BR112012010026B1

BR112012010026B1 - método de formação de um dispositivo de liberação ocular e dispositivo de liberação ocular

Info

Publication number: BR112012010026B1
Application number: BR112012010026-2A
Authority: BR
Inventors: Jean Theresa Jacob; Kevin John Halloran; Yuri McKee
Original assignee: Aton Pharma, Inc.; Louisiana State University Agricultural And Mechanical College
Priority date: 2009-10-30
Filing date: 2010-10-29
Publication date: 2020-10-27
Also published as: ES2603057T3; US20190133934A1; BR112012010026B8; US11730697B2; PL2493459T3; US20110129516A1; BR112012010026A2; EP2493459B1; WO2011053841A1; EP2493459A1; JP2013509436A; EP2493459A4; JP5886204B2; CA2779104C; CA2779104A1; US20140187497A1

Abstract

MÉTODO DE FORMAÇÃO DE UM DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO OCULAR, DISPOSITIVO DE LIBERAÇÃO OCULAR E USO Método de formação de um dispositivo de liberação ocular inclui exposição de um polímero de celulose conformado, sólido, a uma solução incluindo um principio farmacêutico ativo (API) e um solvente capaz de solubilizar o API, onde o polímero absorve pelo menos uma porção da solução incluindo o API e solvente. O método pode incluir, adicionalmente, a remoção de pelo menos uma porção do solvente absorvido do polímero por deixar que o solvente absorvido evapore do polímero ou por secagem do polímero. Vários polímeros de celulose podem ser usados incluindo hidroxipropil celulose. Vários APIs podem ser usados incluindo Ciclosporina, Tobramicina e Vancomicina. Os dispositivos de liberação ocular preparados pelos métodos podem ser usados para tratar vários transtornos oculares.

Description

Esse pedido reivindica prioridade com relação ao Pedido Provisório US número 61/256.915, depositado em 30 de outubro de 2009 e Pedido Provisório US número 61/391.040, depositado em 7 de outubro de 2010 os mesmos sendo incorporados ao presente documento como referência, em sua totalidade.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

Inserções oculares são utilizadas para tratar vários transtornos dos olhos. Por exemplo, Lacrisert® comercialmente disponível, é utilizada para tratar o olho seco. Lacrisert® é uma inserção oftálmica, estéril, translúcida, conformada em cilindro, solúvel em água fabricada de hidroxipropil celulose para administração ao interior do fundo do saco do olho pelo paciente ou médico praticante. Uma vez inserida, a hidroxipropil celulose se dissolve lentamente no olho durante um periodo de várias horas a um dia. No caso do tratamento do olho seco, hidroxipropil celulose auxilia na retenção lacrimal e aumenta a viscosidade lacrimal, de modo a aliviar os sintomas associados ao olho seco.

Inserções oculares poliméricas, incluindo Lacrisert®, são tipicamente preparadas por processos de moldagem poliméricos, tais como, moldagem por compressão, moldagem por injeção ou extrusão. Em cada um destes processos, os polímeros (e quaisquer ingredientes a serem incorporados à inserção) são expostos a temperaturas elevadas (por exemplo, temperaturas de cerca de 80°C a cerca de 400°C). No entanto, muitos princípios farmacêuticos ativos úteis (API) são termicamente instáveis nessas temperaturas. Assim, os tipos de APIs que podem ser incorporados em muitas inserções oculares poliméricas estão limitados àqueles que podem sobreviver aos processos de moldagem polimérica em altas temperaturas. Além disso, estes processos de moldagem convencionais, os quais requerem equipamento especialmente projetado, são demorados, complicados e caros. Outro método de formação de inserções oculares poliméricas envolve fundição de película, em que o polímero e quaisquer ingredientes associados (por exemplo, um API) a serem incorporados à inserção são frequentemente, dissolvidos em temperaturas elevadas. Não só esse método muitas vezes requer temperaturas elevadas, mas também, solventes capazes de dissolver tanto o polímero e um API são necessários. Em geral, os métodos descritos acima não permitem que as condições para a formação de polímero moldado sejam otimizadas independentemente das condições de carregamento do polímero com outros ingredientes, tais como um API.

Embora alguns transtornos oculares possam ser tratados com inserções oculares, determinados transtornos oculares são tipicamente tratados com colírios para os olhos. Por exemplo, colírios para os olhos Tobramicina e Vancomicina fortificados são muitas vezes utilizados para tratar infecções bacterianas do estroma córneo. Ceratite bacteriana é um tipo de infecção. A ceratite bacteriana é vista em cerca de 3,02 em cada 1.000 consultas clínicas, embora a taxa de incidência seja maior na população de usuários de lente de contato. De todas as culturas de ceratite bacteriana, 28,9% são atribuídos aos Staphylococcus aureus (S. aureus). Infecções bacterianas graves do estroma córneo requerem tratamento imediato e 5 intenso de modo a evitar a perda de visão, da córnea, e até mesmo de todo o olho. Muitas vezes, a hospitalização com cuidado intensivo de enfermagem é necessária para administrar os medicamentos através de colirio a cada meia hora. Tal cuidado é demorado, dispendioso e invasivo para o 10 paciente. Além disso, cerca de 90-95 dos colirios tópicos são limpos muito rapidamente da película lacrimal por drenagem para o interior do nariz ou derrame sobre o rosto. É um desafio a obtenção de uma concentração significativa do medicamento sobre a superfície do olho e no interior da 15 córnea. Com as atuais modalidades de tratamento tópico o prognóstico para infecções graves da córnea permanece muito fraco.

SUMÁRIO

O presente documento fornece dispositivo de 20 liberação ocular, métodos de formação dos dispositivos de liberação ocular e métodos de uso dos dispositivos de liberação ocular de modo a tratar vários transtornos oculares. Os métodos envolvem a exposição de um polimero de celulose conformado, sólido, a uma solução incluindo um API 25 e um solvente capaz de solubilizar o API. Durante essa etapa, o polimero absorve pelo menos uma porção da solução, incluindo o API e solvente, tornando-se assim carregado com o API. Os métodos adicionalmente envolvem a remoção de pelo menos uma porção do solvente absorvido a partir do polímero, permitindo que o solvente absorvido evapore do polímero ou por secagem do polímero, opcionalmente a vácuo. Assim, os métodos proporcionam inserções oculares poliméricas carregadas sem a necessidade de quaisquer temperaturas excessivas. Assim, os métodos divulgados não são apenas mais rápidos, simples e baratos que os métodos convencionais, mas também, os métodos divulgados podem permitir que as condições para o processo de moldagem polimérico sejam otimizaras independentemente das condições de carregamento do polímero com API. Como resultado, os dispositivos de liberação ocular revelados podem ser formados com uma faixa mais ampla de APIs que aquela possível com os métodos convencionais para a formação de inserções oculares. Finalmente, os dispositivos de liberação ocular descritos são capazes de fornecer tratamentos mais eficazes e mais convenientes para uma variedade de transtornos oculares, incluindo ceratite bacteriana. 0 terno "conformado" significa que o polímero de celulose é tridimensional, apresentando um comprimento, largura (por exemplo, diâmetro) e altura. Nas modalidades preferidas da invenção, o polímero de celulose tem um comprimento que se encontra na faixa de cerca de 0,5 mm a cerca de 7 mm, de preferência cerca de 1 mm a cerca de 5 mm, e mais preferivelmente de cerca de 2 a cerca de 4 mm. Da mesma forma, uma modalidade do polímero de celulose tem uma largura (ou diâmetro, no caso de cilindros ou discos) que se encontra na faixa de cerca de 0,5 mm a cerca de 4 mm, de preferência cerca de 1 mm a cerca de 3 mm, e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 2 mm. Quando a modalidade do polimero de celulose tem uma dimensão de altura, então a altura se encontra na faixa de cerca de 0,5 cerca de 3 mm, de preferência cerca de 1 a cerca de 2,5 mm, e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 2 mm. Consequentemente, o polímero de celulose da presente invenção pode ter uma forma que pode ser descrita como semelhante a cilindro, do tipo disco, em forma de bloco, alongada, em forma de bola de futebol, forma retangular, em forma de meio-cilindro ou conformado em semi-cilindro e semelhantes. 0 polímero de celulose pode ter superfícies lisas (como em um cilindro ou cubo) ou superfícies irregulares como aquelas enrugadas (isto é, superfícies não lisas ou enrugadas). O polímero de celulose pode também apresentar forma intumescida e/ou irregular. Ainda em outras modalidades, um polímero de celulose tem dimensões que não são as mesmas como as reveladas pela Lacrisert® comercialmente disponível, que tem a forma de um cilindro liso, cujas dimensões são 1,27 milímetros de diâmetro e 3,5 mm de comprimento. Além disso, enquanto que as características ópticas da superfície da Lacrisert® comercialmente disponível se constituem em ser visualmente opaca, a superfície de um polímero de celulose da presente invenção pode ser descrita como translúcida. No entanto, dependendo da natureza do medicamento a ser carregado na Lacrisert®, a superfície do polímero de celulose da presente invenção pode parecer ser mais translúcida ou mais opaca que a da Lacrisert® comercialmente disponível.

Polímeros de celulose conformados, sólidos, podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica. De acordo com algumas modalidades, os polimeros sólidos, conformados são preparados por extrusão, moldagem ou usinagem. Por exemplo, os polimeros podem ser extrusados com um aparelho de extrusão, tal como uma extrusora de fuso único ou duplo. Em algumas modalidades, os polimeros são moldados usando moldagem por compressão ou moldagem da solução. Em algumas modalidades, polimeros de celulose conformados, sólidos são preparados a partir de pós do polimero de celulose, incluindo, sem limitação, por extrusão de fusão a quente do polimero de celulose. Assim, em tais modalidades, os polimeros de celulose conformados, sólidos não estão na forma de pós.

Em um aspecto é fornecido um método de formação de um dispositivo de administração ocular incluindo a colocação de um polimero de celulose conformado, sólido, de um recipiente adaptado para restringir o intumescimento do polimero em pelo menos uma direção (por exemplo, axialmente, radialmente e semelhante); expondo o polimero, enquanto no recipiente, a uma solução compreendendo um principio farmacêutico ativo e um solvente capaz de solubilizar o dito principio farmacêutico ativo, em que o polimero absorve pelo menos uma porção da solução, incluindo o principio farmacêutico ativo e solvente permitindo que o solvente absorvido evapore do polimero ou secagem do polimero, e liberando o polimero do recipiente, para assim formar o dispositivo de liberação ocular. Em algumas modalidades, pelo menos uma direção é uma direção radial. Em outras, pelo menos uma direção pode ser longitudinal ou longitudinalmente. Em algumas modalidades, a forma e a dimensão de uma superfície interna do recipiente coincide substancialmente com a forma e dimensão de uma superfície externa do polímero. Em algumas 5 modalidades, o recipiente é um recipiente tubular. Em algumas modalidades, o recipiente é um recipiente semelhante à calha. Em algumas modalidades, a superfície interna do recipiente é revestida com um agente de liberação de superfície. Agentes de liberação de superfície 10 adequados incluem, porém não estão limitados ao dimetildiclorossilano, polissiloxano, octametilciclotetrasiloxano, (dimetilamino) trimetilssilano, N-(trimetilssilil)dimetilamina, hexametildissilazano/trimetilclorossilano/l-cloronaftaleno, 15 clorotributilssilano, cloreto de tributilssilila e semelhantes. Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação ocular é capaz de liberar o principio farmacêutico ativo após a exposição do dispositivo de administração ocular a um meio. Em algumas modalidades, o 20 meio inclui fluido lacrimal. Em algumas modalidades, substancialmente todo o solvente absorvido é deixado evaporar do polimero ou onde o polímero é seco para remover substancialmente todo o solvente absorvido do polimero. Em algumas modalidades, o polimero é hidroxipropil celulose. 25 Em algumas modalidades, o principio farmacêutico ativo é termicamente instável acima de cerca de 80°C.

Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação ocular é capaz de liberar o principio farmacêutico ativo por longos periodos de tempo desde 1 hora até 24 horas. Em algumas modalidades, a liberação do principio farmacêutico ativo do dispositivo de liberação ocular é substancialmente da ordem zero de cerca de duas a cerca de seis horas após a exposição do dispositivo de administração ocular ao meio. 5 Em outro aspecto da invenção é proporcionado um método para liberar um principio farmacêutico ativo do dispositivo de liberação ocular, em que o dispositivo de liberação ocular inclui um meio cilindro (ou semi-cilindro) de um polimero de celulose e um principio farmacêutico 10 ativo, o método incluindo contato do dispositivo de liberação ocular com uma solução aquosa ou médio, incluindo lágrimas de animais. Polimeros de celulose adequados são aqueles, conforme descritos acima. Em algumas modalidades, o meio-cilindro é uma inserção ocular Lacrisert® que tenha 15 sido cortada longitudinalmente, quer em porções iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 20 60 %, cerca de 5% a cerca de 60%, ou cerca de 5% a cerca de 45% do principio farmacêutico ativo são liberados ao longo de um periodo de tempo de uma hora. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos 25 cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, ou cerca de 20% a cerca de 65% do principio farmacêutico ativo são liberados ao longo de cerca de 2 horas. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, cerca de 20% a cerca de 80%, ou cerca de 20% a cerca de 65% do princípio farmacêutico ativo são liberados durante cerca de 4 horas. Vide também figuras 13, 14, 16 e 20, adiante.

Em algumas modalidades, cerca de 50% do princípio farmacêutico ativo são liberados em cerca de 5 horas. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90% do princípio farmacêutico ativo são liberados em cerca de 5 horas.

Em algumas modalidades, a identificação de liberação do API do dispositivo de liberação de medicamentos oftálmicos é realizada in vitro ou in vivo. Quando realizados in vitro, tais métodos podem ser utilizados para a identificação de agentes farmacêuticos ativos que podem ou devem ser liberados ao olho a uma determinada taxa. Quando realizados in vivo, tais métodos podem ser utilizados como modelos animais de liberação de medicamento ocular. Quando liberado in vivo em seres humanos, o método pode conduzir a uma redução de um ou mais efeitos negativos associados a uma condição médica, especialmente condição oftálmica quando liberado no ou sobre um olho humano.

Em outro aspecto, um método de formação de um dispositivo de administração ocular inclui exposição de um polímero de celulose conformado, sólido, a uma solução compreendendo um princípio farmacêutico ativo e um solvente capaz de solubilizar o dito principio farmacêutico ativo, onde o polimero absorve pelo menos uma porção da solução, incluindo o principio farmacêutico ativo e solvente, e remoção substancial de todo o solvente absorvido do polimero, por exemplo, permitindo que substancialmente todo o solvente absorvido se evapore do polimero ou secagem do polimero, opcionalmente a vácuo, formando assim o dispositivo de liberação ocular.

Em outro aspecto, um método de formação de um dispositivo de administração ocular incluindo exposição de um polimero de celulose conformado, sólido, de hidroxipropila a uma solução compreendendo um principio farmacêutico ativo e um solvente capaz de solubilizar o dito principio farmacêutico ativo, onde o polimero absorve pelo menos uma porção da solução, incluindo o principio farmacêutico ativo e solvente, e permitindo que o solvente absorvente evapore do polimero ou a secagem do polimero, formando assim o dispositivo de liberação ocular.

Em outro aspecto, um dispositivo de administração ocular é fornecido como preparado de acordo com qualquer um dos métodos descritos.

Em outro aspecto é provido um método de formação de um dispositivo de administração ocular, método esse que inclui a colocação de um meio-cilindro de um polimero de celulose sólido em uma calha, e exposição do meio-cilindro a uma solução incluindo um principio farmacêutico ativo e uma solvente capaz de solubilizar o principio farmacêutico ativo. Em algumas modalidades do método, o meio-cilindro absorve pelo menos uma porção da solução, incluindo o princípio farmacêutico ativo e o solvente, formando-se assim o dispositivo de liberação ocular. Em algumas modalidades, a calha está adaptada para restringir o intumescimento do meio-cilindro em pelo menos uma direção. Em algumas modalidades, o método inclui ainda deixando que o solvente absorvido evapore do meio-cilindro ou a secagem do meio-cilindro após a exposição à solução de principio farmacêutico ativo. Em algumas modalidades, o método inclui ainda retirada do dispositivo de liberação ocular da calha. Nas modalidades preferidas, o princípio farmacêutico ativo é Acebutolol, Aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, Tartarato de Brimonidina, Brinzolamida, Sódio Bromfenac, Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxil, Ciprofloxacina, Ciprofloxacina HC1, Ciclosporina, Dexametasona, Dorzolamida HC1, Epinastina HC1, Eritromicina, Ganciciclovir, Gatifloxacina, Sulfato de Gentamicina, Trometamina Cetorolac, Labetalol, Latanoprosta, Etabonato de Loteprednol, Moxifloxacina HC1, Nepafenac, Ofloxacina, Olopatadina HC1, Penicilina, Pindolol, Prednisolona, Propanolol, Sulfato de Polimixina B/Sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida Sódica, Maleato de Timolol, Triflourodina, Tobramicina, Travoprosta, Vancomicina ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Em algumas modalidades, o princípio farmacêutico ativo é a Ciclosporina. Em algumas modalidades, o meio- cilindro é formado por divisão de comprimento do bastão (ou um cilindro) do polímero de celulose em duas porções substancialmente iguais. Em algumas modalidades, uma Lacrisert é dividida em duas porções iguais ou diferentes para formar um meio-cilindro. Em algumas modalidades, a solução inclui um solvente alcoólico, tal como metanol, etanol e semelhantes. Outros solventes orgânicos polares ou apoiares, soluções aquosas e as suas misturas podem ser úteis na dissolução do principio farmacêutico ativo de 5 interesse, antes do contato do polimero de celulose sólido com a solução que compreende o principio farmacêutico ativo.

Em outro aspecto, um dispositivo de administração ocular é fornecido incluindo um polimero de celulose 10 conformado, sólido e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um principio farmacêutico ativo disperso no polimero. Em algumas modalidades, o principio farmacêutico ativo é selecionado a partir de Acebutolol, Aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, Tartarato de Brimonidina, Brinzolamida, Sódio 15 Bromfenac, Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxil, Ciprofloxacina, Ciprofloxacina HC1, Ciclosporina,

Dexametasona, Dorzolamida HC1, Epinastina HC1, Eritromicina, Ganciciclovir, Gatifloxacina, Sulfato de Gentamicina, Cetorolaco de Trometamina, Labetalol, 20 Latanoprosta, Etabonato de Loteprednol, Moxifloxacina HC1, Nepafenac, Ofloxacina, Olopatadina HC1, Penicilina, Pindolol, Prednisolona, Propanolol, Sulfato de Polimixina B/Sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida Sódica, Maleato de Timolol, Triflourodina, Tobramicina, Travoprosta, 25 Vancomicina ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Em algumas modalidades, o principio farmacêutico ativo é selecionado de Bimatoprost, Tartarato de Brimonidina, Brinzolamida, Sódio Bromfenac, Ciclosporina, Dorzolamida HC1, Epinastina HC1, Eritromicina, Gatifloxacina, Sulfato de Gentamicina, Cetorolaco de Trometamina, Labetalol, Latanoprosta, Etabonato de Loteprednol, Moxifloxacina HC1, Nepafenac, Ofloxacina, Olopatadina HC1, Travoprosta, Vancomicina ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Em algumas modalidades, o polimero compreende mais de 30% em peso de hidroxipropil celulose. Em outras modalidades, o polimero é constituído essencialmente de hidroxipropil celulose. Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação ocular não é suspenso em uma pomada ou um liquido. Dentro destas modalidades, em algumas modalidades, o dispositivo ocular é embalado e inserido ao olho, como tal.

Em outro aspecto, é fornecido um dispositivo de administração ocular incluindo um polimero de celulose conformado em sólido e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um principio farmacêutico ativo disperso no polimero. Em algumas modalidades, o polimero de celulose conformado, sólido, apresenta uma razão de área de superficie para volume superior a cerca de 4 ou superior a cerca de 5, ou superior a cerca de 6, ou superior a cerca de 7, ou superior a cerca de 8, ou superior a cerca de 9, ou superior a cerca de 10. Em algumas modalidades, o polimero de celulose conformado, sólido, apresenta uma razão de área de superficie para volume de cerca de 4 a cerca de 10, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 5 a cerca de 9, de cerca de 4 a cerca de 8, de cerca de 4 a cerca de 7, de cerca de 5 a cerca de 7, de cerca de 4 a cerca de 6, ou de cerca de 5 a cerca de 6. Como utilizado no presente documento, a unidade de comprimento para medir a área de superfície e o volume é a mesma.

Em outro aspecto, um dispositivo de administração ocular é fornecido incluindo um meio-cilindro de um polímero de celulose e um princípio farmacêutico ativo nele 5 disperso. Em algumas modalidades, o princípio farmacêutico ativo é Acebutolol, Aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, Tartarato de Brimonidina, Brinzolamida, Sódio Bromfenac, Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxila, Ciprofloxacina,

Ciprofloxacina HC1, Ciclosporina, Dexametasona, Dorzolamida 10 HC1, Epinastina HC1, Eritromicina, Ganciciclovir,

Gatifloxacina, Sulfato de Gentamicina, Cetorolaco de trometamina, Labetalol, Latanoprosta, Etabonato de

Loteprednol, Moxifloxacina HC1, Nepafenac, Ofloxacina, Olopatadina HC1, Penicilina, Pindolol, Prednisolona, 15 Propanolol, Sulfato de Polimixina B/Sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida Sódica, Maleato de timolol, Triflourodina, Tobramicina, Travoprosta, Vancomicina ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação ocular inclui uma 20 quantidade terapeuticamente eficaz do princípio farmacêutico ativo. Em algumas modalidades, o meio-cilindro é preparado por divisão de um comprimento de cilindro em partes iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, o princípio farmacêutico ativo é a Ciclosporina. 25 Em outro aspecto, um método de tratamento de uma doença ocular inclui deposição de um ou mais de um dispositivo de administração ocular contendo um princípio farmacêutico ativo no fundo do saco da pálpebra inferior do indivíduo que necessite do mesmo. Em algumas modalidades, o transtorno ocular inclui uma infecção da córnea. Em algumas modalidades, a infecção da córnea inclui ceratite bacteriana. Em algumas modalidades, o principio farmacêutico ativo inclui uma mistura de Vancomicina e Tobramicina.

Dentro dos vários aspectos e modalidades da presente invenção, em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz do API incluído em um dispositivo de administração ocular da presente invenção é de cerca de 1 pg a cerca de 7,5 mg, cerca de 5 pg a cerca de 5 mg, cerca de 10 pg a cerca de 1 mg, cerca de 20 pg a cerca de 500 pg, ou cerca de 50 pg a cerca de 250 pg.

Um versado na técnica apreciará após a leitura desta descrição que, assim como vários APIs são úteis de acordo com a presente invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis de alguns desses APIs, e formas de base livre de alguns desses APIs são também úteis em conformidade com a presente invenção.

Em algumas modalidades, a fração administrada por um dispositivo de administração ocular fornecido no presente documento excede aquela administrada por um colírio. Conforme utilizado no presente documento, a "fração" é a razão da quantidade do princípio farmacêutico ativo retido nos tecidos oculares após a conclusão da administração e da quantidade total do princípio farmacêutico ativo no dispositivo de administração ocular ou colírio. Quando as mesmas quantidades do princípio farmacêutico ativo são utilizadas no dispositivo de administração ocular e no colírio, a fração pode simplesmente ser expressa pelos respectivos valores acumulados nos tecidos oculares. Por exemplo, a fração ou a quantidade do medicamento administrado aos vários tecidos de um olho usando um dispositivo de administração ocular da invenção é de cerca de 10%, cerca de 20%, cerca de 30%, cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, ou cerca de 80% mais que o administrado por um colírio. A fração pode ser determinada utilizando vários métodos, incluindo, sem limitação, emprego de princípios farmacêuticos ativos radioisotopicamente marcados, conforme revelados aqui a seguir. O colírio comparativo pode estar disponível comercialmente ou ser formulado facilmente pelo versado na técnica usando componentes conhecidos e seguindo-se os procedimentos conhecidos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A figura 1 é uma fotografia de uma Lacrisert® (A) vazia, não carregada e Lacriserts® após ser carregada com Vancomicina marcada por fluorescência e seca (B-D).

A figura 2 mostra os resultados de um estudo da liberação de Vancomicina marcada por fluorescência (FVanc) da Lacrisert®. Como mostrado na figura, 50 + 4% 625 pg) FVanc foi liberado da Lacrisert® carregada durante um período de oito horas.

A figura 3 mostra os resultados de um estudo in vivo da eficácia da Lacrisert® carregada com Vancomicina (Vanc). A figura é um gráfico das unidades formadoras de colônias (CFOs) cultivadas a partir de córneas de controle (Cntrl), córneas tratadas com Lacrisert® descarregada (Vazia), e córneas tratadas com Lacrisert® carregada com Vanc (Carregada com Vane).

A figura 4 mostra uma Lacrisert® carregada com medicamento que é cerca de duas vezes mais longa que a Lacrisert® descarregada, disponivel comercialmente.

A figura 5 mostra uma Lacrisert® carregada com medicamento que é conformada retangularmente em comparação à Lacrisert® descarregada disponivel comercialmente.

A figura 6 mostra uma Lacrisert® descarregada, que foi dividido longitudinalmente e colocada de ponta a ponta de uma calha de polimero (isto é, a forma) fabricada de poli(metilmetacrilato) ou PMMA. Uma solução de medicamento é então introduzida na forma e a absorção tem lugar. A Lacrisret® carregada com medicamento pode então ser seca. A forma resultante pode ser um meio-cilindro ou uma forma mais retangular. As duas metades também podem ser fundidas.

A figura 7 é um gráfico das taxas de liberação de dois polimeros de celulose carregados com Vanc da invenção. Um absorveu 25 microlitros de uma solução de Vanc, e o segundo absorveu 50 microlitros da mesma solução de Vanc. Isto é um dispositivo continha duas vezes a quantidade de Vanc que o outro e, no entanto, a taxa de liberação pode ser descrita como de ordem zero entre Tempo (horas) 3-8, como mostrado no gráfico.

A figura 8 ilustra a liberação média de Ciclosporina das metades da Lacrisert, um dispositivo de liberação conformado da presente invenção, que são carregadas com ciclosporina durante 2 testes ao longo de periodos de 8 horas, como descrito em mais detalhes nos exemplos.

As figuras 9 (todos os tecidos) e 10 (vários tecidos) ilustram graficamente a quantidade de Ciclosporina retida nos tecidos oculares, como liberado pelas metades de Lacrisert carregadas com Ciclosporina, ao final de um 5 periodo experimental de 12 horas, conforme descrito em maios detalhes nos exemplos.

A figura 11 ilustra graficamente o perfil de liberação média de Latanoprosta a partir das metades Lacrisert carregadas com Latanoprosta por um periodo de 8 10 horas para 2 testes, conforme descrito em mais detalhes nos exemplos.

A figura 12 ilustra graficamente a quantidade de Latanoprosta retido nos vários tecidos oculares, conforme liberado pelas metades Lacrisert carregadas com 15 Latanoprosta, no final do periodo experimental de 12 horas, tal como descrito em mais detalhes nos exemplos.

A figura 13 ilustra graficamente o perfil de liberação do medicamento das metades Lacrisert carregadas com Vancomicina, tal como descrito em mais detalhes nos 20 exemplos.

A figura 14 ilustra graficamente o perfil de liberação do medicamento das metades Lacrisert carregadas com Ciclosporina, tal como descrito em mais detalhes nos exemplos. 25 A figura 15 ilustra graficamente a quantidade média de Betaxolol liberado pelas metades Lacrisert carregadas com Betaxolol, ao longo de um periodo de 8 horas, como descrito em mais detalhes nos exemplos.

A figura 16 ilustra graficamente o perfil de liberação por cento para as metades Lacrisert carregadas com Betaxolol ao longo de um periodo de 8 horas, como descrito em mais detalhes nos exemplos.

As figuras 17 (todos os tecidos) e 18 (vários tecidos) ilustram graficamente a concentração de Betaxolol nos olhos conforme liberada pelas metades Lacrisert carregadas com Betaxolol após a administração, como descrito em mais detalhes nos exemplos.

A figura 19 ilustra graficamente a quantidade média de Gentamicina liberada das metades de Lacrisert carregadas com Gentamicina, ao longo de um periodo de 8 horas, conforme descrito em mais detalhes nos exemplos.

A figura 20 ilustra graficamente o perfil de liberação por cento para as metades de Lacrisert carregadas com Gentamicina ao longo de um periodo de 8 horas, como descrito em mais detalhes nos exemplos.

As figuras 21 (todos os tecidos) e 22 (vários tecidos) ilustram graficamente a concentração de Gentamicina no olho conforme liberada pelas metades de Lacrisert carregadas com Gentamicina ao longo de um periodo de 8 horas após administração, conforme descrito em mais detalhes nos exemplos.

DESCRIÇÃO DETALHADA

O presente documento fornece os dispositivos de liberação ocular, métodos de formação dos dispositivos de liberação ocular e os métodos de utilização dos dispositivos de liberação ocular.

Métodos para obtenção dos dispositivos de liberação ocular

Os métodos revelados para obtenção dos dispositivos de liberação ocular envolvem a exposição de um polimero de celulose conformado, sólido a uma solução contendo um API e um solvente capaz de solubilizar o API. Durante essa etapa, 5 o polímero absorve pelo menos uma porção da solução, incluindo o API e solvente, tornando-se assim carregado com o API. Os métodos incluem ainda em remoção de pelo menos uma porção do solvente absorvido a partir do polímero, permitindo que o solvente absorvido evapore do polímero ou 10 por secagem do polímero. Várias quantidades de solvente absorvido podem ser removidas do polímero. Em algumas modalidades, pelo menos 10% do solvente absorvido são removidos. Isso inclui modalidades em que pelo menos 30%, 50%, 70%, 90%, ou mais do solvente absorvido são removidos 15 do polímero. Ainda em outras modalidades, substancialmente todo o solvente absorvido é removido. O termo "substancialmente todo" significa que quase todo o solvente absorvido é removido do polímero, de tal modo que seria reconhecido pelos versados na técnica como estando seco, 20 embora cada molécula do solvente possa não ser necessariamente removida.

A evaporação do solvente absorvido do polímero pode ser obtida de várias formas. Apenas a título de exemplo, o polímero pode ser simplesmente exposto ao meio ambiente 25 durante um período de tempo até que a quantidade desejada de solvente tenha evaporado do polímero. Da mesma forma, inúmeras técnicas podem ser utilizadas para secar ativamente o polímero após o mesmo ter absorvido a solução contendo API. Apenas a título de exemplo, o polímero pode ser colocado em um forno a vácuo por um período de tempo. A secagem pode ser realizada em várias temperaturas e pressões e por vários períodos de tempo. Em algumas modalidades, a secagem é realizada à temperatura ambiente. Em outras modalidades, a secagem é realizada acima da temperatura ambiente. Ainda em outras modalidades, a secagem é efetuada a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 79°C. Em algumas modalidades, a secagem é realizada entre cerca de 30°C a cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a secagem é efetuada sob um vácuo de cerca de 0,69 kPa a cerca de 137,9 kPa.

Em algumas modalidades, a secagem é realizada durante pelo menos 30 segundos, pelo menos 1 minuto, pelo menos 10 minutos, pelo menos 20 minutos, pelo menos 30 minutos, pelo menos 45 minutos, pelo menos uma hora, pelo menos duas horas, pelo menos três horas, pelo menos cinco horas, ou, pelo menos dez horas. Em algumas modalidades, a secagem é efetuada em cerca de 10 minutos a cerca de 5 dias, em cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, em cerca de 10 minutos a 12 horas, em cerca de 10 minutos a 10 horas, em cerca de 10 minutos a 8 horas, em cerca de 10 minutos a 7 horas, em cerca de 10 minutos a 6 horas, em cerca de 10 minutos a 5 horas, em cerca de 10 minutos a 4 horas, em cerca de 10 minutos até 3 horas, em cerca de 30 minutos a 8 horas, em cerca de 30 minutos a 7 horas, em cerca de 30 minutos a 6 horas, em cerca de 30 minutos a 5 horas, em cerca de 30 minutos a 4 horas, em cerca de 30 minutos a cerca de 3 horas, em cerca de 1 hora a cerca de 15 horas, em cerca de 1 hora a cerca 12 horas, em cerca de 1 hora a cerca de 8 horas, em cerca 1 hora a cerca de 5 horas, ou em cerca de 1 hora a cerca de 3 horas. Em outras modalidades, a secagem é realizada em cerca de 12 horas, em cerca de 10 horas, em cerca de 8 horas, em cerca de 7 5 horas, em cerca de 6 horas, em cerca de 5 horas, em cerca de 4 horas, em cerca de 3 horas, em cerca de 2 horas, em cerca de 1 hora, em cerca de 45 minutos, em cerca de 30 minutos, em cerca de 15 minutos, em cerca de 10 minutos, em cerca de 9 minutos, em cerca de 8 minutos, em cerca de 7 10 minutos, em cerca de 6 minutos, em cerca de 5 minutos, em cerca de 4 minutos, em cerca de 3 minutos, em cerca de 2 minutos, em cerca de 1 minuto ou em cerca de 30 segundos. Ainda em outras modalidades a secagem é realizada durante a noite, de preferência, sob condições estéreis. 15 Em algumas modalidades, os métodos incluem, adicionalmente, a colocação do polimero em um recipiente antes da exposição do polimero à solução contendo API. A absorção da solução pelo polimero pode fazer com que o polimero intumesça, aumentando assim as suas dimensões e 20 distorcendo a sua forma. O recipiente pode ser adaptado para restringir o intumescimento do polimero em pelo menos uma direção, em mais de uma direção, ou em todas as direções do polimero. O termo "adaptado" significa que a superficie interna do recipiente tem uma forma e dimensões 25 suficientes para conter o intumescimento do polimero em uma direção especifica do polimero. Em algumas modalidades, a forma e a dimensão de uma superficie interna do recipiente substancialmente coincidem com a forma e a dimensão de uma superfície externa do polímero. O termo "substancialmente coincide com" pretende significar que as formas e dimensões da superfície interna do recipiente e da superfície externa do polimero são semelhantes, mas não necessariamente idênticas. A restrição da forma evita que o polimero flua. 5 Vários recipientes com inúmeras formas e dimensões podem ser utilizados dependendo das formas e dimensões do polimero. Em algumas modalidades, o recipiente é um recipiente tubular. Apenas a titulo de exemplo, um recipiente tubular pode ser usado para restringir o 10 intumescimento de um polimero conformado em cilindro. Um recipiente tubular apresentando um diâmetro interno que coincide substancialmente com o diâmetro externo do polimero em forma de cilindro é capaz de restringir o intumescimento radial do polimero à medida que o mesmo 15 absorve a solução. O comprimento interno do recipiente tubular pode, mas não necessariamente, coincidir substancialmente com o comprimento externo do polimero em forma de cilindro. Se o comprimento interno do recipiente tubular não coincidir substancialmente com o comprimento 20 exterior do polimero em forma de cilindro, o polimero pode intumescer na direção longitudinal conforme o polimero absorve solução. Em outra modalidade, o recipiente pode ser moldado para aceitar um polimero em forma de disco. 0 recipiente pode ter uma ou mais perfurações para permitir 25 que a solução de medicamento permeie o polímero contido dentro do recipiente. Exemplos não limitantes de recipientes que são baratos e prontamente disponíveis são ponteiras e tubos plásticos ou de vidro.

Para aquelas modalidades, incluindo a utilização de um recipiente, os métodos podem ainda incluir a soltura do polimero do recipiente. Em algumas modalidades, o polimero carregado de medicamento pode ser prontamente movido do recipiente ou pode ser forçado para fora. Em outras modalidades, a superfície interna do recipiente pode ser revestida com um agente de liberação para facilitar a liberação do polimero do recipiente. Vários agentes de liberação podem ser utilizados, dependendo da composição do polimero e da composição do recipiente. Agentes de liberação adequados incluem, mas não estão limitados aos agentes de silanização. Por exemplo, um tubo de plástico ou de vidro pode ser revestido com um agente de silanização que será prontamente liberado do polimero depois do carregamento do medicamento. Agentes silanização são bem conhecidos na técnica e exemplos incluem, mas não estão limitados ao isocianato-y-propiltrimetoxissilano, 3- (acriloxipropil)triclorossilano, 3-aminopropil trietoxissilano, 3-aminopropiltrimetoxissilano, (3- glicidoxipropil)trimetoxissilano, (3-glicidoxipropil)- trietoxissilano, (3-mercaptopropil)trietoxissilano e (3- mercaptopropil)trimetoxissilano. Finalmente, quando os recipientes são utilizados, o polimero pode permanecer no recipiente durante a evaporação ou etapa de secagem.

Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação ocular formado é capaz de liberar o API absorvido após a exposição do dispositivo de administração ocular a um meio liquido. Em algumas modalidades deste tipo, o meio inclui fluido lacrimal. O fluido lacrimal pode ser de um animal, incluindo um ser humano, um primata, um coelho, um cão, um gato, um cavalo, uma vaca, um porco, uma cobaia, um rato, ou um camundongo. Em algumas modalidades, o fluido lacrimal é fluido lacrimal humano ou um meio tamponado. 0 periodo de tempo durante o qual o API absorvido é liberado pode variar. Em algumas modalidades, o dispositivo de liberação ocular libera o API absorvido ao longo de um periodo de cerca de 1/2 hora a cerca de 72 horas. Isto inclui modalidades em que o API absorvido é liberado durante um periodo de cerca de 2 horas a cerca de 60 horas, em cerca de 2 horas a cerca de 48 horas, em cerca de 2 horas a cerca de 36 horas, em cerca de 2 horas a cerca de 24 horas, em cerca de 2 horas a cerca de 20 horas, em cerca de 2 horas a cerca de 15 horas, ou em cerca de 2 horas a cerca de 12 horas. No entanto, outros periodos de tempo são possíveis. Em algumas modalidades, a liberação do API a partir do polimero é substancialmente uniforme. 0 termo "substancialmente uniforme" significa que a taxa de liberação de API a partir do polimero é quase constante ao longo de qualquer um dos periodos de tempo acima descritos, embora a taxa de liberação possa não ser exatamente constante. Em algumas modalidades, a taxa de liberação é aumentada nos períodos de tempo após a inserção inicial (isto é, uma descarga de um medicamento ocorre inicialmente), seguido por uma substancialmente uniforme, ou substancialmente de ordem zero, a taxa de liberação, para períodos de tempo intermediários seguindo-se a inserção, seguido por uma diminuição da taxa de liberação em períodos de tempo posteriores, seguindo-se a inserção. Por exemplo, nas primeiras uma ou duas horas após a colocação da inserção carregada com medicamento dentro do olho, a imersão do medicamento da inserção ocorre, seguida por uma taxa de liberação substancialmente de ordem zero ao longo de 1, 2, ou 3 a 6 horas, seguido por uma diminuição da taxa de liberação após 6 ou 7 horas.

Como observado acima, os métodos revelados envolvem formação dos dispositivos de administração ocular de polímeros de celulose conformados, sólidos. Vários polímeros de celulose podem ser empregados incluindo, porém não limitado à hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou uma mistura de quaisquer duas ou mais destas. Em algumas modalidades, o polímero inclui hidroxipropil celulose. Em algumas modalidades deste tipo, o polímero inclui mais de 30% de hidroxipropil celulose. Ainda em outras modalidades deste tipo, o polímero é composto essencialmente de hidroxipropil celulose.

Os polímeros de celulose utilizados nos métodos revelados são caracterizados por estarem na fase sólida e por apresentarem uma forma específica. A forma e a dimensão dos polímeros sólidos não são especificamente limitadas desde que o polímero possa ser inserido no olho de um indivíduo ao mesmo tempo minimizando a irritação e/ou lesões ao olho, dado o tamanho da inserção. Os polímeros podem ter várias formas, incluindo, mas não limitado aos cilindros, retângulos, discos e semelhantes. Dimensões adequadas dos polímeros são aquelas que proporcionam uma área de superfície que varia de cerca de 0,1 mm2 a cerca de 200 mmz. No entanto, outras áreas de superfície são possíveis. Métodos para obtenção de polimeros de celulose conformados, sólidos são conhecidos.

Em algumas modalidades, a forma do dispositivo de inserção ocular apresenta um comprimento de cerca de 1 mm a cerca de 8 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 7 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 6 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 5 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 4 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 3 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 2,5 mm, de cerca de 1,5 mm a cerca de 8 mm, de cerca de 1,5 mm a cerca de 7 mm, de cerca de 1,5 mm a cerca de 6 mm, de cerca de 2 mm a cerca de 8 mm, de cerca de 2 mm a cerca de 7 mm, ou cerca de 2 mm a cerca de 6 mm, de cerca de 1,5 mm a cerca de 5, de cerca de 1,5 mm a cerca de 4 mm, de cerca de 2 mm a cerca de 3 mm, e cerca de 1,5 milímetros a cerca de 2,5 mm. Em algumas modalidades, a forma do dispositivo de inserção ocular apresenta uma largura de cerca de 1 mm a cerca de 3,5 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 2 mm, de cerca de 1 mm a cerca de 1,5 mm, de cerca de 1,2 mm a cerca de 3 mm, de cerca de 1,5 mm a cerca de 2 mm, de cerca de 1,2 mm a cerca de 1,5 mm, de cerca de 1,3 mm a cerca de 3 mm, de cerca de 1,3 mm a cerca de 2 mm, ou de cerca de 1,3 mm a cerca de 1,5 mm. Em algumas modalidades, a forma se aproxima a de um cilindro e a largura é o diâmetro.

Em algumas modalidades, as dimensões e ou a forma da inserção são distorcidas em comparação com uma inserção que não é carregada com um API. Tais distorções podem ser expressas através da razão da área superficial para volume. Uma Lacrisert® típica, sem qualquer API tem uma razão de área superficial para volume de cerca de 3,9. Assim, em algumas modalidades, o polimero de celulose conformado, sólido, tem uma razão de área superficial para volume superior a cerca de 4, ou superior a cerca de 5, ou superior a cerca de 6, ou superior a cerca de 7, ou superior a cerca de 8, ou superior a cerca de 9, ou superior a cerca de 10. Em outras modalidades, o polimero de celulose conformado, sólido, apresenta uma razão de área superficial para volume de cerca de 4 a cerca de 10, de cerca de 4 a cerca de 9, de cerca de 4 a cerca de 8, de cerca de 4 a cerca de 7, de cerca de 4 a cerca de 6, de cerca de 4 a cerca de 5, de cerca de 5 a cerca de 10, de cerca de 5 a cerca de 9, de cerca de 5 a cerca de 8, de cerca de 5 a cerca de 7, ou de cerca de 5 a cerca de 6. Tal aumento na área de superficie para volume pode permitir uma maior área de contato superficial com lágrimas ou outro meio, aumentando ou modulando a taxa de liberação de medicamento do dispositivo de liberação ocular.

Nos métodos revelados, os polímeros de celulose sólidos, conformados são expostos a uma solução possuindo um API e um solvente. Vários APIs podem ser utilizados, tais como aqueles úteis para tratar ou prevenir uma doença ocular. Exemplos de transtornos oculares são descritos a seguir. Em algumas modalidades, o API é um API que é termicamente instável acima de cerca de 40°C, de cerca de 50°C, de cera de 60°C, de cerca de 70°C, de cerca de 80°C, de cerca de 100°C, de cerca de 200°C ou de cerca de 300°C. Estas são as temperaturas que são tipicamente empregadas durante os processos convencionais de moldagem de polímeros, tais como moldagem por compressão, moldagem por injeção ou extrusão. Assim, em algumas modalidades, o API é um que seja instável em moldagem por injeção ou temperaturas de extrusão.

Os APIs incluem, mas não estão limitados aos antibióticos, antibacterianos, antivirais, antialergenos, antiinflamatórios não esteroides, antiinflamatórios esteroides, descongestionantes, mióticos, anticolinesterases, midriáticos, simpaticomiméticos e β- bloqueadores. Exemplos não limitantes de APIs incluem Acebutolol, Aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, Tartarato de Brimonidina, Brinzolamida, Sódio Bromfenac, Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxila, Ciprofloxacina, Ciprofloxacina HC1, Ciclosporina, Dexametasona, Dorzolamida HC1, Epinastina HC1, Eritromicina, Ganciciclovir, Gatifloxacina, Sulfato de Gentamicina, Cetorolaco de trometamina, Labetalol, Latanoprosta, Etabonato de Loteprednol, Moxifloxacina HC1, Nepafenac, Ofloxacina, Olopatadina HC1, Penicilina, Pindolol, Prednisolona, Propanolol, Sulfato de Polimixina B/Sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida Sódica, Maleato de timolol, Triflourodina, Tobramicina, Travoprosta, Vancomicina ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Outros exemplos não limitantes de APIs incluem Azelastina HC1, Sulfato de Atropina, Betametasona, Carbacol, Feniramina, Cromolina Sódica, Ciclopentolato, Brometo de Demecário, Dexametasona 21-fosfato, Base de Eritromicina, Fluormetolona, Gatifloxacina, Homatropina, Hidroxianfetamina, Idoxuridina, Medrisona, Metilprednisolona., Nafazolina, Resolvinas, Fosfolipideos, Fenilefrina, lodeto de Fosfolina, Acetato de Prednisolona,

Sulfato de Prednisolona Sódio, Sulfisoxazol, Tetraidrazolina HC1, Timolol, Sulfato de Trobramicina, Tropicamida, 6-hidróxi-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 6- acetóxi-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 5,6-diidro-4H-4- hidroxitieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, o API é Vancomicina. Em algumas modalidades, o API é a Ciclosporina. Em outras modalidades, o API é uma mistura de Vancomicina e Tobramicina.

Da mesma forma, vários solventes podem ser utilizados. Na verdade, o solvente não é especificamente limitado desde que o solvente seja capaz de solubilizar o API desejado. A frase "capaz de solubilizar" pretende incluir aqueles solventes que solubilizam completamente e aqueles que solubilizam parcialmente o API desejado. Um solvente exemplar é água. No entanto, os solventes orgânicos podem ser utilizados, incluindo, mas não limitado ao metanol, etanol, éter n-propanol, iso-propanol, n- butanol, iso-butanol, t-butanol, éter dimetilico, éter metiletilico, éter metil-t-butilico, éter dietilico, etileno glicol, propileno glicol, dioxano, sulfóxido de dimetila, dimetil formamida ou misturas de quaisquer dois ou mais desses solventes. A única limitação em relação ao solvente é que ele seja suscetível de ser seco a partir do polimero por meio de evaporação ou vácuo. Em algumas modalidades, o solvente é água deionizada ou um sistema tamponado.

A concentração do API na solução pode variar. De fato, a concentração não é especificamente limitada e pode ser escolhida dependendo do volume da solução usada para expor o polimero, a quantidade desejada de API a ser absorvida pelo polimero, e a quantidade máxima de API que pode ser absorvida pelo polimero antes da saturação. A 5 quantidade desejada de API pode ser a quantidade que proporciona um efeito terapêutico desejado em um individuo tratado com o dispositivo de liberação ocular. Uma vez que a quantidade desejada de API a ser absorvida depende, pelo menos, da natureza do transtorno do olho, as 10 características do individuo (por exemplo, a idade do individuo, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta) e o regime de dosagem desejado, e uma vez que a quantidade de API que pode ser absorvida depende, pelo menos, do tipo de API e do tipo e dimensões do polimero, não é prático 15 fornecer faixas de concentração especificas. No entanto, as concentrações adequadas de API podem ser prontamente determinadas levando-se em consideração estes e outros fatores. Além disso, os Exemplos a seguir proporcionam uma concentração exemplar quando Lacrisert é usada como o 20 polimero, Vancomicina é usada como o API e o transtorno a ser tratado é uma infecção por S. aureus.

Conforme descrito acima, os métodos divulgados envolvem uma etapa de exposição do polimero a uma solução contendo API (isto é, uma "carga" ou etapa de 25 "carregamento") e uma etapa de remoção de pelo menos uma porção do solvente absorvido a partir o polimero (isto é, "evaporação" ou etapa de "secagem"). Os métodos podem envolver, adicionalmente, repetição dessas etapas para carregar o polimero com API adicional, ou um API diferente.

Em outras palavras, os métodos podem envolver uma ou mais etapas de carga e um ou mais etapas de evaporação ou secagem. Apenas a titulo de exemplo, em uma modalidade, o método inclui uma primeira etapa de exposição do polimero a uma primeira solução apresentando um API e um solvente, uma segunda etapa permitindo que o solvente absorvido da primeira solução evapore do polímero ou secagem do polimero, uma terceira etapa expondo o polímero a uma segunda solução apresentando um API e um solvente, e uma quarta etapa permitindo que o solvente absorvido a partir da segunda solução evapore a partir do polímero ou secagem do polímero. Cada uma dessas etapas pode ser repetida. Em outro exemplo não limitante, o método pode incluir múltiplas etapas de carga e uma ou mais etapas secas. Em outras palavras, não precisa haver uma etapa de secagem para cada etapa de carga e a ordem da etapa de secagem pode variar.

Dispositivos de Liberação Ocular

Também são providos dispositivos de liberação ocular formados de qualquer um dos métodos descritos acima. Os dispositivos de liberação ocular incluem um polímero de celulose conformado, sólido, e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um API disperso no polímero. A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade que resulta em um efeito terapêutico desejado para uma doença ocular específica. Conforme descrito adicionalmente a seguir, um efeito terapêutico desejado pode ser o alívio, no todo ou em parte, dos sintomas associados ao transtorno ocular; a suspensão da progressão ou agravamento desses sintomas; ou a prevenção do transtorno ocular. Como descrito acima, a quantidade necessária para atingir estes efeitos pode ser prontamente determinada considerando-se os fatores relevantes (por exemplo, a natureza do transtorno ocular, as características do indivíduo, regime de dosagem, etc.) Quaisquer dos polímeros de celulose ou APIs descritos acima podem ser utilizados nos dispositivos. Do mesmo modo, os dispositivos podem apresentar qualquer uma das características descritas acima.

Os dispositivos de liberação ocular divulgados são distinguidos a partir de dispositivos oculares convencionais de liberação de várias de maneiras. A título de exemplo apenas, os dispositivos descritos podem incluir APIs específicos, que não seriam normalmente encontrados em inserções oculares poliméricas porque os APIs são incompatíveis com os métodos convencionais de formação de tais inserções. Esses métodos convencionais incluem, mas não estão limitados a moldagem por compressão, moldagem por injeção, e extrusão, cada um dos quais requerendo temperaturas de processamento relativamente elevadas e fundição película, o que pode requerer temperaturas elevadas (80°C e acima) e um solvente que é capaz de dissolver tanto o polímero quanto o API. Assim, em algumas modalidades, o API no dispositivo de administração ocular é selecionado a partir de Acebutolol, Aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, Tartarato de Brimonidina, Brinzolamida, Sódio Bromfenac, Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxila, Ciprofloxacina, Ciprofloxacina HC1, Ciclosporina,

Dexametasona, Dorzolamida HC1, Epinastina HC1, Eritromicina, Ganciciclovir, Gatifloxacina, Sulfato de Gentamicina, Cetorolaco de trometamina, Labetalol, Latanoprosta, Etabonato de Loteprednol, Moxifloxacina HC1, Nepafenac, Ofloxacina, Olopatadina HC1, Penicilina, Pindolol, Prednisolona, Propanolol, Sulfato de Polimixina B/Sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida Sódica, Maleato de timolol, Triflourodina, Tobramicina, Travoprosta, Vancomicina ou uma mistura de quaisquer dois ou mais destes. Outros exemplos não limitantes de APIs incluem Azelastina HC1, Sulfato de Atropina, Betametasona, Carbacol, Feniramina, Cromolina Sódica, Ciclopentolato, Brometo de Demecário, Dexametasona 21-fosfato, Base de Eritromicina, Fluormetolona, Gatifloxacina, Homatropina, Hidroxianfetamina, Idoxuridina, Medrisona, Metilprednisolona, Nafazolina, Resolvinas, Fosfolipideos, Fenilefrina, lodeto de Fosfolina, Acetato de Prednisolona, Sulfato de Prednisolona Sódio, Sulfisoxazol, Tetraidrazolina HC1, Timolol, Sulfato de Trobramicina, Tropicamida, 6-hidróxi-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 6- acetóxi-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 5,6-diidro-4H-4- hidroxitieno[2,3-b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Em algumas modalidades, o API é Vancomicina. Em algumas modalidades, o API é a Ciclosporina. Em outras modalidades, o API é uma mistura de Vancomicina e Tobramicina.

Como outro exemplo não limitativo, o polimero de celulose dos dispositivos descritos pode incluir uma quantidade substancial de hidroxipropil celulose. Tais dispositivos são distinguidos dos dispositivos convencionais que pretendam limitar a quantidade de hidroxipropil celulose, devido ao potencial deste polimero de causar visão turva. Em algumas modalidades, o polimero 5 inclui mais de 30% de hidroxipropil celulose. Em outras modalidades, o polimero é constituído essencialmente de hidroxipropil celulose.

Em outras modalidades, o dispositivo de liberação ocular revelado não é suspenso em um liquido ou pomada. 10 Tais dispositivos são distinguidos dos dispositivos convencionais, que, devido a várias limitações, dentre elas o tamanho, podem precisar de liberação a um individuo em um veiculo liquido ou pomada.

Finalmente, nos dispositivos de liberação ocular 15 descritos o polimero foi exposto a uma solução compreendendo o API e um solvente capaz de solubilizar o dito API e adicionalmente, o solvente absorvido foi evaporado do polimero ou o polimero foi seco para remover o solvente absorvido. Consequentemente, os polímeros dos 20 dispositivos descritos foram "pré-intumescidos" o que resulta em uma dissolução mais rápida do polímero em um meio, incluindo o fluido lacrimal. Em algumas modalidades, o polímero dos dispositivos descritos dissolve mais rapidamente que se o polímero não tivesse sido pré- 25 intumescido. Em algumas modalidades, a dissolução é de uma vez e meia, duas vezes, três vezes, cinco vezes mais rápida ou mesmo mais.

Métodos de Utilização dos Dispositivos de Administração Ocular

Os métodos de utilização dos dispositivos de liberação ocular incluem o tratamento de uma doença ocular através do depósito de qualquer um dos dispositivos de liberação ocular revelados ao olho de um indivíduo que necessite dos mesmos. Em uma modalidade específica da invenção, o dispositivo de liberação ocular é colocado, inserido ou depositado no fundo do saco inferior do olho. O termo "tratamento" significa alívio, no todo ou em parte, dos sintomas associados a uma doença ocular; impedimento da progressão ou agravamento desses sintomas; ou prevenção do desenvolvimento do transtorno ocular. Por exemplo, no tratamento de uma doença ocular, prevenção, redução ou eliminação do transtorno são exemplos de efeitos terapêuticos desejáveis. Finalmente, o tratamento não necessariamente ocorre através da administração de um dispositivo de liberação ocular, mas pode ocorrer após a administração de uma série de dispositivos de liberação ocular durante um período de tempo especificado.

Os dispositivos descritos podem ser usados para tratar vários transtornos oculares ou traumas e vários indivíduos. Os transtornos oculares podem incluir infecções causadas por bactérias ou vírus, procedimentos cirúrgicos, e doenças oculares, tais como glaucoma, melanoma ocular, retinite pigmentosa, pressão intraocular elevada, degeneração de fotorreceptores, neovascularização ocular, vitreorretinopatia, degeneração da retina, isquemia da retina, neovascularização da retina, doença do epitélio do pigmento da retina, síndrome do olho seco, alergias sazonais e tracoma. Em algumas modalidades, a síndrome do olho seco compreende disfunção das glândulas meibomianas e do olho seco por deficiência aquosa. Os transtornos oculares podem também incluir periodos pós-cirúrgicos em que a cicatrização e/ou infecções podem ser uma preocupação. Apenas a titulo de exemplo, um transtorno ocular pode incluir uma infecção da córnea. A infecção da córnea pode incluir ceratite viral ou bacteriana. Os indivíduos incluem qualquer animal que possa se beneficiar da administração dos dispositivos descritos. Em algumas modalidades, o individuo é um mamifero (por exemplo, um ser humano, um coelho, um primata, um cão, um gato, um cavalo, uma vaca, um porco, um rato, ou camundongo). Em algumas modalidades deste tipo, o individuo é um ser humano.

Como será entendido por um versado na técnica, para qualquer e todos os fins, especificaraente em termos de proporcionar uma descrição escrita, todas as faixas divulgadas no presente documento também englobam quaisquer e todos os possiveis subintervalos e combinações de subintervalos da mesma. Qualquer faixa listada pode ser facilmente reconhecida como descrevendo suficientemente e permitindo que a mesma faixa seja dividida em metades pelo menos iguais, terços, quartos, quintos, décimos, etc. Como um exemplo não limitante, cada faixa revelada no presente documento será prontamente dividida em um terço inferior, um terço médio e um terço superior, etc. Como também será entendido por um versado na técnica todos os termos, tais como, "até", "pelo menos", "superior a", "inferior a" e semelhantes incluem o número recitado e se referem às faixas que podem ser posteriormente divididas em subintervalos como discutido acima. Finalmente, como será entendido por um versado na técnica, uma faixa inclui cada elemento individual. 0 uso dos termos "um" e "uma" e "o, a" e similares no contexto da descrição dos elementos (especialmente no contexto das reivindicações que se seguem) será interpretado no sentido de abranger tanto o singular quanto o plural, salvo indicação em contrário neste documento ou claramente contradito pelo contexto. Os termos "compreendendo", "apresentando", "incluindo" e "contendo" devem ser interpretados como termos de final aberto (ou seja, significando "incluindo, mas não limitado a"), salvo indicação em contrário. A citação das faixas de valores descritos no presente documento serve meramente como um método abreviado de referência individual a cada valor em separado que se encontra dentro da faixa, a menos que indicado de outra forma no documento, e cada valor separado é incorporado ao relatório descritivo como se fosse individualmente citado no presente documento. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem apropriada, a menos que indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto do presente documento. O uso de quaisquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") providos no presente documento se destina meramente a aclarar mais as modalidades e, não representa uma limitação ao âmbito das reivindicações salvo indicação em contrário. Nenhuma linguagem nesse relatório descritivo deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.

Conforme empregado no presente documento, "cerca de" será entendido pelos versados na técnica e variará a um certo grau dependendo do contexto em que for empregado. Se houver usos do termo que não sejam claros aos versados na técnica comum, dado o contexto no qual for usado, "cerca de" significará até mais ou menos 10% do termo específico.

Todas as publicações, pedidos de patente, patentes emitidas e outros documentos referidos neste relatório descritivo são incorporados ao presente documento como referência como se cada publicação individual, pedido de patente, patentes emitidas ou outro documento fosse específica e individualmente indicado para ser incorporado como referência na sua totalidade. Definições que estão contidas no texto incorporadas como referência são excluídas na medida em que elas contradizem definições dadas na presente revelação.

As modalidades descritas ilustrativamente no presente documento podem ser praticadas adequadamente na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações, não especificamente revelados no presente documento. Assim, por exemplo, os termos "compreendendo", "incluindo", "contendo", etc. devem ser lidos expansivamente e sem limitação. Além disso, os termos e expressões utilizados no presente documento foram empregados como termos de descrição e não de limitação, e não há intenção da utilização de tais termos e expressões na exclusão de quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou partes das mesmas, porém é reconhecido que várias modificações são possiveis dentro do âmbito da invenção reivindicada. Além disso, a frase "consistindo essencialmente em" será entendida como incluindo os elementos especificamente citados e os elementos adicionais que não afetam materialmente as características básicas e inovadoras da invenção reivindicada. A frase "consistindo em" exclui qualquer elemento não especificamente descrito. Além disso, onde as características ou aspectos da revelação forem descritos em termos de grupos Markush, aqueles versados na técnica reconhecerão que a revelação é também assim descrita em termos de qualquer elemento individual ou subgrupo de elementos do grupo Markush.

A presente invenção, desse modo, geralmente descrita, será compreendida mais facilmente com referência aos exemplos que se seguem, que são fornecidos a título de ilustração e não se destinam a limitar a presente invenção.

EXEMPLOS Exemplo 1. Absorção e Liberação de API por um Polímero de Hidroxipropil Celulose, Conformado, Sólido

Materiais: Vancomicina marcada por fluorescência (FVanc) foi empregada como o API. Lacrisert® de Aton Pharma, Inc. (Lawrenceville, New Jersey, EUA) foi utilizado como o polímero de celulose conformado, sólido. Lacrisert® é uma solução estéril, semi-translúcida a opaca, em forma de cilindro (diâmetro ~1,27 mm, comprimento ~3,5 mm), solúvel em água, inserção oftálmica fabricada de hidroxipropil celulose para a administração ao fundo do saco inferior do olho. Cada Lacrisert® incluiu 5 mg de hidroxipropil celulose e não continha conservantes ou outros ingredientes. As pontas das micropipetas foram utilizadas como um recipiente para restringir o intumescimento do polimero.

A FVanc foi dissolvida em água deionizada a 50 mg/ mL. Uma única Lacrisert® foi colocada no interior da ponta da pipeta, bloqueando a ponta. Vinte e cinco pL da solução de FVanc foram adicionados a ponta da pipeta. Lacrisert® absorveu a solução de FVanc dentro de minutos. Embora a Lacrisert® tenha intumescido conforme absorvia a solução, a pipeta restringe o intumescimento do polimero na direção radial. A pipeta contendo a Lacrisert® intumescida foi colocada em um forno de vácuo à temperatura ambiente durante cerca de 3 horas. Após a secagem, a Lacrisert® carregada com o medicamento foi removida da ponta da pipeta por corte da extremidade da ponta da pipeta e liberação da Lacrisert®. As figuras 1A-1D mostram a Lacrisert® descarregada (A) , carregada com FVanc e Lacriserts® secas (B-D), apresentando variação de tempos de secagem. A Lacrisert® mostrado na FIG. 1B foi utilizada para o estudo de liberação descrito imediatamente a seguir.

Para o estudo da liberação, Lacrisert® carregada foi colocada em 750 pL de uma solução de lavagem de salmoura equilibrada (BSS) e foi agitada levemente a 32 °C no escuro. Após uma hora, a solução de lavagem BSS foi removida, a fluorescência da solução de lavagem BSS foi medida, e a Lacrisert® carregada foi exposta a mais 750 pL de BSS. Como mostrado na figura 2, 50 ± 4% (-625 pg) de FVanc foram liberados da Lacrisert® carregada por um período de oito horas. Notavelmente, existe uma descarga (taxa de liberação mais alta) do FVanc nos períodos de tempo iniciais, seguido de um período de liberação uniforme substancial, antes de uma taxa reduzida de liberação em períodos de tempo posteriores.

A quantidade de FVanc liberada da Lacrisert® carregada foi semelhante à quantidade de API liberado nos tratamentos convencionais. Os tratamentos com Vancomicina convencionais envolvem a liberação ao olho de cerca de 8 gotas (27 pL por gota) de Vancomicina Fortificada (25 mg/mL) ao longo de um período de oito horas, resultando na liberação de um total de 5.400 pg de Vancomicina. No entanto, cerca de 90% do tratamento deixem a película lacrimal através do sistema lacrimal ou sobre a face do paciente antes de exercer qualquer atividade biológica. Assim, os tratamentos convencionais fornecem cerca de 540 pg de vancomicina durante um período de oito horas.

Exemplo 2. Estudo In vivo do Polímero de Hidroxipropil Celulose Carregado no API

Materiais; A Vancomicina (Vanc) foi empregada como o API. Lacrisert® de Aton Pharma, Inc. foi usado como o polímero de celulose conformado, sólido. Lacriserts® carregados com Vanc foram formados conforme descrito no Exemplo 1 acima.

Cinco coelhos brancos da Nova Zelândia de um vendedor comercial foram empregados. ATCCA 25923, uma cepa sensível à Vancomicina de S. aureus, foi utilizada como um modelo de ceratite bacteriana. Os anestésicos ou analgésicos que se seguem foram utilizados no estudo: cetamina (50 mg/kg) em eutanásia e inoculação; cetamina (5 mg/kg) em eutanásia e inoculação; proparacaina (0,5% de solução, 1-2 gotas) quando da inoculação, e buprenorfina( 0,03 mg/kg) a cada 8-10 horas. Uma injeção intracardiaca de pentobarbital sódico (90 mg/kg) foi usada como o método da eutanásia.

Córneas de coelhos foram infectadas interstromicamente no laboratório usando protocolos de Nivel 2 de Biossegurança. Uma alíquota de diluição bacteriana (10 pL, 100 unidades formadoras de colônia (CFUs)) foi injetada no estroma córneo de ambos os olhos de cada coelho (um total de dez olhos, cinco coelhos). Antes da injeção, todos os coelhos foram anestesiados por injeção subcutânea de xilazina/cetamina e duas gotas de cloridrato de proparacaina aplicadas topicamente a cada olho. Após a infecção, cada coelho recebeu injeções intramusculares apropriadas de Buprenorfina para aliviar qualquer dor ou transtorno causado por infecção da córnea. Um coelho foi excluído do estudo devido a uma perfuração inadvertida da córnea.

Doze horas após-inoculação, cada olho foi classificado por exame com lâmpada dividida (LES), com um biomicroscópio com lâmpada dividida usando um sistema de classificação publicado. A classificação LES foi realizada por um único observador que desconhecia os grupos de tratamento. Além disso, neste momento, tanto uma Lacrisert® carregada com medicamento quanto uma Lacrisert® descarregada foram colocadas no fundo do saco pré-córneo do olho. Do total de oito olhos estudados (quatro coelhos), dois olhos não receberam tratamento (controle); dois olhos receberam uma Lacrisert® descarregada e quatro olhos receberam uma Lacrisert® carregada com medicamento. Oito horas após o início do tratamento (vinte horas pós- 5 inoculação), os olhos foram reexaminados por LES, o tratamento removido, as pré-córneas lavadas com BSS, os animais sacrificados e as córneas removidas assepticamente para contagem da colônia. As córneas colhidas foram homogeneizadas com salmoura tamponada em fosfato (PBS), 10 centrifugadas e oito diluições em série do sobrenadante foram realizadas. Cada homogenato e cada uma das diluições em série foram semeadas em ágar de soja tríptico em triplicada e incubadas durante 48 horas antes da contagem de CFUs. 15 Os resultados das culturas são mostrados na figura 3. A figura mostra gráficos das CFUs cultivadas das córneas de controle (Cntrl), córneas tratadas com Lacrisert® descarregada (Vazio), e córneas tratadas com Lacrisert® carregada com Vanc (Carregado com Vanc). Os resultados 20 mostram que Lacrisert® descarregada aumentou a quantidade de infecção presente no olho em comparação aos olhos de controle, embora o aumento não fosse estatisticamente significativo. Conduto, Lacrisert® carregada com Vanc reduziu significativamente CFUs de S.aureus em comparação 25 aos olhos de controle.

Exemplo 3. Estudo In vivo do Polimero de Hidroxipropil Celulose carregado com API nos Modelos de Animais de Doença Ocular

Lacrisert® ou metades de Lacrisert da Aton Pharma, Inc. serão empregadas como o polimero de celulose conformado, sólido. Lacrisert® será carregada com um agente terapêutico direcionado ao tratamento de doença inflamatória ocular, tal como descrito no Exemplo 1. Os animais que modelam doenças humanas serão selecionados quanto à uniformidade da condição com base em um padrão de classificação apropriado e divididos em grupos de controle e experimentais. Lacriserts® carregadas com medicamento e descarregadas serão administrados aos animais de controle e experimentais, respectivamente, pelos métodos do Exemplo 2. As metades do Lacrisert serão carregadas com um agente terapêutico e aplicadas como um par, de acordo com o exemplificado a seguir. Após um periodo adequado de tratamento, os animais serão subjetivamente avaliados quanto à extensão de regressão da doença. Os animais serão então sacrificados e os tecidos relevantes examinados histologicamente. Parâmetros relevantes serão colocados em tabela e comparados para avaliar a eficácia do medicamento.

Os animais utilizados para servirem de modelo para doenças oculares humanas incluem camundongos, ratos, cães, gatos, coelhos, macacos, porcos e porquinhos da índia. Doenças em potencial que podem servir de modelo incluem, mas não estão limitadas as doenças oculares inflamatórias, doenças neoplásicas, retinite pigmentosa, pressão intraocular elevada, degeneração do fotorreceptor, neovascularização intraocular, vitreoretinopatia, degeneração da retina, isquemia da retina, neovascularização da retina, doenças do epitélio pigmentado da retina, e tracoma.

Exemplo 4. Liberação in vitro de Ciclosporina a partir de Metades de Lacrisert carregadas com Ciclosporina

Uma inserção ocular foi preparada e carregada com medicamento conforme se segue. Cilindros de Lacrisert® individuais foram divididos longitudinalmente em duas porções para prover metades de cilindros ou metades de bastões. Os meios cilindros, quando vistos de uma extremidade, apresentavam uma forma semicircular. Os meios cilindros foram então colocados individualmente em uma calha e ensopados em (3H) Ciclosporina (T-CsA) tritiada a 100% em etanol (0,0124 mg por metade de Lacrisert ou meio cilindro, 2 pL). A quantidade de ciclosporina empregada por meio cilindro era equivalente à metade daquela em um colírio de ciclosporina comercial. Empregando um molde de plexiglass de calha, duas metades de Lacrisert foram alinhadas por poço/calha. A calha foi dimensionada para aproximar do tamanho do meio cilindro, tal que, a forma do meio cilindro foi mantida substancialmente pela calha durante o ensopamento. A ciclosporina aquecida (0,0125 mg, 2 pL) em etanol foi pipetada em cada metade Lacrisert. As Lacriserts foram deixadas secar no molde durante 1 hora à temperatura ambiente. 0 molde foi então colocado em um forno de vácuo a 137,90 kPa durante 20 a 24 horas a 37°C. As metades de Lacrisert secas foram removidas das metades de molde com uma pinça. Dezesseis Lacriserts carregadas com T-CsA foram medidas para fornecer uma carga de linha de base. Para fins de comparação, o colirio de (3H) Ciclosporina tritiada em etanol e óleo mineral (0,05%, 0,0125 mg por gota) foi preparado por mistura de 2 pL de (3H) Ciclosporina tritiada (100%) em etanol e 23 pL de Óleo mineral. 0 colirio de ciclosporina comercial contém 0,025 mg de ciclosporina em uma base de glicerina/óleo.

A liberação in vitro foi testada como se segue. Um conjunto (2 metades Lacrisert = 1, n = 8) das metades de Lacrisert® carregadas foram colocadas em tubos de microcentrifuga com solução de salmoura equilibrada (BSS, 750 pL) e agitadas em um banho de água (Labline Orbit Shaker Bath 3540) a 34 °C e 100 rpm. A cada hora durante 8 horas, os tubos foram removidos do banho de água. BSS foi removido de cada tubo para contagem. BBS (750 pL) foi realimentada nos tubos originais e aqueles tubos retornaram para o banho de água. As seis aliquotas de 100 pL de BBS removidas foram individualmente colocadas nos frascos de cintilação de liquido rotulados com 5 mL de Universol. A atividade de cada frasco foi então lida durante 2 minutos em um contador de cintilação (Analisador de Cintilação de Liquido Perkin Elmer Tri Carb 2900 TR) e gravada. A atividade média das aliquotas de cada periodo de tempo foi então multiplicada para igualar aquela de 750 pL. No final do periodo de 8 horas, cada uma das Lacriserts restantes também foi lida. Estes testes foram realizados duas vezes.

A figura 8 ilustra graficamente a liberação média de ciclosporina a partir de um par de metades de Lacrisert ao longo do periodo de 8 horas, para os dois testes. Uma média total de 0,0247 ± 0,00117 mg de ciclosporina foi eluída a partir de duas metades de Lacrisert in vitro. As duas metades de Lacrisert continham uma média de 0,0247 mg de medicamento, demonstrando que um medicamento hidrófobo pode ser efetivamente carregado às metades de Lacrisert empregando, por exemplo, uma solução de medicamento em etanol. In vitro, a Lacrisert liberou toda a ciclosporina após 8 horas, com pelo menos cerca de 50% do medicamento 5 liberados na primeira hora. Outros solventes orgânicos polares (por exemplo, acetato de etila, metanol, acetona e semelhantes) podem também ser usados, bem como solventes orgânicos apoiares (por exemplo, éter, clorofórmio, cloreto de metileno), dependendo das características de 10 solubilidade do API. A mistura de solventes orgânico e aquoso (incluindo soluções tamponadas) solventes pode também ser adequada.

Exemplo 5. Administração In vivo de Ciclosporina à Córnea e Aro Esclerótico a partir das Metades de Lacrisert 15 Carregadas com Ciclosporina

Trinta e seis olhos de coelhos foram preparados por remoção das membranas de nicitação antes da administração. Os olhos foram divididos nos dois grupos que se seguem.

Duas gotas de medicamento ou duas metades de 20 Lacrisert foram colocadas pré-corneamente em um olho de cada coelho. As metades de Lacrisert carregadas foram preparadas conforme descrito no Exemplo 4. Vinte e quatro horas mais tarde, os coelhos foram sacrificados. No momento do sacrifício foram colhidos humor aquoso e lágrimas, os 25 volumes foram anotados, e colocados em tubos rotulados individualmente. A córnea, aro corneoesclerótico (o aro esclerótico) e as íris foram então colhidos de cada olho. Os tecidos foram colhidos por corte na esclerótica aproximadamente 3 mm fora do aro córneo-limbico. A esclera foi então cortada circunferencialmente ao redor do aro córneo-limbico para incluir 3 mm de esclera. 0 interior da seção removida incluia a iris. Uma vez que a tampa da córnea/esclera foi removida do olho, o interior da iris foi removido para fora e colocado em um tubo rotulado. A córnea central então recebeu 10 mm de trefina. O restante da córnea-esclerótica, que incluia aproximadamente 3 mm de córnea e 3 mm de esclera foi coletado. Todos os tubos com tecido foram pesados antes da contagem de cintilação. Fluido Universol (5 mL) foi colocado em cada tubo, mantido a temperatura ambiente por 24 horas, para interação máxima entre 3I1 e o Universol e as contagens por minuto lidas por 2 minutos para amostra usando um contador de cintilação.

As figuras 9 e 10 ilustram graficamente a quantidade de ciclosporina retida e, pelo menos, administrada aos vários tecidos oculares, no final do periodo experimental de 12 horas. A concentração total média de medicamento ainda no tecido ocular foi de 3,4 9 x 10'3 ± 6,27 10'4 pg por g (para tecidos sólidos, por exemplo, córnea, esclera, iris e semelhantes) ou por pL (para amostras de fluido ou liquido, por exemplo, lágrimas, humor aquoso e semelhantes) para liberação de metades de Lacrisert versus 1,73 x IO"3 ± 1,37 x 10*4 pg/g ou pg/pL para liberação por colirio. In vivo, as metades de Lacrisert liberaram significativamente mais medicamento para a córnea e esclera que o colirio (p - 0,005). Doze horas após a administração, havia 52% mais Ciclosporina nos olhos quando tratados com o sistema de liberação de metades de Lacrisert em comparação aos olhos tratados com colirio.

Exemplo 6. Liberação de Medicamentos pelas Metades de Lacrisert carregadas com Latanoprosta

Este exemplo demonstra como as metades de Lacrisert carregadas com Latanoprosta foram obtidas e seus perfis de liberação de medicamentos foram testados in vitro e in vivo. Os meios cilindros ou metades de Lacrisert foram preparados e carregados com o API do modo como se segue. Cada Lacrisert foi cortado ao meio longitudinalmente. As duas metades foram individualmente carregadas com 0,725 mg de uma mistura de Latanoprosta 22% aquecida e 78% fria. Assim, em conjunto a sua carga de medicamento se igualou a uma gota de Latanoprosta comercial (1,5 mg/gota) , composta por (3H) Latanoprosta em etanol tritiado, 22% aquecido (0,335 mg) e Latanoprosta não radioativo, 78% frio (1,165 mg, 1 Ci@ 500 pCi/mL, atividade = 10 Ci/mmol).

Uma mistura de soluções de Latanoprosta aquecida (15,5 pL, 0,335 mg de Latanoprosta) e fria (19,4 pL, 1,65 mg de Latanoprosta) foi pipetada no interior do tubo de plástico Eppendorf. Usando lâminas de barbear as Lacriserts foram cortadas e alinhadas longitudinalmente (2 por poço de molde). Os moldes, Lacriserts e a mistura de medicamento foram aquecidos em um forno (sem vácuo) a 50°C durante aproximadamente 30 minutos, e retirados do forno. Os medicamentos misturados (8,725 pL) foram pipetados sobre cada metade de Lacrisert e deixados secar a 50°C (sem vácuo) por 30 minutos por 1 hora ou até o liquido ser absorvido pela metade de Lacrisert. O ensopamento e secagem do medicamento foram repetidos mais uma vez, de modo que cada metade de Lacrisert tenha recebido 17,45 pL da solução medicamentosa misturada. As metades de Lacrisert foram mantidas em vácuo por toda noite a 137,90 kPa e a 50°C, assim elas secaram e se firmaram. As metades de Lacrisert foram removidas do molde com pinça. Dezesseis metades de Lacriserts carregadas com T-Latanoprosta foram medidas para fornecer uma carga de linha de base. Para fins de comparação, foi empregado colirio Latanoprosta comercial foi aumentado com (3H) Latanoprosta tritiado a 22% em etanol (0, 335 mg por gota), de modo que um gota se igualou a 34,9 pL contendo um total de 1,5 mg de Latanoprosta.

A. Liberação In vitro do Latanoprosta

Um conjunto (2 metades de Lacrisert =1, n - 16) de Lacriserts carregadas foi colocado em tubos de microcentrifuga com solução de salmoura equilibrada (750 pL) e agitado em um banho de água (Labline Orbit Chaker Bath 3540) a 34°C e 100 rpm. A cada hora durante 8 horas, os tubos foram removidos do banho de água. 0 BBS (750 pL) foi removido de cada tubo para contagem. Os BBS foram reenchidos (750 pL) nos tubos originais e aqueles tubos retornados para o banho de água. As seis aliquotas de 100 pL de BBS removido foram colocadas individualmente nos frascos de cintilação de líquido rotulados com 5 mL de Universol. A atividade de cada frasco foi então lida durante 2 minutos em um contador de cintilação (Analisador de líquido de cintilação Perkin Tri Carb 2900 TR) e registrada. Ao final do período de 8 horas, cada uma das

Lacriserts restantes também foi lida. Esses testes foram realizados 2 vezes. Os resultados são mostrados na figura 11, Uma média total de 1,486 ± 0,085 mg de Latanoprosta foi avaliada por 8 horas de cada Lacrisert in vitro. Esses 5 testes demonstraram como metades carregadas com

Latanoprosta foram obtidas e seu perfil de liberação do medicamento testado. Cada conjunto de Lacrisert (isto é, 2 metades de Lacrisert) continha uma média de 1,486 mg de medicamento. In vitro, as metades de Lacrisert liberaram 10 todo o Latanoprosta após 8 horas com aproximadamente um terço do medicamento liberado dentro da primeira hora.

B. Testes In vivo

Coelhos (18) tiveram suas membranas nicitação removidas 1 semana antes da experimentação. Os olhos (36) 15 foram divididos nos seguintes grupos

Uma gota do medicamento ou duas metades de Lacrisert (carregadas ou não carregadas) foram colocadas pré-corneamente em um olho de cada coelho. Doze horas mais tarde os coelhos foram sacrificados. No momento do 20 sacrificio foram colhidos humor aquoso e lágrimas, os volumes foram anotados, e colocados em tubos rotulados individualmente. Então, a córnea, aro corneoesclerótico e as iris foram então colhidos de cada olho. Os tecidos foram colhidos por corte na esclerótica aproximadamente 3 mm fora 25 do aro córneo-limbico. A esclera foi então cortada circunferencialmente ao redor do aro córneo-limbico para incluir 3 mm de esclera. O interior da seção removida incluía a íris. Uma vez que a tampa da córnea/esclera foi removida do olho, o interior da íris foi removido para fora e colocado em um tubo rotulado. A córnea central então recebeu 10 mm de trefina e foi colocada em um tubo separado e rotulado. O restante da córnea-esclerótica, que incluía aproximadamente 3 mm de córnea e 3 mm de esclera foi coletado em um tubo separado e rotulado. Todos os tubos com tecido foram pesados antes da contagem de cintilação. Fluido Universol (5 mL) foi colocado em cada tubo, mantido a temperatura ambiente por 24 horas, para interação máxima entre 3H e o Universol e as contagens por minuto lidas por 2 minutos para amostra usando um contador de cintilação. Os resultados são mostrados na figura 12. A concentração total média de medicamento ainda no tecido ocular foi de 34,44 x 10'3 ± 8,44 10'4 mg/g (para tecidos) ou pL (para lágrimas e tais líquidos) para liberação das metades de Lacrisert versus 18,42 x 10"3 ± 4,25 x IO’3 mg/g ou pg para as metades de Lacrisert. In vivo, as metades de Lacrisert liberaram o medicamento em vários tecidos oculares. Em condições de teste, o colírio liberou mais medicamento para a córnea que as metades de Lacrisert.

Exemplo 7. Liberação de Medicamento pelas Metades de Lacrisert carregadas com Betaxolol

Este exemplo demonstra como as metades de Lacrisert carregadas com Betaxolol foram obtidas e seus perfis de liberação de medicamentos foram testados in vitro e in vivo. Os meios cilindros ou metades de Lacrisert foram preparados e carregados com o API do modo como se segue.

Cada Lacrisert foi cortado ao meio longitudinalmente. As duas metades foram individualmente carregadas com 31,51 pg de 0,18% de Betaxolol aquecido/99,82% frio, de modo que sua carga medicamentosa se igualasse aproximadamente à carga medicamentosa em uma gota de 25 pL de Betaxolol comercial (63,025 pg de Betaxolol, composto de (3H) Betaxolol tritiado a 0,18% (0,525 pg) e 99,82% de betaxolol resfriado (62,5 pg)). A concentração de Betaxolol comercial é de 2,5 mg/mL. Os pacientes são instruidos a instilar 1 gota (25 pL/gota) duas vezes ao dia. [3H]-Betaxolol aquecido disponivel em etanol foi seco com gás nitrogênio dentro de um frasco. Betaxolol comercial (1 mL) foi então adicionado ao frasco de [3H]- Betaxolol, o frasco tampado e vortexado por 15 segundos. Usando um molde de calha de plexiglass (acrilico), 2 metades de Lacrisert foram alinhadas por calha (ou poço). A mistura de Betaxolol [3H] (6,25 pL, 15,75 pg) foi pipetada em cada metade de Lacrisert. As metades de Lacrisert foram deixadas secar no molde por 1 hora a temperatura ambiente. As metades de Lacrisert tinham uma aparência semelhante a gel. Um acréscimo de 6,25 pL da mistura de Betaxolol [3H] foi adicionado a cada metade e a metade deixada secar ao ar no molde por 1 hora. Um total de 12,5 pL (31,51 pg) de [3H]-Betaxolol foi adicionado à metade de Lacrisert. O molde foi então colocado em um forno a vácuo a 137,90 kPa e 37°C por 20-24 horas. As metades de Lacrisert secas foram removidas do molde com pinças. Seis Lacriserts inteiras carregadas com [3H]-Betaxolol (2 metades carregadas = 1 inteiro) foram colocadas individualmente nos frascos de cintilação com Universol (5 mL) e contadas para fornecer uma carga de linha de base.

A. Liberação In vitro de Betaxolol

A liberação de Betaxolol das metades de Lacrisert carregadas com Betaxolol foi obtida conforme descrito no Exemplo 6A acima. Os resultados são mostrados nas figuras 15 e 16. In vitro, a Lacrisert liberou todo o Betaxolol após 8 horas, com mais de 70% do medicamento liberados dentro da primeira hora. A figura 15 ilustra graficamente a quantidade média liberada por um período de 8 horas. Uma média total de 52,53 ± 11,495 pg de Betaxolol foi eluida em 8 horas de cada Lacrisert in vitro. Em geral, ao final do período experimental, as Lacriserts eram essencialmente apenas pequenos grumos de HPC. Algum API (1,098 ± 0,431 pg) foi associado ao HPC restante. A figura 16 ilustra graficamente o perfil de liberação percentual para as Lacriserts carregadas com Betaxolol por um período de 8 horas.

B. Testes In vivo

A administração de Betaxolol a partir das metades de Lacrisert carregadas com Betaxolol foi testada in vivo como descrito no Exemplo 6B acima. Os resultados são mostrados nas figuras 17 e 18. Após a liberação por metades de Lacrisert no fundo do saco do olho, a concentração média total do medicamento ainda no tecido ocular foi determinada usando as condições de teste como sendo de 2,64 ± 1,05 p/g ou pL. A percentagem muito baixa (0,18%) de moléculas de [3H]-Betaxolol presentes na mistura de droga final foi problemática de alguma forma, esses problemas podendo, contudo, ser eliminados facilmente por uso, por exemplo, de uma concentração maior de API aquecido.

Exemplo 8. Liberação de Medicamento pelas Metades de Lacrisert carregadas com Gentamicina

Este exemplo demonstra como as metades de Lacrisert carregadas com Gentamicina foram obtidas e seus perfis de liberação de medicamentos foram testados in vitro e in vivo. Os meios cilindros ou metades de Lacrisert foram preparados e carregados com o API do modo como se segue. Cada Lacrisert foi cortada ao meio longitudinalmente. As duas metades foram individualmente carregadas com 39,062 pg de sulfato de Gentamicina 4% aquecidos/96% frios, de modo que sua carga medicamentosa se igualasse aproximadamente à carga medicamentosa em uma gota de 25 pL de Gentamicina comercial (78,125 pg compostos de (3H) Gentamicina tritiada a 4% (3,125 pg) e 96% de Gentamicina fria (75 pg) ) . A concentração comum de Gentamicina comercial é de 3 mg/mL. Os pacientes são instruídos a instilar 1 ou 2 gota s (cerca de 25 pL/gota) a cada quatro horas. [3H]-Gentamicina em etanol aquecida disponivel foi seca com gás nitrogênio dentro de um frasco original transportado. Gentamicina comercial (1 mL) foi então adicionada ao frasco de [3H]-Gentamicina, o frasco tampado e vortexado por 15 segundos. Usando um molde de calha de plexiglass (acrílico), 2 metades de Lacrisert foram alinhadas por calha (ou poço). Então, 6,25 pL da mistura de Gentamicina [3H] (19,516 pg) foram pipetados em cada metade de Lacrisert. As metades de Lacrisert foram deixadas secar no molde por 1 hora à temperatura ambiente. As metades de Lacrisert tinham uma aparência semelhante a gel. Um acréscimo de 6,25 pL da mistura de Gentamicina [3H] foi adicionado a cada metade e a metade deixada secar ao ar no molde por 1 hora. Portanto, um total de 12,5 pL (39,062 pg) 5 de [3H]-Gentamicina foi adicionado à metade de Lacrisert. O molde foi então colocado em um forno a vácuo a 137,90 kPa e 37°C por 20-24 horas. As metades de Lacrisert secas foram removidas do molde com pinças. Seis Lacriserts inteiras carregadas com [3H]-Gentamicina (2 metades carregadas = 1 10 inteiro) foram colocadas individualmente nos frascos de cintilação com 5 mL de Universol e contadas para fornecer uma carga de linha de base.

A. Liberação In vitro da Gentamicina

A liberação da Gentamicina das metades de Lacrisert 15 carregadas com Gentamicina foi obtida conforme descrito no Exemplo 6A acima. Os resultados são mostrados nas figuras 19 e 20. In vitro, a Lacrisert liberou toda a Gentamicina após 8 horas, com mais de 50% do medicamento liberados dentro da primeira hora. In vivo, houve uma quantidade 20 significativa de medicamento liberado para o olho pelos Lacriserts. A figura 19 ilustra graficamente a quantidade média de Gentamicina liberada por um período de 8 horas. Uma média total de 85,690 ± 7,565 pg de Gentamicina foi determinada como tendo sido liberada por um período de 8 25 horas de cada Lacrisert in vitro. Em geral, ao final do período experimental, os Lacriserts eram essencialmente apenas pequenos grumos de HPC. Nenhum medicamento foi associado ao restante de HPC. A figura 20 ilustra graficamente o perfil de liberação percentual para as Lacriserts carregadas com Gentamicina por um periodo de 8 horas.

B. Testes In vivo

A administração da Gentamicina a partir das metades de Lacrisert carregadas com Gentamicina foi testada in vivo como descrito no Exemplo 6B acima. As figuras 21 e 22 mostram a quantidade de Gentamicina retida nos tecidos oculares ao final do periodo de teste de 8 horas. A concentração média total do medicamento ainda no tecido ocular foi de 3,30 ± 0,69 pg/g ou pL para liberação de Lacrisert. In vitro, a Lacrisert liberou toda a Gentamicina após 8 horas com mais de 50% dos medicamentos liberados dentro da primeira hora. In vivo, havia uma quantidade significativa de medicamento que foi liberada para o olho pelas metades da Lacrisert.

Embora vários aspectos e modalidades tenham sido divulgados no presente documento, outros aspectos e modalidades serão evidentes aos versados na técnica. Os vários aspectos e modalidades revelados no presente documento são para fins de ilustração e não se destinam a ser limitantes, com o verdadeiro alcance e espirito sendo indicados pelas reivindicações que se seguem.

Claims

1. Método de formação de um dispositivo de liberação ocular, caracterizado pelo fato de que compreende: colocação de um polimero de celulose sólido conformado em um recipiente adaptado para restringir o intumescimento do polimero em pelo menos uma direção; exposição do polimero, enquanto estiver no dito recipiente, a uma solução compreendendo um principio farmacêutico ativo e um solvente capaz de solubilizar o dito principio farmacêutico ativo, onde o polimero absorve pelo menos uma porção da solução, incluindo o principio farmacêutico ativo e o solvente; deixar que o solvente absorvido evapore do polimero ou secagem do polimero; e retirada do polimero do recipiente.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de pelo menos uma direção é uma direção radial.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a forma e dimensão de uma superfície interior do recipiente correspondem substancialmente à forma e dimensão de uma superfície externa do polimero.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que o recipiente é um recipiente tubular.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a superfície interna do recipiente é revestida com um agente de liberação de superfície.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que substancialmente todo o solvente absorvido é evaporado do polímero ou em que o polímero é seco para remover substancialmente todo o solvente absorvido do polímero.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende a secagem do polímero sob vácuo.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polímero é selecionado a partir de hidroximetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou uma mistura de quaisquer dois ou mais desses.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o polímero é hidroxipropil celulose.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o princípio farmacêutico ativo é termicamente instável acima de cerca de 80 °C.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o princípio farmacêutico ativo compreende Acebutolol, Aciclovir, Betaxolol, Bimatoprost, Tartarato de Brimonidina, Brinzolamida, Sódio Bromfenac, Cefazolina, Cefalexina, Cefadroxila, Ciprofloxacina, Ciprofloxacina HC1, Ciclosporina, Dexametasona, Dorzolamida HC1, Epinastina HC1, Eritromicina, Gancicilovir, Gatifloxacina, Sulfato de Gentamicina, Cetorolaco de trometamina, Labetalol, Latanoprosta, Etabonato de Loteprednol, Moxifloxacina HC1, Nepafenac, Ofloxacina, Olopatadina HC1, Penicilina, Pindolol, Prednisolona, Propanolol, Sulfato de Polimixina B/Sulfato de Trimetoprima, Sulfacetamida Sódica, Maleato de Timolol, Triflourodina, Tobramicina, Travoprosta, Vancomicina, Azelastina HC1, Sulfato de Atropina, Betametasona, Carbacol, Feniramina, Cromolina Sódica, Ciclopentolato, Brometo de Demecário, Dexametasona 21- fosfato, Base de Eritromicina, Fluormetolona, Gatifloxacina, Homatropina, Hidroxianfetamina, Idoxuridina, Medrisona, Metilprednisolona, Nafazolina, Resolvinas, Fosfolipideos, Fenilefrina, lodeto de Fosfolina, Acetato de Prednisolona, Sulfato de Prednisolona Sódio, Sulfisoxazol, Tetraidrazolina HC1, Timolol, Sulfato de Tobramicina, Tropicamida, 6- hidróxi-2-sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 6-acetóxi-2- sulfamoilbenzo[b]tiofeno, 5,6-diidro-4H-4-hidroxitieno[2,3- b]tiopiran-2-sulfonamida-7,7-dióxido ou uma mistura de quaisquer dois ou mais dos mesmos.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o principio farmacêutico ativo é Ciclosporina.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o principio farmacêutico ativo é Vancomicina.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o principio farmacêutico ativo é uma mistura de Vancomicina e Tobramicina.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o o polimero de celulose sólido conformado tem o formato de um meio-cilindro, e em que o recipiente é adaptado para restringir o intumescimento do polimero em pelo menos uma direção é em forma de calha.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a calha mantém a forma do semicilindro durante a exposição.

17. Dispositivo de liberação ocular, caracterizado pelo fato de que é preparado conforme o método definido em qualquer uma das reivindicações anteriores.

18. Dispositivo de liberação ocular, de acordo com a reivindicação 17, para tratar uma desordem ocular caracterizado pelo fato de compreender: depositar ou administrar um ou mais dos dispositivos de distribuição ocular no olho de um sujeito em necessidade.

19. Dispositivo de liberação ocular, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença ocular compreende uma infecção da córnea ou sindrome do olho seco.