KR101972605B1 - 점안액의 제어된 전달을 위한 장치 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 점안액을 눈의 각막에 전달하기 위한 주사기 장치에 관한 것이다. 상기 장치는 눈의 일부와 접촉하도록 구성된 기부, 및 상기 기부에 연결되고 점안액을 각막에 전달할 수 있는 바늘을 포함할 수 있다.

Description

점안액의 제어된 전달을 위한 장치 및 방법{DEVICE AND METHOD FOR THE CONTROLLED DELIVERY OF OPHTHALMIC SOLUTIONS}

본 개시내용은 점안액(ophthalmic soultion) 전달 장치, 및 보다 특히, 점안액을 간질(stroma)에 전달하도록 구성된 전달 장치에 관한 것이다.

본 출원은 2010년 6월 25일자로 출원된 미국 특허출원 제 61/344,307 호에 대한 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 내용은 본원에 참고로 인용된다.

본 발명은 점안액을 눈에 투여하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 점안액을 간질이라 불리는 각막 부분에 투여하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 하기의 특허 및 특허출원들은 본 발명과 관련된 주제를 개시하고 있으며, 그의 내용들은 본원에 전체로 참고로 인용된다.

본 출원은 미국 특허 제 6,537,545 호, 제 6,946,440 호 및 제 7,402,562 호; 미국 특허출원 공개 제 2009/0105127 호; 2009년 9월 11일자로 출원된 미국 가출원 제 61/241,607 호, 2009년 12월 4일자로 출원된 제 61/266,705 호, 및 2010년 2월 26일자로 출원된 제 61/308,589 호; PCT 국제출원 공개 제 WO 2009/114513 호, 제 WO 2009/120549 호, 제 WO 2009/120550 호; 및 2007년 4월 3일자로 출원된 PCT 출원 제 PCT/US2007/008049 호 및 2010년 2월 23일자로 출원된 제 PCT/US2010/25036 호와 관련된다.

각막은 눈의 광학계의 첫번째 표면이면서 가장 강력한 굴절면이다. 인체 각막은 광학 투명성을 기계적 강도와 결합시키는 매우 특수한 조직이다. 상기 각막은 5개의 층으로 구성되며, 그의 최외층은 상피이다. 상피는 단지 4 내지 5개 세포의 두께이며, 스스로 계속 재생된다. 상피 아래에, 두번째 층은 무세포 보우만막(Bowman's membrane)이다. 상기 막은 콜라겐 피브릴로 이루어지며, 통상적으로 투명하다. 보우만막 아래에, 각막의 세번째 층이면서 가장 큰 부분이 간질이다. 간질은 각막 두께의 약 90%를 구성하며, 약 500 ㎛ 두께이다.

간질은 인접 피브릴 시트에 직각으로 배열된 좁은 직경의 콜라겐 피브릴 약 200개의 평행 시트로 이루어진 잘 정렬된 세포기질(matrix) 구조를 포함한다. 각막 피브릴은 주로 V형 콜라겐과 공-조립된(co-assembled) I형 콜라겐으로 이루어진다. 데코린(decorin)과 같은 소(小) 류신-풍부 반복 프로테오글리칸(small leucine-rich repeat proteoglycan, SLRP)이 각막 투명성 및 각막 강도를 유지하는데 중요하다. 간질은 대부분 물(78%) 및 콜라겐(16%)이지만, 다른 프로테오글리칸 및 당단백질도 또한 존재한다.

각막이 기형이거나 손상되는 경우, 시력 손상이 야기될 수 있다. 기형 각막의 경우, 전통적으로 굴절 이상을 교정하기 위해 안경 및 콘택트 렌즈를 사용하여 왔지만, 현재 굴절 수술 기술도 또한 통상적으로 사용된다. 현재 여러 다양한 기술들이 사용되고 있다.

한가지 상기 시력 교정 기술은 방사상 각막절개술(radial keratotomy, RK)이다. 방사상 각막절개술(RK)에서는, 각막 주위에 방사상 패턴으로 여러개의 깊은 절개가 이루어져, 각막의 중심부가 평탄화된다. 이것은 환자의 시력을 교정할 수 있지만, 또한 각막을 약화시키고, 이것은 계속해서 수술후 형태를 변화시킬 수 있다.

굴절교정레이저 각막절제술(photorefractive keratectomy, PRK)은 또 다른 시력 교정 기술이다. 상기 기술은 각막 표면을 조각하기 위해 엑시머(excimer) 레이저를 사용한다. 상기 절차에서는, 상기 기저막을 제거하고, 보우만막 및 전방 간질을 광절제한다. 그러나, 초기에 좋은 결과를 나타낸 일부 환자들은 절차후 수개월내에 각막의 변형 및/또는 다른 이상에 의해 야기된 굴절 변화를 경험할 수 있다. 총체적으로, 상기 굴절 변화들은 "역행(regression)"으로 지칭될 수 있다. 게다가, PRK 후에 각막 혼탁이 또한 일어날 수 있으며, 시도된 교정이 클수록 혼탁의 발생률 및 중증도도 크다.

레이저 각막절삭가공술(laser in situ keratomileusis, LASIK)은 또 다른 대안이다. 상기 기술에서는, 상피-간질 절편(flab)을 미세각막절삭기(microkeratome)(또는 레이저)로 절제한다. 상기 절편을 경첩(hinge)상에서 젖히고, 그 밑에 있는 간질을 레이저로 절삭한다. 이어서, 상기 절편을 다시 제자리에 둔다. 그러나, 생성된 상기 절편은 나중에 이탈될 위험이 있다. 또한, CRS-USA 라식(LASIK) 연구는 라식 환자들의 총 5.8%가 3개월의 후속조치 기간에 절차중에는 발생하지 않았던 합병증을 경험했음을 언급하였다. 상기 합병증으로는 각막 부종(0.6%), 각막 반흔(0.1%), 지속적 상피 결손(0.5%), 심각한 눈부심(0.2%), 지속적 불편함 또는 통증(0.5%), 경계면 상피(0.6%), 각막뚜껑 박막화(cap thinning)(0.1%) 및 경계면 파편(3.2%)이 포함되었다.

대부분의 환자들은 라식후에 안정한 결과를 가질 것이다. 즉, 1 내지 3 개월의 결과가 통상적으로는 대부분의 환자들에게 영구적일 것이다. 그러나, 초기에 좋은 결과를 나타냈던 일부 환자들은 처음 3 내지 6 개월(및 아마도 그 이상) 동안 굴절 변화(즉,역행)를 경험할 수 있다. 라식은 또한, 아마도 라식이 중심 각막 상피를 보존하기 때문에 PRK보다 빈도는 적지만, 혼탁을 야기할 수 있다.

라식후 역행이 일어날 가능성은 초기 굴절 이상의 정도와 관련된다. 보다 높은 근시도(-8.00 내지 -14.00)를 갖는 환자들은 역행을 경험하기가 더 쉽다. 예를 들면, -10.00의 근시는 초기에 라식후 2주 추후 방문시 20/20이 될 수 있다. 그러나, 이후 3 개월 동안, 굴절 이상은 -0.25에서 -1.50(또는 심지어 그 이상)으로 변화(역행)할 수 있다. 이것은 안경을 착용하지 않은 환자의 시력을 20/40 미만으로 저하시킬 수 있으며, 이 시점에서 환자는 향상된 것으로 간주한다.

모든 수술 절차는 눈에 다양한 정도의 외상성 손상 및 이어지는 상처 치료 과정을 포함한다(문헌[Netto et al., Cornea, Vol. 24, pp. 509-522 (2005)]). 역행은 종종 절차에 의해 야기된 생체역학적 구조적 보전성 감소의 결과로서 일어난다. 예를 들면, 수술후 역행의 한 유형은 각막확장증(keratectasia)이다. 각막확장증은 각막의 비정상적 돌출(bulging)이다. 각막확장증에서는, 아마도 콜라겐 섬유의 가교결합의 차단 및/또는 변형된 프로테오글리칸 조성으로 인해, 전방 간질이 얇아져서 각막의 강성(stiffness)이 감소되고 각막이 전방으로 이동하게 된다(문헌[Dupps, W.J., J. Refract. Surg., Vol. 21, pp. 186-190 (2005)]). 각막에서의 전진 이동은 수술 절차에 의해 수득된 굴절 교정에 역행을 유발한다.

지난 수년동안, 라식후 각막확장증의 발생에 관한 관심이 증가해 왔다. 라식에서, 각막은 중심 간질의 레이저 절삭 및 절편 생성에 의해 구조적으로 약화된다. 상기 현상의 정확한 메카니즘은 완전히 알려지지는 않았지만, 각막확장증은 각막의 굴절성에 상당한 불리한 영향을 미칠 수 있다. 일부 경우에서는, 각막이 얇아지고 그 결과로 생긴 부정 난시는 교정될 수 없어서, 잠재적으로 시력을 회복하기 위해 PRK를 필요로 할 수 있다. 라식후 각막확장증의 발생률은 수술후 -8 디옵터 이상의 근시를 갖는 눈에서 0.66%(눈 100,000개 당 660)인 것으로 추산된다(문헌[Pallikaris et al., J. Cataract Refract. Surg., Vol. 27, pp. 1796-1802 (2001)]). 현재 각막확장증은 굴절 수술의 합병증으로 드물긴 하지만, 매년 시행된 굴절 수술 절차의 수는 계속 증가하고 있으므로, 상기 드문 증상도 많은 사람에게 영향을 미칠 것이다(문헌[T. Seiler, J. Cataract Refract. Surg., Vol. 25, pp. 1307-1308 (1999)]).

수술 절차로부터 야기된 각막 약화 이외에, 다른 증상들은 각막의 감소된 구조적 보전성을 수반한다. 예를 들면, 원추각막(keratoconus)은 각막의 강도(rigidity)가 감소되는 증상이다. 그 빈도는 100,000개 당 4 내지 230으로 추산된다. 임상적으로, 원추각막의 초기 징후들 중 하나는 각막 곡률의 증가로, 이것은 부정 난시로 나타난다. 곡률의 증가는 간질 층의 신장에 기인하는 것으로 생각된다. 원추각막의 진전된 단계에서는, 각막의 주변 영역들보다 측정가능할 정도로 더 얇은 가시적인 원추형 돌출부가 형성된다.

원추각막은 각막 강도의 일반적인 약화를 수반할 수 있으며, 이것은 결국, 본질적으로 각막내에 존재하는 전단력을 덜 견딜 수 있는 각막 영역에 병변을 야기한다(문헌[Smolek et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. Vol. 38, pp. 1289-1290 (1997)]). 문헌[Andreassen et al., Exp. Eye Res., Vol. 31, pp. 435-441 (1980)]은 원추각막 및 정상 각막의 생체역학적 성질들을 비교하였으며, 응력의 50% 감소가 원추각막성 각막에서 한정된 변형에 필수적임을 밝혔다.

원추각막에서 각막 강도의 변화는 콜라겐 피브릴 및 그의 주변 프로테오글리칸 둘 다를 수반하는 것으로 생각된다. 예를 들면, 문헌[Daxer et al., Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., Vol. 38, pp. 121-129 (1997)]은 정상 각막에서 콜라겐 피브릴이 4개의 안직근의 삽입점에 상응하는 수평 및 수직 방향을 따라 배향된 것을 관찰하였다. 그러나, 원추각막성 각막에서는 콜라겐 피브릴의 상기 배향이 병에 걸린 영역내에서 소실되었다. 또한, 문헌[Fullwood et al., Biochem. Soc. Transactions, Vol. 18, pp. 961-962 (1990)]은 원추각막성 각막에 프로테오글리칸의 비정상적 배열이 존재하여, 간질내의 응력이 인접 콜라겐 피브릴 사이에 미끄러짐을 유발할 수 있음을 시사한다고 밝혔다. 상기 미끄러짐은 환부에서 응집력의 소실 및 기계적 이상과 관련될 수 있다. 이것은 보우만 구조내로의 비정상적 삽입, 또는 콜라겐 피브릴과 많은 안정화 분자, 예를 들면, VI형 콜라겐 또는 데코린 사이의 상호작용에서의 이상과 관련될 수 있다. 원추각막의 많은 임상적 특징들은 잠재적으로 간질내 콜라겐의 라멜라간(interlamellar) 및 피브릴간 미끄러짐 및 콜라겐 피브릴 또는 전체 라멜라의 증가된 단백분해성 분해로부터 비롯되는 생체역학적 성질의 소실로 설명될 수 있다.

원추각막 및 수술후 각막확장증은 둘다 감소된 각막 강도를 수반하기 때문에, 각 증상의 완화는 각막의 강도를 증가시키는 방법에 의해 제공될 수 있다. 예를 들면, 각막의 강도를 증가시키는 방법을 이용하여 수술후 각막확장증을 치료할 수 있다. 상기 치료는 예방적 치료로서 굴절 수술 절차를 받고자 하는 환자에게 시행될 수 있다. 다른 경우에서, 상기 치료는 수술 절차동안 시행될 수 있다. 또 다른 상황에서, 상기 치료는 굴절 수술 절차후까지 개시되지 않을 수 있다. 수술전, 수술중 및 수술후 치료의 다양한 조합도 또한 가능함은 물론이다.

또한, 각막 강성의 치료적 증가는 원추각막에서 발생하는 각막의 연화를 지연시키거나 상쇄시킬 수 있음이 시사되었다(문헌[Spoerl et al., Exp. Eye Res., Vo. 66, pp. 97-103 (1998)]). 정상 및 원추각막성 각막 사이의 탄성의 차이에 대한 근거가 알려지지 않았음을 인정하지만, 상기 저자들은 콜라겐 가교결합의 감소 및 인접한 간질 프로테오글리칸 사이의 분자 결합의 감소가 한 역할을 할 수 있음을 시사하고 있다.

각막 강도를 증가시키고 각막 유연성을 상쇄하기 위한 여러 치료법이 있다. 이들 치료법의 일부는 각막 혼탁 및 반흔의 발생 및 내피세포 손상의 위험성을 포함하는 단점을 갖는다. 상기 단점들중 일부는 사용되는 특정 약제와 관련되지만, 상기 단점들중 일부는 약제를 투여하기 위해 사용되는 기술과 관련된다. 또한, 다른 상기 치료법은 어느 정도의 성공률하에 실행되곤 있지만, 각막에 약제의 증대된 전달로부터 이익을 얻을 수 있다. 그러므로, 각막에 약제의 개선된 전달을 제공하는 시스템에 대한 요구가 존재한다.

리보플라빈은 원추각막을 가진 환자에서 각막확장증의 진행을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 알데하이드도 또한 콜라겐 섬유를 가교결합시켜 각막의 구조전 보전성을 개선하기 위해 사용되었다. 예를 들면, 미국 특허 제 6,537,545 호는 재성형 콘택트 렌즈와 함께 각막에 다양한 알데하이드의 적용을 기술하고 있다. 콘택트 렌즈는 효소 각막굴절교정술(orthokeratology) 또는 굴절 수술 후에 목적하는 형태를 유도하기 위해 사용되며, 알데하이드는 각막에서 콜라겐 및 프로테오글리칸을 가교결합시키기 위해 사용된다. 그러나, 상기 약제들의 적용은 문제를 야기할 수 있다.

또한, 데코린과 같은 소(小) 류신-풍부 반복 프로테오글리칸(SLRP); 비연속 삼중 나선을 갖는 피브릴-결합 콜라겐(FACIT); 또는 효소 트랜스글루타미나제는, 각막굴절교정술 절차에 보조제로 사용될 때 각막 조직의 이완이 원래 곡률로 되돌아가는 것을 저지하기 위해 사용될 수 있다(미국 특허 제 6,946,440 호 참조). 그러나, 각막 표면상의 영역에 용액을 함유시키기 위한 장치가 개발되었지만(예를 들면, PCT 국제 공개 제 WO 2009/120550 호 참조), 간질의 표면아래(subsurface) 부분내에 상기 약제의 직접적 도입을 촉진하는 전달 장치는 없었다.

라식과 같은 각막굴절교정술 및 수술 기법은 근본적으로 상이한 접근방법들을 이용하여 시력을 개선시키고자 하지만, 각막굴절교정술 및 수술 기법 모두의 성공은 각막의 구조전 보전성을 증가시킴으로써 개선될 수 있다. 수술이 각막을 파괴하고 각막 조직을 제거한다는 사실에도 불구하고, 콜라겐 피브릴을 가교결합시키는 단백질, 예를 들면, 데코린 또는 효소 트랜스글루타미나제를 사용하여 콜라겐 피브릴을 안정화시키는 방법은 시력을 개선시키기 위한 수술 절차 이후의 결과를 개선시키는 것으로 나타났다. 상기 결과들은 또한 원추각막과 같은, 다른 이유로부터 비롯된 각막확장증과 같은 각막의 질환을 치료하기 위한 근거를 제공한다.

각막의 구조적 보전성을 증가시키는 약제 이외에, 각막에 항생제 및/또는 다른 약제와 같은 다른 유형의 점안액을 전달할 필요가 있을 수 있다.

많은 상이한 안과용 약제의 경우, 상기 약제를 간질의 표면아래 부분에 직접 전달하는 것이 유리할 수 있다. 특정 약제는 국소적으로 적용될 수 있지만, 각막내에 목적하는 깊이까지의 침투를 달성하기 위해, 때때로 침투를 증대시키는 약제, 예를 들면, 상피세포 접합점을 분리시키는 약제로 각막을 전처리하는 것이 필요하다. 또한, 침투-증대제를 사용하여서도 각막의 목적하는 깊이까지 약제의 만족스러운 침투가 항상 달성될 수 있는 것은 아니다.

본 개시내용은 각막으로의 점안액 전달의 개선에 관한 것이다.

본 개시내용은 눈의 각막에 점안액을 전달하도록 구성된, 기부 및 바늘을 포함할 수 있는 주사기 장치에 관한 것이다. 상기 장치의 기부는 눈의 일부분과 접촉하도록 구성될 수 있으며, 바늘은 기부에 연결되어 각막에 점안액을 전달하도록 구성될 수 있다.

본 개시내용은 또한 눈의 각막에 점안액을 전달하도록 구성된 주사기 장치에 관한 것으로, 이때 상기 장치는 하나 이상의 로케이터(locator) 부재를 포함하는 기부, 바늘 및 바늘 유지 부재를 포함할 수 있다. 하나 이상의 로케이터 부재는 눈의 일부분과 접촉하도록 구성될 수 있다. 바늘은 기부에 연결되어 각막에 점안액을 전달하기 위해 각막내에 삽입되도록 구성될 수 있다. 바늘-유지 부재는 기부에 연결될 수 있으며, 바늘은 바늘-유지 부재내에 배치될 수 있다. 바늘-유지 부재도 또한 바늘을 각막에 삽입하기 위해 기부에 대해 바늘을 이동시키도록 구성될 수 있다.

본 개시내용은 또한 눈의 각막에 점안액을 전달하는 방법에 관한 것이다. 용액의 전달은 장치의 기부가 눈의 일부분과 접촉하도록 주사기 장치를 위치시킴으로써 달성될 수 있다. 이어서, 기부에 연결된 바늘이 각막에 삽입되고, 점안액은 바늘 내부를 통해 각막으로 전달될 수 있다.

상기 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명 모두 예시적이고 설명하기 위한 것일 뿐이며 본 발명을 제한하는 것이 아님을 이해해야 한다.

도 1은 개시된 주사기 장치의 예시적 태양을 나타낸 것이고;
도 2는 개시된 주사기 장치의 또 다른 예시적 태양을 나타낸 것이고;
도 3은 개시된 주사기 장치의 또 다른 예시적 태양을 나타낸 것이며;
도 4는 파선으로 나타낸 내부 부품들을 갖는 개시된 주사기 장치의 다른 예시적 태양을 나타낸 것이고;
도 5는 그 안에 스퀴즈 벌브(squeeze bulb) 요소가 삽입된 도 4의 주사기 장치를 나타낸 것이고;
도 6은 작동되지 않은 플런저(plunger) 조립체를 갖는 도 4의 주사기 장치의 횡단면도를 나타낸 것이며;
도 7은 작동된 플런저 조립체를 갖는 도 4의 주사기 장치의 횡단면도를 나타낸 것이고;
도 8은 도 4에 나타낸 주사기 장치의 투시도를 나타낸 것이고;
도 9는 개별 환자에 대한 각막 이력현상에 대한 데코린 점적의 효과를 나타낸 것이고;
도 10은 여러 환자에 대한 각막 이력현상에 대한 데코린 점적의 효과를 나타낸 것이며;
도 11은 여러 환자에 대한 각막 이력현상에 대한 데코린 주사의 효과를 나타낸 것이다.

본 발명을 보다 용이하게 이해할 수 있기 위해, 특정 용어들을 먼저 정의한다. 다른 정의들은 태양들에 대한 설명 전체에 나타내었다.

I. 정의

"굴절 수술 절차"는 방사상 각막절개술(radial keratotomy, RK), 굴절교정 레이저각막절제술(photorefractive keratectomy, PRK), 라식(LASIK, 레이저 각막절삭가공술(laser in situ keratomileusis)), 에피-라식(Epi-LASIK), 인트라라식(IntraLASIK), 레이저 열 각막성형술(Laser Thermal Keratoplasty, LTK) 및 전도성 각막성형술(Conductive Keratoplasty)이 포함되나, 이로 한정되지는 않는다.

"안정화"는 레이헤르트 안 연구소(Reichert Ophthalmic Institute)에서 제작한 각막 반응 분석기(Corneal Response Analyzer)로 측정할 때 강도를 증가시키는 것을 포함한다. 상기 기기는 각막 저항 인자(Corneal Resistance Factor, CRF)로 불리는 각막 강도의 정량적 척도 및 또한 각막 이력현상(corneal historesis, CH)의 정량적 척도를 제공한다. "안정화"는 또한 증가된 분자간 상호작용으로 인해 하나의 콜라겐 피브릴이 또 다른 콜라겐 피브릴에 대해 이동하는 능력을 감소시키는 것을 의미할 수 있다.

"가교결합"은 2개 이상의 콜라겐 피브릴 사이에 직접 및 간접 결합 둘 다의 형성을 포함한다. 직접 결합은 한 콜라겐 피브릴의 아미노산과 또 다른 피브릴의 아미노산 사이에 공유 결합 형성을 포함한다. 예를 들면, 효소중 트랜스글루타미나제 부류는 유리 아민기(예를 들면, 라이신 상의)와 글루타민의 감마-카복스아미드기 사이에 공유 결합의 형성을 촉진한다. 따라서, 트랜스글루타미나제 자체는 상기 결합의 일부가 아니다. 간접 결합은 하나 이상의 단백질이 콜라겐 피브릴 사이에 또는 그들중에 매개 결합으로 작용하는 결합들을 포함한다. 예를 들면, 데코린은 인체 각막내 콜라겐 피브릴에 결합하여 상기 피브릴 또는 인접 피브릴중 2개의 인접 콜라겐 분자에 결합된 두자리(bidentate) 리간드를 형성하여 피브릴을 안정화시키고 피브릴발생(fibrillogenesis)을 유도하는 것을 촉진하는 말발굽 형상의 프로테오글리칸이다(문헌[Scott, JE, Biochemistry, Vol. 35, pages 8795 (1996)]).

"콜라겐 피브릴을 가교결합시키는 단백질"은 2개 이상의 콜라겐 피브릴 사이에 직접 또는 간접 가교결합을 형성하는 단백질을 포함한다. 예로는 데코린 및 트랜스글루타미나제가 포함된다. 특정 태양에서, 콜라겐 피브릴을 가교결합시키는 단백질은 라이실 옥시다제 또는 프롤릴 옥시다제와 같은 하이드록실라제가 아니다.

"트랜스글루타미나제"는 효소 위원회(enzyme commission)(EC) 번호 EC 2.3.2.13을 갖는 개개의 트랜스퍼라제 효소들 중 임의의 효소를 포함한다. 인간 트랜스글루타미나제 단백질의 예로는 하기 REFSEQ 번호: NP_000350; NP_004604; NP_003236; NP_003232; NP_004236; NP_945345; 및 NP_443187로 확인된 것들이 포함된다. 인간 트랜스글루타미나제 이외에, 비-인간 공급원으로부터 제조된 트랜스글루타미나제가 본 발명의 실시에 포함된다. 비-인간 공급원의 예로는 영장류, 소, 돼지, 양, 기니 피그, 마우스 및 래트가 포함되나, 이로 한정되지는 않는다. 따라서, 한 태양에서, 트랜스글루타미나제는 동물 공급원(예를 들면, 시그마(Sigma) 카탈로그 번호 T-5398, 기니 피그 간)으로부터 제조된 트랜스글루타미나제 용액이다. 그러나, 다른 태양에서, 트랜스글루타미나제는 재조합 공급원으로부터 수득되며, 예를 들면, 인간 트랜스글루타미나제[예를 들면, 액소라(Axxora)(미국 캘리포니아주 92121 샌디에고 코너스톤 코트 이스트 6181 스윗 103) 또는 미국 매사추세츠주 01742-3049 콩코드 정크션 스퀘어 드라이브 34 소재의 피츠게랄드 인더스트리즈 인터내셔날(Fitzgerald Industiries Intl)의 지사인 리서치 다이아그노스틱스 인코포레이티드(Research Diagnostics, Inc.)에서 시판하는 트랜스글루타미나제]일 수 있다.

"데코린"은, 데코린이 피브릴 또는 인접 피브릴중 2개의 인접 콜라겐 분자에 결합된 두자리 리간드로서 작용하는 한, 상기 이름으로 숙련된 전문가에게 공지되어 있는 임의의 단백질을 포함한다. 따라서, "데코린"은 코어 데코린 단백질을 포함한다. 특히, 데코린 단백질은 REFSEQ 번호 NM_001920.3으로 기술되는 인간 데코린 유전자의 다양한 선택적 스플라이싱 전사체 중 임의 전사체에 의해 암호화된 단백질을 포함한다. 일반적으로, 인간 데코린 단백질은 359개 아미노산의 크기이며, 그 아미노산 서열은 REFSEQ 번호 NP_001911로 나타낸다. 다양한 돌연변이, 및 데코린과 콜라겐의 상호작용에 대한 그의 영향이, 예를 들면, 문헌[Nareyeck et al., Eur. J. Biochem., Vo. 271, pages 3389-3398 (2004)]에 기술되었으며, 콜라겐에 결합하는 돌연변이체들도 또한, 179 대립유전자 변이체로 알려진 데코린 변이체와 마찬가지로, 용어 "데코린"의 범위에 포함된다(문헌[De Cosmo et al., Nephron, Vol. 92, pages 72-76 (2002)] 참조). 개시된 방법에 사용하기 위한 데코린은 다양한 동물 공급원으로부터 수득될 수 있으며, 재조합적으로 또는 조직으로부터의 정제에 의해 생성될 수 있다. 따라서, 인간 데코린뿐만 아니라, 영장류, 소, 돼지, 양, 기니 피그, 마우스 및 래트를 포함하나 이로 한정되지는 않는 다른 종들로부터의 데코린도 또한 개시된 방법에 사용될 수 있다. 개시된 방법에 사용될 수 있는 인간 데코린의 예는 갈라 바이오테크(Gala Biotech)(현 카탈란트(Catalant))가 상업적으로 시판하는 재조합 인간 데코린이다. 데코린의 글리코실화 또는 비글리코실화 형태가 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료", "치료하는" 등은 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻기 위한 노력을 말한다. 치료는 증상을 갖는 것으로 이미 알려진 환자에게 조성물 또는 생성물을 투여할 수 있다. 치료는 또한 조성물 또는 생성물을 1차 치료와 관련되는 것으로 알려진 질환 또는 증상의 진행을 억제하기 위한 예방 전략의 일부로서 환자에게 투여할 수 있다. 수술 절차의 맥락에서, 예방적 치료는 수술 절차의 결과를 개선하거나 그렇지 않으면 수술 절차와 관련된 바람직하지 않은 2차 효과를 감소시킬 목적으로, 수술 절차를 받도록 예정된 환자에게 실시되는 임의의 치료이다. 예방적 치료의 한 예는 장기 또는 조직의 이식에 앞선 환자에 대한 면역억제제의 투여이다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 증상 또는 질환의 임의의 치료를 포함하며, (a) 증상 또는 질환을 억제하는 것, 예를 들면, 증상 또는 질환의 진행을 저지하는 것, 및 (b) 증상 또는 질환을 완화, 경감 또는 개선시키는 것, 예를 들면, 증상 또는 질환의 퇴보를 야기하는 것을 포함한다.

본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "개인", "대상", "숙주" 및 "환자"는 쥐, 원숭이, 인간, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 포유류 가축, 포유류 스포츠용 동물 및 포유류 애완동물을 포함하나, 이로 한정되지는 않는 포유동물을 말한다.

II . 주사기 장치

본 개시내용은 눈의 각막에 점안액을 전달하기 위한 장치(1)에 관한 것이다. 상기 장치(1)는 기부, 바늘-유지 부재 및 바늘을 포함할 수 있으며, 이때 상기 장치(1)는 간질내의 일정 깊이까지 바늘의 삽입을 조절하도록 구성된다.

기부(2a, 2b)는 하나 이상의 눈-접촉 로케이터 부재(4a, 4b)를 포함할 수 있다. 로케이터 부재(4a, 4b)는 각막의 중심 영역 주위의 눈 부분과 접촉하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 로케이터 부재(4a, 4b)는 변연부(lumbus)(즉, 라식 환자의 경우, 변연부는 대략 절편의 가장자리와 눈의 시로(visual path) 사이에 존재한다)내로 바늘(3)의 삽입을 촉진하기 위한 방식으로 각막과 접촉하도록 구성될 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 로케이터 부재(4a)는, 바늘-유지 부재로 작용하는 기부(2a)의 상부의 보다 단단한 부분에 고정적으로 결합될 수 있는, 바늘(3)의 침투를 가능케 하기 위해 사전결정된 양을 굴곡시키는 가요성 원통형 요소일 수 있다. 일부 태양에서, 로케이터 부재(4a)는 벨로즈(bellows)를 포함할 수 있다.

바늘(3)은 간질에 점안액을 전달하기에 적합한 게이지 및 길이를 갖는 미세바늘일 수 있다. 상피는 약 50 ㎛의 두께이고, 간질은 약 350 내지 450 ㎛의 두께이다. 그러므로, 일부 태양에서, 바늘(3)은 바늘(3)이 각막 조직내에 약 50 내지450 ㎛로 침투할 수 있게 하는 길이를 가질 수 있다. 일부 태양에서, 주사기 장치(1)는 간질내로 약 250 ㎛(대략 중간)의 깊이까지 바늘(3)의 삽입을 조절하도록 구성될 수 있다. 레이저 수술후에, 상피의 레이저 절삭에 의해 또는 상피 절편의 미세각막절삭기 슬라이싱에 의해, 간질층이 노출된다. 그러므로, 일부 태양에서, 50 ㎛ 미만의 바늘 침투가 바람직할 수 있으며, 따라서 상기 깊이가 포함된다. 바늘의 한 예시적인 게이지는 32 게이지 바늘이지만, 다양한 게이지의 바늘이 사용될 수 있다.

주사기 장치(1)는 하나 이상의 바늘(3)을 포함할 수 있다. 일부 용도에서는, 각막의 하나보다 많은 위치내에 점안액을 주사하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 경우에, 주사기 장치(1)는 여러 위치에 바늘(3)의 삽입을 촉진하기 위해 하나보다 많은 방향으로(눈에 대한 기부(2a, 2b)의 이동 또는 회전에 의해) 위치하도록 구성될 수 있다. 기부(2a, 2b)는 로케이터 부재(4a, 4b)와 함께, 또는 그와 독립적으로 회전할 수 있다. 일부 태양에서, 주사기 장치(1)는 다중 위치에 주사하기 위해 다수의 바늘(3)을 포함할 수 있다. 일부 경우에서, 다중 주사가 동시에 이루어질 수 있다. 다중 위치에 주사하는 것 이외에, 주사기 장치(1)는 여러 깊이에서 주사를 수행하도록 구성될 수 있다. 일부 태양에서, 여러 깊이에서의 주사는 다수의 바늘(3)에 의해 동시에 수행될 수 있다.

또한, 일부 태양에서, 주사기 장치(1)는 바늘 침투 제한 요소(6a, 6b)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 도 3에 도시된 바와 같이, 바늘은 스토퍼(stopper)(6a)를 지나서 바늘(3)의 침투를 방지하기 위해 바늘(3)의 기부에 또는 바늘(3)의 축을 따라 침투 제한 요소(6a), 곧 스토퍼를 포함할 수 있다. 스토퍼(6a)는 임의의 적합한 형태, 예를 들면, 공(도 3에 도시된 바와 같이) 또는 원반의 형태일 수 있다. 다른 태양에서, 다른 주사기 부품들의 구조가 바늘 침투를 제한할 수 있다. 예를 들면, 도 1에 도시된 태양에서는, 로케이트 부재(4a)가 굴곡시키는 양이 바늘 침투를 결정할 수 있으므로, 바늘 침투를 제한할 수 있다.

주사기 장치(1)는 또한, 예를 들면, 관(8)에 의해 바늘(3)에 유동적으로 연결되는 저장기(7)를 포함할 수 있다. 저장기(7)는 도면에 기부(2a, 2b)로부터 분리된 주사기 형태인 것으로 도시되어 있지만, 다양한 대안적 저장기 태양이 가능하다. 예를 들면, 일부 태양에서, 저장기(7)는 압착 병 또는 취입-충전(blow-fill) 밀봉 폴리우레탄 병일 수 있다. 상기 저장기(7)는 기부(2a, 2b)로부터 분리되거나 또는 그와 일체형일 수 있으며, 임의의 적합한 수단, 예를 들면, 관(8)을 사용하여 바늘(3)과 유체 연통될 수 있다. 일부 태양에서, 기부(2a, 2b)는 용액으로 미리충전되고/되거나 재충전될 수 있는 챔버를 포함할 수 있다.

일부 태양에서, 바늘-유지 부재(5a)는 전기자(armature) 등의 형태일 수 있다. 예를 들면, 도 3에는, 각막내에 바늘(3)의 삽입을 촉진하기 위해 기부(2b)에 대해 회전하는 바늘-유지 부재(5a)를 포함하는 한 태양이 도시되어 있다. 작동가능한 바늘-유지 부재의 다른 형태도 또한 포함된다.

일부 태양에서, 주사기 장치(1)는 하나 이상의 경질 로케이터 부재(4a, 4b)를 포함할 수 있다. 일부 태양에서, 주사기 장치(1)는 도 1에 도시된 바와 같은 원통형 로케이터 부재(4a)를 포함할 수 있으며, 이때 상기 원통형 로케이터 부재(4a)는 경질이다. 상기 태양에서, 바늘-유지 부재(5a)는 작동가능할 수 있다. 다른 태양에서, 주사기 장치(1)는 도 3에 도시된 바와 같이, 여러개의 로케이터 부재(4b)를 포함할 수 있다. 도 3에 나타낸 태양은 임의의 적당한 수의 로케이터 부재(4b)를 포함할 수 있다. 예를 들면, 도 3에 도시된 바와 같이, 삼각대 형태의 3개의 로케이터 부재(4b)가 존재할 수 있다(주: 로케이터 부재(4b) 중 하나는 기부(2b)의 배면으로부터 연장되어 있으므로, 도 3에는 도시되어 있지 않다).

일부 태양에서, 저장기(7)는 바늘에 대한 환자의 걱정을 배제시키기 위해 주사기로 쉽게 인식할 수 없는 형태를 가질 수 있다. 또한, 저장기(7)로부터 눈으로의 용액의 전달을 유발시키는 수단이 눈에 띄지 않을 수 있다. 예를 들면, 저장기(7)는 저장기 측면상에 용액의 주입을 유발시키기 위한 소형의 엄지손가락 레버(thumb lever)를 가질 수 있다.

주사기 장치(1)는 로케이터 부재(4a, 4b)를 눈에 유지시키는 동안 기부(2a, 2b)를 고정하기 위한 손잡이(9a, 9b, 9c)를 포함할 수 있다. 손잡이(9a, 9b, 9c)는 임의의 적합한 형태를 가질 수 있다. 실질적으로 원통형 손잡이(9a, 9b, 9c)가 첨부한 도면에 도시되어 있지만, 다른 형태, 예를 들면, 편평형, 파형, 머그컵 손잡이형 등이 포함된다. 일부 태양에서, 주사기 장치(1)는 기부(2a, 2b)에 결합되었거나 결합될 수 있는 하나보다 많은 손잡이들을 포함할 수 있다.

손잡이(9a, 9b, 9c)는 다양한 장소에 위치할 수 있다. 예를 들면, 도 2에 도시된 바와 같이, 손잡이(9a, 9b, 9c)는 저장기(7)에 연결시키는 관(8)에 근접하여 위치할 수 있다. 다른 태양에서, 손잡이(9a, 9b, 9c)는 관(8)의 반대편에 위치할 수 있다(도 3 참조). 또 다른 태양에서, 손잡이(9a, 9b, 9c)는, 손잡이(9a, 9b, 9c) 또는 관(8)과 환자의 콧날과의 접촉을 피하기 위해, 관(8)으로부터 사전설정된 각도(예를 들면, 약 120 내지 170도)에 위치할 수 있다.

일부 태양에서, 손잡이(9a, 9b, 9c)는 기부(2a, 2b)로부터 분리될 수 있다. 예를 들면, 도 2에 도시된 바와 같이, 손잡이(9b)는 기부(2a)내로 돌려 조정될 수 있다. 기부(2a)는 사용자의 선호에 따른 맞춤제작을 가능하게 하기 위해 나사로 된 손잡이(9b)를 수용하기 위한 다수의 구멍(10)을 포함할 수 있다. 또한, 주사기 장치(1)는 사용자의 선호에 따라 상이한 형태들의 손잡이를 포함할 수 있고/있거나, 상기 손잡이를 또한 수용하도록 구성될 수 있다.

또한, 손잡이 형태 및/또는 배치는 일부 태양에서는 양손 다 사용가능할 수 있다. 다른 태양에서, 손잡이 형태 및/또는 배치는 오른손 및 왼손 전용일 수 있다. 오른손 및 왼손 전용성은 오른쪽 또는 왼쪽 눈에 용액 투여에 관한 것일 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 오른손 및 왼손 전용성은 그의 왼손 또는 오른손으로 주사기 장치(1)를 유지하는 사용자의 선호에 관한 것일 수 있다.

수술 절차와 관련하여 각막을 강화시키는 방법은 환자가 수술이 필요하다는 것을 알게되거나 수술이 그 환자에게 선택이라는 것을 알게된 후 임의의 다양한 시점에서 개시될 수 있다. 예를 들면, 라식을 고려중인 환자는 라식 사전스크리닝 검사시에 강화 치료를 받을 수 있다. 또는, 강화 치료는 사전스크리닝 검사와 수술 사이에 시행될 수 있다. 일반적으로, 강화 치료는 수술하기 전 한달안에 행하지만, 일부 경우에서 상기 시기는 수술하기 한달전보다 긴 시기일 수 있다. 예를 들면, 강화 치료는 5, 6, 7, 8 주 또는 그 이상 전에 시행될 수 있다. 그러나, 통상적으로, 강화 치료는 각막 수술하기 약 1 내지 2 주일전에 시행된다. 흔히, 상기 치료가 수술전에 시행되는 경우, 강화 치료는 수술하기 약 10일전에 시행되지만, 각막 수술 약 9일, 약 8일, 약 7일, 약 6일, 약 5일, 약 4일, 약 3일, 약 2일 또는 약 1일 전에 시행될 수 있다. 각막 수술과 동일한 날에 각막을 치료하는 것도 또한 가능하다.

다른 태양에서, 강화 치료는 수술 절차중에 시행된다. 상기 태양은 수술 절차 이전 및/또는 이후와 같은 다른 시점에서의 치료도 배제하지 않는다. 강화 치료가 수술 절차동안 일어나는 경우 사용되는 점안액의 양을 변화시키는 것은 개시된 태양들의 범위내에 속한다. 투여되는 용액의 양은 적어도 부분적으로, 사용되는 용액중 약제의 농도, 및 특정 약제의 효능 및 치료되는 증상의 중증도에 따라 달라질 것이다. 투여되는 양은 또한 다수의 주사가 시간 경과에 따라서 제공되는지, 또는 각막의 상이한 위치들에서 제공되는지 여부에 따라 달라질 수 있다. 투여될 용액의 양의 선택은 개별적인 절차동안 의사의 재량에 맡길 수 있다. 약제의 한 예시적인 투여량은 주사 부위당 7 내지 15 ㎕이지만, 주사 부위당 7 ㎕ 미만 또는 15 ㎕ 이상의 투여량도 투여될 수 있다.

또 다른 예시적인 태양이 도 4 내지 8에 예시되어 있다. 도 4 내지 8에 도시된 바와 같이, 주사기 장치(1)는, 도시된 바와 같이 실질적으로 수직으로 배향될 수 있고 손의 두 손가락(예를 들면, 그 손가락 및 엄지손가락)으로 붙잡도록 구성될 수 있는 실질적으로 편평한 손잡이(9d)를 포함할 수 있다. 손잡이(9d)는 2개의 평행 측면을 가질 수 있거나, 예를 들면 사용자의 손가락과 일치하는 윤곽을 갖는 대향 오목 측면을 가질 수 있다.

도 4 내지 8에 또한 도시된 바와 같이, 주사기 장치(1)는 바늘(3)에 의해 관통될 표면상에 장치(1)를 위치시키도록 구성된 하나 이상의 로케이터 부재(4c)를 포함할 수 있다. 기부(2c)는 플랜지(flange)(11a)를 포함할 수 있다. 장치(1)는 2-피스 플런저(plunger) 조립체를 포함할 수 있다. 플런저 조립체의 제 1 플런저 피스(12)는 바늘-유지 부재(5b)를 포함할 수 있으며, 관통될 표면 쪽으로 및 그로부터 먼쪽으로 기부(2c)에 대해 이동할 수 있다. 제 1 플런저 피스(12)는 주사될 용액이 수용될 수 있는 중공 공동(14)을 포함할 수 있다. 바람직하게는 스테인리스 스틸로 제조된 관이 전달 장치(1)의 벽을 형성하기 위해 중공 공동(14)내에 몰딩될 수 있다. 또한, 주사기 장치(1)는, 용액을 제 1 플런저 피스(12)로부터 배출하기 위해 제 1 플런저 피스(12)의 중공 공동(14)내에 신축적으로 삽입되거나, 바늘(3)을 통해 중공 공동(14)내로 물질 및/또는 액체를 유입하기 위해 중공 공동(14)으로부터 신축적으로 유입되도록 구성된 제 2의 플런저 피스(13)를 포함할 수 있다. 제 1 플런저 피스(12)는 또한 그를 통해 유체가 도입되거나 중공 공동(14)으로부터 제거될 수 있는 유입/유출구(15)를 포함할 수 있다.

도 5에 도시된 바와 같이, 주사기 장치(1)는 유입/유출구(15)를 통해 중공 공동으로 물질을 도입하거나 상기 공동으로부터 물질을 제거하기 위한 제거가능한 스퀴즈 벌브 요소(16)를 포함할 수 있다. 또한, 주사기 장치(1)는 도 6에 도시된 바와 같이 유입/유출구(15)용 플러그(17)를 포함할 수 있다.

또한, 주사기 장치(1)는, 제 1 플런저 피스 및/또는 제 2 플런저 피스상에, 기부(2c)상의 플랜지(11a)와 함께 기부(2c) 및 서로에 대해 플런저 피스(12, 13)의 작동을 촉진할 수 있는 플랜지(11b, 11c)를 각각 포함할 수 있다.

또한, 도 4 내지 8에 도시된 바와 같이, 주사기 장치(1)는 장치(1)의 중심선에서 갈라져 나온 주사액을 투여하도록 구성될 수 있다. 도시된 바와 같이, 바늘(3), 제 1 플런저 피스(12) 및 제 2 플런저 피스(13)는, 예를 들면, 환자의 시선에서 각막내로 직접 주사를 피하기 위해 중심으로부터 벗어나 배치될 수 있다.

또한, 주사기 장치(1)는 제 2 플런저 피스(13)의 플랜지(11c)상에 위치한 인디케이터 표지(19)를 포함할 수 있다. 상기 인디케이터 표지(18)는 이들이 제 2 플런저 피스(13)의 플랜지(11c)가 목적 위치에 존재하는지의 보다 명확한 표시를 제공한다는 점에서 유리하다. 제 2 플런저 피스(13)의 플랜지(11c)가 회전하는 동안, 인디케이터 표지(18)는 상이한 용량의 점안액을 환자에게 투여하기 위한 상이한 충전 및 투여 위치를 확인할 수 있다. 인디케이터 표지(18) 중 하나가 유입/유출구(15)와 나란히 정렬될 때, 제 2 플런저 피스(13)의 플랜지(11c)는 정렬된 인디케이터 표지와 연결된 투여량을 제공하기 위해 전진될 수 있다. 인디케이터 표지(18)는 또한 화살 표지를 포함할 수 있다. 사용자는 화살표를 유입/유출구(15)에 맞춰 정렬하고, 플러그(17)를 제거하고, 연속하여 플랜지(11c)를 완전히 회수시킬 수 있다. 그다음, 사용자는 제 2 플런저 피스(13)를 전진시켜 공기를 퍼징하고, 플러그(17)를 유입/유출구(15)상에 설치할 수 있다.

작동시에, 플랜지(11c)가 완전히 회수되고 플러그(17)가 유입/유출구(15)상에 설치된 후, 투여량이 제공될 수 있다. 의사는 플랜지(11c)를 회전시켜 인디케이터 표지(18) 중 하나를 유입/유출구(15)에 맞춰 정렬할 수 있다. 화살표 인디케이터 표지를 플랜지의 완전 회수를 위한 인디케이터로 사용하는 경우, 화살표 인디케이터 표지에 인접하여 위치한 인디케이터 표지는 투여될 첫번째 용량에 상응할 수 있다. 각각의 인디케이터 표지(18)는 주사 장치의 작동시 제공될 상이한 용량에 상응할 수 있다. 의사는 플랜지(11c)를 회전시키고 제 2 플런저 피스(13)를 전진시키기 전에 인디케이터 표지(18)를 유입/유출구(15)에 맞춰 정렬하여 상응하는 용량을 전달함으로써 추가의 용량을 투여할 수 있다.

개시된 장치 및 방법은 일반적으로 기술하였다. 값들의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명백히 언급하지 않는 한 하한치의 10번째 단위까지, 상기 범위의 상한치와 하한치 사이에 각각의 사이 값, 및 임의의 다른 언급된 값 또는 상기 언급된 범위내 사이 값은 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 상기 보다 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 상기 보다 작은 범위내에 포함될 수 있으며, 언급된 범위에서 임의의 특별히 제외된 한계에 따라서, 또한 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 상기 포함된 한계중 어느 하나 또는 둘 다를 제외시킨 범위도 또한 본 발명에 포함된다.

산업상 이용가능성

개시된 주사기 장치는 점안액을 환자에 눈에 투여하기 위해 적용할 수 있다. 특히, 상기 주사기 장치는 점안액을 눈의 전방부(즉, 앞쪽)에 전달하도록 구성될 수 있다.

개시된 주사기 장치는 점안액을 간질의 표면아래 영역에 주사하기 위해 사용될 수 있다. 상기 주사의 예시적인 용도는, 예를 들면, 각막의 강도를 증가시킴으로써 각막의 구조적 보전성을 개선시키는 약제를 투여함으로써, "눈의 전방부(front-of-the-eye)" 증상, 예를 들면, 근시, 원시, 난시, 각막확장증 및 원추각막의 치료 및/또는 예방을 포함할 수 있다. 상기 용도는 각막을 안정화시키고, 굴절 이상을 교정하고, 나안 시력을 개선하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들면, 예시적인 치료는 라식, PRK, RK 및 다른 수술적 굴절교정 절차와 같은 굴절 수술 절차와 함께 시행될 수 있다. 또한, 예시적인 치료는 비-수술적 굴절교정 절차, 예를 들면, 각막교정술 및 각막 재활치료를 포함할 수 있거나 이들과 결합될 수 있다.

또한, 개시된 장치는 각막을 보다 연성 및/또는 가요성이 되게 하기 위해(예를 들면, 각막 아실화) 각막에 약제를 투여하는데 사용될 수 있다. 상기 절차는 수술 치료와 관련되지 않은 안정화 절차 이전에 수행될 수 있다.

각막의 구조적 강도를 증가시키는 것으로 밝혀진 가능한 약제는 콜라겐 피브릴을 가교결합시키는 단백질을 갖는 조성물을 포함한다. 예시적인 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 상기 단백질을 포함할 수 있다. 예를 들면, 데코린은 2개의 상이한 피브릴의 각각에 결합하여 그 사이에 가교를 형성함으로써 콜라겐 피브릴을 가교결합시킨다. 또 다른 상기 단백질은 트랜스글루타미나제로, 이것은 한 콜라겐 피브릴중의 아미노산과 다른 콜라겐 피브릴중 아미노산 사이에 공유 결합의 형성을 촉진시킴으로써 콜라겐 피브릴을 가교결합시킨다. 개시된 주사기 장치는 데코린 또는 트랜스글루타미나제를 포함하는 조성물을 주사하기 위해 사용될 수 있다.

한 예시적인 태양에서, 상기 약제는 개시된 주사기 장치에 의해 굴절 수술 절차를 받은 각막에 투여될 수 있다. 상기 치료는 수술전에, 수술중에 및/또는 수술후에 개시될 수 있다. 예시적인 굴절 수술 절차로는 방사상 각막절개술(RK), 굴절교정 레이저각막절제술(PRK), 라식(레이저 각막절삭가공술), 에피-라식, 인트라라식, 레이저 열 각막성형술(LTK) 및 전도성 각막성형술이 포함될 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다.

개시된 주사기 장치는 콜라겐 피브릴을 가교결합시키는 단백질 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 간질에 투여하는 것을 포함하는, 각막확장증을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 상기 치료는 예방적이거나, 수술 절차와 동시에 또는 수술후에 이루어질 수 있거나, 하나 이상의 상기 시점들 중에 다수의 투여를 포함할 수 있다. 각막확장증은 라식과 같은 굴절 수술 절차 후에 발생할 수 있지만, 수술 절차를 받지 않은 눈에서도 또한 발생할 수 있다.

개시된 주사기 장치는 원추각막을 갖는 환자의 눈에, 콜라겐 피브릴을 가교결합시키는 단백질 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 원추각막의 치료 방법에 사용될 수 있다.

실시예 : 라식 환자에서 각막 이력현상(Corneal Hysteresis)의 비교: 표면적 데코린 점안액 대 바늘-주사된 데코린

시험은 간질의 표면아래 영역에 데코린의 바늘 주사가 단지 데코린 함유 점적제를 간질층에 투여하는 것보다 큰 개선을 제공함을 보였다. 하기의 데이터는 표면 점적에 비해 표면아래 주사의 이점을 예시한다.

라식후 각막의 생체역학적 성질에 대한 데코린 적용의 효과를 멕시코의 앤젤레스 병원(Hospital Angeles)에서 가브리엘 카피오(Gabriel Carpio, MD)에 의해 수행된 파일럿 연구에서 5 명의 인간 근시 라식 환자에서 측정하였다. 데코린 용액 두 방울을 라식 절차 중에 간질층에 적용하고 한 방울을 수술 절편의 배면에 적용하였다. 각 환자에서, 양쪽 눈 모두 라식을 받았으나, 데코린 처리는 한쪽 눈만 받았다(처리된 눈). 다른 눈은 데코린 처리를 받지 않았으며, 대조군으로 작용하였다(미처리된 눈). 각막의 생체역학적 보전성을 레이헤르트(Reichert) 안구 반응 분석기(Ocular Response Analyzer, ORA)를 사용하여 측정하였다. 도 9 및 10은 5 개월의 후속조치 기간을 통해 치료 때부터 처리된 눈과 미처리된 눈 사이에 각막 이력현상(CH)에서의 차이를 나타낸다. 도 9는 개인 환자에서 각막 이력현상에 대한 데코린 점적의 효과를 나타낸다. 도 9는 -6.25의 OD 및 -6.00의 OS를 갖는 개인 환자에 대한 데이터를 나타낸다. x-축은 측정이 이루어진 시기, 즉 기준치 및 수술후 다양한 시점을 나타낸다. y-축은 기준치 각막 이력현상의 백분율로서 결과를 나타낸 것이다.

결과를 도 9에 나타낸 환자에서, 처리된 눈의 각막 이력현상은 라식 절차후 각 시점에서 미처리된 눈의 각막 이력현상을 초과하였다.

도 10은 다수의 환자에 대한 각막 이력현상에 대한 데코린 점적의 효과를 나타낸 것이다. 도 10은 연구에서 모두 5 명의 근시 환자에 대한 데이터를 분류한 것이다.

도 10에 분류된 데이터는 모든 시점에서, 미처리된 눈에 비해 처리된 눈에서 각막 이력현상에 개선을 보여준다. 상기 개선이 의미있긴 하지만, 대안적 전달 방법을 이용하여 훨씬 더 우수한 결과가 실현될 수 있다.

예비 임상 연구에서, 데코린 점안액을 주사에 의해 수술 절차중에 라식 환자에게 투여하였다. 반대쪽 처리된 눈이 대조군으로 작용하였다. 도 11은 다수의 환자에 대한 각막 이력현상에 대한 데코린 주사의 효과를 나타낸 것이다. 하기 도 11의 결과는 간질내에 데코린 주사를 시행받은 라식환자 눈에서 (간질 표면상 및 절편의 밑면상에 침적된 점적제보다) 각막 이력현상의 증가를 나타낸다.

도 11에 나타낸 환자들의 경우, 데코린 주사는 라식 수술후 각막 구조의 실질적인 강화를 제공하였으며, 역행 및 확장증 발생을 감소시킬 수 있다. 또한, 평균적으로, 각막 이력현상이 수술전(즉, "기준치")보다 수술 2개월 후의 처리된 눈에서 실제로 더 높다는 것도 주목할 만하다. 데코린 점적제를 투여한 환자에서 관찰되는 것에 비해 데코린 주사에 의해 각막 이력현상의 개선이 실현될 것이라는 기대가 있었지만, 각막 이력현상이 기준치를 초과한 수준으로 개선되는 것은 예상하지 못한 것이었다.

각막의 보존성/강도가 환자에서 자연적으로 발생하는 것보다 높은 수준으로 개선될 수 있기 때문에, 저하된 각막 강도의 회복 이상으로 데코린 주사를 사용할 가능성이 있다. 예를 들면, 시력의 변형은, 신체에 높은 육체적 요구를 야기하지만, 여전히 높은 수준의 시력을 요구하는 스포츠 및 다른 활동, 예를 들면, 격렬한 스포츠 활동, 전투기 비행 또는 경주용 자동차 운전 시와 같이 신체상의 상당한 육체적 부하에 의해 일어날 수 있다.

미식축구 선수, 예를 들면, 리시버(receiver) 또는 야구 선수, 예를 들면, 외야수는 공을 쫓아다니면서 머리가 튕겨낼 때에도 공을 볼 수 있어야 한다. 이러한 상황에서 데코린을 주사하여 각막 강도를 개선함으로써 선수의 시력을 향상시키는 것이 가능할 수 있으며, 이것은 달리기, 점프 및 착지 동안 받게 되는 하중하에 각막 형태의 일시적 변형을 덜 야기할 수 있다. 마찬가지로, 전투기 파일럿 및 경주용 자동차 운전자는 높은 중력(G-포스, 또는 간단히 "G's")뿐만 아니라, 난류 또는 거친 도로 표면으로 인한 반동/진동력에 적용된다. 상기 힘들은 각막 형태의 일시적 변형을 야기할 수 있으므로 시력을 저하시킨다. 따라서, 데코린 주사에 의한 각막 강도의 개선은 고도의 활동-관련 부하시에도 시력을 증가시킬 수 있다.

또한, 일부 태양에서, 개시된 주사기 장치는 다른 유형의 약제들, 예를 들면, 항생제, 소염제, 항-알레르기제, 항히스타민, 또는 간질의 표면아래 영역에 전달되기에 바람직한 임의의 다른 점안액을 주사하기 위해 사용될 수 있다.

본원의 태양들을 눈에 용액의 주사를 포함하는 용도를 위해 구성되는 것으로 나타내고 논의하였지만, 신체내 또는 신체상 어디에나 주사하기 위해 구성될 수 있는 태양들도 포함된다. 예를 들면, 개시된 장치의 특징들, 예를 들면, 바늘 삽입 깊이 조절 수단, 다양한 손잡이 형태 및 특징, 플런저 작동 형태 등은 눈 이외의 신체 어디에나 사용되는 주사기에 적응될 수 있다. 유사하게, 다양한 지지체 구조 또는 로케이터 부재 형태가 주사의 표적 부위에 따라 실행될 수 있다. 예시적인 비-안과적 용도로는 인슐린 주사, 항생제 주사, 피부 염증용 소염 주사, 항-알레르기 주사, 항바이러스제의 주사 등이 포함될 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다. 또 다른 가능한 용도로는 수술 및 비-수술적 피부 개선(예를 들면, 성형/미용 수술), 예를 들면, 콜라겐, 상피 주사, 보톡스(Botox) 등이 포함될 수 있으나, 이로 한정되지는 않는다. 중공 공동의 부피, 바늘 크기, 주사 깊이, 및 개시된 주사기 장치의 다른 다양한 파라미터들은 치료되는 신체 부위 및 주사되는 약제의 유형에 적절하게 선택될 수 있다.

또한, 개시된 장치는 눈 또는 신체의 다른 부위로부터 액체를 흡인하기 위해 사용될 수 있다. 가능한 용도로는 다양한 용도를 위한 시료 채취가 포함될 수 있다. 예를 들면, 개시된 장치는 조직 샘플, 다양한 검사(예를 들면, 글루코스 검사)를 위한 혈액 샘플, 및 다른 체액 샘플 등을 얻기 위해 사용될 수 있다. 바늘 크기는 목적하는 용도에 따라 결정될 수 있다. 예를 들면, 조직 샘플을 채취하기 위해 구성된 태양은 체액 채취만을 위해 사용되는 태양보다 큰 내경을 갖는 바늘을 사용할 수 있다.

본원 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥에서 명확히 달리 언급하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, "대상 폴리펩티드"에 대한 언급은 다수의 상기 폴리펩티드들을 포함하며, "약제"에 대한 언급은 하나 이상의 약제들 및 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 분야에 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 특허, 특허출원 및 공개공보를 포함하여 본원에 언급된 모든 출판물은 그와 관련하여 상기 출판물이 인용된 방법 및/또는 물질을 개시하고 기술하기 위해 본원에 전체로 참고로 인용된다.

본원에서 논의된 출판물은 본 출원의 출원일 이전의 그의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본원에 어떤 것도 본 발명이 선행 발명 때문에 상기 출판물보다 선행할 권리가 없음을 인정하는 것으로 해석되지 않는다. 또한, 제공된 공개일은 독립적으로 확인되어야 할 수 있는 실제 공개일과 상이할 수 있다.

본원에 개시된 장치 및 방법을 그의 특정 태양들에 관해 기술하였지만, 당해분야에 숙련된 자라면 본 발명의 진의 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화들이 이루어질 수 있으며 등가물이 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특별한 상황, 물질, 물질의 조성, 방법, 방법 단계, 또는 단계들을 본 발명의 목적, 진의 및 범위에 적용시키기 위해 많은 수정이 이루어질 수 있다. 본 발명의 다른 태양은 본원에 개시된 본 발명의 설명 및 실시를 고려하여 당해 분야에 숙련된 자에게 명백할 것이다. 설명 및 실시예는 단지 예시로 간주되어야 한다.

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21. 점안액을 눈의 각막에 전달하도록 구성된 주사기 장치로서,
    로케이터(locator) 부재를 포함하는 기부; 및
    기부에 연결되고, 점안액을 각막에 전달하기 위해 각막에 삽입되도록 구성되며, 바늘-유지 부재에 배치된 바늘을 포함하고,
    상기 로케이터 부재는 상기 기부의 바닥 부분으로부터 연장되고, 각막상에서 기부를 지지하도록 구성되며, 눈의 일부분과 접촉하도록 구성되고,
    상기 바늘-유지 부재는 한 지점에서 기부와 연결되고, 바늘을 각막에 삽입하기 위해 상기 한 지점 주위로 회전하도록 구성된,
    주사기 장치.
22. 제 21 항에 있어서,
    기부내에 형성되고 점안액을 함유하도록 구성된 중공 공동을 추가로 포함하되, 바늘이 점안액을 각막에 전달하기 위한 중공 공동과 유체 연통되는 주사기 장치.
23. 제 21 항에 있어서,
    바늘상에 배치되고 각막내 바늘의 삽입 깊이를 조절하도록 구성된 침투 제한 요소를 추가로 포함하는 주사기 장치.
24. 제 21 항에 있어서,
    상기 기부는, 기부의 바닥 부분으로부터 연장된 다수의 로케이터 부재를 포함하고,
    각각의 로케이터 부재가 각막상에서 기부를 지지하도록 구성되며, 눈의 일부와 접촉하도록 구성되는 주사기 장치.
25. 제 24 항에 있어서,
    상기 다수의 로케이터 부재는 적어도 3 개의 로케이터 부재를 포함하는 주사기 장치.
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41. 제 21 항에 있어서,
    점안액은 각막에 대한 항생제 또는 소염제를 포함하는 주사기 장치.
42. 제 21 항에 있어서,
    점안액은 데코린을 포함하는 주사기 장치.
43. 제 21 항에 있어서,
    점안액은 트랜스글루타미나제를 포함하는 주사기 장치.

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