CN103200983A - 控制输送滴眼液的装置和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用来将滴眼液输送到眼睛角膜的注射装置。该装置可包括被配置为接触眼睛的一部分的底座和连接到该底座的针，其中该针可将滴眼液输送到角膜。

Description

控制输送滴眼液的装置和方法

本申请要求2010年6月25日提交的、61/344,307号美国专利申请的优先权，其内容通过援引而并入本文中。

技术领域

本申请涉及一种滴眼液输送装置，更具体而言，涉及一种被配置为将滴眼液输送到基质的输送装置。

背景技术

本发明涉及向眼睛施予滴眼液的装置和方法。尤其是，本发明涉及向叫做基质的角膜部分施予滴眼液的装置和方法。以下专利和专利申请公开了与本发明有关的主题并且其内容全部通过援引而并入本文中。

本申请涉及：

第6,537,545号、第6,946,440号和第7,402,562号美国专利；

第2009/0105127号美国专利申请公开文件；

2009年9月11日提交的第61/241,607号，2009年12月4日提交的第61/266,705号和2010年2月26日提交的第61/308,589号美国临时专利申请；

WO 2009/114513号、WO 2009/120549号、WO 2009/120550号PCT国际公开文件；和

2007年4月3日提交的PCT/US2007/008049号和2010年2月23日提交的PCT/US2010/25036号PCT申请。

角膜是眼睛视觉系统中最重要、最有功效的折射面。人类角膜是将视觉透明度和机械强度结合起来的高度专业化组织。它由五层组成，最外层是上皮。上皮只有四到五个细胞厚度并且自身可不断地更新。在上皮下面，第二层是无细胞的前弹性膜。它是由胶原纤维组成的并且通常为透明的。前弹性膜下方，第三层也是角膜的最大的部分，是基质。基质形成大约90%的角膜厚度，并且大约为500微米（μm）厚。

基质包括组织有序的矩阵结构，该结构由大约200个设置为与相邻纤维板（fibril sheet）正交的小直径胶原纤维的平行板组成。角膜纤维基本上由与V型胶原蛋白联合的I型胶原蛋白组成。小的富含亮氨酸的重复蛋白聚糖（SLRP），例如核心蛋白聚糖，是保持角膜透明度和角膜强度的关键。基质大部分为水（78%）和胶原蛋白（16%），不过其它蛋白聚糖和糖蛋白也存在。

当角膜畸形或者受损害时，可以导致视力障碍。在畸形角膜的情况下，传统上使用眼镜片和隐形眼镜来矫正屈光不正，不过屈光矫正手术技术也是目前常规使用的。目前有一些不同技术在使用。

一个这样的视力矫正技术是放射状角膜切开术（RK）。在放射状角膜切开术（RK）中，在角膜周围以放射状形成若干深层切口，因此角膜的中心部分变平。虽然这可矫正患者的视力，但也使角膜变弱，角膜可能在手术之后继续改变形状。

屈光性角膜切削术（PRK）是另一种视力矫正技术。它运用准分子激光器来雕刻角膜的表面。在该手术中，上皮基底膜被去除，前弹性膜和前基质被光切除。然而，最初获得好结果的一些患者在继该手术之后的几个月内会经历由角膜变形和/或其他异常造成的屈光变化。总的来说，这些屈光变化可被称为“回退”。另外，角膜混浊还会继PRK之后出现，并且所尝试的矫正越大，混浊的发病率和严重程度越大。

激光原位角膜磨镶术（LASIK）是又一个备选方案。根据该技术，用微型角膜刀（或者激光器）切割上皮基质瓣（epithelial-stromalflap）。该瓣向后翻转到其铰合部（hinge）上，并且用激光器切除下层基质。然后，使该瓣复位。然而，存在形成的瓣将稍后被移去的风险。另外，CRS-USA LASIK研究指出，总体5.8%的LASIK患者在后续的三个月内经历了手术本身期间没有出现的并发症。这些并发症包括角膜浮肿（0.6%）、角膜瘢痕（0.1%）、永存性上皮缺陷（0.5%）、显著的眩光（0.2%）、永久性不适或者疼痛（0.5%）、接触面上皮（interfaceepithelium）（0.6%）、cap蛋白稀释（cap thinning）（0.1%）和接触面碎屑（3.2%）。

大多数患者在LASIK之后获得稳定结果。也就是说，一个月到三个月的结果通常对大多数患者来说是永久的。然而，最初获得好结果的一些患者可能在前3到6个月期间（可能更长）经历屈光变化（即回退）。LASIK也会导致混浊，不过往往比PRK少，大概因为LASIK保护了中心角膜上皮。

继LASIK之后回退的几率与最初的屈光不正值有关。高度近视的患者（-8.00到-14.00）更可能经历回退。例如，在LASIK之后2周回访时-10.00的近视者最初为20/20。然而，在接下来的3个月期间，屈光不正可从-0.25变动（回退）为-1.50（甚至更多）。这将使不戴眼镜的患者视觉灵敏度降低至小于20/40，这时患者会认为已经有所改善。

所有外科手术都包括对眼睛不同程度的外伤性损伤和随后的伤口愈合过程。Netto等人，Cornea，第24卷，第509-22页（2005）。回退往往由于该手术引起的生物力学结构完整性复位而出现。举例来说，一种术后回退是角膜突出。角膜突出为角膜的异常膨出。在角膜突出期间，后基质可能由于打断胶原纤维和/或变性蛋白聚糖成分（alteredproteoglycans composition）的交联而变薄，降低角膜的刚度并允许其前移。Dupps,W.J.，期刊J.Refract.Surg.，第21卷，第186-90页（2005）。角膜中的这种前移造成外科手术所带来的屈光矫正回退。

过去若干年中，已经加大对继LASIK之后出现角膜突出的关注。在LASIK中，由于中心基质的激光切除和瓣的产生，角膜在结构上变弱。虽然该现象的确切机理不是完全已知的，但是角膜突出在角膜的屈光特性上具有极深的负面影响。在某些情况下，角膜变薄并且合成的不规则散光不能被矫正，潜在需要PRK来恢复视力。在术前屈光度大于-8的近视眼中，估计继LASIK之后的角膜突出发病率为0.66%（每100,000个近视眼有660个）。Pallikaris等人，期刊J.Cataract Refract Surg.，第27卷，第1796-1802页（2001）。虽然当前角膜突出是一种屈光手术的罕见并发症，每年进行的屈光手术数量持续增加，因而甚至这种罕见病会影响多数人。T.Seiler，CataractRefract Surg.杂志，第25卷，第1307-08页（1999）。

除了由外科手术引起的角膜弱化之外，其他疾病（condition）包括角膜结构完整性的降低。举例来说，圆锥形角膜是一种角膜刚性降低的疾病。其发生频度估计为每100,000人4-230。临床上，圆锥形角膜的最早征兆之一是表现为不规则散光的角膜曲率增大。曲率的增大被认为起因于基质层的拉伸。在圆锥形角膜晚期，形成明显比角膜的周围区域薄的、可见的锥形突出。

圆锥形角膜可能促使角膜的总体强度变弱，最终在角膜的那些固有不能经受角膜内存在的剪切力的区域引起病变。Smolek等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，第38卷，第1289-90页（1997）。Andreassen等人，Exp.Eye Res.，第31卷，第435-41页（1980），比较了圆锥形角膜和正常角膜的生物力学特性，并且发现圆锥形角膜中明确的张紧所需的应力有50%的减少。

圆锥形角膜中角膜强度的变化看来似乎涉及胶原纤维和其围绕的蛋白聚糖。举例来说，Daxer等人，Invest.Ophthalmol.&Vis.Sci.，第38卷，第121-29页（1997），观察到，在正常角膜中，胶原纤维沿着与四个眼直肌（musculi recti oculi）插入点相对应的那些水平和垂直方向定位。然而，在圆锥形角膜中，胶原纤维的取向迷失在患病区域中。另外，Fullwood等人，Biochem.Soc.Transactions，第18卷，第961-62页（1990），发现，在圆锥形角膜中存在蛋白聚糖的畸形排列，导致他们认为基质中的应力可在相邻胶原纤维之间产生滑动。这种滑动可能与患部内的内聚力损失和机械性损伤有关。这可能与前弹性结构中的异常插入物或者胶原纤维与多个稳定分子（例如VI型胶原或核心蛋白聚糖）之间的异常相互作用有关。圆锥形角膜的许多临床特征可由生物力学特性损失来解释，这种损失可由基质内的胶原蛋白的瓣间和（原）纤维间滑动、胶原纤维或者整个骨板层（瓣尖，lamellae）的增强的蛋白质降解引起。

因为圆锥形角膜和术后角膜突出导致角膜刚性降低，可通过增加角膜刚性的方法来减轻各种疾病。例如，增加角膜刚性的方法可用来治疗术后角膜突出。可对计划将屈光外科手术作为预防治疗的患者实行这种治疗。在其它情况下，在外科手术本身期间进行治疗。在又一种情况下，直至屈光外科手术之后才开始治疗。当然，在手术之前、之中、之后治疗的各种组合也是可能的。

此外建议，在角膜刚度方面的治疗增加可以使圆锥形角膜中出现的角膜软化现象延迟或者对其进行补偿。Spoer等人，Exp.Eye Res.第66卷，第97-103页（1998）。虽然承认正常角膜和圆锥形角膜之间在弹性上的差异的根据是未知的，但是那些作者认为，胶原蛋白交联的减少和相邻基质蛋白聚糖之间的分子键减少发挥了作用。

存在若干治疗用于增加角膜刚性和补偿角膜的柔软度。这些治疗中的某些治疗存在缺陷，包括角膜混浊和瘢痕的出现以及内皮细胞损坏的风险。这些缺陷中的某些缺陷与所用的特定药剂有关，某些缺陷与用来施加药剂的技术有关。另外，在实际应用中获得了一定程度的成功的其他此类治疗可能受益于增强对角膜的药剂输送。因此，存在改进对角膜的药剂输送的系统的需要。

已经显示出核黄素可减少圆锥形角膜患者的角膜突出的发展。醛类（aldehydes）同样被用来交联胶原纤维并由此提高角膜的结构完整性。例如，6,537,545号美国专利描述了将各种醛类与再成形隐形眼镜相结合应用于角膜。这些隐形眼镜用来感应继酶学角膜矫正术（enzyme orthokeratology）或者屈光外科手术之后所需的形状，而醛类用来交联角膜中的胶原蛋白和蛋白聚糖。然而，此类药剂的应用可能是有问题的。

另外，诸如核心蛋白聚糖（decorin）的小富含亮氨酸的重复蛋白聚糖（SLRPs），含有间断三螺旋的原纤维结合胶原蛋白（FACITs，fibril-associated collagen），或者转谷氨酰胺酶，在用作角膜矫正术手术的辅助物时，可被用来延缓角膜组织的松弛状态返回到原始曲率。参见6,946,440号美国专利。然而，虽然已有研发了多种装置来将溶液容放在角膜表面上的某一区域中（例如参见WO 2009/120550号PCT国际公开），但是还没有便于将此类药剂直接引入基质皮下部分的输送装置。

虽然角膜矫正术和诸如LASIK的手术技术设法使用根本不同的途径来提高视觉灵敏度，但是角膜矫正术和手术技术的成功都是通过增加角膜的结构完整性来进行改进。尽管手术破坏了角膜并且移除了角膜组织，但是已经公开了使用交联胶原纤维的蛋白质（诸如核心蛋白聚糖或者酶的转谷氨酰胺酶）来稳定胶原纤维的方法，来改善外科手术之后的结果，从而提高视觉灵敏度。这些结果还为治疗角膜疾病提供了基础，例如来自其它理由（诸如圆锥形角膜）的角膜突出。

除了增加角膜结构完整性的药剂，还希望将诸如抗生素和/或其它药剂的其他类型的滴眼液输送到角膜。

对于大量不同的眼科药剂，可能有利的是将这些药剂直接输送到基质的皮下部分。虽然某些药剂可以局部地应用，但是为了实现穿透到角膜内的所需深度，有时必须用增强穿透率的药剂，例如分离上皮细胞接合的药剂，对角膜进行预先处理。此外，即使使用增强穿透率的药剂，使药剂穿到角膜的所需深度的令人满意的穿透率也不是一直都是可实现的。

本发明旨在对滴眼液到角膜的输送进行改进。

发明内容

本发明涉及一种注射装置，其被配置为将滴眼液输送到眼睛的角膜，其中，该装置可包括底座和针。该装置的底座可被配置为接触眼睛的一部分，而该针可被连接到该底座并被配置为将滴眼液输送到角膜。

另外，本发明涉及一种注射装置，其被配置为将滴眼液输送到眼睛的角膜，其中，该装置可包括具有至少一个定位构件的底座、针和针保持构件。至少一个定位构件可被配置为接触眼睛的一部分。该针可连接到该底座并被配置为插入到角膜中以将滴眼液输送到角膜。该针保持构件可连接到该底座，并且该针被设置在该针保持构件内。该针保持构件还可被配置为相对于该底座移动该针以将该针插入到角膜内。

本发明还涉及一种将滴眼液输送到眼睛的角膜的方法。滴眼液的输送可通过定位注射装置从而使得该装置的底座接触眼睛的一部分来实现。然后，将连接到底座的针插入到角膜中，滴眼液可通过针的内部输送到角膜。

清楚的是，上述概述和下述详细说明都仅仅是示例性的而非对本发明做出限制。

附图说明

图1示出了所公开的注射装置的一示例性实施例；

图2示出了所公开的注射装置的另一个示例性实施例；

图3示出了所公开的注射装置的其他示例性实施例；

图4示出了所公开的注射装置的又一个示例性实施例，其中用虚线表示内部组件；

图5示出了图4的其中带有挤压式球状元件的注射装置；

图6示出了图4的带有未被驱动的柱塞组件的注射装置的横截面视图；

图7示出了图4的带有已被驱动的柱塞组件的注射装置的横截面视图；

图8是图4所示的注射装置的俯视透视图；

图9显示出单个患者的、核心蛋白聚糖液滴对角膜粘滞性（historesis）的影响；

图10显示出多个患者的、核心蛋白聚糖液滴对角膜粘滞性的影响；和

图11显示出多个患者的、核心蛋白聚糖液滴对角膜粘滞性的影响。

具体实施方式

为了更容易地理解本发明，首先定义一些术语。其他定义在整个实施例的描述过程中进行阐述。

I.定义

“屈光外科手术”包括但不限于放射状角膜切开术（RK）、屈光性角膜切削术（PRK）、LASIK（激光辅助原位角膜磨镶术）、Epi-LASIK、IntraLASIK、激光角膜热成形术（LTK）和传导性角膜成形术。

“稳定”包括在通过Reichert眼科协会制造的角膜响应分析仪进行测量时增加刚性。该仪器给出叫做角膜阻力因子（CFR）的角膜刚性定量测量以及角膜粘滞现象（CH）的定量测量。“稳定”还意味着借助于有所增加的分子间相互作用减小一个胶原纤维相对于另一个胶原纤维运动的能力。

“交联”包括在两个或多个胶原纤维之间形成直接和间接结合。直接结合包括在一个胶原纤维中的氨基酸和另一个原纤维中的氨基酸之间的共价键形成。举例来说，酶类中的转谷氨酰胺酶族在游离胺基（例如，赖氨酸上的）和谷氨酰胺的γ-甲酰胺组（carboxamide group）之间催化形成共价键。因此，转谷氨酰胺酶本身不是结合的一部分。间接结合包括一个或多个蛋白质用作各胶原纤维之间的中间连接。例如，核心蛋白聚糖是马蹄状蛋白聚糖，其结合到人类角膜的胶原纤维上，形成附接到原纤维中的两个相邻胶原蛋白分子或者相邻原纤维上的二合配位体，有助于稳定原纤维并且定位原纤维形成。Scott，JE，Biochemistry，第35卷，第8795页（1996）。

“交联胶原纤维的蛋白质”包括在两个或多个胶原纤维之间形成直接或间接交联的蛋白质。这些实施例包括核心蛋白聚糖和转谷氨酰胺酶。在某些实施例中，交联胶原蛋白纤维的蛋白质不是诸如赖氨酰氧化酶或者脯氨酰氧化酶的羟化酶。

“转谷氨酰胺酶”包括任何一种具有酶学委员会（EC）编号EC2.3.2.13的单个转移酶。人类转谷氨酰胺酶蛋白质的实施例包括通过下列REFSEQ号标识的蛋白质：NP_000350；NP_004604；NP_003236；NP_003232；NP_004236；NP_945345；和NP_443187。除了人类转谷氨酰胺酶之外，由非人类资源制备的转谷氨酰胺酶包括在本发明的应用内。非人类资源的实施例包括但不限于灵长类动物、奶牛、猪、羊、豚鼠、家鼠和老鼠。因此，在一个实施例中，转谷氨酰胺酶是由动物源制备的转谷氨酰胺酶溶液（例如Sigma目录编号T-5398的豚鼠肝脏）。然而，在其它实施例中，转谷氨酰胺酶来自重组体源，并且举例来说可以是人类转谷氨酰胺酶（例如可由CA 92121圣地亚哥的681Cornerstone Court East，Suite 103的Axxora公司或者由美国麻省康科德的34Junction Square Drive，Fitzgerald Industries Intl公司的分公司，Research Diagnostics股份有限公司获得的转谷氨酰胺酶）。

“核心蛋白聚糖”包括任何一种本领域普通技术人员通过名称可知的蛋白质，只要该核心蛋白聚糖用作附接到原纤维中的两个相邻胶原蛋白分子或者相邻原纤维之间的二合配位体。因此，“核心蛋白聚糖”包括核心的核心蛋白聚糖蛋白质（core decorin protein）。尤其是，核心蛋白聚糖蛋白质包括那些通过REFSEQ编号NM_001920.3记载的人类核心蛋白聚糖基因的各种可选转录本中的任何一个进行编码的蛋白质。总的来说，人类核心蛋白聚糖蛋白质是大小为359的氨基酸，并且其氨基酸序列记载为REFSEQ编号NP_001911。各种突变及其对核心蛋白聚糖与胶原蛋白之间的相互作用的影响已经例如被Nareyeck等人在欧洲期刊J.Biochem.，第271卷，第3389-98页（2004）进行记载，并且结合胶原蛋白的那些突变物同样在术语“核心蛋白聚糖”的范围内，正如核心蛋白聚糖变体被称为179等位变体一样（参见De Cosmo等人的，Nephron，第92卷，第72-76页（2002））。用在所公开方法中的核心蛋白聚糖可源于各种动物源，并且可重组生成或者通过组织提存形成。因此，不仅是人类核心蛋白聚糖，而且包括但不限于灵长类动物、奶牛、猪、羊、豚鼠、家鼠和老鼠的其他物种的核心蛋白聚糖都可用在所公开的方法中。可被用于所公开的方法中的人类核心蛋白聚糖的实施例为可从Gala Biotech（目前叫做Catalant）购买的重组体人类核心蛋白聚糖。可以使用核心蛋白聚糖的糖基化形式或者非糖基化形式。

正如这里所用的，术语“治疗”及其类似表达指的是努力获得所需的药理和/或生理疗效。治疗可将成分或者产品用于已知具有某种疾病的患者。治疗还可作为预防策略的一部分将成分或者产品用于患者以抑制与已知的、与初步治疗有关的病症或疾病的发展。在外科手术中，预防治疗是任何一种用于患者的治疗方法，该患者计划接受手术以便改进该外科手术结果或者减少与外科手术有关的不合需要的副作用。预防治疗的实例为在移植器官或者组织之前将免疫抑制剂用于患者。正如这里所用的，“治疗”涵盖哺乳动物，尤其是人类中某种病症或疾病的任何一种治疗，包括：（a）抑制该病症或疾病，例如制止其发展；和（b）减少、减轻或者改善该病症或疾病，举例来说，例如造成该病症或疾病回退。

在此可交换使用的术语“个人”、“受治疗者”、“宿主”和“患者”指的是哺乳动物，其包括但不限于，鼠科动物、猿类动物、人类、猫科动物、犬科动物、马科动物、牛科动物、猪类动物、绵羊类动物、山羊类动物、哺乳动物类家畜、哺乳动物类运动型动物和哺乳动物类宠物。

II.注射装置

本发明涉及一种用来将滴眼液输送到眼睛角膜的装置1。该装置1可包括底座、针保持构件和针，其中，装置1被配置为调整针在基质内的插入深度。

底座2a、2b可包括至少一个接触眼睛的定位构件4a、4b。该定位构件4a、4b可被配置为接触眼睛的环绕角膜中心区域的那些部分。举例来说，定位构件4a、4b可被配置为以这种方法接触角膜以便于使针3插入到角膜缘（即，对于LASIK患者，该角膜缘近似位于瓣边缘和眼睛视觉路径之间）。如图1所示，定位构件4a可以是按预定量弯曲以允许针3刺入的柔性柱形元件，该元件可被固定附接到用作针保持构件的、底座2a上部的更具刚性的部件上。在某些实施例中，定位构件可4a包括波纹管（bellow）。

针3可以是显微针，其具有适合于向基质输送滴眼液的规格和长度。上皮大约有50μm厚，而基质大约有350-450μm厚。因此，在某些实施例中，针3可具有能使针3刺入角膜组织大约50-450微米（μm）的长度。在某些实施例中，注射装置1可被配置为调整针3使其插入基质中大约250μm（大致一半）的深度。继激光手术之后，基质床或经由激光切除上皮或者微型角膜刀切割上皮瓣而露出。因此，在某些实施例中，可能需要小于50μm的针刺入度并因而设计。针的一个示例性规格是32规格的针，不过各种规格的针都可使用。

该注射装置1包括一个或多个针3。在某些应用中，可能需要将滴眼液注射到角膜中多于一个的位置。在这种情况下，该注射装置1可被配置为以多于一种方式进行定位（通过底座2a、2b相对于眼睛的平移或枢转）从而便于将针3插入到多个位置。底座2a、2b可与定位构件4a、4b一起转动或者独立于其而转动。在某些实施例中，注射装置1可包括多个用于在多个位置进行注射的针3。在某些情况下，可以同时制造多个注射装置。除了在多个位置注射外，该注射装置1被配置为在多个深度进行注射。在某些实施例中，可通过多个针3同时在多个深度进行注射。

另外，在某些实施例中，注射装置1可包括针穿刺限制元件6a、6b。例如，正如图3所示，针可包括作为止挡件的穿刺限制元件6a，其位于针3的底部或者沿针3的轴设置以防止针3的刺入超过止挡件6a。该止挡件6a可为任何合适的形状，例如球状（如图3所示）或者盘状。在其它实施例中，其他注射部件的结构可限制针刺入度。例如，在图1所示的实施例中，该定位构件4a弯曲的量可以确定以及限制针刺入度。

该注射装置1还可包括例如通过导管8流体连接到针3的容器7。虽然容器7在图中显示为与底座2a、2b分开的注射器形式，但是各种备选的容器实施例也是可能的。例如，在某些实施例中，容器7可以是挤压瓶或者吹充密封（blow-fill sealed）的聚氨酯瓶。这种容器7可与底座2a、2b分开或者与其一体成型，并且可使用任何合适的手段例如导管8，而与针3流体连通。在某些实施例中，底座2a、2b可包括用溶液预先填充和/或可再次填充的腔室。

在某些实施例中，针保持构件5a可为衔铁或类似物的形式。例如，在图3中，显示出包括针保持构件5a的实施例，该针保持构件相对于底座2b枢转以便于将针3插入到角膜中。可驱动针保持构件的其他结构也是可以预想到的。

在某些实施例中，注射装置1可包括一个或多个刚性定位构件4a、4b。在某些实施例中，注射装置1可包括例如如图1中所示的圆柱形定位构件4a，其中该圆柱形定位构件4a是刚性的。在此类实施例中，该针保持构件5a可以是可驱动的。在其它实施例中，该注射装置1包括若干定位构件4b，如图3所示。图3所示的实施例可包括任何合适数量的定位构件4b。例如，如图3所示，有三脚架形式的三个定位构件4b（备注：一个定位构件4b从底座2b的背侧伸出，因此未图示于图3中）。

在某些实施例中，容器7可具有不能轻易认作注射器的结构以消除患者对针的担心。另外，引发溶液从容器7输送到眼睛的手段（装置）是难以觉察的。例如，容器7可具有位于容器一侧的小手指拉杆来引发溶液的注射。

注射装置1可包括手柄9a、9b、9c，用来夹持底座2a、2b同时将定位构件4a、4b保持在眼睛上。该手柄9a、9b、9c具有任何合适的形状。虽然在附图中图示了大体圆柱形的手柄9a、9b、9c，但也可以预想到其他形状，例如平面、波状、杯柄型等等。在某些实施例中，注射装置1可包括多于一个附接到或者可附接到底座2a、2b上的手柄。

该手柄9a、9b、9c可位于各种位置。例如，如图2所示，手柄9a、9b、9c可靠近连接到容器7的导管8设置。在其它实施例中，手柄9a、9b、9c可在导管8的对面设置（见图3）。在又一个实施例中，手柄9a、9b、9c可与导管8成预定角度（例如大约120-170度）地设置，以免手柄9a、9b、9c或者导管8与患者的鼻梁接触。

在某些实施例中，手柄9a、9b、9c可从底座2a、2b拆下。例如，如图2所示，手柄9b可拧入到底座2a。底座2a可包括多个孔10，这些孔用于容纳螺纹手柄9b，从而允许根据用户偏好定制。另外，该注射装置1可包括和/或被配置为容纳同样根据用户偏好的不同形状的手柄。

此外，该手柄形状和/或布局在某些实施例中是非常灵活的。在其它实施例中，该手柄形状和/或布局是左右特定的。左右特定性可以是就向左眼或右眼施予滴眼液而论的。可替换地或者另外地，左右特定性可考虑用户用其左手或右手握住注射装置1的偏好。

可在已经告知患者需要手术或者告知手术是该患者的选择之后的各个时间点中的任一时间点开始与外科手术相关联的强化角膜的方法。例如，考虑LASIK的患者可在其LASIK预筛检查时接受强化治疗。可替换地，可在预筛检查和手术之间的时间进行强化治疗。总的来说，强化治疗在手术前一个月内进行，不过在某些情况下，时间段可在大约手术前一个月以上。例如，可能的是，强化治疗可在5,6,7,8乃至更多周之前进行。然而，通常情况下，强化治疗在角膜手术前大约一到两个星期进行。往往在手术前进行强化治疗时，强化治疗可在手术前大约10天进行，不过可以在角膜手术前大约9天、大约8天、大约7天、大约6天、大约5天、大约4天、大约3天、大约2天或者大约1天进行。还可能的是在角膜手术的同一天治疗角膜。

在其它实施例中，在外科手术期间进行强化治疗。这些实施例不包括其他时间的治疗，例如在外科手术之前和/或之后的治疗。在强化治疗出现在外科手术期间时改变所用滴眼液的量在所公开实施例的范围内。施予的溶液量至少部分取决于所用溶液中的药剂的浓度以及特定药剂的效力和正治疗的疾病的严重程度。施予的量还取决于是否随着时间过去或者在角膜的不同位置进行多次注射。在单个手术期间，要施予的溶液量选择留给专业人员进行酌情处理。药剂的一个示例性剂量为每个注射位置7μL到15μL之间，不过每个注射位置小于7μL或者多于15μL也是可以施予的。

另一个示例性实施例图示于图4-8中。如图4-8所示，注射装置1包括大体变平的手柄9d，该手柄可如图所示地基本竖直定向，并可被配置为用两个手指（例如拇指和其它指）夹持。手柄9d具有两个平行面或者具有相对的凹面，例如形成轮廓而与用户的手指相配合。

再如图4-8所示的，注射装置1可包括一个或多个定位构件4c，其被配置为通过针3将装置1设置在待穿刺表面上。底座2c可包括凸缘11a。该装置1可包括两件式柱塞组件。该柱塞组件的第一柱塞件12可包括针保持构件5b并且可相对于底座2c移向或者远离待穿刺表面。第一柱塞件12可包括其中容纳待注射溶液的空腔14。优选由不锈钢制成的管子可模制到空腔14内以形成输送装置1的套筒。另外，该注射装置1可包括第二柱塞件13，其被配置为可伸缩地插入到第一柱塞件12的空腔14内以便将溶液从第一柱塞件12中排出，或者可伸缩地从空腔14退出以通过针3将材料和/或液体收回到空腔14内。第一柱塞件12还可包括进/出口15，流体可通过其引入空腔14或者从空腔14排出。

如图5所示，注射装置1可包括可移动的挤压球形元件16，用来通过进/出口15将材料引入空腔14或者从空腔14排出。另外，该注射装置1可包括用于进/出口15的插塞17，如图6所示。

此外，该注射装置1可包括分别位于第一柱塞件和/或第二柱塞件上的凸缘11b、11c，其可与底座2c上的凸缘11a一起实现柱塞件12,13相对于底座2c以及彼此之间的驱动。

另外，如图4-8所示，注射装置1可被配置为偏离装置1的中心线进行注射。如图所示，针3、第一柱塞件12和第二柱塞件13可偏心设置，例如用来避免在患者的视线范围内直接注射到角膜中。

另外，该注射装置1可包括位于第二柱塞件13的凸缘11c上的指示标记18。这些指示标记18的有利之处在于它们提供第二柱塞件13的凸缘11c位于所需位置的更清楚的指示。当第二柱塞件13的凸缘11c转动时，指示标记18能够标识出向患者施予不同滴眼液剂量的不同的填充和给药量位置。当其中一个指示标记18与进/出口15对齐时，第二柱塞件13的凸缘11c可向前移动以提供与对齐的指示标记有关的剂量。这些指示标记18另外可包括箭头标记。用户可将箭头与进/出口15对齐，移除插塞17，随后完全缩回凸缘11c。而后，用户向前移动第二柱塞件13以清除空气并且将插塞17安装到进/出口15上。

在操作期间，当凸缘11c已经完全缩回并且插塞17已经安装到进/出口15上之后，可提供剂量。专业人员可转动凸缘11c以将其中一个指示标记18与进/出口15对齐。在箭头标记被用作凸缘完全缩回的指示的情况下，位于箭头标记附近的指示标记可对应于要施予的第一剂量。在注射装置的操作期间，每个指示标记18可对应于要提供的不同剂量。专业人员可在向前移动第二柱塞件13以输送相应剂量之前，通过转动凸缘11c以及将指示标记18与进/出口15对齐来施予追加剂量。

已经大体描述了所公开的装置和方法。在提供数值范围的情况下，清楚的是，介于该范围的上下限之间的各中间值和所述范围内的任一其他所述值或中间值，到下限单位的十分之一（除非上下文明显指除），，均包括在本发明内。这些更小的范围的上下限可独立地归入更小的范围，并且也以在所述范围内所有明确排除的限值为条件而包括在本发明内。在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除这些已包括的一个或两个限值的范围也包括在本发明内。

工业实用性

所公开的注射装置可适用于将滴眼液施予到患者的眼睛。尤其是，该注射装置可被配置为将滴眼液输送到眼睛前部（即前面）。

所公开的注射装置可被用来将滴眼液施予到基质的表面下区域。此类注射的示例性应用包括通过施予可改善角膜结构完整性的药剂（例如增加其刚性）对“眼睛前部”疾病的治疗和/或预防，这些疾病例如近视、远视、散光、角膜突出和圆锥形角膜。此类应用可包括稳定角膜、矫正屈光不正和改善无辅助（裸眼）的视觉灵敏度。例如，示例性治疗可与诸如LASIK、PRK、RK等的屈光外科手术及其他外科屈光手术一起进行。另外，示例性治疗可包括诸如角膜矫正术和角膜复原等的非屈光外科手术或与之相关联。

另外，所公开的装置可被用来向角膜施予药剂以便使角膜更有延展性和/或柔韧性（例如角膜酰化）。该程序可在稳定程序之前、与手术治疗无关地进行。

所示的用于增加角膜结构刚性的可能药剂包括带有交联胶原纤维的蛋白质的成分。示例性成分可包括携带药物可接受载体的此类蛋白质。例如，核心蛋白聚糖通过将两个不同原纤维中的每一个相结合从而在其间形成桥接来交联胶原纤维。另一种这类蛋白质为转谷氨酰胺酶，其通过在一个胶原纤维中的氨基酸和第二胶原纤维中的氨基酸之间催化共价键的形成来交联这些胶原纤维。所公开的注射装置可被用来注射包括核心蛋白聚糖或者转谷氨酰胺酶的成分。

在一个示例性实施例中，此类药剂可通过所公开的注射装置施予到进行屈光外科手术的角膜。该治疗可在手术之前、期间和/或之后开始。示例性屈光外科手术包括但不限于放射状角膜切开术（RK）、屈光性角膜切削术（PRK）、LASIK（激光原位角膜磨镶术）、Epi-LASIK、IntraLASIK、激光角膜热成形术（LTK）和传导性角膜成形术。

所公开的注射装置可在治疗角膜突出的那些方法中使用，包括向基质施予包含与胶原纤维和药物可接受载体交联的蛋白质的成分。这种治疗可以是预防性的、与外科手术同时发生的、术后的，或者可包括在一个或多个那些时间点期间多次施药。虽然角膜突出可以衍生接下来的屈光外科手术（如LASIK），但其还可以在眼睛中衍生出无需进行外科手术。

所公开的注射装置可在治疗圆锥形角膜的那些方法中使用，包括向患有圆锥形角膜的患者的眼睛施予包含与胶原纤维和药物可接受载体交联的蛋白质的成分。

实例：LASIK患者的角膜粘滞性的比较：表面核心蛋白聚糖液滴（Superficial Decorin Eve Drops）与针注射的核心蛋白聚糖。

测试显示，与仅仅向基质床施予包含核心蛋白聚糖的液滴相比，向基质表面下区域针注射核心蛋白聚糖产生很大改进。下面的数据图示出表面下注射与表面液滴相比的优势。

在墨西哥，Angeles医院医务部（MD）的Gabriel Carpio进行的试点研究中，核心蛋白聚糖应用在后LASIK的角膜的生物力学特性上的效果是以五人组近视LASIK患者进行计算的。在LASIK手术期间，向基质床施加两滴核心蛋白聚糖溶液并且在手术瓣后部施加一滴。在每个患者中，双眼都进行LASIK，但只有一只眼睛接受核心蛋白聚糖治疗（已治疗的眼睛）。另一只眼睛没有接受核心蛋白聚糖治疗并作为对照（未治疗的眼睛）。使用Reichert眼反应分析仪（ORA）测量角膜的生物力学完整性。图9和10显示出从五个月的后续期治疗开始已治疗的眼睛和未治疗的眼睛之间的角膜粘滞性（CH）差异。图9显示出单个患者的、核心蛋白聚糖液滴对于角膜粘滞性的影响。图9呈现出具有-6.25OD和-6.00OS的单个患者的数据。X轴显示出进行测量的时间周期，即基准线和手术后的各个时间点。Y轴显示出作为基准角膜粘滞性的百分比的结果。

在其结果显示在图9中的患者中，在后LASIK手术的每个时间点，已治疗眼睛的角膜粘滞性超过未治疗的眼睛。

图10显示出多个患者的、核心蛋白聚糖液滴对角膜粘滞性的影响。图10对研究中的所有五个近视患者数据进行分组。

图10中的分组数据显示，与未治疗的眼睛相比，已治疗的眼睛的角膜粘滞性在所有时间点的改进。虽然这些改进是显著的，但是可以使用可选的输送方法获得更好的疗效。

在临床试点研究中，外科手术期间通过注射向LASIK患者施予核心蛋白聚糖滴眼液。对侧的已治疗的眼睛作为对照。图11显示出多个患者的、核心蛋白聚糖液注射对角膜粘滞性的影响。接下来，图11中的结果显示出接受核心蛋白聚糖注射到基质（而不仅仅是沉积在基质表面和瓣下侧的液滴）的LASIK眼睛中的角膜粘滞性增加。

对于图11中所示的患者，核心蛋白聚糖注射继LASIK手术之后提供明显的角膜结构强化并且可以减少回退和扩张的发病率。此外值得注意的是，平均来说在手术后两个月内治疗的眼睛中的角膜粘滞性实际上高于手术前（即处于“基准线”）。虽然与接受核心蛋白聚糖液滴的患者中观察到的结果相比，希望利用核心蛋白聚糖注射实现角膜粘滞性的改善，但是角膜粘滞性改善到超出基准线的水平是意想不到的。

因为显然可将角膜的完整性/刚性改善到高于自然出现在患者中的某一点，所以存在超过退化的角膜强度的恢复地使用核心蛋白聚糖注射的可能性。举例来说，视觉失真会带来身体上的明显体力负担，例如在运动及其他活动期间，这些活动对身体提出高体力需求但仍需要高水平的视觉灵敏度，举例来说，进行高冲击运动、驾驶战斗机或者驾驶赛车。

足球运动员（例如接球员）或者棒球运动员（例如外场手）即便当在追赶球的同时随着其头部弹起必须看着球。可能的是，在这种情况下通过注射核心蛋白聚糖来改善角膜刚性进而提高运动员的视力，这种方式可在跑动、跳跃和落地时承受的负荷下使角膜形状的临时变形更小。类似地，战斗机飞行员和赛车驾驶员都受到高万有引力（地球引力或者仅仅是“G”引力），以及由于颠簸或者起伏路面带来的弹跳力/振动力。这些力可以导致角膜形状的临时变形以及视力下降。因此，利用核心蛋白聚糖注射改善角膜刚性可增加高活动相关负载下的视觉灵敏度。

另外，在一些实施例中，所公开的注射装置可被用来注射其他种类的药剂，例如抗生素、消炎剂、抗过敏剂、抗组胺剂或者希望输送到基质的表面下区域的任何其他滴眼液。

虽然在此所示与所述的实施例被配置为包括将溶液注射到眼睛的应用场合，但是可被配置为在身体中或身体上任何地方注射的实施例是可预见的。例如，所公开设备的特征，例如针插入深度调整装置、各种手柄构造和特征、柱塞驱动构造等都可适用于用在身体的除眼睛之外的其他地方的注射器。类似地，根据注射的目标区域使用各种支撑结构或者定位构件构造。示例性的非眼科应用可包括但不限于，胰岛素注射、抗生素注射、皮肤炎症的抗炎注射、抗过敏注射、抗病毒药剂注射等。其他的可能应用可包括手术和非手术换肤（例如整形/整容手术），例如胶原蛋白上皮注射、Botox等。根据待治疗的身体面积和注射的药剂种类可适当地选择空腔的体积、针的尺寸、注射的深度及其他所公开的注射装置的其他各个参数。

此外，所公开的装置可被用来从眼睛或者身体的其他部分吸出液体。可能的应用可包括各种用途的样品收集。例如，所公开的装置可被用来提取组织样品、各种测试（例如葡萄糖测试）的血液样品及其他流体样品等等。根据所需的应用可以确定针的尺寸。例如，配置为收集组织样品的实施例可具有比仅仅用来流体收集的实施例更大的内径。

必须指出，正如这里和所附权利要求中使用的，单数形式“一”和“该”包括多个所指对象，除非上下文另有明确指示。因此，例如提到“受体多肽（subject polypeptide）”包括多个此类多肽，提到“药剂”包括提到一种或多种药剂及本领域技术人员公知的等同物等。

除非另外限定，这里所用的所有技术术语和科学术语均具有与本发明所属领域普通技术人员公知的相同的含义。在此提到的所有出版物，包括专利、专利申请和公开文本的全部内容均通过援引而并入本文中，以便公开并描述与所引用的公开文本有关的方法和/或材料。

在此论述的公开文本仅仅提供在本申请提交日之前的公开内容。在此没有什么被看做承认本发明不能根据在先发明被赋予比这种公开更早的日期。此外，提供的公开日可能不同于需要独立证实的实际公开日。

虽然已经参考特定实施例描述了当前公开的装置和方法，但是本领域的普通技术人员可以理解，在不脱离本发明实质和范围的情况下可进行各种变换和等同物替换。另外，可进行多种改型以使特定的情形、材料、物质成分、工艺、工序或者步骤适应本发明的目标、本质和范围。考虑在此公开的发明的说明书和实际应用，本发明的其它实施例对本领域技术人员来说是显而易见的。意味着本说明书和实施例被认为是仅仅为示例性的。

Claims (20)

1.一种注射装置，所述注射装置被配置为向眼睛的角膜输送滴眼液，包括：

底座，该底座被配置为接触眼睛的一部分；和

针，该针被连接到该底座并且被配置为将滴眼液输送到角膜。

2.如权利要求1所述的注射装置，其中，该底座还包括至少一个被配置为接触眼睛的定位构件。

3.如权利要求2所述的注射装置，其中，所述至少一个定位构件包括多个各被配置为接触眼睛的定位构件。

4.如权利要求1所述的注射装置，还包括被配置为由用户握持以保持该底座与眼睛接触的手柄。

5.如权利要求1所述的注射装置，还包括连接到该底座的针保持构件，其中，该针被设在该针保持构件中，并且该针保持构件被配置为相对于该底座平移或枢转以将该针插入到角膜中。

6.如权利要求1所述的注射装置，还包括设在该针上的穿刺限制元件，该穿刺限制元件被配置为调整该针在角膜内的插入深度。

7.如权利要求1所述的注射装置，还包括通过导管而流体连接到该针的容器，其中，该容器被配置为容纳滴眼液以及将滴眼液通过该针输送到角膜。

8.一种被配置为向眼睛的角膜输送滴眼液的注射装置，包括：

底座，该底座包括至少一个被配置为接触眼睛的一部分的定位构件；

针，该针被连接到该底座并且被配置为插入到角膜中以将滴眼液输送到角膜；和

连接到该底座的针保持构件，其中，该针被设在该针保持构件中，并且该针保持构件被配置为使针相对于该底座平移以将该针插入到角膜中。

9.如权利要求8所述的注射装置，其中，所述至少一个定位构件包括多个各被配置为接触眼睛的定位构件。

10.如权利要求8所述的注射装置，其中，所述至少一个定位构件包括三个从该底座的底部延伸并且被配置为在角膜上方支撑底座的定位构件，其中每个定位构件被配置为接触眼睛。

11.如权利要求10所述的注射装置，其中，该针保持构件在一点连接到该底座，该针保持构件被配置为绕该点枢转以将该针插入到角膜中。

12.如权利要求10所述的注射装置，还包括形成在该底座内并且被配置为容纳滴眼液的空腔，其中，该针与该空腔处于流体连通以将滴眼液输送到角膜。

13.如权利要求8所述的注射装置，还包括设在该针上的穿刺限制元件，该穿刺限制元件被配置为调整该针在角膜内的插入深度。

14.一种将滴眼液输送到眼睛的角膜的方法，该方法包括：

将注射装置的底座定位成与眼睛的一部分接触；

将连接到该底座的针插入到角膜中；以及

将滴眼液通过该针的内部输送到角膜中。

15.如权利要求14所述的方法，其中，输送还包括将抗生素或者消炎剂输送到角膜。

16.如权利要求14所述的方法，其中，输送还包括输送包括核心蛋白聚糖或者转谷氨酰胺酶的成分。

17.如权利要求14所述的方法，还包括使设在该针上的穿刺限制元件接触角膜的表面以限制针在眼睛的基质内的插入深度。

18.如权利要求14所述的方法，还包括：

使该针与角膜对齐，该针被设在针保持构件内；以及

通过绕该底座上的枢转点转动该针保持构件而将该针插入到角膜中。

19.如权利要求14所述的方法，其中，输送还包括通过导管从连接到该针的容器输送滴眼液，滴眼液从该容器通过该导管流动并流入到该针中。

20.如权利要求14所述的方法，其中，定位还包括保持一连接到该底座的手柄，从而使得设在该底座的底部的多个定位构件接触眼睛。

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