JP2002514656A - プロポフォルの水溶性プロドラッグ - Google Patents

プロポフォルの水溶性プロドラッグ

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JP2002514656A JP2000548357A JP2000548357A JP2002514656A JP 2002514656 A JP2002514656 A JP 2002514656A JP 2000548357 A JP2000548357 A JP 2000548357A JP 2000548357 A JP2000548357 A JP 2000548357A JP 2002514656 A JP2002514656 A JP 2002514656A
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エス． ヘンドラー，シェルドン
エー． サンチェス，ロバート
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バイレックス コーポレイション
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロポフォル（２，６−ジイソプロピルフェノール）の置換されていてもよいエステルを提供する。プロポフォルエステルは水中に溶解性であり、体において急速に代謝してプロポフォルになる。プロポフォルエステはプロポフォルと同一の適用のためのプロドラッグとして有用である。本発明は、また、有効量のプロポフォルを投与することによって神経変性疾患を治療する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 本発明は、薬品の分野に関する。さらに詳しくは、本発明は、水溶性でありか
つ無毒であるプロポフォルのプロドラッグに関する。 プロポフォル（2,6−ジイソプロピルフェノール）は、ヒトおよび動物におけ
る麻酔および鎮静の誘発および維持において静脈内鎮静−催眠薬として広く使用
されている、低分子量フェノールである。麻酔剤としてその利点の例は、麻酔の
急速な開始、急速なクリアランス、および最小の副作用である。
【０００２】 プロポフォルは広い範囲の生物学的および医学的用途を有する。例えば、それ
は抗催吐性（Castano他，Rev. Esp. Anestesiol. Reanim.42（7）：257−60
（1995）），抗てんかん性（Kuisma M.他，Eiplepsia 36（12）：1241−1243
（1995））および抗かゆみ性であることが報告された（Borgeat，A.他，Anethes
iolgy 80：642−56（1994）；Lawson，S.他、Brit. J. Anesthesia 64：59
−63（1990））。
【０００３】 プロポフォルは、また、酸化防止剤として有意な用途を有する（Sanchez他，
米国特許第5,308,874号；Sanchez他、米国特許第5,461,080号；およびAarts L.
，FEBS Let. 357（1）：83−5（1995））。事実、プロポフォルは酸化防止剤
としてα−トコフェロール置換することができることが報告された。（Aarts、s
upra。）生きている物質における酸化的プロセスは有意な損傷を生ずることがあ
る。例えば、環境中の酸化剤、例えば、煙りまたはオゾンは吸入され、そして呼
吸器系の組織に対して酸化的ストレスを引き起こす。日光への暴露は連鎖反応の
結果として皮膚に対する損傷を引き起こす。紫外線が組織表面内にフリーラジカ
ル、例えば、スーパーオキシドおよびヒドロキシルの生成を促進するとき、連鎖
反応は発生する。エネルギー輻射線の他の型は同一作用を有することがある。
【０００４】 また、プロポフォルは脂質過酸化を抑制することが示された。（Misacchia他
，Pharmacol. Toxicol.（1991）69：75−７７。） また、酸化は炎症の1成分である。例えば、シクロオキシゲナーゼはアラキド
ン酸をプロスタグランディンに酸化し、これらのプロスタグランディンは炎症メ
ディエイタとして作用する。したがって、酸化の抑制は炎症成分を有する症状の
治療において有用である。さらに、酸化的損傷は、また、炎症メディエイタ、例
えば、腫瘍壊死因子（TNF）およびIL-1により引き起こされる。
【０００５】 気道の組織における酸化を抑制することによって、プロポフォルは炎症成分を
有する種々の病理学的症状の予防および療法上の治療において有効である。これ
らは、例えば、酸吸引、成人／乳児の呼吸窮迫症候群、気道閉塞性疾患、ぜん息
、細気管支炎、気管支肺形成異常、癌、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、嚢胞性
線維症、気腫、HIV関連肺疾患、特発性肺線維症、免疫複合体仲介肺損傷、酸化
因子への暴露、虚血再灌流損傷、鉱物塵肺症、薬剤性肺疾患およびサイロ充填ガ
ス病を包含する。 種々の神経変性疾患における病原または引き続く損傷経路が反応性酸化種を含
み、したがって酸化防止剤を使用する治療が可能であるという証拠が広範に蓄積
されている（この主題の概観は下記の文献に記載されている：Simonian A.およ
びCoyle J.T.，″Oxidative Stress in Neurodegenerative Diseases″，A
nn. Rev. Pharmacol. Toxicol. 36：83（1996））。
【０００６】 酸化的損傷がある役割を演ずる特定の神経変性疾患の例は下記のものを包含す
る：フリードライヒ病（Helveston他，Clinical Neuropharmacology 19（3）
：271（1996））、パーキンソン病（Jenner，Pathologie Biolgie 44（1）：5
7（1996））、アルツハイマー病（Good他，Am. J. Pathol. 149（1）：21（1
996）、ハンチントン病（Borlongan他，Journal of the Florida Medical
Association 83（5）：335（1996））、
【０００７】 筋萎縮性側索硬化症（ALS）（Cudkowicz，M.他，″Free-Radical Toxicidty
in Amyotrophic Lateral Sclerosis″，Ch. 16 in Glutathion in the
Nervous System，Shaw編（1998）；多発性硬化症（MS）（Hooper，D.他，″U
ric acid，a natural scavenger of peroxynitrite, in experimental a
llergic encephalomyelits and multiple sclerosis″，Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 95：675−680（1998））；、ピック病（Castellani他、Brain
Research 696（1−2）：268（1995））および加齢それ自体（Beal，Annals of
Neurology 38（3）：357（1995））。
【０００８】 同様に、米国における脊髄損傷の発生率はほぼ10,000の新しい症例／年である
。このような損傷の人間および財政上のコストは破壊的であり、そしてこれらの
損傷の治療のための療法は緊急に要求されている。脊髄損傷、ならびに脳に対す
る損傷の病原は、また、反応性酸化種を含み、したがって酸化防止剤を使用する
治療が可能であるという証拠が蓄積されている（Catano他、Rev. Esp. Aneste
siol. Reanim. 42（7）：257−60（1995））。アルファ−トコフェロール（ビ
タミンE）、すなわち、よく知られている酸化防止剤は、外傷後脊髄虚血を減少
させ、慢性神経学的回復を増強ことが示された。しかしながら、ビタミンEは中
枢神経系の中に非常にゆっくり吸収されるので、それは急性神経損傷の実際的治
療剤ではない。
【０００９】 プロポフォルの使用に対する1つの欠点は、それが完全に水不溶性であること
である。したがって、それは静脈内適用、例えば、麻酔に使用できるが、可溶化
剤または乳化剤を使用して水性媒質中で処方しなくてはならない。静脈内プロポ
フォルを使用する初期の開発研究は、可溶化剤のクレモフォル（Cremophor）EL
（商標）を含有する透明な処方物を使用して実施された。後の開発研究および現
在の商品は、乳化剤がレシチン混合物のイントラリピド（Intralipid（商標））
である、水中油型エマルジョンである。これらの商品は、Diprivan（商標）、Di
soprofol（商標）、Disprivan（商標）、およびRapinovet（商標）を包含する種
々の名称で販売されている。
【００１０】 可溶化剤または乳化剤を含有する処方物は問題をはらんだ。可溶化剤のクレモ
フォル（Cremophor）EL（商標）を含有する処方物は、アレルギー性合併症を引
き起こすことが報告された（Briggs他，Aneshtesis 37：1099（1982））。安定
な乳濁液は製造が困難であり、結局いっそう高価であった。微生物増殖がこのよ
うな乳濁液において時々観察され、そしてこれらは乳化成分により支持されると
考えられた（McHugh他，Can. J. Anaesth. 42（9）：801−4（1995））。
【００１１】 他の研究者らは、水溶性担体、例えば、シクロデキストリン内にプロポフォル
を混入することによって、水不溶性の問題を克服することを探求した。このよう
な分子複合体は透明水溶液中のプロポフォルの送出を可能とし、究極的にプロポ
フォルをin vivoで放出させる。不都合なことには、シクロデキストリン複合体
はin vivoで心臓血管の合併症を発生し、それ以上の研究を不能化した（Bielen
他，Anesth. Analg. 82（5）：920−4（1996））。 現在まで、有害な副作用なしにプロポフォルの有益な作用を送出すように処方
されたプロポフォルの製剤は存在しない。こうして、添加剤、可溶化剤または乳
化剤を必要とせずに、in vivoでプロポフォルに容易に変換される、水溶性の、
安定な、無毒の医薬組成物が必要とされている。
【００１２】 発明の要約 本発明は、高度に水溶性であるプロポフォル（2,6−ジイソプロピルフェノー
ル）の置換されていてもよいプロドラッグを提供する。プロドラッグのすべては
、プロポフォルのヒドロキシル基がエステルで置換されたエステルである。エス
テルはホスフェートエステルおよびカルボン酸ヘミエステルを包含する。プロド
ラッグのであるものは、プロポフォルのフェノール環の置換基をさらに含む。
【００１３】 例えば、エステルに対してパラである水素はハロゲンで置換することができる
。プロポフォルのイソプロピル基の水素をフッ素で置換して、部分的または完全
にフッ素化されたアナローグを生成することができる。イソプロピル基それら自
体を臭素またはヨウ素で置換することができる。本発明のエステルは急速に代謝
して、プロポフォルまたはその置換アナローグとなる。したがって、それらはプ
ロドラッグとして機能する。
【００１４】 好ましい態様において、本発明は、プロポフォルヘミスクシネート、プロポフ
ォルヘミグルタレート、プロポフォルヘミアジペート、モノ（プロポフォル）ホ
スフェート、およびジ（プロポフォル）ホスフェートを提供する。本発明のエス
テルは、プロポフォルよりも少なくとも1桁大きい程度に水溶性である。モノホ
スフェートおよびヘミスクシネートエステルは最も可溶性である。
【００１５】 本発明のプロドラッグは、プロポフォル分子のフェノール基がブロックされて
いる結果、直接的酸化防止活性をほとんど、あるいはまったくもたない。in viv
o環境において、生物学的酵素はプロドラッグを加水分解させて、効力のある酸
化防止剤である、遊離プロポフォルまたはハロゲン置換プロポフォルを解放する
。したがって、本発明のプロドラッグは、生物学的環境中で使用するとき、プロ
ポフォルについて証明された療法上の用途のすべてを有する。
【００１６】 これらの組成物はプロポフォルを越えた利点を提供する。第1に、本発明のプ
ロポフォルのエステルはin vivoで急速に加水分解してプロポフォルとなる。し
たがって、それらはプロポフォルのプロドラッグとして有用である。第2に、そ
れらは無毒である。したがって、それらは高い療法／毒性指標を有する。第3に
、それらはプロポフォルよりも非常に高い水溶性を有する。こうして、それらは
現在商業的に入手可能な水中油型エマルジョンよりも安全な投与手段を提供する
。
【００１７】 第4に、それらは処方および貯蔵の間にフェノール官能を酸化から保護するの
で、それらはプロポフォルよりも酸化に対していっそう安定である。フェノール
は空気の存在において暗色化し、分解することがよく知られている。第5に、ハ
ロゲン置換は化合物の親油性を増強し、したがって、組織の浸透を増強し、これ
により改良された薬理学的性質を提供する。したがって、本発明のプロポフォル
のエステルはプロポフォルのすべての療法的効果を提供すると同時に、潜在的に
有害な可溶化剤または乳化剤の添加の必要性を回避する。
【００１８】 可溶性プロドラッグは薬物の処方および投与を促進する。薬物はin vivoで加
水分解によりいかに速く解放されるかは、プロドラッグの構造の関数であるが、
それは、また、担体、投与経路、およびプロドラッグが位置する組織により影響
を受ける。 本発明のプロドラッグは、in vivoにおいて酸化防止剤および抗炎症剤として
アセトする。それらは酸化的組織損傷、炎症成分を有する疾患および癌の治療に
おいて、特に化学療剤と同時投与するとき、有効である。本発明のプロポフォル
およびプロドラッグは、催眠剤、抗痙攣剤、抗かゆみ剤、および抗催吐剤として
使用することができる。
【００１９】 1つの面において、本発明は、下記式の化合物およびそれらの薬学上許容され
る塩を提供する：
【００２０】
【化１６】
【００２１】 式中 YはHおよびハロゲン（Cl、F、BrおよびI、好ましくはBrまたはI）から独立し
て選択され、 ZはBr、IおよびCX（CX3）2から独立して選択され、ここで XはHおよびFから独立して選択され、そして nは2、3または4である。
【００２２】 他の面において、本発明は、薬学上許容される担体と薬理学的に有効量の本発
明のプロポフォルのプロドラッグとを含んでなる医薬組成物を提供する。 他の面において、本発明は、生物学的物質を有効量の本発明のプロポフォルの
プロドラッグと接触させることを含んでなる、生物学的物質の酸化を抑制する方
法を提供する。 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体における炎症成分を有す
る病理学的症状を治療する方法を提供する。
【００２３】 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体における炎症成分を有す
る神経系の病理学的症状を治療する方法を提供する。 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体における病理学的呼吸器
症状を治療する方法を提供する。 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体において麻酔を誘発する
方法を提供する。
【００２４】 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体において悪心および嘔吐
を抑制する方法を提供する。 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体におけるてんかんまたは
痙攣性障害を治療する方法を提供する。 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体におけるかゆみを治療す
る方法を提供する。
【００２５】 他の面において、本発明は、被検体に化学療剤および薬理学的に有効量の本発
明のプロポフォルのプロドラッグを投与することを含んでなる、被検体における
癌を治療する方法を提供する。 他の面において、本発明は、被検体に薬理学的に有効量の本発明のプロポフォ
ルのプロドラッグを投与する工程を含んでなる、酸化剤として活性を有する化学
療剤で治療されている被検体を治療する方法を提供する。 他の面において、本発明は、炎症成分を有する病理学的症状を治療するための
薬剤の製造における、本発明の水溶性プロポフォルプロドラッグの使用を提供す
る。
【００２６】 他の面において、本発明は、プロポフォルのハロゲン化アナローグを提供する
。これらのアナローグは下記構造を有する：
【化１７】
【００２７】 式中 YはHおよびハロゲン、好ましくはFであり、 ZはBr、IおよびCX（CX3）2から独立して選択され、ここで XはHまたはFであり、 ただしYおよびZの少なくとも1つはハロゲンを包含する。
【００２８】 好ましい態様において、YはHでありそしてZはCX（CX3）2であり、ここでこれ
はFでモノ、ジ、トリ、テトラ、ペンタまたはヘキサ置換されることができ、よ
り好ましくはCF（CF3）2ある。他の好ましい態様において、ZはCH（CH3）2であ
り、そしてYはFである。これらの化合物は、本発明のプロポフォルおよびプロド
ラッグと同一の用途について有効である。それらはプロドラッグよりも大きい親
油性を示す。
【００２９】 発明の詳細な説明 I. プロポフォルの水溶性エステル 分子に親水性基を結合することによって、プロポフォルを水溶性とする。プロ
ポフォルのこのような共有結合的誘導体化は、嵩高イソプロピル基により両側で
フランクされたフェノール性−OH基についてのみ可能である。したがって、−OH
基は空間的に集まり（「立体障害され」）、嵩高置換基、例えば、アシル基また
はホスホリル基による水素の置換に対して抵抗性であることが期待されるであろ
う。
【００３０】 しかしながら、活性化された二酸（ハロゲン化物または無水物として）を使用
することによって、そして第三級アミンの触媒反応、またはフェノール性プロト
ンのイオン化によるフェノールの活性化を同時に使用することによって、エステ
ル合成は首尾よく達成された。 本発明によるプロポフォルアナローグは、下記式を有するものおよびそれらの
薬学上許容される塩である：
【００３１】
【化１８】
【００３２】 式中 YはHおよびハロゲン（Cl、F、BrおよびI、好ましくはBrまたはI）から独立し
て選択され、 ZはBr、IおよびCX（CX3）2から独立して選択され、ここで XはHおよびFから独立して選択され、そして nは2（ヘミスクシネートエステル）、3（ヘミグルタレートエステル）または4
（ヘミアジペートエステル）である。
【００３３】 本発明の好ましい化合物は下記のものを包含する：
【化１９】
【００３４】 プロポフォルのカルボン酸ヘミエステルの上記構造において、n＝2はプロポフ
ォルのヘミスクシネートエステルであり、n＝3はプロポフォルのヘミグルタレー
トエステルであり、そしてn＝4はプロポフォルのヘミアジペートエステルである
。
【００３５】 本発明の他の化合物は下記のものを包含する：
【化２０】
【００３６】 式中、Xは独立してFまたはHであり、そして少なくとも1つのXはFであり、そして
nは2、3または4である。イソプロピル基の各々は独立してフッ素で部分的または
完全に置換されることができる。こうして、本発明は、モノ−、ジ−、トリ−、
テトラ−、ペンタ−またはヘキサ−置換イソプロピル基を包含する。
【００３７】 好ましい態様において、アナローグは下記式を有する：
【化２１】 式中nは2、3または4である。
【００３８】 他のバージョンにおいて、本発明のアナローグは下記式を有する：
【化２２】
【００３９】 これらの態様において、ZはIおよびBrから独立して選択され、そしてnは2、3
または4である。 本発明の他の態様において、アナローグは下記式を有する：
【化２３】
【００４０】 これらの態様において、Yはハロゲン、好ましくはBrまたはIから独立して選択
され、そしてnは2、3または4である。 上記態様のすべては化合物の薬学上許容される塩を包含する。「薬学上許容さ
れる塩」は、薬学的に使用するための化合物に処方することができる塩であり、
例えば、金属塩（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびそ
の他）およびアンモニアまたは有機アミンの塩を包含する。
【００４１】 II. 予防的および療法的治療 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、本明細書において記載するよう
に、予防的および療法的治療に有効である。治療の「被検体」は動物、例えば、
哺乳動物であり、ヒトを包含する。治療に付される非ヒト動物は、例えば、魚類
、鳥類、および哺乳動物、例えば、雌牛、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌおよびネコ
を包含する。
【００４２】 「治療」は予防的または療法的治療を意味する。「予防的」治療は、疾患の徴
候を示さいか、あるいは病気を発生する危険を減少させる目的で初期の徴候のみ
を示す被検体に投与される治療である。こうして、酸化体に暴露される人への化
合物の投与は、酸化的組織損傷の抑制において予防的効果を有する。「療法的」
治療は、病理学的徴候を減少または排除する目的でこのような徴候を示す被検体
に投与される治療である。
【００４３】 III. 酸化防止剤および抗炎症剤としての使用 酸化は、核酸、タンパク質、脂質および炭水化物を包含する、生物学的分子に
対する重大な損傷の源である。また、それは結局このような分子から構成された
生物学的構造物、例えば、細胞膜、組織および脈管に対する損傷源である。酸化
体源は、例えば、ミトコンドリアによりフリーラジカルの自然の産生の結果とし
て、または炎症性応答の結果として、生物に対して外部であることができ、例え
ば、環境または内部からのものであることができる。
【００４４】 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、生物学的物質における酸化を抑
制する方法において有効である。この方法は、生物学的物質を有効量の化合物と
接触させることを含んでなる。本発明の療法的方法において、酸化の抑制に対し
て応答性である病理学的症状を患う被検体に薬理学的に有効量の化合物を投与す
る。本発明の予防的方法において、酸化的ストレスに対する暴露の結果として疾
患の発生の危険にある被検体に薬理学的に有効量の化合物を投与する。
【００４５】 「生物学的物質」は、in vivoおよびin vivoの両方における細胞、組織、器官
、抽出物、ホモジネート、流体または培養物を意味する。1つの面において、本
発明は、被検体に酸化を抑制するために有効量の化合物を投与することによって
、生物学的物質の酸化を抑制する方法を提供する。他の面において、本発明は、
生物学的物質の酸化を抑制するために有効量の化合物と接触させることによって
、in vitroにおいて生物学的物質の酸化を抑制する方法を提供する。
【００４６】 炎症は、細胞レベルにおいて、炎症メディエイタ、例えば、サイトカイン（例
えば、TNF-α、IL-1）の産生により特徴づけられる。サイトカインの産生は、シ
クロオキゲナーゼ依存性である酸化段階を含む。細胞レベルにおける炎症は、ま
た、他の炎症メディエイタ、例えば、エイコサノイド（例えば、プロスタグラン
ジン、プロスタサイクリン、トロンボキサンおよびロイキオトリエン）の産生に
より特徴づけられる。プロスタグランジン、プロスタサイクリンおよびトロンボ
キサンのすべての産生は、シクロオキゲナーゼ依存性である酸化段階を含む。
【００４７】 組織レベルにおいて、炎症は白血球、特に好中球、マクロファージおよびリン
パ球の侵襲により特徴づけられる。したがって、炎症の最もまたはすべては酸化
的成分を含むように思われる。それらは酸化を抑制するので、本発明のプロポフ
ォルおよびプロドラッグは炎症成分を有する症状の治療または予防において有効
である。炎症の抑制により改善することができる病理学的症状を患うか、あるい
は患う危険にある被検体に、薬理学的に有効量の化合物を投与する。一般に、有
効投与量は経口的に約100mg〜約1g／日である。
【００４８】 A. 関節炎 関節炎は炎症的症状である。したがって、本発明のプロポフォルおよびプロド
ラッグは、慢性関節リウマチおよび骨関節炎の両方の関節炎の治療において有効
である。好ましくは、化合物はこの目的のために経口的または経皮的に送出され
る。薬剤の有効投与量は経口的に約50mg〜約2g／日である。
【００４９】 B. 呼吸器障害 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは呼吸器系に吸入を介して投与でき
るので、炎症成分を有する呼吸器障害の治療において有効である。本発明の酸化
防止化合物は、このような疾患を生ずるか、あるいは伴う酸化およびその引き続
く損傷を抑制する。したがって、それらは炎症成分を含むか、あるいは酸化剤に
対する暴露から生ずる呼吸器障害の予防的または療法的治療において有効である
。
【００５０】 これらの化合物で治療することができる呼吸器障害は、酸吸引、成人／乳児の
呼吸窮迫症候群、気道閉塞性疾患、ぜん息、細気管支炎、気管支肺形成異常、癌
、慢性閉塞性肺疾患（「COPD」）、嚢胞性線維症、気腫、HIV関連肺疾患、特発
性肺線維症、免疫複合体仲介肺損傷、酸化因子への暴露、虚血再灌流損傷、鉱物
塵肺症、薬剤性肺疾患およびサイロ充填ガス病を包含する。 酸化因子、例えば、ダスト、オゾン、高酸素、空気汚染物質、酸化窒素、二酸
化窒素、二酸化硫黄、タバコの煙り、ディーゼル排気ガスまたは他の燃焼副生物
への暴露は、また、本発明のプロポフォルまたはプロドラッグで治療することが
できる。
【００５１】 呼吸器障害の治療において、化合物は好ましくは吸入により送出される。化合
物は、エーロゾル、噴霧または粉末として送出すことができる。吸入による送出
するための有効量は、数回／日において約0.1mg〜10mg／吸入である。また、化
合物は経口的に約50mg〜約2gの量で毎日送出することができる。
【００５２】 C. 中枢神経系の障害 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、炎症成分を含む中枢神経系の障
害における酸化およびその結果である損傷を抑制するとき特に有効である。これ
は結果の両方はそれらの酸化防止性質から生ずる。なぜなら、いったん中枢神経
系の中に導入されると、それらは中枢神経系を包含する、種々の隔室において急
速に平衡化するからである。また、プロポフォルの親油性および小さいサイズは
神経系および脳の中への浸透に好適であり、これはそれが麻酔剤として機能する
理由である。急速かつ有意な浸透は、多数の他の親油性酸化防止剤、例えば、ア
ルファ−トコフェロール（ビタミンE）の特徴ではない。こうして、本発明の化
合物は神経系の障害の治療において有効である。
【００５３】 本発明の化合物は、例えば、フリードライヒ病、パーキンソン病、アルツハイ
マー病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症を
包含する神経変性症状の治療において有効である。 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、また、中枢神経系に対する外傷
を治療するとき有効である。これらは、例えば、頭蓋骨骨折およびその結果生ず
る浮腫、振とう、挫傷、脳出血、剪断病変、硬膜下および硬膜上の血腫、発作（
例えば、梗塞または出血から生ずる）および脊髄損傷（例えば、脊髄の圧縮、屈
曲または病変のための機械的損傷）を包含する。組成物は脊髄の外科手術におい
て神経保護剤として有効である。また、それらは髄膜炎の治療において有効であ
る。
【００５４】 中枢神経系の外傷的症状の治療において、化合物は好ましくは非経口的に、例
えば、静脈内注射または中枢神経系の中への直接的注射（すなわち、嚢胞内（IT
）または脳の中）により投与される。化合物の薬理学的に有効量は約25mg〜約50
0mgIVまたはIMおよび約5mg〜約100mgITである。慢性神経変性疾患の治療は、有
効量、好ましくは50mg〜2g／日の化合物の経口投与を介して最もよく実施される
。
【００５５】 D. 心臓血管の障害 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、血管形成術後における虚血再灌
流機能障害、アテローム性動脈硬化症および再狭窄を包含するが、これらに限定
されない。経口、腸内または静脈内投与はこの目的に有効である。
【００５６】 IV. 癌の治療 酸化防止剤の同時投与は癌患者における化学療法の結果を改善することが現在
認識されている。（R.Chinery他，Nature Medicine 3：1233−1241（1997)。
）1例として、ピロリジンジチオカルバメート（PDTC）またはビタミンEと5−フ
ルオロウラシルまたはドキソルビシンとの同時投与は、マウスにおける結腸直腸
癌腫瘍の増殖を抑制した。
【００５７】 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、酸化防止剤として機能し、癌の
治療において、あるいは癌の治療におけるアジュバントとして有効である。化学
療剤と同時投与すると、それらは細胞障害性を増強し、これにより腫瘍の増殖を
抑制する。さらに、それらは、また、一般に抗癌剤の使用を伴う酸化的損傷を抑
制する。癌を治療する方法は、化学療法の前に、間または後において薬理学的に
有効量の化合物を被検体に投与することを含んでなる。
【００５８】 化合物は任意の癌の治療において有効である。しかしながら、それらは結腸直
腸癌および肺癌の治療において特に有効である。また、化合物は、すべての既知
の作用モードにより作用する化学療剤とともに有効である。 化合物は好ましくは静脈内または筋肉内溶液の形態で医薬組成物として送出さ
れる。しかしながら、他の送出モード、例えば、腸内投与もまた有効である。薬
剤の有効量は、化学療法の養生法の過程にわたって約50mg〜約2g／日である。
【００５９】 V. 化学療剤の毒性を防止／改善するための使用 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、有意な副作用として酸化的損傷
を有する化学療剤、例えば、ブレオマイシン、ドキソルビシンおよびシスプラチ
ンの作用を防止または改善するために使用することができる。これらの方法は、
化学療法的治療を受けている被検体に薬理学的に有効量の化合物を投与すること
を含んでなる。
【００６０】 VI. 催眠剤および鎮静剤としての使用 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、プロポフォルと同一の適用のた
めに催眠剤として有効である。これらは一般的麻酔の誘発および／または維持お
よび鎮静剤として使用を包含する。化合物は催眠を誘発するために有効量で投与
される。
【００６１】 一般的麻酔剤として使用するために、化合物は好ましくは静脈内溶液として投
与される。しかしながら、それらはまた吸入により投与することができる。プロ
ポフォルの組成物は、プロポフォルの非常に低い水溶性のために、注射可能な水
中油型エマルジョンとして現在投与されている。本発明のプロドラッグは同一方
法で処方することができる。しかしながら、本発明のプロドラッグはプロポフォ
ルよりもいっそう高度に水溶性である。したがって、それらは水溶液としてまた
は有意に少ない乳化剤または可溶化剤を使用して送出すことができる。
【００６２】 鎮静剤として使用するために（例えば、不安的症状を治療するために）、化合
物は好ましくは約10mg〜2g／日の量で有効的に経口投与される。しかしながら、
それらはまた吸入により、静脈内にまたは筋肉内に投与することができる。 本発明のプロドラッグは、プロポフォルの注射可能な乳濁液（例えば、DIPRIV
AN（商標））と同一量および同一スケジュールで投与される。一般的麻酔、誘発
（成人について、例えば、約2.0〜約2.5mg／ｋg）および維持（例えば、約4〜約
12mg／kg／時）の両方を発生させるため、および鎮静効果（例えば、約0.3〜約4
.5mg／kg／時）を発生させるためのプロポフォルの投与量レベルを、プロポフォ
ルについての非常に実質的な文献から誘導することができる。
【００６３】 プロポフォルのプロドラッグの実際の投与量は、重量基準で、多数の場合にお
いて、下記の理由でプロポフォルそれ自体よりも高いであろう：（a）プロドラ
ッグの分子量はより高いおよび（b）プロドラッグのプロポフォルの解放は有限
速度で起こる。さらに、麻酔医および／または医師は、この分野において通常の
技量に従い、特定の患者において所望の効果を達成するために投与量を変更する
であろう。
【００６４】 VII. 抗催吐剤としての使用 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは抗催吐剤として有効である。それ
らの投与は嘔吐の危険にあるか、あるいは悪心を感ずる被検体に適用される。1
例として、化合物は悪心を誘発する治療、例えば、種々の化学療剤および外科手
術を受けているに被検体に通常同時投与される。したがって、本発明は、被検体
を悪心および嘔吐を抑制するために有効量で化合物を投与することによって、悪
心および嘔吐を抑制する方法を提供する。
【００６５】 悪心または嘔吐の予防的または治療的治療において、化合物は好ましくは医薬
組成物の形態で経口的に送出される。したがって、固体または液体の担体は適当
な送出ベヒクルである。しかしながら、投与の非経口的経路、例えば、吸入また
は注射ならびに局所的および経皮的投与はまた有用である。 抗催吐剤として使用するために、化合物は約50mg〜約2gの量で効果的に投与さ
れる。
【００６６】 VIII. 抗痙攣剤として使用 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、例えば、てんかん性発作を包含
する発作を予防または軽減するための抗痙攣剤として有効である。本発明は、痙
攣を抑制するために有効量で被検体に投与することを含んでなる、痙攣を抑制す
る方法を提供する。 発作の予防的または療法的治療において、化合物は経口的または非経口的に送
出されることが好ましい。 抗痙攣剤として使用するために、化合物は約50mg〜約2g／日の量で効果的に投
与される。
【００６７】 IX. 抗かゆみ剤として使用 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは、そう痒を予防または軽減するた
めの抗かゆみ剤として有効である。本発明は、痙攣をそう痒を抑制するために有
効量で被検体に投与することを含んでなる、そう痒を抑制する方法を提供する。
化合物は外部および内部の両方のそう痒を治療することができる。そう痒源は任
意の疾患またはかゆみ因子、例えば、ツタウルシへの暴露であることができる。
【００６８】 そう痒の予防的または療法的治療において、化合物は医薬組成物の形態で局所
的に送出される。種々のクリームおよび軟膏は適当な送出ベヒクルである。 抗かゆみ剤として使用するために、化合物は約50mg〜約2g／日の量で効果的に
投与されるか、あるいは約0.01〜約5mg／cm2で皮膚の中にすり込まれる。かゆみ
のために鎮静より少ない投与量は、麻酔投与量の約1／4〜約1／10において達成
することができる。
【００６９】 X. 医薬組成物および送出方法 本発明のプロポフォルおよびプロドラッグは好ましくは医薬組成物として送出
される。「医薬組成物」は、被検体における薬学上の使用に適当な組成物を意味
する。本発明の医薬組成物は、薬理学的に有効量の化合物と、薬学上許容される
担体とを含んでなる。「薬理学的に有効量」は、意図する薬理学的結果を発生さ
せる、例えば、酸化を抑制し、麻酔を誘発し、嘔吐を抑制し、痙攣を抑制し、そ
う痒を抑制するか、あるいは炎症を抑制するために有効な化合物の量を意味する
。
【００７０】 「薬学上許容される担体」は、任意の標準的担体、緩衝剤、および賦形剤、例
えば、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロースの水溶液、および乳濁液、例えば
、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョン、および種々の型の湿潤剤
および／またはアジュバントを意味する。適当な薬学上の担体および処方物は、
Remington's Pharmaceutical Sciences、第19版（Mack Publishing Co.、イ
ーストン、1995）。好ましい薬学上の担体は、活性因子の意図する投与モードに
依存する。
【００７１】 本発明の化合物は、種々の方法で投与のために処方することができる。これら
は、限定されずに、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、髄内、心膜内、嚢内、経口
、舌下、眼内、経鼻、局所、経皮、経粘膜、または肛門を包含する。投与モード
は、例えば、嚥下、吸入、注射または表面（例えば、眼、粘膜、皮膚）への局所
適用であることができる。 特定の処方は典型的には特定の投与モードに適する。種々の考えられる処方物
は、例えば、水溶液、固体処方物、エーロゾル処方物および経皮処方物を包含す
る。
【００７２】 A. 腸内、非経口または経皮投与のための水溶液 水溶液の例は、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス溶
液、リンガー溶液、デキストロース／生理食塩水、グルコース溶液およびその他
を包含する。組成物は、薬学上許容される補助物質、例えば、生理学的状態に近
似させるか、あるいは安定性、外観または投与容易さを改良するために要求され
る物質、例えば、緩衝剤、張度調節剤、湿潤剤、洗浄剤およびその他を含有する
ことができる。また、添加剤は、追加の活性成分、例えば、例えば、殺細菌剤、
または安定化を含むことができる。
【００７３】 例えば、溶液は、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カ
リウム、炭酸カルシウム、ソルビタンモノラウレートまたはトリエタノールアミ
ンオレエートを含有することができる。これらの組成物は、慣用の、よく知られ
ている滅菌技術により滅菌することができるか、あるいは滅菌濾過することがで
きる。生ずる水溶液はそのまま使用するために包装するか、あるいは凍結乾燥す
ることができ、凍結乾燥された調製物は投与前に無菌の水溶液と組合わされる。
【００７４】 水溶液は注射に、特に静脈内注射に適する。静脈内注射は、催眠剤として化合
物を使用するための特に適当な送出手段である。静脈内溶液は洗浄剤および乳化
剤、例えば、脂質を含むことができる。水溶液は、また、腸内投与に強壮薬とし
ておよび粘膜または他の膜への投与、例えば、鼻または眼の点滴剤として有効で
ある。組成物は化合物を約1mg／ml〜100mg／ml、より好ましくは約10mg／mlの量
で含有することができる。
【００７５】 B. 腸内または経皮的送出のために固体および他の非水性組成物 固体組成物は腸内投与に適する。それらは、例えば、丸剤、錠剤、粉剤または
カプセル剤の形態で処方することができる。固体組成物のために、慣用の無毒の
固体の担体を使用することができる。このような担体は、例えば、薬学的等級の
マンニトール、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッ
カリン、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、お
よびその他を包含する。経口投与のために、薬学上許容される無毒の組成物は、
任意の通常使用される賦形剤、例えば、前述の担体、および一般に10％〜95％の
活性成分を混入することによって形成される。
【００７６】 担体は、石油、動物、植物または合成由来の油、例えば、落花生油、大豆油、
鉱油、ゴマ油、およびその他を包含する種々の油から選択することができる。適
当な薬学上の賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、
スクロース、ゼラチン、マルトース、イネ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、
塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水
、エタノール、およびその他を包含する。 単位投与形態、例えば、錠剤は、約10mg〜約2gの化合物を含有することができ
る。 固体組成物は、化合物を抗催吐剤として使用するために特に有用である。
【００７７】 C. 経皮または経粘膜的送出のために局所投与 全身的投与は、また、経粘膜または経皮的手段によることができる。経粘膜ま
たは経皮的投与のために、透過すべきバリヤーに対して適当な浸透剤を処方物に
おいて使用する。このような浸透剤は一般にこの分野において知られており、そ
して、例えば、経粘膜投与のために、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体を包含す
る。経皮投与は、例えば、鼻スプレーによるか、あるいは坐剤の使用して実施す
ることができる。
【００７８】 局所投与のために、薬剤は軟膏、クリーム、軟膏剤、粉剤およびゲルに処方さ
れる。1つの態様において、経皮送出剤はDMSOであることができる。 経皮送出システムは、例えば、パッチを包含することができる。 局所投与は、抗かゆみ剤として化合物を使用のために、あるいは炎症成分を有
する創傷、例えば、熱傷、発疹および日焼けの治療において特に有効である。し
かしながら、持続投与は化合物を酸化防止剤および抗炎症剤として内部的に送出
すことができる。
【００７９】 D. 吸入による送出 吸入のために、化合物はエーロゾル、液体または固体の形態で投与することが
好ましい。エーロゾル投与のために、化合物は好ましくは微細な形態で界面活性
剤および噴射剤と一緒に供給される。薬剤が噴射剤の中に不混和性である場合、
界面活性剤が要求される。
【００８０】 界面活性剤は噴射剤中に可溶性であることが好ましい。このような界面活性剤
の代表例は、6〜22個の炭素原子を含有する脂肪酸、例えば、カプロン酸、オク
タン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノール酸、リノレン酸、
オレステリン酸およびオレイン酸と、脂肪族多価アルコールまたはその環状無水
物、例えば、エチレングリコール、グリセロール、エリスリトール、アラビトー
ル、マンニトール、ソルビトール、ソルビトールから誘導されたヘキシトールと
のエステルまたは部分的エステル、およびこれらのエステルのポリオキシエチレ
ンおよびポリオキシプロピレンの誘導体である。混合エステル、例えば、混合ま
たは天然のグリセリドを使用することができる。界面活性剤は組成物の0.1〜20
重量％、好ましくは0.25〜5重量％を構成する。
【００８１】 組成物の残部は通常噴射剤である。液化噴射剤は周囲条件下にガスであり、加
圧下に凝縮される。液化噴射剤の例は、5個までの炭素を含有する低級アルカン
、例えば、ブタンおよびプロパン、好ましくはフッ素化アルカンである。上記の
混合物を使用することもできる。エーロゾルの製造において、溶液としてまたは
微細粒子として薬物および界面活性剤を含有する、適当な弁を装備した容器に、
適当な噴射剤を充填する。こうして、弁の作用により放出されるまで、成分は高
圧下に維持される。
【００８２】 典型的には、化合物を投与するネブライザーまたはエアロライザー装置は約1
〜50mg／吸入の濃度の投与量を送出す。 吸入による送出は、炎症成分を含む呼吸器症状の治療のために呼吸器組織に送
出するために特に有効である。呼吸による大きい投与量の送出は、また、鎮静ま
たは麻酔を誘発することができる。麻酔は連続的吸入、例えば、プロポフォル、
エーテル、または他の慣用麻酔剤を使用して起こるような吸入により、達成する
ことができる。誘発は数分（例えば、約5〜約15分）の期間にわたって吸入され
る約200mg〜約400mgの投与量に発生させることができる。その後、鎮静は、必要
とされるかぎり、約200mg〜約400mg／時の投与量で維持することができる。
【００８３】 E. 他の処方物 本発明の医薬組成物の製造において、本発明の複合体を変性して、それらの薬
物速度および生物分布を変更することができる。薬物速度論の一般的説明につい
て、Remington's Pharmaceutical Sciences，supra，Chapters 37−39参照。
薬物速度および生物分布を変更する多数の方法はこの分野において知られている
。このような方法の例は、タンパク質、脂質（例えば、リポソーム）、炭水化物
、または合成ポリマーのような物質から構成された小胞中の複合体の保護を包含
する。
【００８４】 F. 投与 組成物の単一または多数回の投与は、治療する医師により選択される投与量レ
ベルおよびパターンを使用して実施することができる。いずれの場合においても
、医薬処方物は患者を有効に治療するために十分な量の化合物を提供すべきであ
る。 本発明の化合物の総有効量は、患者に、単一投与量として、ボーラスとして投
与するか、あるいは比較的短い期間にわたる注入により投与することができるか
、あるいは多数の投与量をより延長された期間にわたって投与する、分画した治
療プロトコルを使用して投与することができる。
【００８５】 当業者は知っているように、被検体において有効投与量を得るために必要な本
発明の化合物の濃度は、多数の因子、例えば、被検体の年齢および一般的健康状
態、投与経路、投与すべき治療回数および処方医師の判断に依存する。これらの
因子にかんがみて、当業者は特定の使用のために有効な投与量を提供するように
投与量を調節するであろう。 下記の実施例は本発明の例示であるが、本発明を限定するものと解釈すべきで
はない。
【００８６】 実施例実施例1. プロポフォルヘミスクシネートの合成 コハク酸無水物（14g，140mmol）およびジメチルアミノピリジン（0.02g，0.1
6mmol）を、窒素雰囲気下にトリエチルアミン（50ml）中の2,6−ジイソプロピル
フェノール（20.8ml、112mmol）の溶液に添加した。室温において16時間後、溶
媒を真空除去した。残留物を水中に溶解し、希塩酸の氷冷溶液にを添加した。沈
澱した生成物を濾過し、エタノール−水から再結晶化させると、25.0g（80.2％
の収率）の2,6−ジイソプロピルフェニル水素スクシネート（プロポフォルヘミ
スクシネート）が得られた、融点101−102℃。
【００８７】 高分解能NMRスペクトルは構造と完全に一致する：1 H-NMR（500MHz、CDCl3）δL 1.207（d、12H、J＝6.9Hz、ジ-i-Pr）、2.856（t
、2H、J＝6.7Hz、C3'-H2）、2.940（q、2H、J＝6〜9Hz、C7-H、C8-H）、2.961（
t、2H、J＝6,7Hz、C2-H2）、7.173（d、2H、J＝7.8Hz、C3＿H、C5＿H）、7.224
（d、1H、J＝7.8Hz、C4＿H）。31 P-NMR(500MHz、CDCl3)δ：−9.6994。13 C-NMR(500MHz、CDCl3)δ：22.929（C-3'）、23.916（C-2'）、27.693（C-9，C
-10，C-11、C-12）、28.815（CO7）、29.085（C-8）、124.122（C-3，C-5）、12
6.805（C-4）、140.456（C-2、C-6）、145.633（C-1）、171.000（C-1'）、178.
838（C-4'）。
【００８８】
【化２４】
【００８９】実施例2. プロポフォルヘミアジペートの合成 塩化メチレン（30ml）中のトリエチルアミン（6.26ml、45mmol）および4−ジ
メチルアミノピリジン（50mg、0.4mmol）を、0℃において塩化メチレン（50）中
の2,6−ジイソプロピルフェノール（5.2ml、28mmol）および塩化アジピル（4.4m
l、30mmol）の溶液に添加した。この混合物を室温に到達させ、その温度におい
て2時間撹拌した。水（50ml）を添加し、2相混合物を1時間撹拌した。
【００９０】 有機相を3％の水性HClで洗浄し、次いで乾燥した。溶媒を真空下に除去し、油
状残留物をシリカゲルのカラムのクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（10：0.1）、次いでクロロホルム−メタノール−酢酸（10：0.1：0.01
）を使用した。エステルを含有する画分をプールし、真空下に蒸発させと、3.4g
（40％の収率）の2,6−ジイソプロピルフェノール水素アジペート（プロポフォ
ルヘミアジペート）が油状物として得られた。
【００９１】 1H-NMRおよび13C-NMRスペクトルはヘミスクシネートエステル（実施例1）のそ
れらに非常に類似し、構造と完全に一致した。しかしながら、信号の分割は、化
合物がロタマーの混合物として存在することを示し、これはアシル−フェノキシ
ル結合の回りのヒンダード回転の結果である可能性が最も強い。
【００９２】実施例3. プロポフォルヘミスクシネートナトリウム塩の合成 10mlのエタノール中のプロポフォルヘミスクシネート（1.0g、3.6mmol）の溶
液を3.6mlの1.0N NaOHで中和させた。溶媒を真空下に除去し、真空下にアセト
ニトリルをさらに添加し、蒸発させることによって水を完全に除去した。結晶質
生成物をアセトニトリルで洗浄し、60℃において高真空下に乾燥した。プロポフ
ォルヘミスクシネートナトリウム塩の収量は0.97g（90％）であった。
【００９３】 高分解能プロトン磁気共鳴スペクトルおよび高速原子衝撃質量スペクトルは構
造と完全に一致する：1 H-NMR(500MHz、D2O)δ：1.13（d、12H、J＝6.8Hz、ジ-i-Pr）、2.622（t、2H、
J＝6.7Hz、C3'-H2）、2.919（q、2H、J＝6.8Hz、C7＿H、C8＿H）、2.937（t、2H
、J＝6,7Hz、C2-H2）、7.275（m、3H、C3＿H、C4＿H、C5＿H）。 FAB-MS：［M＋H］+301.1410M／Z、C16H21O4Na＋H式についての計算値301.1417。
【００９４】実施例4. モノ（プロポフォル）ホスフェート二ナトリウム塩の合成 ブチルリチウム（ヘキサン中の2.24mlの2.5Mの溶液；5.6mmol）を、窒素雰囲
気下に−30℃において10mlのエーテル中のプロポフォル（1.0g、5〜6mmol）に滴
下した。この溶液を−30℃において30分間撹拌し、次いで室温に加温した。次い
で−30℃において10mlのエーテル中のオキシ三塩化リン（0.918g、6.0mmol）の
溶液に滴下した。この溶液を室温に加温し、次いで水（5ml）を添加し、撹拌を1
時間続けた。
【００９５】 水酸化ナトリウム（35mlの1M）および30mlのヘキサンを添加した。水相をヘキ
サンで洗浄し、次いでHClでpH3に酸性化し、エーテルで抽出した。この溶液を蒸
発させ、油状残留物をエタノール中に溶解し、1M NaOHでpH7.4に中和した。溶
媒を真空除去した後、残留物をアセトニトリル中に懸濁させ、固体生成物を収集
し、乾燥した。モノ（プロポフォル）ホスフェート二ナトリウム塩の収量は1.1g
（65％）であった。
【００９６】 水中の高分解能プロトン磁気共鳴スペクトル（プロトン、炭素およびリン）お
よび高速原子衝撃質量スペクトルは構造と完全に一致する。磁気共鳴スペクトル
は7：1の集団比で2つのロタマーの存在を示す：1 H-NMR（500MHz、D20)δ：1.184および1.205（d,d、12H、J＝6.8Hz、ジ-i-Pr）
、3.519および3.619(m,m、2H、C7-H、C8-H)、7.198(m、3H、C3＿H、C4＿H、C5＿
H)。13 C-NMR(500MHz、D20)δ：21.986および22.083（C-9、C-10，C-11、C-12）、22.
212および25.826（C-7、C-8）、123.212（C-3，C-5）、140.922および140.992（
C-2、C-6）、146.244、146.315および146.502（C-1）。31 P-NMR（500MHz、D2O）δ：−3.735および−15.223。 FAB-MS：［M＋H］+303.0730M／Z、C12H17O4PNa＋H式についての計算値303.0739
。
【００９７】実施例5. ジ（プロポフォル）ホスフェートエステルの合成 ブチルリチウム（ヘキサン中の2.24mlの2.5Mの溶液；5.6mmol）を、窒素雰囲
気下に−30℃において10mlのエーテル中のプロポフォル（1.0g、5.6mmol）に滴
下した。この溶液を−30℃において30分間撹拌し、次いで室温に加温した。次い
でこの溶液に、−30℃において5mlのエーテル中のオキシ三塩化リン（0.444g、2
.9mmol）の溶液に滴下した。この溶液を室温に加温し、次いで水（5ml）を添加
し、撹拌を1時間続けた。
【００９８】 水酸化ナトリウム（20mlの1M）および20mlのヘキサンを添加した。有機相を1M
NaOHで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、残留物を
アセトン（10ml）中に溶解し、10mlの1M NaOHで処理し、2時間撹拌した。アセ
トンの大部分を除去し、水性残留物をHClでpH5に調節し、次いでヘキサンで抽出
した。ヘキサンを蒸発させると、ジ（プロポフォル）ホスフェートエステルの白
色結晶が残った。収量は0.920g（75％）であった、融点154℃。
【００９９】 NMRスペクトルスペクトル（プロトンおよびリン）は構造と一致した：1 H-NMR（500MHz、CDC13)δ：1.036（d、24H、J＝6.6Hz、テトラ-i-Pr）、3.342
（m、4H、J＝6.6Hz、C7＿H、C7＿H、C8＿H）、7.047（d、4H、J＝7.5Hz、C3＿H
、C5＿H、C3-H、C5-H）、10.400（幅が広い、1H、P-OH）。31 P-NMR（500MHz、CDCl3）δ：−9.6994。
【０１００】実施例6. ジ（プロポフォル）ホスフェート一ナトリウム塩 5mlのエタノール中のジ（プロポフォル）ホスフェートエステル（300mg，0.7m
mol）の溶液を、0.7mlの1M NaOHでpH7.4に中和した。溶媒を真空下に除去した
後、残留物をエーテル中に溶解し、再び蒸発させると、ジ（プロポフォル）ホス
フェート二ナトリウム塩が白色固体状物として得られた、300mg，100％の収率。 高速原子衝撃質量スペクトルは構造と一致した： FAB-MS：［M＋H］+436.1977M／Z、C24H34O4PNa＋Na式についての計算値436.1979
。
【０１０１】 実施例7. 種々の媒質中のプロポフォルエステルのin vitro加水分解 一般的手順：プロポフォルエステルを室温において試験媒質中に溶解し、試料
を分析のために周期的に取出した。試料をヘキサンで抽出し、抽出液を蒸発乾固
し、残留物メタノール中に取った。ODSカラムを通してエタノール溶媒を使用す
るHPLCおよび260nmにおけるUV検出により、分析を実施した。 種々の媒質中のプロポフォルへのプロポフォルヘミスクシネートの加水分解に
ついての概算半減期は次の通りであった：
【表１】 ヒト唾液中のプロポフォルへの（モノ）プロポフォルホスフェートの加水分解
についての概算半減期は約4日であった。
【０１０２】実施例8. プロポフォルヘミスクシネートのin vivo加水分解 成体雄Spraque-Dawleyラットに、水溶液中の水酸化カリウムナトリウム塩をガ
バージュにより投与した。 投与後2、4、8および24時間に、血液を収集し、実施例3に記載するようにHPLC
により分析する。 投与後2〜4時間に、プロポフォルのピーク血液レベルが見られた。400mgのプ
ロポフォルヘミスクシネート／kgの体重の投与量において、4時間におけるプロ
ポフォルの血液レベルは約1μg/mlであった。投与後2日の観測を通して、すべて
の動物は健康にかつ活動的に止まった。
【０１０３】実施例9. 銅、水酸化カリウム／セイヨウワサビペルオキシダーゼおよび骨髄球 ペルオキシダーゼによるLDL−酸化に対するプロポフォルエステルの 作用 下記の実験は、酸化可能な基質として低密度リポタンパク質（LDL）を使用す
ることに基づく。LDLは血漿リポタンパク質であり、その酸化はアテローム性動
脈硬化症に寄与すると考えられる。LDLの銅−促進、水酸化カリウム−／セイヨ
ウワサビペルオキシダーゼ−促進および骨髄球ペルオキシダーゼ−促進酸化は、
in vivoにおいて起こるLDLのフリーラジカル誘発酸化のためにモデルである。
【０１０４】 超遠心機により、正常のヒトドナーのヘパリン添加血漿からLDLを単離した。
この研究において記載する実験の大部分は、単離直後に実施された。実験手順の
例およびそれ以上の詳述は、N. Santanam他、J. Clin. Invest. 95（6）：2
594（1995）およびFEBS Letters、414 ：549−551（1997）において見出すこと
ができる。
【０１０５】 12位置の試料交換装置を装備した分光光度計（DB-3500型；SLM-AMINCO、イリ
ノイ州ウルバナ）により、共役ジエンの生成を測定した。試料および参照を数時
間までの期間の間連続的に測定した。典型的には、100μg／mlのLDLをPBS中で50
μMのH2O2の存在において1単位のセイヨウワサビペルオキシダーゼ（X型、260U/
mg）とインキュベートした。銅仲介酸化のために、100μg/mlのLDLを5μMの硫酸
銅溶液とインキュベートした。
【０１０６】 LDLの銅促進酸化は、5μMの濃度においてプロポフォルプロドラッグ（プロポ
フォルホスフェート、ジプロポフォルホスフェート、プロポフォルヘミスクシネ
ート）の存在により有意に影響を受けなかった。しかしながら、5μMのプロポフ
ォルの存在において、酸化はほとんど完全に抑制された。 セイヨウワサビペルオキシダーゼ／過酸化水素の存在においてLDLの酸化は、
ジ（プロポフォル）ホスフェート（5μM）またはプロポフォルモノホスフェート
（5μM）の存在により有意に影響を受けなかった。プロポフォルヘミスクシネー
ト（5μM）の存在において、酸化はわずかに抑制された。5μMのプロポフォルの
存在において、酸化はほとんど完全に抑制された。
【０１０７】 骨髄球ペルオキシダーゼの存在におけるLDLの酸化は、プロポフォルヘミスク
シネートの存在により部分的に抑制された。 骨髄球ペルオキシダーゼの存在におけるヒト低密度リポタンパク質（huLDL）
は酸化的改変を行う。生ずる共役ジエンの分光光度測定的検出により、酸化的損
傷を測定することができる（N. SantanamおよびS. Parthasarathy，J. Clin.
Invest. 95（6）：2594（1995））。Santanam他の手順に従い、huLDLの骨髄
球ペルオキシダーゼ仲介酸化は添加されたプロポフォルヘミスクシネートの存在
において有意に抑制されることが観測された。
【０１０８】実施例10 . ロポフォルヘミスクシネートは酸化的ストレスから生ずる神経変性 を抑制する グルタメートはシスチン吸収をブロックし、細胞内グルタチオンを消耗させ、
反応性酸素種（ROS）を蓄積させることによって、ラット皮質ニューロンおよび
マウス海馬細胞系統HT-22においてアポトーシス死を誘発する。プロポフォル（
「PHS」）は最小の毒性を有し、一次ニューロンおよびHT-22の両方をグルタメー
トから保護する。
【０１０９】 PHSはグルタメート毒性間の細胞内ROSレベルを減少させるので、保護のメカニ
ズムはPHSの酸化防止性質に帰属される可能性が強い。さらに、PHSはホモシステ
イン酸、ブチオミンスルフォキシミン、または過酸化水素により引き起こされる
酸化的損傷からHT-22細胞を保護する。比較のため、我々は、また、グルタメー
トアッセイにおいてトコフェロールスクシネート（TS）およびメチルプレドニソ
ロンスクシネート（MPS）を試験した。TSはグルタメートに対してPHSよりもいっ
そう保護的であるが、TSはニューロン細胞に対して毒性である。対照的に、MPS
は無毒であるが、また、グルタメートに対して非保護的である。
【０１１０】実施例11 . プロポフォルヘミスクシネートは機械的損傷から生ずる脊髄に対す る病変を抑制する 我々はラットにおいてマルチセンタースピナルコードインジュリースタディ（
Multicenter Animal Spinal Cord Injury Stdy）（「MASCIS」）脊髄損傷
モデルを使用して、機械的損傷から生ずる脊髄における病変の形成を抑制するプ
ロポフォルの能力を試験した。ロングエバンスフーデッド（Long Evans Hoode
d）ラットをペントバルビタールで1時間麻酔した。
【０１１１】 椎骨T10に25g／cmの圧力を10分間加えることによって、脊髄損傷を発生させた
。25mg/kgまたは100mg/kg体重のプロポフォルヘミスクシネートをボーラスとし
て静脈内投与した。注射後1時間に、プロポフォルヘミスクシネート（60mg/ml）
の溶液を0.2ml／時間で注射により投与した。原子吸収分光測定により、脊髄に
対する病変体積を測定した。第1図に結果を示す。第1図から示されるように、プ
ロポフォルヘミスクシネートは平行実験においてメチルプレドニソロンスクシネ
ートに類似する量により病変体積を減少する。
【０１１２】実施例12 . プロポフォルヘミスクシネートは実験的アレルギー性脳脊髄炎（EAE ）を抑制する EAEは多発性硬化症または炎症性疾患のための動物モデルである。レウィス（L
ewis）ラットにおいて完全フロインドアジュバント中のミエリン塩基性タンパク
質で免疫化することによって、EAEは誘発される。EAEの症状は通常第9日〜第10
日付近において開始し、第12日〜第13日において最も重度であり、そして第16日
〜第17日までに軽減される。
【０１１３】 我々はレウィスラットにおいてEAEを誘発させ、第7日〜第13日にプロポフォル
ヘミスクシネートを投与した。41.5mg/kgまたは83mg/kgのPHSを4時間の間隔で1
日3回腹腔内投与した。結果を第2図に示す。PHSは症状の苛酷性および／または
時間経過を減少させた。
【０１１４】 本発明は、2,6−ジイソプロピルフェノールの水溶性アナローグおよびこれら
の化合物の使用方法を提供する。特定の実施例を提供したが、上記記載は例示で
あり、限定的ではない。この明細書にかんがみて、当業者にとって本発明の多数
の変形が明らかとなるであろう。したがって、本発明の範囲は上記記載を参照し
て決定されず、その代わりに、添付された特許請求の範囲を同等の態様の本発明
の全範囲とともに決定されるべきである。
【０１１５】 この明細書に引用されたすべての刊行物および特許文献は、各刊行物および特
許文献が個々に表すのと同一程度にすべての目的のために引用することによって
本明細書の一部とされる。出願人は、この書類中の種々の参考文献の引用により
、任意の特定の参考文献が本発明に対して「先行技術」であることを認めない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、対照動物、メチルプレドニソロンスクシネート（「MPS」）で処置し
た動物およびプロポフォルヘミスクシネートで処置した動物における脊髄に対す
る機械的損傷から生ずる病変体積を比較する。
【図２】 図２は、プロポフォルヘミスクシネートで処置した動物における実験的アレル
ギー性脳脊髄炎に対する効果を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成１２年１１月２１日（２０００．１１．２１）
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正内容】
【図２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/72 Ａ６１Ｋ 9/72 31/05 31/05 31/055 31/055 31/222 31/222 31/662 31/662 31/704 31/704 31/7064 31/7064 33/24 33/24 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 11/00 11/00 11/06 11/06 17/04 17/04 19/02 19/02 25/02 25/02 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １０７ 43/00 １０７ Ｃ０７Ｃ 69/42 Ｃ０７Ｃ 69/42 69/44 69/44 69/63 69/63 Ｃ０７Ｆ 9/12 Ｃ０７Ｆ 9/12 //(Ａ６１Ｋ 31/05 (Ａ６１Ｋ 31/05 31:662） 31:662） (Ａ６１Ｋ 31/05 (Ａ６１Ｋ 31/05 31:222 31:222 (Ａ６１Ｋ 31/704 (Ａ６１Ｋ 31/704 (Ａ６１Ｋ 31/704 (Ａ６１Ｋ 31/704 (Ａ６１Ｋ 31/7064 (Ａ６１Ｋ 31/7064 (Ａ６１Ｋ 33/24 (Ａ６１Ｋ 33/24 (Ａ６１Ｋ 33/24 (Ａ６１Ｋ 33/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ジーリンスキー，ジャン アメリカ合衆国，カリフォルニア 92121， サンディエゴ，ロズル ストリート 10366，スイート シー

Claims (66)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の化合物およびそれらの薬学上許容される塩： 【化１】 式中 YはHおよびハロゲン（Cl、F、BrおよびI、好ましくはBrまたはI）から独立し
    て選択され、 ZはBr、IおよびCX（CX3）2から独立して選択され、ここで XはHおよびFから独立して選択され、そして nは2、3または4である。
  2. 【請求項２】 下記式4、5、または6の請求項1に記載の化合物およびそれら
    の薬学上許容される塩： 【化２】
  3. 【請求項３】 下記式7、8、または9の請求項1に記載の化合物およびそれら
    の薬学上許容される塩： 【化３】
  4. 【請求項４】 薬学上許容される担体と薬理学的に有効量の請求項1に記載
    の化合物とを含んでなる医薬組成物。
  5. 【請求項５】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれら
    の薬学上許容される塩である請求項4に記載の医薬組成物： 【化４】
  6. 【請求項６】 薬学上許容される担体が水溶液である、請求項5に記載の医
    薬組成物。
  7. 【請求項７】 薬学上許容される担体が経皮送出ベヒクルを含んでなる、請
    求項5に記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 注射可能な溶液の形態の請求項5に記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 エアロライザーまたは吸入器の中に含有された請求項5に記
    載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 経皮送出システムの中に含有された請求項5に記載の医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】 単位投与形態の請求項5に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 薬学上許容される担体が洗浄剤、乳化剤またはリポソーム
    を含有する、請求項5に記載の医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 注射可能な溶液中の化合物の濃度が約1mg/ml〜約100mg/ml
    の間である、請求項5に記載の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 単位投与形態が約100mg〜1gの化合物を含有する、請求項1
    1に記載の医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 生物学的物質を有効量の請求項1に記載の化合物と接触さ
    せることを含んでなる、増殖培地の酸化を抑制する方法。
  16. 【請求項１６】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項15に記載の方法： 【化５】
  17. 【請求項１７】 有効濃度が約10μm（マイクロモル）〜約1mM（ミリモル）
    である、請求項16に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体における炎症成分を有する病
    理学的症状を治療する方法。
  19. 【請求項１９】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項18に記載の方法： 【化６】
  20. 【請求項２０】 有効量が約50mg〜約2gである、請求項19に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 病理学的症状が関節炎である、請求項20に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体における炎症成分を有する神
    経系の症状を治療する方法。
  23. 【請求項２３】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項22に記載の方法： 【化７】
  24. 【請求項２４】 病理学的症状が、フリードライヒ病、パーキンソン病、ア
    ルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症および多発性
    硬化症から選択される神経変性疾患である、請求項23に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 病理学的症状が中枢神経系に対する外傷である、請求項23
    に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 病理学的症状が発作である、請求項23に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 化合物を外科手術間に神経保護剤として使用する、請求項
    23に記載の方法。
  28. 【請求項２８】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体における病理学的呼吸器症状
    を治療する方法。
  29. 【請求項２９】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項28に記載の方法： 【化８】
  30. 【請求項３０】 有効投与量が約0.1mg〜10mg／吸入、50mg〜2g経口的／日
    である、請求項29に記載の方法。
  31. 【請求項３１】 病理学的呼吸器症状が、酸吸引、成人／乳児の呼吸窮迫症
    候群、気道閉塞性疾患、ぜん息、細気管支炎、気管支肺形成異常、癌、慢性閉塞
    性肺疾患（「COPD」）、嚢胞性線維症、気腫、HIV関連肺疾患、特発性肺線維症
    、免疫複合体仲介肺損傷、酸化因子への暴露、虚血再灌流損傷、鉱物塵肺症、薬
    剤性肺疾患およびサイロ充填ガス病から選択される、請求項29に記載の方法。
  32. 【請求項３２】 化合物をエーロゾル、噴霧または粉末として吸入により投
    与する、請求項29に記載の方法。
  33. 【請求項３３】 呼吸器疾患が、ぜん息、ダスト、オゾン、高酸素、空気汚
    染物質、ディーゼル排気ガス、酸化窒素、二酸化窒素、二酸化硫黄、タバコの煙
    りまたは他の燃焼副生物への暴露である、請求項29に記載の方法。
  34. 【請求項３４】 エーロゾル、噴霧または粉末を約1mg〜50mg／吸入で送出
    す、請求項32に記載の方法。
  35. 【請求項３５】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体において麻酔を誘発する方法
    。
  36. 【請求項３６】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項35に記載の方法： 【化９】
  37. 【請求項３７】 有効量が約100mg〜約1gである、請求項36に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 化合物を含んでなる水性組成物の静脈内注射の形態で化合
    物を投与する、請求項36に記載の方法。
  39. 【請求項３９】 化合物を吸入により投与する、請求項36に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体における悪心および嘔吐を抑
    制する方法。
  41. 【請求項４１】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項40に記載の方法： 【化１０】
  42. 【請求項４２】 有効量が約100mg〜約1gである、請求項41に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体におけるてんかんまたは痙攣
    性障害を治療する方法。
  44. 【請求項４４】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項43に記載の方法： 【化１１】
  45. 【請求項４５】 有効量が約100mg〜約2gである、請求項44に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体におけるかゆみを治療する方
    法。
  47. 【請求項４７】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項46に記載の方法： 【化１２】
  48. 【請求項４８】 有効量が経口的に約100mg〜約1gまたは局所的に約0.01mg
    ／cm2〜5mg／cm2である、請求項47に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 化学療法的または薬理学的に有効量の請求項1に記載の化
    合物を哺乳動物被検体に投与することを含んでなる、哺乳動物被検体における癌
    を治療する方法。
  50. 【請求項５０】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項49に記載の方法： 【化１３】
  51. 【請求項５１】 有効量が約100mg〜約1gである、請求項50に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 化学療法薬が5−フルオロウラシルまたはドキソルビシン
    である、請求項50に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 癌が結腸直腸癌である、請求項50に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 薬理学的に有効量の請求項1に記載の化合物を哺乳動物被
    検体に投与することを含んでなる、酸化剤として活性を有する化学療法薬で治療
    されている哺乳動物被検体を治療する方法。
  55. 【請求項５５】 化合物が下記式4、5、または6を有するか、あるいはそれ
    らの薬学上許容される塩である請求項54に記載の方法： 【化１４】
  56. 【請求項５６】 化学療法薬がブレオマイシン、ドキソルビシンまたはシス
    プラチンである、請求項55に記載の方法。
  57. 【請求項５７】 薬理学的に有効量のプロポフォルを哺乳動物被検体に投与
    することを含んでなる、炎症成分を有する神経系の病理学的症状を治療する方法
    。
  58. 【請求項５８】 病理学的症状が神経変性疾患である、請求項57に記載の方
    法。
  59. 【請求項５９】 病理学的症状が中枢神経系に対する外傷である、請求項57
    に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 病理学的症状が、フリードライヒ病、パーキンソン病、ア
    ルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症または多発性
    硬化症である、請求項57に記載の方法。
  61. 【請求項６１】 病理学的症状が脊髄損傷である、請求項57に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 下記式化合物： 【化１５】 式中 YはHおよびハロゲンであり、 ZはBr、IおよびCX（CX3）2から独立して選択され、ここで XはHまたはFであり、 ただしYおよびZの少なくとも1つはハロゲンを包含する。
  63. 【請求項６３】 YがHでありそしてZがCX（CX3）2であり、ここで少なくと
    も1つのXがFである、請求項62に記載の化合物。
  64. 【請求項６４】 YがHでありそしてZがCF（CF3）2である、請求項62に記載
    の化合物。
  65. 【請求項６５】 YがFでありそしてZがCH（CH3）2である、請求項62に記載
    の化合物。
  66. 【請求項６６】 薬学上許容される担体と請求項62に記載の化合物とを含ん
    でなる医薬組成物。
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