadamente 1 mm a aproximadamente 2 mm, aproximadamente 1 mm a aproximadamente 1,5 mm, aproximadamente 1,2 mm a aproximadamente 3 mm, aproximadamente 1,5 mm a aproximadamente 2 mm, aproximadamente 1,2 mm a aproximadamente 1,5 mm, aproximadamente 1,3 mm a

aproximadamente 3 mm, aproximadamente 1,3 mm a aproximadamente 2 mm o aproximadamente 1,3 mm a

aproximadamente 1,5 mm.

En algunas formas de realizacion, la forma se aproxima a un cilindro y el ancho es un diametro.

[0036] En algunas formas de realizacion, las dimensiones y o forma del inserto se distorsionan en comparacion con un inserto que no esta cargado con un API.

Tales distorsiones se pueden expresar a traves del area de superficie para una proporcion en volumen.

Un Lacrisert® tfpico, sin ningun API tiene un area de superficie para una proporcion en volumen de aproximadamente 3,9.

Asf, en algunas formas de realizacion, el polfmero solido, conformado de celulosa tiene un area de superficie para una proporcion en volumen mayor de aproximadamente 4 o mayor de aproximadamente 5, o mayor de aproximadamente 6, o mayor de aproximadamente 7, o mayor de aproximadamente 8, o mayor de aproximadamente 9, o mayor de aproximadamente 10.

En otras formas de realizacion, el polfmero solido, conformado de celulosa tiene un area de superficie para una proporcion en volumen de aproximadamente 4 a aproximadamente 10, de aproximadamente 4 a aproximadamente 9, de aproximadamente 4 a aproximadamente 8, de aproximadamente 4 a aproximadamente 7, de aproximadamente 4 a aproximadamente 6, de aproximadamente 4 a aproximadamente 5, de aproximadamente 5 a aproximadamente 10, de aproximadamente 5 a aproximadamente 9, de aproximadamente 5 a aproximadamente 8, de aproximadamente 5 a aproximadamente 7, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 6.

Tal aumento en la area de superficie en volumen puede permitir el contacto del area de superficie superior con lagrimas u otro medio, aumentando o modulando asf el fndice de administracion de farmacos del dispositivo de administracion ocular.

[0037] En los metodos descritos, los polfmeros solidos, conformados de celulosa son expuestos a una solucion que tiene un API y un solvente.

Se puede utilizar una variedad de principios activos, tal como los utiles para tratar o evitar un enfermedad coular. Abajo se describen ejemplos de trastornos oculares.

En algunas formas de realizacion, el API es un API que es inestable termicamente aproximadamente a 40 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 200 °C o aproximadamente 300 °C.

Estas son temperaturas que se usan tfpicamente durante procesos convencionales de moldeo de polfmeros, tales como moldeo por compresion, moldeo por inyeccion o extrusion.

Asf, en algunas formas de realizacion, el aPi es uno que es inestable al moldeo por inyeccion o temperaturas de extrusion.

[0038] Los principios activos incluyen, pero no de forma lim itativa, antibioticos, anti bacteria nos, antivirales, anti- allergenicos, anti-inflamatorios no esteroidales, anti-inflamatorios esteroidales, descongestivos, mioticos, anti- colinesterasas, midriaticos, simpatomimeticos y ©-bloqueantes.

Ejemplos no limitativos de principios activos incluyen Acebutolol, aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, tartrato de Brimonidina, Brinzolamida, Bromfenac sodio, cefazolina, cefalexina, Cephadroxilo, ciprofloxacino, ciprofloxacino HCl, Ciclosporina, dexametasona, Dorzolamida HCl, Epinastina HCl, eritromicina, Ganciclovir, Gatifloxacina, sulfato de Gentamicina, Trometamina de Ketorolaco, Labetalol, Latanoprost, Loteprednol Etabonato, moxifloxacino HCl, Nepafenaco, ofloxacina, Olopatadina HCl, penicilina, Pindolol, prednisolona, Propanolol, sulfato de polimixina

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B/sulfato de trimetoprima, Sulfacetamida sodica, maleato de Timolol, Trifluridina, tobramicina, Travoprost, vancomicina o una mezcla de dos o mas de cualquiera de los mismos.

Otros ejemplos no limitativos de principios activos incluyen Azelastine HCl, sulfato de atropina, Betametasona, carbacol, Feniramina, cromolfn sodico, Ciclopentolato, Demecarium bromuro, dexametasona 21-fosfato, Base de eritromicina, Fluorometolona, Gatifloxacfn, Homatropina, Hidroxiamfetamina, idoxuridina, Medrisona, Metilprednisolona, Nafazolina, resolvins, fosfolfpidos, fenilefrina, yoduro de fosfolina, acetato de prednisolona, sulfato de sodio de prednisolona, sulfafurazol, Tetrahidrazolina HCl, Timolol, sulfato de tobramicina, tropicamida, 6-hidroxi-2- sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 6-acetox-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 5,6-dihidro-4H-4-hidroxitieno[2,3-b]tiopiran-2- sulfonamide-7,7-dioxideo o una mezcla de dos o ademas de cualquiera de los mismos.

En algunas formas de realizacion, el API es Vancomicina.

En algunas formas de realizacion, el API es Ciclosporina.

En otras formas de realizacion, el API es una mezcla de vancomicina y tobramicina.

[0039] De forma similar, se puede utilizar una variedad de solventes.

De hecho, el solvente no se limita particularmente a no ser que el solvente sea capaz de solubilizar el API deseado. La frase "capaz de solubilizar" implica incluir aquellos solventes que solubilizan completamente y aquellas que solubilizan parcialmente el API deseado.

Un solvente ejemplar es agua.

Sin embargo, se pueden utilizar solventes organicos, incluyendo, pero no de forma imitativa, metanol, etanol, n- propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, eter dietflico, eter de metiletilo, eter de metil-tert-butilo, eter dietflico, etilenglicol, propilenglicol, dioxano, dimetilsulfoxido, dimetilformamida o mezclas de dos o mas de cualquiera de tales solventes.

La unica limitacion con respecto al solvente es que este es susceptible de ser secado del polfmero por evaporacion o vacfo.

En algunas formas de realizacion, el solvente es agua desionizada o un sistema tamponado.

[0040] La concentracion del API en la solucion puede variar.

De hecho, la concentracion no se limita particularmente y se puede elegir dependiendo del volumen de la solucion usado para exponer el polfmero, la cantidad deseada de API para ser absorbida por el polfmero y la maxima cantidad de API que puede absorber el polfmero antes de la saturacion.

La cantidad deseada de API puede ser esa cantidad, lo que proporciona un efecto terapeutico deseado en un sujeto tratado con el dispositivo de administracion ocular.

Ya que la cantidad deseada de API para ser adsorbida depende, al menos, de la naturaleza del problema del ojo, las caracterfsticas del sujeto (por ejemplo, la edad del sujeto, peso corporal, salud general, sexo y dieta) y el regimen de dosificacion deseada, y ya que la cantidad de API que se puede absorber depende al menos del tipo de API y el tipo y dimensiones del polfmero, no es practico proporcionar gamas de concentracion especfficas.

Sin embargo, se pueden determinar concentraciones adecuadas de API facilmente, tomando en consideracion estos y otros factores.

Ademas, los ejemplos de abajo proporcionan una concentracion ejemplar de cuando se usa Lacrisert como el polfmero, la vancomicina como el API y el problema que se va a tratar es una infeccion de S. aureus.

[0041] Como se ha descrito anteriormente, los metodos descritos implican una etapa de exposicion del polfmero a una solucion que contiene API (es decir, una etapa de "cargar" o "carga") y una etapa de eliminacion de al menos una porcion del solvente absorbido del polfmero (es decir, una etapa de "evaporacion" o "secado").

Los metodos pueden implicar ademas la repeticion de estos pasos para cargar el polfmero con API adicional o un API diferente.

En otras palabras, los metodos pueden implicar una o varias etapas de carga y una o varias fases de evaporacion o secado.

Solo como medio de ejemplo, en una forma de realizacion, el metodo incluye una primera fase de exposicion del polfmero a una primera solucion que tiene un API y un solvente, una segunda fase de permitir al solvente absorbido desde la primera solucion que se evapore del polfmero o secado del polfmero, una tercera etapa de exposicion del polfmero a una segunda solucion que tiene un API y un solvente, y una cuarta etapa de permitir al solvente absorbido que se evapore de la segunda solucion del polfmero o el secado del polfmero.

Cada una de estas fases puede repetirse.

En otro ejemplo no limitativo, el metodo puede incluir multiples fases de carga y una o varias fases de secado.

En otras palabras, no se necesita una fase de secado para cada fase de carga y el orden de la fase de secado puede variar.

Dispositivos de administracion ocular

[0042] Tambien se proporcionan dispositivos de administracion ocular formados por cualquiera de los metodos anteriormente descritos.

Los dispositivos de administracion ocular incluyen un polfmero solido, conformado de celulosa y una cantidad terapeuticamente eficaz de un API dispersado en el polfmero.

Por "cantidad terapeuticamente eficaz" se entiende la cantidad que produce un efecto terapeutico deseado para un problema ocular en particular.

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Como, ademas, se describe abajo, un efecto terapeutico deseado puede ser el alivio, completamente o en parte, de sfntomas asociados al problema ocular; la interrupcion de otra progresion o empeoramiento de esos sfntomas; o la prevencion del problema ocular.

Como se ha descrito anteriormente, la cantidad necesitada para conseguir estos efectos se puede determinar facilmente considerando los factores pertinentes (por ejemplo, naturaleza del problema ocular, las caracterfsticas del sujeto, regimen de dosificacion, etc.).

Cualquiera de los polfmeros de celulosa o principios activos anteriormente descritos se pueden utilizar en los dispositivos.

De forma similar, los dispositivos pueden poseer cualquiera de las caracterfsticas anteriormente descritas.

[0043] Los dispositivos de administracion ocular descritos se distinguen de dispositivos de administracion ocular convencionales en varias formas.

Solo como medio de ejemplo, los dispositivos descritos pueden incluir principios activos particulares que no se encontrarfan tfpicamente en insertos oculares polimericos, debido a que los principios activos son incompatibles con los metodos convencionales de formacion de tales insertos.

Estos metodos convencionales incluyen, pero no de forma limitative, moldeo por compresion, moldeo por inyeccion y extrusion, cada uno de los cuales requiere temperaturas de tratamiento relativamente altas y la fundicion de pelfculas, que puede requerir temperaturas elevadas (80 °C y superior) y un solvente que es capaz de disolver el polfmero y el API.

Asf, en algunas formas de realizacion, el API en el dispositivo de administracion ocular es seleccionado de Acebutolol, aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, tartrato de Brimonidina, Brinzolamida, Bromfenac sodio, cefazolina, cefalexina, Cefadroxl, ciprofloxacino, ciprofloxacino HCl, Ciclosporina, dexametasona, Dorzolamida HCl, Epinastina HCl, eritromicina, Ganciclovir, Gatifloxacina, sulfato de Gentamicina, Trometamina de Ketorolaco, Labetalol, Latanoprost, Loteprednol Etabonato, moxifloxacino HCl, Nepafenac, ofloxacina, Olopatadina HCl, penicilina, Pindolol, prednisolona, Propanolol, sulfato de polimixina B/sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida sodica, maleato de Timolol, Trifluridina, tobramicina, Travoprost, Vancomicina o Ciclosporina o una mezcla de dos o mas de cualquiera de los mismos.

Mas Acelastina HCl, sulfato de atropina, Betametasona, carbacol, feniramina, Cromolfn sodico, Ciclopentolato, Demecarium bromuro, dexametasona 21-fosfato, Base de eritromicina, Fluorometolona, Gatifloxacina, Homatropina, Hidroxiamfetamina, idoxuridina, Medrisona, Methilprednisolona, Nafazolina, resolvins, fosfolfpidos, fenilefrina, fosfolina yoduro, acetato de prednisolona, sulfato de sodio de prednisolona, sulfafurazol, Tetrahidrazolina HCl, Timolol, sulfato de tobramicina, tropicamida, 6-hidroxi-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 6-acetoxi-2- sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 5,6-dihidro-4H-4-hidroxitieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dioxideo o una mezcla de dos o mas de cualquiera de los mismos.

En otras formas de realizacion, el API es Vancomicina.

En algunas formas de realizacion, el API es Ciclosporina.

En todavfa otras formas de realizacion, el API es una mezcla de vancomicina y tobramicina.

[0044] Como otro ejemplo no limitativo, el polfmero de celulosa de los dispositivos descritos pueden incluir una cantidad sustancial de hidroxipropilcelulosa.

Tales dispositivos se distinguen de dispositivos convencionales que tratan de limitar la cantidad de hidroxipropilcelulosa debido al potencial de este polfmero para causar vision borrosa.

En algunas formas de realizacion, el polfmero incluye mas del 30 % de hidroxipropilcelulosa.

En otras formas de realizacion, el polfmero consiste esencialmente en hidroxipropilcelulosa.

[0045] En otras formas de realizacion, el dispositivo de administracion ocular descrito no se suspende en un lfquido o pomada.

Tales dispositivos se distinguen de dispositivos convencionales en que, debido a una variedad de limitaciones, tal como tamano, se pueden requerir para entregar a un sujeto en un medio lfquido o pomada.

[0046] Finalmente, en los dispositivos de administracion ocular descritos, el polfmero ha sido expuesto a una solucion que comprende el API y un solvente capaz de la solubilizacion de dicho API y ademas, se ha permitido que el solvente absorbido se evapore del polfmero o secar el polfmero para eliminar el solvente absorbido.

En consecuencia, los polfmeros de los dispositivos descritos hann sido "pre-hinchados," lo que resulta en una disolucion mas rapida del polfmero en un medio, incluyendo el lfquido lagrimal.

En algunas formas de realizacion, el polfmero de los dispositivos descritos se disuelve mas rapido que si el polfmero no se hubiese pre-hinchado.

En algunas de estas formas de realizacion, la disolucion es 1,5 veces, 2 veces, 3 veces, 5 veces mas rapido o incluso mas.

Metodos del uso los dispositivos de administracion ocular

[0047] Los metodos del uso los dispositivos de administracion ocular incluyen el tratamiento de un problema ocular mediante el deposito de cualquiera de los dispositivos de administracion ocular descritos en o sobre un ojo de un sujeto que lo necesite.

En una forma de realizacion particular de la invencion, el dispositivo de administracion ocular es colocado, insertado

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o depositado, en el fondo de saco inferior del ojo.

Por "tratamiento" se entiende el alivio, completamente o en parte, de sfntomas asociados a un problema ocular; la interrupcion de otra progresion o el empeoramiento de esos sfntomas; o la prevencion del desarrollo del problema ocular.

Por ejemplo, en el tratamiento de un problema ocular, la prevencion, reduccion o eliminacion del problema son los ejemplos de efectos terapeuticos deseables.

Finalmente, el tratamiento no se realiza necesariamente administrando un dispositivo de administracion ocular, sino tras la administracion de una serie de dispositivos de administracion ocular sobre un periodo de tiempo especffico.

[0048] Los dispositivos descritos se pueden utilizar para tratar una variedad de problemas o traumas oculares y una variedad de sujetos.

Los problemas oculares pueden incluir infecciones provocadas por bacterias o virus, procedimientos quirurgicos y problemas oculares, tales como glaucoma, melanoma ocular, retinitis pigmentosa, presion intraocular elevada, degeneracion fotoreceptora, neovascularizacion intraocular, vitreoretinopatfa, degeneracion retinal, isquemia retinal, neovascularizacion retinal, enfermedad de epitelio pigmentario de la retina, sfndrome de ojo seco, alergias estacionarias y tracoma.

En algunas formas de realizacion, el sfndrome de ojo seco comprende la disfuncion de la glandula de Meibomio y ojo seco deficitario acuoso.

Los problemas oculares tambien pueden incluir periodos posoperatorios donde la curacion y/o las infecciones pueden ser de interes.

Solo como medio de ejemplo, el problema ocular puede incluir una infeccion corneal.

La infeccion corneal puede incluir queratitis vfrica o bacteriana.

Los sujetos incluyen cualquier animal que se pueda beneficiar de la administracion de los dispositivos descritos.

En algunas formas de realizacion, el sujeto es un mamffero (por ejemplo, un humano, un conejo, un primate, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo, una rata o raton).

En algunas formas de realizacion, el sujeto es un humano.

[0049] Como entendera un experto en la tecnica, para todos y cualquiera de los fines, particularmente en cuanto a proporcionar una descripcion escrita, todas las gamas descritas aquf tambien abarcan todas y cualquiera de las subgamas posibles y combinaciones de subgamas de las mismas.

Se puede reconocer facilmente que cualquier gama enumerada describe suficientemente y permite que la misma gama se descomponga en al menos mitades iguales, tercios, trimestres, quintos, decimas, etc. Como un ejemplo no limitativo, cada gama discutida aquf se puede descomponer facilmente en un tercio inferior, tercio medio y tercio superior, etc. Como tambien entendera un experto en la tecnica, toda expresion, tal como "hasta", "al menos", "mayor de", "menos que" y similar incluye el numero citado y referido a gamas que se pueden descomponer sustancialmente en subgamas, como se ha expuesto anteriormente.

Finalmente, como entendera un experto en la tecnica, una gama incluye cada miembro individual.

[0050] El uso de los terminos "un", "una", "el" y referentes similares en el contexto de la descripcion de los elementos (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe interpretar para cubrir el singular y el plural, a menos que se indique lo contrario aquf o se contradiga claramente en el contexto.

Los terminos "comprende" " tiene" " incluye" y " contiene" se deben interpretar como terminos abiertos (ed., significa "incluye, pero no se limita a,"), a menos que se indique lo contrario.

La enumeracion de gamas de valores, aquf esta meramente destinada a servir como un metodo abreviado de la referencia individual a cada valor separado decreciente en el rango, a menos que aquf se indique lo contrario y cada valor separado se incorpora en la especificacion como si aquf se nombrara de forma individual.

Todos los metodos descritos aquf se pueden realizar en cualquier orden adecuado, a menos que aquf se indique lo contrario o de otro modo que se contradiga claramente por el contexto.

El uso de todos y cualquiera de los ejemplos o expresion ejemplar (p. ej., "tal como") aquf proporcionados, se destina meramente a iluminar mejor las formas de realizacion y no plantean una limitacion en el alcance de las reivindicaciones, a menos que se declare de otro modo.

Ninguna expresion en la especificacion deberfa ser interpretada como indicativo de que cualquier elemento no reivindicado es esencial para la practica de la invencion.

[0051] Como se utiliza en este caso, "aproximadamente" se entendera por los tecnicos en la materia y variara hasta cierto punto dependiendo del contexto donde se use.

Si hay usos del termino que no sean claros para los tecnicos en la materia, dado el contexto donde se usa, "aproximadamente" significa hasta mas o menos un 10 % del termino particular.

[0052] Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes expedidas y otros documentos a los que se hace referencia en esta especificacion se incorporan aquf por referencia como si cada publicacon individual, solicitud de patente, patente expedida u otro documento fuera especfficamente e individualmente indicada para ser incorporada por referenda a su totalidad.

Las definiciones que contiene el texto incorporadas por referencia se excluyen en la medida en que estas contradigan definiciones en esta divulgacon.

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[0053] Las formas de realizacion, descritas aquf ilustrativamente se pueden practicar adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitacion o limitaciones, no especfficamente descritos aquf.

Asf, por ejemplo, los terminos "comprende", " incluye", "contiene", etc. se deben leer extensamente sin ninguna limitacion.

Adicionalmente, los terminos y expresiones empleados aquf han sido usados como terminos de descripcion y no de limitacion, y no hay intencion de usar tales terminos y expresiones de excluir cualquier equivalente de las caracterfsticas mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del campo de la invencion reivindicado.

Adicionalmente la frase "consiste esencialmente en" se entendera que incluye aquellas elementos especfficamente nombrados y aquellos elementos adicionales que materialmente no afectan a las caracterfsticas basicas e innovadoras de la invencion reivindicada.

La frase "consiste en" excluye cualquier elemento no especfficamente especificado.

Ademas, donde se describen caracterfsticas o aspectos de la divulgacion en terminos de grupos Markush, aquellos expertos en la tecnica reconoceran que, de este modo, la divulgacion tambien se describe en terminos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush.

[0054] La presente invencion, descrita asf generalmente, se entendera mas facilmente por referencia a los ejemplos siguientes, que se proporcionan mediante ilustraciones y no se destinan para ser una limitacion de la presente invencion.

Ejemplos

Ejemplo 1. Absorcion y liberacion de API por un polfmero solido, conformado de hidroxipropilcelulosa.

[0055] Materiales: vancomicina marcada fluorescentemente (FVanc) fue usada como el API.

Lacrisert® de Aton Pharma, Inc. (Lawrenceville, Nueva Jersey, USA) fue usado como el polfmero solido, conformado de celulosa.

Lacrisert® es un inserto oftalmico esteril semi-translucido a opaco, en forma de barra (diametro ~ 1,27 mm, longitud ~ 3,5 mm), soluble en agua, hecho de hidroxipropilcelulosa para la administracion en el fondo de saco inferior del ojo.

Cada Lacrisert® inclufa 5 mg de hidroxipropilcelulosa y no contenfa ningun conservante u otros ingredientes.

Se usaron punzadas de micropipeta como un vaso para limitar la inflamacion del polfmero.

[0056] FVanc fue disuelto en agua desionizada a 50 mg/mL.

Un unico Lacrisert® se coloco en una punta de pipeta, bloqueando la punta.

Veinticinco pL de la solucion de FVanc se anadio a la punta de pipeta.

El Lacrisert® absorbio la solucion de FVanc en minutos.

Aunque se hincho el Lacrisert®, como absorbio la solucion, la pipeta restringio la inflamacion del polfmero en la direccion radial.

La pipeta con el Lacrisert® hinchado fue colocada en un horno de vacfo a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 horas.

Tras el secado, el Lacrisert® cargado de farmaco fue retirado de la punta de pipeta, cortando el extremo de la punta de pipeta y liberando el Lacrisert®.

Figuras lA-1D muestran y el Lacrisert® descargado (A), y Lacriserts® seco y cargado FVanc (B-D), con tiempos de secado variable.

El Lacrisert® mostrado en la FIG. 1B fue usado para el estudio de liberacion descrito inmediatamente abajo.

[0057] Para el estudio de liberacion, el Lacrisert® cargado fue colocado en 750 pL de una solucion salina equilibrada (BSS) solucion de lavado y sacudido suavemente a 32° C a oscuras.

Despues de una hora, la solucion de lavado BSS se retiro, la fluorescencia de la solucion de lavado BSS se midio y el Lacrisert® cargado fue expuesto a otra 750 pL BSS.

Como se muestra en la FIG. 2,50 ± 4% (~625 pg) FVanc fue liberada del Lacrisert® cargado sobre un periodo de ocho horas.

Sobre todo, hay un vertido (indice de liberacion mas alta) del FVanc en los periodos de tiempo inicial, seguidos de un periodo de liberacion uniforme sustancial, antes de un fndice reducido de liberacion en los periodos temporales posteriores.

[0058] La cantidad de FVanc liberada del Lacrisert® cargado fue similar a la cantidad de API proporcionado en tratamientos convencionales.

Los tratamientos de vancomicina convencionales implican proporcionar a un ojo aproximadamente 8 gotas (27 pL por gota) de vancomicina fortificada (25 mg/mL) sobre un periodo de ocho horas, dando como resultado la administracion de un total de 5400 pg de vancomicina.

Sin embargo, aproximadamente el 90 % del tratamiento saca la pelfcula lagrimal via el sistema lacrimal o sobre la mejilla del paciente antes de ejercitar cualquier actividad biologica.

Asf, los tratamientos convencionales proporcionan aproximadamente 540 pg de vancomicina sobre un periodo de ocho horas.

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Ejemplo 2. Estudio in vivo del polfmero de hidroxipropilcelulosa cargado de API

[0059] Materiales: vancomicina (Vanc) fue usada como el API.

Lacrisert® de Aton Pharma, Inc. fue usado como el polfmero solido, conformado de celulosa.

Los Lacriserts® cargados de Vanc fueron formados como se describe en el ejemplo 1 de arriba.

[0060] Se usaron cinco conejos blancos de Nueva Zelanda de un vendedor comercial.

ATCCA 25923, se uso una cepa sensible a la vancomicina de S. aureus como un modelo de queratitis bacteriana.

Los siguientes anestesicos o analgesicos se usaron en el estudio: quetamina (50 mg/kg) en eutanasia e inoculacion; quetamina (5 mg/kg) en eutanasia e inoculacion; proparacafna (0,5 % de solucion, 1-2 gotas) en inoculacion; y buprenorfina (0,03 mg/kg) cada 8-10 horas.

Se uso una inyeccion intracardiaca de sodio pentobarbital (90 mg/kg) como metodo de eutanasia.

[0061] Se infectaron las corneas de conejo interestromalmente en el laboratorio, usando protocolos de bioseguridad de nivel 2.

Una parte alfcuota de dilucion bacteriana (10 pL, 100 unidades formadoras de colonias

[0062] Se inyectaron (UFC)) en el estroma corneal de ambos ojos de cada conejo (un total de diez ojos, cinco conejos).

Antes de la inyeccion, todos los conejos fueron anestesiados mediante una inyeccion subcutanea de xilacina/ketamina y dos gotas de hidrocloruro de proparacafna topicamente aplicadas en cada ojo.

En la infeccion posterior, cada una conejo recibio inyecciones intramusculares apropiadas de buprenorfina para aliviar cualquier dolor o afliccion provocado por la infeccion corneal.

Un conejo fue excluido del estudio debido a una perforacion de cornea involuntaria.

[0063] Doce horas despues de la inoculacion, cada ojo fue valorado mediante un examen con lampara de hendidura (SLE) con un biomicroscopio de lampara de hendidura, utilizando un sistema de marcado publicado.

Se realizo una clasificacion SLE mediante un observador unico que fue cegado para grupos de tratamiento.

Ademas, en ese momento, un Lacrisert® cargado o descargado de farmaco, Lacrisert® sencillo fue colocado en el fondo de saco precorneal del ojo.

Del total de ocho ojos estudiados (cuatro conejos), dos ojos no recibieron ningun tratamiento en absoluto (control); dos ojos recibieron un Lacrisert® sencillo descargado y cuatro ojos recibieron un Lacrisert® cargado de farmaco. Ocho horas despues de la iniciacion del tratamiento (veinte horas tras la inoculacion), los ojos fueron reexaminados mediante SLE, el tratamiento retirado, los precorneales lavados con BSS, los animales sacrificados y las corneas ascepticamente retiradas para el calculo de colonia.

Las corneas cosechadas fueron homogeneizadas en el suero salino tamponado con fosfato (PBS), centrifugadas y ocho diluciones en serie del sobrenadante fueron realizadas.

Cada homogeneizada y cada una de las diluciones en serie fueron colocadas en placas en el agar de soja trfptica por triplicado e incubadas durante 48 horas antes de la cuenta de las UFC.

[0064] Los resultados de los cultivos se muestran en la FIG. 3.

Esta figura marca la UFC cultivada de las corneas de control (Cntrl), las corneas tratadas con Lacrisert® descargado (sencillo) y las corneas tratadas con Lacrisert® cargado de Vanc (cargado de Vanc).

Los resultados muestran que el Lacriserts® sencillo aumento la cantidad de infeccion presente en el ojo en comparacion con los ojos de control, aunque el aumento no fue significative estadfsticamente.

Sin embargo, los Lacrisert® cargados de Vanc significativamente redujeron las UFC de S. aureus en comparacion con los ojos de control.

Ejemplo 3. Estudio in vivo de polfmero de hidroxipropilcelulosa llenado de API en modelos animales de problemas oculares

[0065] Lacrisert® o mitades de Lacrisert de Aton Pharma, Inc. sera usado como el polfmero solido, conformado de celulosa.

Los Lacriserts® seran cargados con un agente terapeutico dirigido al tratamiento de la enfermedad de ojo inflamatorio, como se describe en el ejemplo 1.

Los animales modelo de enfermedades humanas seran seleccionados para una uniformidad de condicion basada en un estandar de clasificacion apropiado y divididos en grupos de control y experimental es.

Los Lacriserts® descargados y cargados de farmaco seran administrados a animales de control y experimentales, respectivamente, por los metodos del ejemplo 2.

Las mitades de Lacrisert seran cargadas con un agente terapeutico y aplicadas como un par como se ejemplifica abajo.

Despues de un periodo apropiado de tratamiento, los animales seran subjetivamente evaluados en cuanto al alcance de la regresion de la enfermedad.

Luego, los animales son eutanasiados y los tejidos pertinentes se examinan histologicamente.

Los parametros pertinentes seran tabulados y comparados para valorar la eficacia del farmaco.

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[0066] Los animales solfan servir de modelos para problemas oculares de humanos, incluidos ratones, ratas, perros, gatos, conejos, monos, cerdos y conejillos de Indias.

Las enfermedades potenciales para las que se puede servir de modelo incluyen, pero no de forma limitativa problemas oculares inflamatorios, trastornos neoplasicos, retinitis pigmentosa, presion intraocular elevada, degeneracion fotoreceptora, neovascularizacion intraocular, vitreoretinopatfa, degeneracion retinal, isquemia retinal, neovascularizacion retinal, enfermedad de epitelio pigmentario de retina y tracoma.

Ejemplo 4. Liberacion in vitro de Ciclosporina de mitades de Lacrisert cargado de Ciclosporina

[0067] Se preparo y cargo un inserto ocular de farmaco de la siguiente manera.

Barras de Lacrisert® individual fueron dividas en modo longitudinal en aproximadamente medias partes para proporcionar las medias barras o medio-cilindros.

Las medias barras, cuando se vieron desde un extremo, tenfan una forma semicircular.

Las medias barras fueron luego colocadas individualmente en un canal y empapadas en un 100% de tritiado (3H) ciclosporina (T-CsA) en etanol (0,0125 mg, 2 uL) por mitad de Lacrisert o media barra.

La cantidad de la ciclosporina usada por media barra era equivalente a la mitad de esta en una gota oftalmica de ciclosporina comercial.

Utilizando un molde plexiglas de canal, dos mitades de Lacrisert fueron alineadas por el pozo/canal.

El canal fue dimensionado para aproximar el tamano de la media barra, de manera que la forma de la media barra fue mantenida sustancialmente por el canal durante el remojo.

La ciclosporina caliente (0,0125 mg, 2 pL) en el etanol fue pipetada sobre cada mitad de Lacrisert.

Los Lacriserts se dejaron secar en el molde durante 1 hora a temperatura ambiente.

Luego el molde fue colocado en un horno al vacfo a 20 psi durante 20-24 horas a 37 °C.

Las mitades de Lacrisert fueron retiradas de las mitades de molde con pinzas pequenas.

Dieciseis Lacriserts cargados de T-CsA fueron medidos para dar una carga de lfnea base.

Para comparacion, gotas de tritiado (3H) ciclosporina en el etanol y aceite mineral (0,05 %, 0,0125 mg por gota) fueron preparadas mediante la mezcla de 2 pL tritiado (3H) ciclosporina (100 %) en el etanol y 23 uL de aceite mineral.

La gota de ciclosporina comercial contiene 0,025 mg de ciclosporina en una base de glicerina/aceite.

[0068] La liberacion in vitro fue evaluada de la siguiente manera.

Un conjunto (2 mitades de Lacrisert = 1, n = 8) de mitades de Lacrisert® cargadas fueron colocadas en los tubos de microcentrifugacion con una solucion salina equilibrada (BSS, 750 pL) y agitadas al bano maria (bano de agua con agitacion Lab-line Orbital 3540) a 34 °C y 100 rpm.

A cada hora durante 8 horas, se retiraron los tubos del bano maria.

El BSS fue retirado de cada tubo para el calculo.

El BSS (750 pL) fue restablecido en los tubos originales y estos tubos retornados al bano maria.

El seis partes alfcuotas 100 pL del BSS retirado fueron individualmente colocadas en frascos de centelleo lfquido marcados con 5 mL de Universol.

Luego se leyo y se registro la actividad de cada frasco durante 2 min en un contador de centelleo (analizador Perkin Elmer de centelleo de lfquido, modelo Tri Carb 2900 TR).

Luego se multiplico la actividad media de las partes alfcuotas de cada periodo de tiempo a igual que para 750 pL.

Al final del periodo de 8 horas, tambien se leyo cada uno de los Lacrisert restantes.

Estas pruebas fueron realizadas dos veces.

[0069] FIG. 8 ilustra graficamente la liberacion media de ciclosporina de un par de mitades de Lacrisert sobre periodo de 8 horas para las dos pruebas.

Un total medio de 0,0247 ± 0,00117 mg de ciclosporina fue eluido de dos mitades de Lacrisert in vitro.

Las dos mitades de Lacrisert contenian un promedio de 0,0247 mg de farmaco, que demuestran que un farmaco hidrofobico puede ser eficazmente cargado para mitades de Lacrisert, usando, por ejemplo, una solucion farmacologica en el etanol.

In vitro, el Lacrisert libero toda la ciclosporina despues de 8 horas con al menos aproximadamente el 50 % del farmaco entregado en la primera hora.

Otros solventes organicos polares (por ejemplo, acetato de etilo, metanol, acetona y similar) tambien se puede usar, al igual que solventes organicos no polares (por ejemplo, eter, cloroformo, cloruro de metileno), dependiendo de las caracterfsticas de solubilidad del API.

La mezcla de solventes organicos y acuosos (incluyendo soluciones tamponadas) tambien puede ser adecuada.

Ejemplo 5. Administracion in vivo de ciclosporina para borde corneal y escleral de mitades de Lacrisert cargadas de ciclosporina

[0070] Treinta y seis ojos de conejo fueron preparados por la eliminacion de las membranas nictitantes antes de la administracion. Los ojos fueron divididos en los grupos siguientes.

| | Gotas 3H-CsA | Mitades de Lacrisert 3H-CsA | Lacrisert (control - ningun farmaco) |

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[0071] Dos gotas de farmaco o dos mitades de Lacrisert fueron colocadas pre-cornealmente en un ojo de cada conejo.

Las mitades de Lacrisert cargadas fueron preparadas como se describe en el ejemplo 4.

Doce horas mas tarde, los conejos fueron sacrificados.

En el momento del sacrificio, se recogieron las lagrimas y el humor acuoso, se anotaron los volumenes y se colocaron en tubos marcados individualmente.

La cornea, borde corneoscleral (el borde escleral) e iris fueron luego recogidos del ojo.

Los tejidos fueron recogidos cortando en la esclerotica aproximadamente 3 mms fuera del borde corneo-lfmbico.

La esclerotica fue luego cortada circunferencialmente alrededor del borde corneo-lfmbico para incluir 3 mm de esclerotica.

El interior de la seccion retirada inclufa el iris.

Una vez la capa corneal/esclerotica se retiro del ojo, el iris interior se separo y se coloco en un tubo marcado.

La cornea central fue luego trepanada con un trepano de 10 mm.

La cornea esclerotica restante, que inclufa aproximadamente 3 mm de cornea y 3 mm de esclerotica fue recogida. Todos los tubos de tejido fueron pesados antes del calculo de centelleo.

Universol fluido (5 mL) fue colocado en cada tubo, sujetado a temperatura ambiente durante 24 horas para una interaccion maxima entre el 3H y el Universol, y se leyeron los calculos por minuto durante 2 min por muestra, utilizando un contador de centelleo.

[0072] Figuras 9 y 10 ilustran graficamente la cantidad de ciclosporina retenida en y, al menos, administrada a varios tejidos oculares al final del periodo experimental de 12 horas.

La concentracion media total del farmaco todavfa en el tejido ocular fue 3,49 x 10"3 ± 6,27 10"4 pg por g (para tejidos solidos, por ejemplo, cornea, esclerotica, iris y similar) o por pL (para fluido o muestras lfquidas, por ejemplo, desgarros, humor acuoso y similar) para administracion de mitades de Lacrisert frente a 1,73 x10-3 ± 1,37 x10-4 pg/g o pg/pL para administracion por gotas de ojo.

In vivo, las mitades de Lacrisert proporionaron significativamente mas farmaco a la cornea y esclerotica que las gotas (p=0,005). Doce horas despues de la administracion, hubo un 52 % mas de ciclosporina en los ojos cuando se trataron con el sistema de entrega de mitades de Lacrisert en comparacion con los ojos tratados con gotas oftalmicas.

Ejemplo 6. Administracion de farmacos por mitades de Lacrisert cargadas de Latanoprost

[0073] Este ejemplo demuestra como se hicieron mitades de Lacrisert cargadas de Latanopost y se evaluaron sus perfiles de liberacion de farmaco in vivo e in vitro.

Las medias barras o mitades de Lacrisert fueron preparadas y cargadas con el API de la siguiente manera.

Cada Lacrisert fue cortado por la mitad en modo longitudinal.

Las dos mitades fueron cargadas individualmente con 0,725 mg de una mezcla de Latanoprost 22 % caliente/78 % frfo.

Asf, junto a su carga farmacologica igualo una gota de Latanoprost comercial (1,5 mg/gota), compuesta por Latanoprost 22 % caliente, tritiado (3H) en el etanol (0,335 mg) y 78 % frfo, Latanoprost no radioactivo (1,165 mg, 1 Ci @ 500 yCi/mL, actividad=10 Ci/mmol).

[0074] Una mezcla de calor (15,5 yL, 0,335 mg de Latanoprost) y frfo (19,4 yL, 1,165 mg Latanoprost) las soluciones de Latanoprost fueron pipetadas en el tubo de Eppendorf plastico.

Los Lacrisert fueron cortados y alineados longitudinalmente, utilizando hojas de afeitar (2 por cavidad de molde).

Los moldes, Lacrisert y la mezcla farmacologica fueron calentados en un horno (sin vacfo) a 50 °C durante aproximadamente 30 minutos y retirados del horno.

Los farmacos mezclados (8,725 yL) fueron pipetados sobre cada mitad de Lacrisert y dejaros secar a 50 °C (sin vacfo) durante 30 min a una hora o hasta que el lfquido fue absorbido en la mitad de Lacrisert.

Se remojo y seco el farmaco de nuevo una vez, de modo que cada mitad de Lacrisert recibida 17,45 yL de la solucion de farmaco mezclada.

Las mitades de Lacrisert fueron mantenidas durante toda la noche en el vacfo a 20 psi y a 50 °C, de modo que se secaron y endurecieron.

Las mitades de Lacrisert fueron retiradas del molde con pinzas pequenas.

Dieciseis mitades de Lacrisert llenado de T-Latanoprost fueron medidas para dar una carga de lfnea base.

Para la comparacion, las gotas de Latanoprost comercial aumentaron con un 22% tritiado (3H) Latanoprost en el etanol (0,335 mg por gota) fueron usados de modo que una gota igualada a 34,9 yL con un total de 1,5 mg de Latanoprost.

A Liberacion in vitro de Latanoprost

[0075] Un conjunto (2 mitades de Lacrisert = 1; n=16) de Lacrisert cargados fueron colocados en los tubos de microcentrifugacion con una solucion salina equilibrada (750 pL) y agitados al bano maria (bano de agua con agitacion Lab-line Orbital 3540) a 34 °C y 100 rpm.

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A cada hora durante 8 horas, los tubos fueron retirados del bano maria.

El BSS (750 juL) fue retirado de cada tubo para el calculo.

Los BSS fueron restablecidos (750 pL) en los tubos originales y estos tubos retornados al bano maria.

Las seis 100 pL partes alfcuotas del BSS retirado fueron individualmente colocadas en frascos de centelleo lfquido marcadas con 5 mL de Universol.

Luego, se leyo y registro la actividad de cada frasco durante 2 min en un contador de centelleo (analizador Perkin Elmer de centelleo de lfquido, modelo Tri Carb 2900 TR).

Al final del periodo de 8 horas, tambien se leyo cada uno de los Lacrisert restantes.

Estas pruebas fueron realizadas 2 veces.

Los resultados se representan en la FIG. 11.

Un total medio de 1,486 ± 0,085 mg de Latanoprost fue eluido sobre 8 horas de cada Lacrisert in vitro.

Estas pruebas demostraron como se realizaron las mitades de Lacrisert cargadas de Latanoprost y se evaluo su perfil de liberacion farmacologica.

Cada Lacrisert completo (ed., 2 mitades de Lacrisert) contenfa un promedio de 1,486 mg de farmaco.

In vitro, las mitades de Lacrisert liberaron todos los Latanoprost despues de 8 horas con aproximadamente un tercio del farmaco entregado en la primera hora.

B. Analisis in vivo

[0076] Se quito a los conejos (18) las membranas nictitantes 1 semana antes de la experimentacion.

Los ojos (36) fueron divididos en los grupos siguientes

Gotas de 3H-Latanoprost Mitades de 3H-Latanoprost- Lacrisert Lacrisert

Ojos

16 16 4

Una gota de farmaco o dos mitades de Lacrisert (cargado o descargado) fueron colocadas pre-cornealmente en un ojo de cada conejo.

Horas doce mas tarde, los conejos fueron sacrificados.

En el momento del sacrificio, se recogieron lagrimas y humor acuoso, se anotaron los volumenes y se colocaron en tubos marcados individualmente.

Luego la cornea, el borde corneoscleral e iris fueron recogidos del ojo.

Se retiro el tejido realizando un corte en la esclerotica de aproximadamente 3 mms fuera del borde corneo-lfmbico. Luego se corto la esclerotica circunferencialmente alrededor del borde corneo-lfmbico para incluir 3 mm de esclerotica.

El interior de la seccion retirada inclufa el iris.

Una vez la capa corneal/esclerotica se retire del ojo, el iris interior se separo y coloco en un tubo marcado.

Luego, la cornea central fue trepanada hacia fuera con un trepano de 10 mm y colocada en un tubo marcado por separado.

El corneal escleral restante que inclufa aproximadamente 3 mm de cornea y 3 mm de esclerotica fue colocado en un tubo marcado por separado.

Todos los tubos de tejido fueron pesados antes del calculo de centelleo.

El fluido Universol (5 mL) fue colocado en cada tubo, contenido a temperatura ambiente durante 24 horas para maximizar la interaccion de 3H con el Universol y se leyeron las cuentas por minuto durante 2 min por muestra, utilizando un contador de centelleo.

Los resultados se representan en la FIG. 12.

La concentracion media total de farmaco todavfa en el tejido ocular fue 34,44 x 10"3 ± 8,44 10"3 mg/g (para tejidos) o pL (para lagrimas y tales lfquidos) para la administracion de gotas frente a 18,42 x10-3 ± 4,25 x10-3 mg/g o pl para las mitades de Lacrisert.

In vivo, las mitades de Lacrisert proporcionaron el farmaco en varios tejido oculares.

Bajo las condiciones de prueba, la gota proporciono mas farmaco a la cornea que las mitades de Lacrisert.

Ejemplo 7. Administracion de farmacos mediante mitades de Lacrisert cargado de Betaxolol

[0077] Este ejemplo demuestra como se realizaron las mitades de Lacrisert cargado de Betaxoxlol y sus perfiles de liberacion farmacologica fueron evaluados in vivo e in vitro.

Las medias barras o mitades de Lacrisert fueron preparadas y cargadas con el API de la siguiente manera.

Cada Lacrisert fue cortado por la mitad en modo longitudinad.

Cada una de las mitades fueron cargadas con 31,51 ug de Betaxolol 0,18 % caliente/99,82 % frfo, de modo que junto a su carga farmacologica aproximadamente igualo la carga farmacologica en una gota de 25 uL de Betaxolol comercial (63,025 ug Betaxolol, compuesto por 0,18 % tritiado (3H) Betaxolol (0.525 ug) y 99,82 % de Betaxolol frfo (62.5 ug)).

La concentracion de Betaxolol comercial es 2,5 mg/mL.

Pacientes se instruyen para instilar 1 gota (25 uL/gota) dos veces al dfa.

[0078] El [3H]-Betaxolol caliente disponible en el etanol fue secado con gas nitrogeno en el frasco.

Luego se anadio Betaxolol comercial (1 mL) al frasco de [3H]-Betaxolol, se cubrio el frasco y se agito en vortex

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durante 15 seg.

Utilizando un molde plexiglas de canal, se alinearon 2 mitades de Lacrisert por canal (o cavidad).

La mezcla de Betaxolol [3H] (6,25 yL, 15,75 yg) fue pipetada sobre cada mitad de Lacrisert.

Las mitades de Lacrisert se dejaron secar en el molde durante 1 hora a temperatura ambiente.

Las mitades de Lacrisert parecfan de tipo gel.

Un 6,25 yL adicional de la mezcla de Betaxolol [3H] se anadio a cada medio y la mitad se dejo secar al aire en el molde durante 1 hora.

Un total de 12,5 yL (31,51 yg) de [3H]-Betaxolol se anadio a la mitad del Lacrisert.

Luego, el molde fue colocado en un horno de vacfo a 20 psi y 37 °C durante 20-24 horas.

Las mitades de Lacrisert secas fueron quitadas del molde con pinzas pequenas.

Seis Lacrisert enteros cargados de [3H]-Betaxolol (2 mitades cargadas = entero) fueron individualmente colocadas en frascos de centelleo con Universol (5 mL) y contados para dar una carga de lfnea base.

A Liberacion in vitro de Betaxolol

[0079] La liberacion de Betaxolol de mitades de Lacrisert cargado de Betaxolol se realizaron como se describe en el ejemplo 6A de arriba.

Los resultados se representan en las figuras 15 y 16.

In vitro, el Lacrisert libero todos los Betaxolol despues de 8 horas con mas del 70 % del farmaco proporcionado en la primera hora.

FIG. 15 ilustra graficamente la cantidad media liberada sobre el periodo de 8 horas.

Un total medio de 51,53 ± 11,495 yg de Betaxolol fue eluido sobre 8 horas de cada Lacrisert in vitro.

En general, al final del periodo experimental, los Lacrisert fueron esencialmente solo acumulaciones pequenas de HPC.

Agun API (1.098 ± 0.431 yg) fue asociado al HPC restante.

FIG. 16 ilustra graficamente el perfil de liberacion en porcentaje para los Lacrisert cargados de Betaxolol sobre el periodo de 8 horas.

B. Analisis in vivo

[0080] La administracion de Betaxolol de mitades de Lacrisert cargado de Betaxolol fue evaluada in vivo, como se describe en el ejemplo 6B de arriba.

Los resultados se representan en las figuras 17 y 18.

Despues de la administracion por mitades de Lacrisert en el fondo de saco del ojo, la concentracion media total del farmaco todavfa en el tejido ocular fue determinada bajo las condiciones de prueba para ser 2,64es ± 1,05 pg/g o pL. El porcentaje muy bajo (0,18 %) de moleculas de [3H]-Betaxolol en la mezcla de farmaco final fue problematico en algunas vfas, sin embargo, estos problemas pueden ser eliminados facilmente usando, por ejemplo, una concentracion mas alta del API caliente.

Ejemplo 8. La administracion de farmacos por mitades de Lacrisert cargado de Gentamicina

[0081] Este ejemplo demuestra como se realizaron mitades de Lacrisert cargado de Gentamicina y fueron testados sus perfiles de liberacion farmacologica in vivo e in vitro.

Las medias barras o mitades de Lacrisert fueron preparadas y cargadas con el API de la siguiente manera.

Cada Lacrisert se corto por la mitad en modo longitudinal.

Cada mitad fue cargada con sulfato de Gentamicina 39,062 yg de 4 % caliente/96 % frfo, de modo que junto a su carga farmacologica aproximadamente igualo la carga farmacologica en una gota de 25 yL de Gentamicina comercial (78,125 yg, compuesto por 4 % de tritiado (3H) Gentamicina (3,125 yg) y 96 % de Gentamicina frfa (75 yg)).

La concentracion usual de Gentamicina comercial es 3 mg/mL.

Los pacientes se instruyen para anadir 1 o 2 gotas (aproximadamente 25 pl/gota) cada cuatro horas.

[0082] La [3H]-Gentamicina caliente en el etanol fue secada con gas nitrogeno en el frasco enviado original.

Se anadio un mL de Gentamicina comercial al frasco de [3H]-Gentamicina, se cubrio el frasco y se agito en vortex durante 15 seg.

Utilizando un molde plexiglas de canal, 2 mitades de Lacrisert fueron alineadas por canal (o cavidad).

Despues, 6,25 yL de la mezcla de [3H] Gentamicina (19,516 yg) fueron pipetados sobre cada mitad de Lacrisert.

Las mitades de Lacrisert se dejaron secar en el molde durante 1 hora a temperatura ambiente.

Las mitades de Lacrisert parecfan de tipo gel.

Se anadio un 6,25 yL adicional de la mezcla de [3H] Gentamicina a cada medio y se dejo secar al aire en el molde durante una hora.

Por lo tanto, se anadio un total de 12,5 yL (39.062 yg) de [3H]-Gentamicina a la mitad del Lacrisert.

Luego se coloco el molde en un horno de vacfo a 20 psi durante 20-24 horas a 37 °C.

Las mitades de Lacrisert secas fueron eliminadas de las mitades de molde con pinzas pequenas.

Se colocaron seis Lacrisert enteros [3H] cargados de Gentamicina (2 mitades = uno entero) en frascos de centelleo individuales con 5 mL de Universol y se contaron para dar una carga de lfnea base.

5

10

15

20

25

30

35

A Liberacion in vitro de Gentamicina

[0083] La liberacion de Gentamicina de mitades de Lacrisert cargado de Gentamicina se realizaron como se describe en el ejemplo 6A de arriba.

Los resultados se representan en las figuras 19 y 20.

In vitro, el Lacrisert libero toda la Gentamicina despues de 8 horas con mas del 50 % del farmaco proporcionado en la primera hora.

In vivo, hubo una cantidad significativa de farmaco proporcionado al ojo mediante el Lacrisert.

FIG. 19 ilustra graficamente la cantidad media de Gentamicina liberada sobre el periodo de 8 horas.

Se determino un total medio de 85,690 ± 7,565 gg de Gentamicina para haber sido liberado sobre 8 horas de cada Lacrisert entero in vitro.

En general, al final del periodo experimental, los Lacriserts fueron esencialmente solo acumulaciones pequenas de HPC.

Ningun farmaco fue asociado al HPC restante.

FIG. 20 ilustra graficamente el perfil de liberacion en porcentaje para los Lacriserts cargados de Gentamicina sobre el periodo de 8 horas.

B. Analisis in vivo

[0084] La administracion de Gentamicina de mitades de Lacrisert cargado de Gentamicina fue evaluada in vivo como se describe en el ejemplo 6B de arriba.

Figuras 21 y 22 muestran la cantidad de Gentamicina retenida en los tejidos oculares al final del periodo de prueba de 8 horas.

La concentracion media total del farmaco todav'a en el tejido ocular fue 3,30 ± 0,69 gg/g o gL para la administracion de Lacrisert.

In vitro, el Lacrisert libero toda la Gentamicina despues de 8 horas con mas del 50 % del farmaco entregado en la primera hora.

In vivo, hubo una cantidad significativa de farmaco entregado al ojo mediante mitades de Lacrisert.

[0085] Mientras varios aspectos y formas de realizacion se han descrito aquf, otros aspectos y formas de realizacion seran aparentes para los expertos en la tecnica. Los varios aspectos y formas de realizacion que aquf se describen son para fines de ilustracion y no se destinan a ser una limitacion, son indicados por las reivindicaciones siguientes con el alcance y espfritu reales.

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACI ON ES

   1. Metodo de formacion de un dispositivo de administracion ocular que comprende:

   colocar un polmero solido, conformado de celulosa en un vaso adaptado para limitar la inflamacion del polmero en al menos una direccion;

   exponer el polmiero, mientras esta en dicho vaso, a una solucion que incluye un principio farmaceutico activo y un solvente capaz de la solubilizacion de dicho principio farmaceutico activo, donde el polmero absorbe al menos una porcion de la solucion, con el principio farmaceutico activo y solvente;

   permitir que el solvente absorbido se evapore del polmero o secar el polimerico; y liberar el polnmero del vaso.
2. 2. Metodo, segun la reivindicacion 1, donde al menos una direccion es una direccion radial.
3. 3. Metodo, segun la reivindicacion 1 o 2, donde la forma y dimension de una superficie interior del vaso coincide sustancialmente en la forma y dimension de una superficie externa del poUmero.
4. 4. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el vaso es un vaso tubular.
5. 5. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la superficie interior del vaso esta recubierta con un agente de liberacion de superficie.
6. 6. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde sustancialmente todo el solvente absorbido puede evaporarse del poUmero o donde el polnmero se seca para eliminar sustancialmente todo el solvente absorbido del polfmero.
7. 7. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende el secado del polmero al vado.
8. 8. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polnmero se selecciona de celulosa de hidroximetilo, celulosa de hidroxietilo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de dos o mas de cualquiera de las mismas.
9. 9. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el polnmero es hidroxipropilcelulosa.
10. 10. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el principio farmaceutico activo es inestable termicamente aproximadamente por encima de aproximadamente 80 °C.
11. 11. Metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el principio farmaceutico activo comprende Acebutolol, aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, tartrato de Brimonidina, Brinzolamida, Bromfenac sodio, cefazolina, cefalexina, Cefadroxilo, ciprofloxacino, ciprofloxacino HCl, ciclosporina, dexametasona, Dorzolamida HCl, Epinastina HCl, eritromicina, Ganciclovir, Gatifloxacin, sulfato de Gentamicina, Trometamina de Ketorolaco, Labetalol, Latanoprost, Loteprednol Etabonato, moxifloxacino HCl, Nepafenac, ofloxacina, Olopatadina HCl, penicilina, Pindolol, prednisolona, Propanolol, Sulfato de polimixina B/Sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida sodica, maleato de Timolol, Triflourodina, tobramicina, Travoprost, vancomicina, Azelastina HCl, sulfato de atropina, Betametasona, carbacol, Feniramina, Cromolm sodico, Ciclopentolato, Demecarium bromuro, dexametasona 21-fosfato, Base de eritromicina, Fluorometolona, Gatifloxadn, Homatropina, Hidroxiamfetamina, idoxuridina, Medrisona, Metilprednisolona, Nafazolina, resolvins, fosfolfpidos, fenilefrina, Fosfolina yoduro, acetato de prednisolona, sulfato de sodio de prednisolona, sulfafurazol, Tetrahidrazolina HCl, Timolol, sulfato de tobramicina, tropicamida, 6-hidroxi-2- sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 6-acetoxi-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 5,6-dihidro-4H-4-hidroxitieno[2,3-b]tiopiran-2- sulfonamida-7,7-dioxideo o una mezcla de dos o mas de cualquiera de los mismos.
12. 12. Metodo, segun la reivindicacion 11, donde el principio farmaceutico activo es Ciclosporina.
13. 13. Metodo, segun la reivindicacion 11, donde el principio farmaceutico activo es Vancomicina.
14. 14. Metodo, segun la reivindicacion 11, donde el principio farmaceutico activo es una mezcla de Vancymycon y tobramicina.
15. 15. Dispositivo de administracion ocular preparado segun un metodo, segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
16. 16. Dispositivo de administracion ocular, segun la reivindicacion 15, para usar en el tratamiento de un problema ocular que comprende:

    depositar o administrar uno o varios de los dispositivos de administracion ocular a un ojo de un sujeto con la necesidad del mismo.
17. 17. Dispositivo de administracion ocular para su uso, segun la reivindicacion 16, donde el problema ocular comprende una infeccion corneal o un smdrome de ojo seco.