BRPI0711159A2 - compostos terapêuticos - Google Patents

compostos terapêuticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0711159A2
BRPI0711159A2 BRPI0711159-2A BRPI0711159A BRPI0711159A2 BR PI0711159 A2 BRPI0711159 A2 BR PI0711159A2 BR PI0711159 A BRPI0711159 A BR PI0711159A BR PI0711159 A2 BRPI0711159 A2 BR PI0711159A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
hydroxyhexyl
cyclopentyl
compound according
compound
Prior art date
Application number
BRPI0711159-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Yariv Donde
Jeremiah H Nguyen
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of BRPI0711159A2 publication Critical patent/BRPI0711159A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

COMPOSTOS TERAPEUTICOS. A presente invenção refere-se a um composto contendo uma estrutura aqui descrita. Composições, medicamentos, e métodos terapêuticos referentes a ele também são aqui descritos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS TERAPÊUTICOS".Histórico da Invenção
Agentes hipotensivos oculares são úteis no tratamento de umnúmero de várias condições hipotensivas oculares, tais como trabeculecto-mia pós-cirúrgica ou pós-laser, episódios hipertensivos oculares, glaucoma eadjuntos pré-cirúrgicos. Glaucoma é uma doença dos olhos caracterizadapela pressão intraocular. Com base em sua etiologia, o glaucoma foi classifi-cado como primário e secundário. Por exemplo, glaucoma primário em adul-tos (glaucoma congenital) pode ser um fechamento angular aberto ou agudoou crônico. Glaucoma secundário resulta de doenças oculares pré-existentestais como uveítes, tumor intraocular ou uma catarata aumentada.
As causas básicas de glaucoma primário ainda são desconheci-das. A tensão intraocular aumentada é devido à obstrução do escoamentodo humor aquoso. No glaucoma crônico de ângulo aberto, a câmara anteriore suas estruturas anatômicas apresentam-se normais, mas é impedida adrenagem do humor aquoso. No glaucoma de ângulo agudo ou crônico, acâmara anterior é rasa, o ângulo de filtração é estreito, e a íris pode obstruira malha trabecular na entrada do canal de Schlemm. A dilatação da pupilapode tracionar a raiz da íris para frente contra o ângulo, e produzir bloqueiopupilar e desse modo precipitar um ataque agudo. Olhos com ângulos estrei-tos da câmara anterior são predispostos a ataques de glaucoma com fecha-mento angular agudo de vários graus de severidade.
O glaucoma secundário é causado por qualquer interferência nofluxo de humor aquoso da câmara posterior para a câmara anterior e subse-qüentemente, para o canal de Schlemm. Doença inflamatória do segmentoanterior pode impedir o escape aquoso causando sinéquia posterior total naíris bombeada, e pode tampar o canal de drenagem com exudatos. Outrascausas comuns são tumores intraoculares, cataratas aumentadas, oclusãoda veia central da retina, trauma no olho, procedimentos operatórios e he-morragia intraocular.
Considerando todos os tipos juntos, o glaucoma ocorre em cercade 2% de todas as pessoas acima de 40 anos de idade e pode ser assinto-mática durante anos antes de evoluir para uma rápida perda de visão. Nocasos em que a cirurgia não é indicada, antagonistas tópicos β-adrenoreceptores tendo sido tradicionalmente os fármacos de eleição paratratamento de glaucoma.
Certos eicosanóides e seus derivados geralmente estão disponí-veis no mercado para uso em gestão de glaucoma. Eicosanóides e deriva-dos incluem numerosos compostos biologicamente importantes tais comoprostaglandinas e seus derivados. Prostaglandinas podem ser descritas co-mo derivados de ácido prostanóico que apresentam a seguinte fórmula es-trutural:
<formula>formula see original document page 3</formula>
São conhecidos vários tipos de prostaglandinas, dependendo daestrutura e substituintes conduzidos no anel alicíclico do esqueleto do ácidoprostanóico. Outra classificação baseia-se no número de ligações insatura-das na cadeia lateral indicada por subscritos numéricos após o tipo genéricode prostaglandina [por exemplo prostaglandina E1 (PGE-1), prostaglandinaE2 (PGE2)], e na configuração dos substituintes no anel alicíclicoindicadopor α ou β [p.Ex. prostaglandina F2a (ΡβΡ2β)].
Descrição da Invenção
E descrito aqui um composto que apresenta uma estrutura
<formula>formula see original document page 3</formula>
Ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, ou um pro-fármaco do mesmo;
Onde Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ouéster do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um hi-droximetila ou um éter do mesmo, compreendendo até 14 átomos de carbo-no; ou Y é um grupo funcional tetrazolila; A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem sersubstituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarilenoou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 po-de ser substituído por S ou O; J is C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, Ο-Cl2, CBr2, ou CHCN; e B é arila substituído ou heteroarila substituído.
Também é descrito um ácido carboxílico ou um bioisóstero domesmo, em que dito ácido carboxílio apresenta uma estrutura
<formula>formula see original document page 4</formula>
Ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo, ou um profármaco do mesmo;
em que A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, emque 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que A é um interarileno ou heterointerarileno, a somade m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;
e
B é arila substituído ou heteroarila substituído;
Bioisosteros são substituintes ou grupos que apresentam simila-ridades químicas ou físicas, e que produzem de modo geral propriedadesbiológicas. "Silverman, Richard B., The Organic Chemistrv of Druq Desiqnand Druq Action, 2a Edição, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p.29.
Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, grupos funcionaisácido orgânico são bioisosteros de ácidos carboxílicos. Um grupo funcionalácido carboxílico é um grupo funcional acídico em uma molécula orgânica.Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, grupos funcionais ácido or-gânico podem compreender um oxido de carbono, enxofre ou fósforo. Dessemodo, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção, de qualquer modo, em certos compostos Y é um grupo funcional ácido carboxí-lico, ácido sulfônico ou ácido fosfórico.
Adicionalmente, também é considerada uma amida ou éster deum dos ácidos orgânicos acima indicados, compreendendo até 14 átomosde carbono. Em um éster, uma porção hidrocarbila substitui um átomo de hidrogênio de um ácido tal como em um Éster de ácido carboxílico, p.Ex.CO2Me, CO2Et, etc.
Em uma amida, um grupo amina substitui um OH do ácido. E-xemplos de amidas incluem CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, eCOnH(CH2CH2OH), onde R2 é, independentemente H, alquila-C1-C6, fenila, ou bifenila. Porções como CONHSO2R2 também são amidas do ácido carbo-xílico apesar do fato de que elas também podem ser consideradas comoamidas do ácido sulfônico R2-SOsH. As amidas seguintes também são espe-cificamente consideradas, CONSO2-bifenila, CONSO2-fenila, CONSO2-heteroarila, e C0NS02-naftila. O bifenila, fenila, heteroarila, ou naftila podem ser substituídos ou não substituídos.
Han et. al. (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005)3487-3490) mostrou recentemente que os grupos acima apresentados sãobioisosteros adequados para um ácido carboxílico. A atividade de compostoscom esses grupos em inibir HCV NS3 protease foi comparável ou superior a compostos similares, onde o grupo é substituído por CO2H. Desse modo, Ypode ser qualquer grupo relatado abaixo:Bioisosteros do ácido carboxílico de acordo com Han et. al.
<formula>formula see original document page 6</formula>
Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção dequalquer modo, Y também pode ser hidroximetila ou um éter de mesmo,compreendendo até 14 átomos de carbono. Um éter é um grupo funcional,em que um hidrogênio de um hidroxila é substituído por carbono, por ex., Y éCH2OCH3, CH2OCH2CH3, etc. Esses grupos também são bioisosteros de umácido carboxílico.
"Até 14 átomos de carbono" significa que toda a porção Y, inclu-indo o carbono da carbonila de um éster de ácido carboxílico ou amida, e osdois átomos de carbono na -CH2O-C de um éter apresenta 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 átomos de carbono.
Finalmente, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo dainvenção de que maneira for, Y pode ser um grupo funcional tetrazolila.
Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, exemplos decompostos que apresentam o Y identificado são abaixo descritos. Nessesexemplos R é H ou hidrocarbila, sujeito às restrições aqui definidas. Cadaestrutura abaixo representa uma concretização específica que é individual-mente considerada, como também sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos que são representados pelas estruturas. Porém, sãopossíveis outros exemplos que não podem ser enquadrados dentro do esco-po das estruturas abaixo apresentadas.
<formula>formula see original document page 7</formula>
<table>table see original document page 7</column></row><table>
Um grupo funcional tetrazolila é outro bioisóstero de um ácidocarboxílico. Um grupo funcional tetrazolila não substituído apresenta duasformas tautoméricas, que podem interconverter rapidamente em meios a-quosos ou biológicos, e que são equivalentes entre si. Esses tautômeros sãoabaixo mostrados.<formula>formula see original document page 8</formula>
Adicionalmente, se R2 é alquila C1-C6, fenila, ou bifenila, outrasformas isoméricas do grupo funcional tetrazolila como aquela mostrada a-baixo, também são possíveis, tetrazolila não-substituída ou tetrazolila substi-tuída por hidrocarbila até C12 são considerados como dentro do escopo dotermo "tetrazolila".
<formula>formula see original document page 8</formula>
Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invençãoseja de que modo for, em uma concretização, Y é CO2R2, CON(R2)2,CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2,CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2.
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R2 é independentemente H, alquila C1-C6, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.
De acordo com Silverman (p. 30), as porções abaixo mostradastambém são bioisosteros de um ácido carboxílico.
Bioisosteros de ácido carboxílico de acordo com Silverman
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
Orlek et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) descreveramoxadiazóis como bioisosteros adequados para um ácido carboxílico. Essassubstituições com éster foram mostradas como agonistas muscarínicos po-tentes, que apresentam estabilidade metabólica melhorada. Oxadiazóis tam-bém são descritos por Anderson et al. (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) como substituições de carboxamida que apresentam eficácia in vivomelhorada no receptor benzodiazepina.
Bioisosteros de ácido carboxílico de acordo com Orlek et. al.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Kohara et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) descreveheterociclos acídicos como bioisosteros adequados para um tetrazol. Essassubstituições de ácido carboxílico mostraram ser antagonistas do receptorda angiotensina II com estabilidade metabólica melhorada.
Bioisosteros de tetrazol segundo Kohara et. al.
<formula>formula see original document page 9</formula>
Drysdale et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) descreveumímicos de ácido carboxílico de antagonistas do receptor CCK-B não-peptídeo. As afinidades de ligação de muitos dos bioisosteros são similaresao ácido carboxílico parental.
Bioisosteros de ácido carboxílico segundo Drysdale et. al.
<formula>formula see original document page 10</formula>
Com relação à identidade de A descrita nas estruturas químicasaqui apresentadas, A e -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ouO; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)o- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno,a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e, em que um CH2 pode ser substituído porS ou O. Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo1 A pode ser -(CH2)6-,eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CeC-(CH2)3-.
Alternativamente, A pode ser um grupo que refere-se a um des-sas três porções na qual qualquer carbono é substituído por S e/ou O. Porexemplo, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção sejade que modo for, A pode ser uma porção onde S substitui um ou dois áto-mos de carbono tal como um dos seguintes ou algo semelhante.
<formula>formula see original document page 10</formula>Alternativamente, sem pretender ao mesmo tempo limitar o es-copo da invenção seja de que modo for, A pode ser uma porção onde Osubstitui um ou dois átomos de carbono tal como um dos seguintes ou algosemelhante.
Alternativamente, sem pretender ao mesmo tempo pretenderlimitar o escopo da invenção seja de que modo for, A pode apresentar um Oque substitui um átomo de carbono e um S que substitui um outro átomo decarbono, tal como um dos seguintes ou algo semelhante.Alternativamente, sem pretender ao mesmo tempo limitar o es-copo da invenção seja de que modo for, em determinadas concretizações Aé -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a somade m e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
Em outras palavras, sem pretender ao mesmo tempo limitar o escopo dainvenção seja de que modo for,
em uma concretização A compreende 1, 2, 3, ou 4 porções de CH2 e Ar, porexemplo -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-Ar-CH2, -CH2Ar-(CH2)2-, -(CH2)2-Ar-(CH2)2-, e algo semelhante;
em outra concretização A compreende: O; 0, 1, 2, ou 3 porções de CH2; eAr, por exemplo, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2, e algo semelhante; ou
em outra concretização A compreende: S; O, 1, 2, ou 3 porções de CH2; e Ar,por exemplo, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2,-(CH2)2-S-Ar, e algo semelhante.
Em outra concretização, a soma de m e o é 2, 3, ou 4 em queum CH2 pode ser substituído por S ou O.
Em outra concretização, a soma de m e o é 3, em que um CH2pode ser substituído por S ou O.
Em outra concretização, a soma de m e o é 2, em que um CH2pode ser substituído por S ou O.
Em outra concretização, a soma de m e o é 4, em que um CH2pode ser substituído por S ou O.
Interarileno ou heteroarileno refere-se a um anel de arila ou a umsistema de anel ou a um anel de heteroarila ou a um sistema de anel queconecta duas outras partes de uma molécula, isto é, as duas partes são li-gadas ao anel em duas posições distinta de anel. Interarileno ou heterointe-rarileno podem ser substituídos ou não substituídos. Interarileno ou heteroin-terarileno não substituído não apresenta substituintes afora as duas partesda molécula que ele conecta. Interarileno ou heterointerarileno substituídoapresenta substituintes adicionalmente às duas partes da molécula que eleconecta.Em uma concretização, Ar interfenileno, intertienileno, interfurile-no, interpiridinileno, interoxazolileno, e intertiazolileno substituído ou nãosubstituído. Em outra concretização, Ar é interfenileno (Ph). Em outra con-cretização A é -(CH2)2-Ph-. Ao mesmo tempo sem pretender limitar o esco-po da invenção seja de que modo for, substituintes podem apresentar 4 oumenos átomos pesados, em que os átomos pesados são C, N, O, S, P, F,Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação estável.
Qualquer número de átomos de hidrogênio exigido para umsubstituinte particular também será incluído. Um substituinte precisa ser es-tável o suficiente para o composto ser útil conforme aqui descrito. Adicional-mente aos átomos acima listados, um substituinte também pode apresentarum cátion de metal ou um outro cátion estável qualquer, que apresente umátomo não listado acima, se o substituinte for acídico e se a forma de sal forestável. Por exemplo, -OH pode formar um sal η -CTNa+ ou CO2H pode for-mar um sal C02"K+. Qualquer cátion do sal não está incluída no "4 ou menosátomos pesados."
Assim sendo, o substituinte pode ser hidrocarbila contendo até 4átomos de carbono, incluindo alquila até C4, alquenila, alquinila, e algo se-melhante;
hidrocarbilóxi até C3;
ácido orgânico tal como CO2H, SO3H, P(O)(OH)2, e algo seme-lhante, e sais do mesmo;
CF3;
halo, tal como F, Cl, ou Br;
hidroxila;
NHp e grupos funcionais alquilamina até C3;
ou N ou S, contendo substituentes tal como CN1 NO2, e algo se-melhante;
e algo semelhante.
Em uma concretização A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, em que Ar é in-terfenileno, a soma de m e o é 1, 2, ou 3, e em que uma CH2 pode ser subs-tituído por S ou O.Em outra concretização A é -CH2-Ar-OCH2-. Em outra concreti-zação A é -CH2-Ar-OCH2- e Ar é interfenileno. Em outra concretização, Ar éadicionado a 1 e 3 posições, também conhecido como m-interfenileno, comoquando A apresenta a estrutura abaixo indicada.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em outra concretização A é -(CH2)6-, cis -CH2CH=CH-(CH2)3-,ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu-ídos com S ou O; ou A é -(CH2)2-Ph- em que um CH2 pode ser substituídopor S ou O.
Em outra concretização A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-,ou -CH2C=C-(CH2)3-, em que 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substitu-ídos com S ou O; ou A e -(CH2)2-Ph-.
Em outras concretizações, A apresenta uma das estruturas aseguir, onde Y é adicionado ao anel aromático ou heteroaromático.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Em outra concretização A é -CH2OCH2Ar.
Em outra concretização A é -CH2SCH2Ar.
Em outra concretização A é -(CH2)3Ar.
Em outra concretização A é -CH2O(CH2)4.
Em outra concretização A é -CH2S(CH2)4.
Em outra concretização A é -(CH2)6-.
Em outra concretização A é cis -CH2CH=CH-(CH2)3-.
Em outra concretização A é -CH2CsC-(CH2)3-.
Em outra concretização A é -S(CH2)3S(CH2)2-.
Em outra concretização A é -(CH2)4OCH2-.
Em outra concretização A é cis -CH2CH=CH-CH2OCH2-.Em outra concretização A é -CH2CHeCH-CH2OCH2-,
Em outra concretização A é -(CH2)2S(CH2)3-.
Em outra concretização A é -CH2-Ph-OCH2-, em que Ph é inter-fenileno.
Em outra concretização A é -CH2-mPh-OCH2-, em que mPh é m-interfenileno.
Em outra concretização A é -CH2-0-(CH2)4-.
Em outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-intertienileno.
Em outra concretização A é -CH2-O-CH2-Ar-, em que Ar é 2,5-interfurileno.
Em outra concretização A é (3-metilfenóxi)metila.
Em outra concretização A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Em outra concretização A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Em outra concretização A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Em outra concretização A é 3-metoximetil)fenila.
Em outra concretização A é 3-(3-propilfenila.
Em outra concretização A é 3-metilfenetila.
Em outra concretização A é 4-(2-etil)fenila.
Em outra concretização A é 4-fenetila.
Em outra concretização A é 4-metoxibutila.
Em outra concretização A é 5-(metoximetil)furan-2-ila.
Em outra concretização A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Em outra concretização A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Em outra concretização A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Em outra concretização A é 6-hexila.
Em outra concretização A é (Z)-6-hex-4-enila.
Em outra concretização, A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, emque Ar é interheteroarileno monocíclico.
Em outra concretização, Ar é intertienileno.
Em outra concretização, Ar é intertiazolileno.Em outra concretização, Ar é interoxazolileno.
Compostos de acordo com cada uma das estruturas abaixo indi-cadas, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e pró-fármacosdos mesmos, são considerados como concretizações individuais. Em outraspalavras, cada estrutura representa uma concretização diferente.
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
J é C=O, CHOH, CHF1 CHCl, CHBr, ou CHCN. Assim, cada es-trutura abaixo descrita representa uma concretização de composto, que éindividualmente contemplada. Sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos de compostos de acordo com as estruturas abaixo também sãocontemplados.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Arila é um anel aromático ou sistema de anel tal como fenila,naftila, bifenila, e similar.
Heteroarila é arila contendo um ou mais átomos de N, O, ou Sno anel, isto é, um ou mais carbonos em anel são substituídos com N, O,e/ou S. Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, exemplos de heteroa-rila incluem tienila, piridinila, furila, benzotienila, benzofurila, imidizololila, in-dolila, e similar.
Um substituinte de arila ou heteroarila pode apresentar até 20átomos não-hidrogênio, cada qual em qualquer combinação estável e quan-tos átomos de hidrogênio forem necessários, em que os átomos não-hidrogênio são C, N, O, S, P, F, Cl, Br, e/ou I em qualquer combinação está-vel. Porém, o número total de átomos não-hidrogênio em todos os substituin-tes combinados deve ser 20 ou menos. Um substituinte deve ser suficiente-mente estável para o composto ser útil conforme aqui descrito. Adicional-mente aos átomos acima relacionados, um substituinte também pode apre-sentar um cátion de metal ou outro cátion estável que apresenta um átomonão listado acima, se o substituinte for acídico e a forma de sal for estável.
Por exemplo, -OH pode formar um sal -O Na+ ou CO2H pode formar um salCO2 K+. Desse modo, ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo dainvenção seja de que modo for, um substituinte pode ser:
hidrocarbila, isto é, uma porção consistindo em apenas um car-bono ou hidrogênio tal como alquila, alquenila, alquinila, e similar, incluindohidrocarbila linear, ramificado ou cíclico, e combinações dos mesmos;
hidrocarbilóxi. que significa O-hidrocarbila tal como OCH3, O-CH2CH3, O-ciclohexila, etc, até 19 átomos de carbono.
Outros substituintes éter tais como CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2,e similar;
Substituintes tioéter incluindo S-hidrocarbila e outros substituin-tes tioéter;
hidroxihidrocarbila. que significa hidrocarbil-OH tal como CH2OH,C(CH3)2OH, etc, até 19 átomos de carbono;
substituintes nitrogênio tal como NO2, CN, e similares, incluindoamino. tal como NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3, e similar até 19átomos de carbono;
substituintes de carbonila. tais como CO2H, éster, amida, e simi-lares;
halogênio, tal como cloro, flúor, bromo, e similarfluorocarbila, tal como CF3, CF2CF3, etc.;
substituintes de fósforo, tal como PO32", and the like;
substituintes de enxofre, incluindo S-hidrocarbila, SH, SO3H1S02-hidrocarbila, S03-hidrocarbila, e similares;Arila ou heteroarila pode apresentar tantos substituintes quantoo anel ou o sistema de anel suportar, e os substituintes podem ser os mes-mos ou diferentes. Desse modo, por exemplo, um anel arila ou um anel hete-roarila pode ser substituído por cloro ou metila; metila, OH, e F; CN, NO2, eetila; e similares, incluindo qualquer substituinte concebível ou combinaçãode substituinte possível à luz dessa descrição.
Arila substituída ou heteroarila substituída também inclui um sis-tema de anel bicíclico ou policíclico, em que um ou mais anéis são aromáti-cos, e um ou mais anéis não são. Por exemplo, indanonila, indanila, indanoli-la, tetralonila, e outros semelhantes são arila substituída. Para esse tipo desistema de anel policíclico, um anel aromatic ou anel heteroaromático, nãoum anel não-aromático, deve ser conectado ao restante da molécula. Emoutras palavras, em qualquer representação que ilustra -B aqui, onde - éuma ligação, a ligação é uma ligação direta a um anel aromático.
Em uma concretização, B é heteroarila ou arila substituída. Em outra concretização B é fenila substituída. Em outra concretização B não apresenta átomos de halogênio. Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxibutil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxiheptil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxihexil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxipentil)fenila. Em outra concretização B é 4-(1-hidroxipropil)fenila. Em outra concretização B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-il)fenila. Em outra concretização B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il)fenila. Em outra concretização B é 1 -hidróxi-2,3-dihidro-1 H-inden-5-ila. Em outra concretização B é 2,3-dihidro-1H-inden-5-ila. Em outra concretização B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)me-til)fenila.
Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil)fenila.Em outra concretização B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)me-til)fenila.
Em outra concretização B é 4-ter-butilfenila.
Em outra concretização B é 4-hexilfenila.
Em outra concretização B é 4-(1 -hidróxi-2-feniletil)fenila.
Em outra concretização B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.
Em outra concretização B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Em outra concretização B é 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenila.
Em outra concretização B é 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenila.
Em outra concretização B é 4-(ciclohexil(hidróxi)metil)fenila.
Em outra concretização B é 4-(ciclohexilmetil)fenila.
Em outra concretização B é 4-(hidróxi(fenil)metil)fenila.
Outra concretização é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo,em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
Outra concretização é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo,
em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.
Outra concretização é um composto de acordo com a estrutura
<formula>formula see original document page 20</formula>
ou um sal farmaceuticamente do mesmo, ou um pró-fármaco do mesmo,em que R é hidrogênio ou C1-10 hidrocarbila.mos de carbono.
Hidrocarbila é uma porção consistindo em apenas carbono ehidrogênio, e inclui, mas não é limitado a, alquila, alquenila, alquinila, e simi-lares, e em alguns casos arila, e combinações dos mesmos.
Alquila é hidrocarbila que não apresenta ligações duplas ou tri-plas , incluindo:
alquila linear tal como metila, etila, propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, e similar;
alquila ramificada tal como isômerosisopropila, butila ramificados (ou seja, sec-butila, ter-butila, etc), isomerospentila ramificados (ou seja, isopentila, etc), isômeros hexila ramificados, efragmentos de alquila mais altamente ramificada;
cicloalouila tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohe-xila, cicloheptila, etc.; e
fragmentos de alquila consistindo em ambos os componentes cíclicos ounão-cíclicos, seja lineares ou ramificados, que podem ser conectados aorestante da molécula em qualquer posição disponível, incluindo átomos ter-minais, internos, ou átomos de carbono do anel;
Alquenila é hidrocarbila contendo uma ou mais ligações duplas,incluindo alquenila linear, alquenila ramificada, alquenila cíclica, e suas com-binações em analogia a alquila;
Alquinila é hidrocarbila contendo uma ou mais ligações triplasincluindo alquinila linear, alquinila ramificada, alquinila cíclica e suas combi-nações em analogia a alquila;
Arila é um anel aromático substituído ou não-substituído ou sis-tema de anel tal como fenila, naftila, bifenila, e similares. Arila pode ser ounão hidrocarbila, dependendo se ele apresenta substituintes com heteroáto-mos.
Arilalquila é alquila, que é substituído por arila. Em outras pala-vras, alquila conecta arila à parte remanescente da molécula. São exemplos-CH2-fenila, -CH2-CH2-fenila, e similar.
Arilalquila pode ser ou não hidrocarbila, dependendo se ela a-presenta substituintes com heteroátomos.
Polienos e dienos não conjugados apresentam uma ou mais Ii-gações duplas que não são conjugados. Eles podem ser lineares, ramifica-dos, ou cíclicos, ou uma combinação dos mesmos.
Combinações dos acima citados também são possíveis.
Assim, cada uma das estruturas abaixo é contemplada. Essasestruturas, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, ou pró-fármacos das mesmas, representam individualmemte um composto que éuma concretização aqui contemplada. Em outras palavras, cada estruturarepresenta uma concretização diferente.
<formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>Nas concretizações acima, χ é 5, 6, ou 7, e y + z é 2x + 1.
Em uma concretização, x é 5 e y + z e 11.
Em outra concretização, x e 6 e y + z é 13.
Em outra concretização, x é 7 e y + z é 15.
Exemplos hipotéticos de compostos úteis são mostrados abaixo
<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula><formula>formula see original document page 27</formula>
Também são úteis os seguintes compostos:
Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (9);
Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (8);
Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (10);
Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((R)-1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
Isopropril éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((S)-1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;
Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (13);
Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (12);
Ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico (17);
Isopropil éster de ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico;
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (19);
Isopropil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (22);
Isopropil Éster de ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (25);
Isopropril éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidróxi-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (27); e
Isopropil éster de ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;
Exemplos de composto:
Os exemplos seguintes de compostos úteis são hipotéticos:
Exemplo 1 de composto: Um composto que apresenta a estrutura mesmo;
onde Y é um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou éster do mes-mo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é hidroximetila ou uméter do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um grupofuncional tetrazolila;
A é -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-, emque 1 ou 2 átomos de carbon podem ser substituídos com S ou O; ou A é -(CH2)m-Ar-(CH2)0- em que Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma dem e o é 1, 2, 3, ou 4, e em que um CH2 pode ser substituído por S ou O;
J é C=O, CHOH1 CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;
e
B é arila substituído ou heteroarila substituído.
Exemplo 2 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 1 de composto, em que Y é selecionado do CO2R2, CON(R2)2,CON(OR2)R21 CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2,CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2.<formula>formula see original document page 30</formula>
Em que R2 é independentemente Η, alquila C1-C6, fenila nãosubstituído, ou bisfenila não substituído.
Exemplo 3 de composto. O composto de acordo com o exem-plo 1 ou 2, em que B é um fenila substituído.
Exemplo 4 de composto. O composto, de acordo com o com-posto exemplo 1 ou 2, apresentando uma estrutura
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pro-fármaco domesmo;
R é hidrogênio ou hidrocarbila C1-10.
Exemplo 5 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 4 de composto em que R é alquila.
Exemplo 6 de composto. O composto de acordo com o exem-plo 4, em que R é arilalquila.
Exemplo 7 de composto. O composto de acordo com qualquerexemplo de composto de 1 a 6, que apresenta uma estrutura
<formula>formula see original document page 30</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;
R é hidrogênio ou hidrocarbila C1-10.
Exemplo 8 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é (3-metilfenóxi)metila.Exemplo 9 de composto. O composto, de acordo com o exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é (4-but-2-inilóxi)metila.
Exemplo 10 de composto. O composto, de acordo com o e-xemplo 1 ou 2 de composto, em que A é 2-(2-etiltio)tiazol-4-ila.
Exemplo 11 de composto. O compostoed acordo com o exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 2-(3-propil)tiazol-5-ila.
Exemplo 12 de composto. O composto, de acordo com o e-xemplo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-metoximetil)fenila.
Exemplo 13 de composto. O composto, de acordo com exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-(3-propilfenila).
Exemplo 14 de composto. O composto de acordo com exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 3-metilfenetila.
Exemplo 15 de composto. O composto, de acordo com exem-plo 1 ou 2 de composto, em que A é 4-(2-etil)fenila.
Exemplo 16 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2 de composto, em que A é 4-fenetila.
Exemplo 17 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 4-metoxibutila.
Exemplo 18 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(metoximetil)furan-2-ila .
Exemplo 19 de composto. O composto, de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(metoximetil)tiofen-2-ila.
Exemplo 20 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(3-propil)furan-2-ila.
Exemplo 21 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 5-(3-propil)tiofen-2-ila.
Exemplo 22 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é 6-hexila.
Exemplo 23 de composto. O composto de acordo com o e-xemplo 1 ou 2, em que A é (Z)-6-hex-4-enila.
Exemplo 24 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2,2-dimetilpropil)fenila.
Exemplo 25 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)fenila.
Exemplo 26 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2-metilpropil)fenila.
Exemplo 27 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxibutil)fenila.
Exemplo 28 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxiheptil)fenila.
Exemplo 29 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxihexil)fenila.
Exemplo 30 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 4-(1 -hidroxipentil)fenila.
Exemplo 31 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxipropil)fenila.
Exemplo 32 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 4-(3-hidróxi-2-metilheptan-2-il)fenila.
Exemplo 33 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(3-hidróxi-2-metiloctan-2-il)fenila.
Exemplo 34 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 1-hidróxi-2,3-dihidro-1H-inden-5-ila.
Exemplo 35 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2 e 8-23, em que B é 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ila.
Exemplo 36 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 3-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)feriila.
Exemplo 37 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-5,5-dimetilhexil)fenila.Exemplo 38 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 ou 8-23, em que B é 4-(hidróxi(1-propilciclobutil)metil)fenila.
Exemplo 39 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-ter-butilfenila.
Exemplo 40 de composto. O compostoo de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-hexilfenila.
Exemplo 41 de composto. O composto, de acordo com qual-quer dos exemplos 1,2 e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-2-feniletil)feniia.
Exemplo 42 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(1-hidróxi-3-fenilpropil)fenila.
Exemplo 43 de composto. O composto, de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(1-hidroxiciclobutil)fenila.
Exemplo 44 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(2-ciclohexil-1-hidroxietil)fenila.
Exemplo 45 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(3-ciclohexil-1-hidroxipropil)fenila.
Exemplo 46 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B e 4-(ciclohexil(hidróxi)metil)fenila.
Exemplo 47 de composto. O composto de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(ciclohexilmetil)fenila.
Exemplo 48 de composto. O composto, de acordo com qual-quer dos exemplos 1, 2, e 8-23, em que B é 4-(hidróxi(fenil)metil)fenila.
Os exemplos a seguir são hipotéticos de composições, kits, mé-todos, aplicações, e medicamentos que empregam os exemplos de compos-to hipotéticos.
Exemplo de composição:
Uma composição compreendendo um composto, de acordo comum dos exemplos de composto 1 a 48, em que dita composição é um líquidoque é oftalmicamente aceitável.Exemplos de medicamento:
Uso de um composto de acordo com um dos exemplos de 1 a 48na fabricação de um medicamento para o tratamento de glaucoma ou hiper-tensão ocular em mamífero.
Um medicamento compreendendo um composto de acordo comum dos exemplos de 1 a 48, em que dita composição é um líquido oftalmo-logicamente aceitável.
Exemplo de método:
Um método compreendendo a administração de um compostode acordo com qualquer um dos exemplos de 1 a 48 em um mamífero parao tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Exemplo de kit:
Um kit compreendendo uma composição que contém um com-posto de acordo com qualquer um dos exemplos de 1 a 48, a recipiente, einstruções para administração de dita composição a um mamífero para otratamento de glaucoma ou hipertensão ocular.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" é qualquer sal que con-serve a atividade do composto parente e não confira quaisquer efeitos noci-vos e desagradáveis adicionais ao indivíduo ao qual ele é administrado,comparado com o composto parente. Um sal farmaceuticamente aceitáveltambém refere-se a qualquer sal que possa formar in vivo como um resulta-do de administração de um ácido,outro sal, ou um pró-fármaco que é conver-tido em um ácido ou sal.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de grupos funcionais acídicospodem ser derivados de bases orgânicas ou inorgânicas. O sal pode com-preender um íon ono ou polivalente. São de particular interesse os íons or-gânicos lítio, sódio, potássio, cálcio, e magnésio. Sais orgânicos podem seraminas, particularmente sais de amônio tais como mono-, di- e trialquil ami-nas ou etanol aminas. Os sais também podem ser formados com cafeína,trometamina e moléculas similares. Ácido clorídrico ou algum outro ácidofarmaceuticamente aceitável pode formar um sal que inclui um grupo básico,tal como um anel de amina ou de piridina.Um "pró-fármaco" é um composto que é convertido em um com-posto terapeuticamente ativo após administração, e o termo pode ser inter-pretado como largamente neste caso conforme é geralmente entendido noestado da técnica. Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da in-venção, a conversão pode ocorrer por hidrólise de um grupo Éster ou algumoutro grupo biologicamente instável. Geralmente, mas não necessariamente,um pró-fármaco é inativo ou menos ativo do que o composto terapeutica-mente ativo ao qual ele é convertido. Pró-fármacos de éster dos compostosaqui descritos são especificamente contemplados. Um éster pode ser deri-vado de um ácido carboxílico de C1 (ou seja, o ácido carboxílico terminal deuma prostaglandina natural), ou um éster pode ser derivado de um grupofuncional ácido carboxílico em outra parte da molécula, tal como em um anelfenila. Ao mesmo tempo sem pretender ser limitativo, um éster pode ser umalquil éster, um aril éster, ou um heteroaril éster. O termo alquila possui osignificado geralmente entendido pelo versado na técnica e refere-se a por-ções de alquila linear, ramificada, ou cíclica. Alquil esteres Ci-β são particu-larmente úteis, onde parte alquila do éster apresenta de 1 a 6 átomos decarbono e inclui, mas não limitado a, metila, etila, propila, isopropila, n-butila,sec-butila, /sobutila, f-butila, isômeros pentila, isômeros hexila, ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, e suas combinações contendo de 1-6átomos de carbono, etc.
O versado na técnica entenderá prontamente que para a admi-nistração ou fanricação de medicamentos os compostos descritos aqui po-dem ser misturados a excipientes farmaceuticamente aceitáveis per se bemconhecidos no estado da técnica. Especificamente, um fármaco a ser admi-nistrado sistematicamente, pode ser confeccionado na forma de pó, pílula,tablete ou similar, ou na forma de uma solução, emulsão, suspensão, aeros-sol, xarope ou elixir adequado para administração oral ou parental ou inalação.
Para formas de dosagem sólida ou medicamentos, portadoresatóxicos incluem, porém não são limitados a, graus farmacêuticos de mani-tol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, os polietilenoglicóis, pó em talco, celulose, glicose, sacarose e carbonato de magnésio.
As formas de dosagem sólida podem ser não revestidas ou elas podem serrevestidas através de técnicas conhecidas para desintegração gradual e ab-sorção no trato gastrointestinal e desse modo provê uma ação sustentadapor um longo período. Por exemplo, pode ser empregado um material deação retardada tais como monoestearato de glicerina ou distearato de glice-rina. Eles podem ser também revestidos pela técnica descrita nas patentesamericanas Nos. 4,256,108; 4,166,452; e 4,265,874 para formar tabletesterapêuticos osmóticos para liberação controlada. As formas de dosagemfarmaceuticamente administráveis podem, por exemplo, compreender umasolução ou suspensão de um ou mais dos compostos atualmente úteis eadjuvantes farmacêuticos opcionais em um portador, tal como por exemplo,água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e similar, para formar assimuma solução ou suspensão. Se desejado, a composição farmacêutica a seradministrada também pode conter quantidades pequenas de substânciasauxiliares atóxicas tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentestamponantes pH e similares. Exemplos típicos de tais agentes auxiliares sãoacetato de sódio, monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato de sódio,oleato de trietanolamina, etc. Métodos atuais de preparação de tais formasde dosagem são conhecidos, ou serão visíveis ao versado na técnica; porexemplo, consulte Remington1S Pharmaceutical Sciences, Mack PublishingCompany, Easton, Pa., 16th Edition, 1980. A composição da formulação aser administrada, de qualquer maneira, contém uma quantidade de um oumais dos compostos atualmente úteis em uma quantidade eficaz para pro-duzir o efeito terapêutico desejado.
A administração parental geralmente é caracterizada por ser a -través de injeção, seja por via subcutânea, intramuscular ou intravenosa. Osinjetáveis também podem ser preparados na formas convencionais, seja naforma de soluções líquidas ou suspensões, formas sólidas adequadas parasolução ou suspensão em líquido antes da injeção, ou na forma de emul-sões. Excipientes adequados são, por exemplo, água, solução salina, dex-trose, glicerol, etanol e similar. Adicionalmente, se desejado, as composi-ções farmacêuticas injetáveis a serem administradas também podem conterquantidades menores de substâncias auxiliares atóxicas tais como agentesumectantes ou agentes emulsificantes, agentes tamponantes pH e similares.
A quantidade do composto ou compostos atualmente úteis ad-ministrada depende do efeito ou dos efeitos terapêuticos desejados, do ma-mífero específico que está sob tratamento, da severidade e natureza dacondição do mamífero, da maneira de administração, da potência e farma-codinâmicos do composto ou dos compostos particulares empregados, e docritério do médico que encaminha a prescrição. A dosagem eficaz terapeuti-camente do composto ou dos compostos úteis no momento pode ser na fai-xa de aproximadamente 0.5 ou aproximadamente 1 a aproximadamente 100mg/kg/dia.
Um líquido que é oftalmicamente aceitável é formulado de modoque ele possa ser administrado topicamente nos olhos. O conforto deve sero máximo possível, embora as vezes considerações de formulação (p.exestabilidade do fármaco) podem ser mais necessárias do que o conforto óp-tico. No caso em que o conforto não pode ser maximizado, o líquido podeser formulado de tal modo que ele seja tolerável ao paciente para aplicaçãooftálmica tópica. Adicionalmente, um líquido oftalmicamente aceitável podeser embalado para aplicação única, ou ele pode conter um conservante paraimpedir a contaminação por múltiplas aplicações.
Para aplicação oftálmica, soluções ou medicamentos são muitasvezes preparados utilizando-se uma solução fisiologicamente salina na for-ma de um veículo maior. Soluções oftálmicas podem ser mantidas preferi-velmente sob um pH confortável com um sistema tampão apropriado. Asformulações também podem conter conservantes, estabilizadores e tensoa-tivos convencionais, farmaceuticamente aceitáveis.
Conservantes que podem ser usados nas composições farma-cêuticas da presente invenção incluem, mas não são limitados a, cloreto debenzalcônio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico e nitrato fenil-mercúrico. Um tensoativo útil é, por exemplo, Tween 80. Igualmente, váriosveículos úteis podem ser usados nas preparações oftálmicas da presenteinvenção. Esses veículos incluem, mas não são limitados a, álcool poliviníli-co, povidona, hidroxipropil metil celulose, poloxâmeros, carboximetil celulo-se, hidroxietil celulose e água purificada.
Ajustadores de tonicidade podem ser adicionados conforme anecessidade ou conveniência. Eles incluem, mas não são limitados a, sais,particularmente cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol e glicerina, ouqualquer outro ajustador de tonicidade oftalmicamente aceitável.
Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usadoscontanto que a preparação resultante seja oftalmicamente aceitável. Corres-pondentemente, tampões incluem tampões de acetato, tampões de citrato,tampões de fosfato e tampões de borato. Ácidos ou bases podem ser usa-dos para ajustar o pH dessas formulações conforme a necessidade.
Em um arranjo similar, um antioxidante oftalmicamente aceitávelpara uso na presente invenção inclui, mas não limitado a, metabissulfito desódio, tiossulfato de sódio, acetilcisteína, hidroxianisóis butilatados e hidroto-lueno butilatado.
Outros componentes de excipiente que podem ser incluídos naspreparações oftálmicas são agentes quelantes. Um agente quelante útil éedetato de sódio, embora outros agentes quelantes também possam ser u-sados no lugar ou em conjunção com eles.
Os ingredientes são usualmente empregados nas seguintesquantidades:
<table>table see original document page 38</column></row><table>Para uso tópico, são empregados cremes, unguentos, géis, so-luções ou suspensões, etc., contendo o composto descrito aqui. Formula-ções tópicas geralmente podem ser compreendidas de um portador farma-cêutico, cosolvente, emulsificador, melhorador de penetração, sistema con-servante e emoliente.
A atual dose dos compostos ativos da presente invenção depen-de do composto específico e da condição a ser tratada; a seleção da doseapropriada fica a cargo do conhecimento do especialista.
Os compostos descritos aqui são também úteis em combinaçãocom outros fármacos úteis para o tratamento de glaucoma ou de outras condições.
Para o tratamento de glaucoma, é contemplado tratamento com-binado com hás seguintes classes de fármacos:
Bloqueadores β (ou antaqonistas adrenérgicos 3) incluindo car-teolol, levobunolol, metiparanolol, hemidrato de timolol, maleato de timolol,antagonistas seletivos pitais como betaxolol, e similares, ou sais farmaceu-ticamente aceitáveis ou pro-fármacos dos mesmos;
Agonistas adrenérgicos incluindo
Agonistas adrenérgicos não-seletivos tais como borato de epine-frina, cloridrato de epinefrina, e dipivefrina, e similares, ou sais farmaceuti-camente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; e
Agonistas adrenérgicos a?-seletivos tais como apraclonidina,brimonidina, e similares ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Inibidores da anidrase carbônica incluindo acetazolamida, diclor-fenamida, metazolamida, brinzolamida, dorzolamida, e similares, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Agonistas colinérgicos incluindo
Agonistas colinérgicos de ação direta tais como carbacol, clori-drato de pilocarpina, nitrato de pilocarbina, pilocarpina, e similares, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Inibidores da clolinesterase tais como demecário, ecotiofato, fi-sostigmina, θ similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Antagonistas de glutamato e outros agentes neuroprotetorestaiscomo blogueadores de canal Ca2+ tais como memantina, amantadina, riman-tadina, nitroglicerina, dextrofano, detrometorfano, CGS-19755, dihidropiridi-nas, verapamil, emopamil, benzotiazepinas, bepridil, difenilbutilpiperidinas,difenilpiperazinas, HOE 166 e fármacos relacionados, fluspirileno, eliprodil,ifenprodil, CP-101,606, tibalosina, 2309BT, e 840S, flunarizina, nicardipina,nifedimpina, nimodipina, barnidipina, verapamil, lidoflazina, Iactato de preni-lamina, amilorida, e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos;
Prostamidas tais como bimatoprost, ou sais farmaceuticamenteaceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos; e
Prostaqlandinas incluindo travoprost, UFO-21, cloprostenol, flu-prostenol, 13,14-dihidro-cloprostenol, isopropil unoprostona, Iatanoprost esimilares.
Canabinóides incluindo agonistas CB1 tais como WIN-55212-2 eCP-55940 e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos.
Para tratamento de doenças que afetam os olhos, incluindoglaucoma, esses compostos podem ser administrados topicamente, por viaperiocular, intraocular, ou por qualquer outro meio conhecido no estado datécnica.
Adicionalmente ao tratamento de glaucoma, acredita-se teremdiversos usos médicos agonistas seletivos prostaglandina EP2. Por exemplo,patente U.S. No. 6,437,146 ensina que o uso de agonistas seletivos prosta-glandina EP2 "para tartar e impedir inflamação e dor em juntas e músculos(por exemplo, artrite reumatóide, espondilite reumatóide, osteoartrite, artritegotosa, artrite juvenil, etc.), condição cutânea inflamatória (por exemplo,queimadura solar, eczema, dermatite, etc.), condição ocular inflamatória (porexemplo, conjuntivite, etc.), distúrbio pulmonar que envolve inflamação (porexemplo, asma, bronquite, doença de criadores de aves, pulmão de agricul-tor, etc.), condição do trato gastrointestinal associada à inflamação (por e-xemplo, úlcera aftosa, doença de Chrohn, gastrite atrófica, gastrite varialo-forme, colite ulcerativa, doença celíaca, ileite regional, síndrome do intestinoirritável, etc.), gingivite, inflamação, dor e tumescência após operação ouferimento, pirexia, dor e outras condições associadas à inflamação, doençaalérgica, lúpus critematoso sistêmico, escleroderma, polimiosite, tendinite,bursite, periarterite nodosa, febre reumática, síndrome de Sjgren, doença deBehcet, tiroidite, diabete tipo I, complicação diabética (microangiopatia dia-bética, retinopatia diabética, neuropatia diabética, etc.), síndrome nefrótica,anemia aplástica, miastenia grave, uveíte dermatite de contato, psoríase,doença de Kawasaki, sarcoidose, doença de Hodgkin, mal de Alzheimer,disfunção renal (nefrite, síndrome nefrítica, etc.), disfunção hepática (hepati-te, cirrose, etc.), disfunção gastrointestinal (diarréia, doença inflamatória in-testinal, etc.) choque, doença óssea caracterizada por metabolismo ósseoanormal tal como osteoporose (especialmente, osteoporose pos-menopausa), hipercalcemia, hiperparatiroidismo, doenças ósseas de Paget,osteolise, hipercalcemia de malignidade com ou sem metástase, artrite reu-matóide, periodonrite, osteoartrite, ostealgia, osteopenia, caquexia do cân-cer, calculose, Iitiase (especialmente, urolitiase), carcinoma sólido, glomeru-lonefrite proliferativa mesangial, edema (p.ex. edema cardíaco, edema cere-bral, etc.), hipertensão tal como hipertensão maligna ou semelhante, tensãopré-menstrual, cálculo urinário, oliguria tal como aquela causada por insufici-ência aguda ou crônica, hiperfosfaturia, ou semelhante."
A patente U.S. N- 6,710,072 ensina que o uso de agonistas EP2para o tratamento ou prevenção de "osteoporose, constipação, distúrbiosrenais, disfunção sexual, calvície, diabete, câncer e em distúrbio de imune-regulação ...várias doenças patofisiológicas incluindo infarto do miocárdioagudo, trombose vascular, hipertensão, hipertensão pulmonar doença cardí-aca isquêmica, insuficiência cardíaca, e angina pectoris."
Esses compostos também podem ser usados para tratar ou pre-venir condições que afetam a parte posterior dos olhos incluindo maculopati-as/ degeneração da retina tal como degeneração macular associada ao en-velhecimento não-exudativo (ARMD), neovascularização coroidal, retinopatiadiabética, neuroretinopatia macular aguda, corioretinopatia central serosa,edema macular cistóide, e edema diabética macular e edema macular diabé-tico; uveíte/ retinite/ coroidite tal como epiteliopatia pigmentaria multifocalaguda, doença de Behcet, retinocoroidopatia de birdshot, infecção (sífilis,doença de Lyme, tuberculose, toxoplasmose), uveíte intermediária (pars pla-nitis), coroidite multifocal, síndrome dos pontos brancos evanescentes(mewds), sarcoidose ocular, esclerite posterior, coroidite serpiginosa, fibrosesubretinal e síndrome de uveíte, síndrome de Vogt-Koyanagi- e Harada; do-enças vasculares / doenças exudativas tal como doença oclusiva arterial daretina, oclusão de ramo da veia central, coagulopatia intravascular dissemi-nada, oclusão de ramo da veia da retina, alterações fundoscópicas de doen-ça hipertensiva, síndrome isquêmica ocular, microaneurismas arteriais daretina, doença de Coat, telangiectase parafoveal, oclusão do ramo da veiada hemiretina, papiloflebite, oclusão da artéria da retina, oclusão da artériacentral da retina, doença da artéria carótida (CAD), angiite, retinopatia falci-forme e outras moglobinopatias, estrias angióides, vitreoretinpatia exudativafamiliar, e doenças de Eales; condições por traumas / cirurgias tais comooftalmia simpatética, doença da retina uveíte, descolamento da retina, trau-ma, condições causadas por laser, condições causadas por terapia fotodi-nâmica, fotocoagulação, hipoperfusão durante cirurgia, retinopatia por radia-ção, e and retinopatia por transplante de medulla óssea; distúrbios prolifera-tivos tais como retinopatia do corpo vítreo proliferativo e membranas epireti-nais, e retinopatia diabética proliferativa; distúrbios infecciosos tais comohistoplasmose ocular, toxocariase ocular, síndrome de histoplasmose ocularpresumida (POHS), endoftalmite, toxoplasmose, doenças da retina associa-das à infecção por HIV, doença coroidal associada à infecção por HIV, do-ença uveíte associada à infecção por HIV, retinite viral, necrose da retinaaguda, necrose da retina externa progressiva, doenças da retina por fungo,sífilis ocular, tuberculose ocular, neuroretinite subcutânea unilateral difusa, emiase; distúrbios genéticos tal como retinite pigmentosa, distúrbios sistêmi-cos com distrofias da retina, cegueira noturna estacionária congênita, distro-fias de cone, doença de Stargardt e fundus flavimaculatus, doença de Best,distrofia padrão do epitélio pigmentado da retina, retinosquise ligada ao X,distrofia de fundo de Sorsby, maculopatia concêntrica benigna, distrofia cris-talina de Bietti, e pseudoxantoma elástico; lágrimas/furos da retina/ tais co-mo descolamento da retina, furo macular, e lágrima retinais gigantes; tumo-res tais como doenças da retina associadas a tumores, hipertrofia congênitado epitélio pigmentado da retina, uveal melanoma posterior, hemangiomacoroidal, osteoma coroidal, metástase coroidal, hamartoma combinada daretina e epitélio pigmentado retinal, retinoblastoma, tumores vasoproliferati-vos do fundo ocular, astrocitoma retinal, e tumores intraoculares limfóides; evariadas outras doenças que afetam a parte posterior do olho tais como co-roidopatia interna pontilhada, epiteliopatia pigmentaria placoide multifocal,degeneração da retina miópica, e epitelite pigmentaria da retina aguda. Pre-ferivelmente, a doença ou condição é retinite pigmentosa, retinopatia de ví-treo proliferativa (PVR), degeneração macular associada ao envelhecimento(ARMD), retinpatia diabética, edema maculas diabético, descolamento daretina, lágrima da retina, uveíte, ou retinite por citomegalovirus.
Esses compostos também são úteis em tratamento de asma.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula>
Metil éster de ácido 5-[3-((1R,2S,3R)-3-(fer-butil-dimetil-silanilóxi)-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-5-oxo-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (3).
A síntese do composto 3 foi descrita no pedido de patente U.S. (5).provisório N9 60/744236, depositado em 4 de abril de 2006 que é aqui ex-pressamente incorporado por referência.
Metil Éster de ácido 5-[3-((1R,2S,3R,5R)-3-(fer-butil-dimetil-silanilóxi)-5-cloro-2-{4-[1 -(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (4).
Conversão de 3 -> 4 foi implementada com um procedimentoanálogo àquele descrito no pedido de patente U.S. serial Nq 11/009,298, de-positado em 10 de dezembro de 2004, que é aqui expressamente incorpora-do por referência.
Metil Éster de ácido 5-[3-((1R,2S,3R,5R)-5-cloro-3-hidróxi-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico
Composto 5 foi preparado utilizando-se o procedimento HFpiridina descrito no pedido serial de patente U.S. N9 11/009,298.
Metil éster de ácido 5-[3-((1S,5S)-5-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-4-oxo-ciclopent-2-enil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico(6).
Uma solução de DMSO (120 μΙ_, 1.69 mmol) em 1 mL de CH2CI2foi acrescentado sob -78 °C a uma solução de cloreto de oxalila em CH2CI2(400 μL, 0,80 mmol, 2 M), lavando com 1 mL de CH2CI2. A reação foi agitadasob -78 0C por 30 minutos e depois acrescentada uma solução de 5 (297mg, 0,49 mmol) em 1.2 mL de CH2CI2 em gotas por uma cânula, lavandocom 1.2 mL. de EtaN (400 μί, 2,9 mmol) e a reação foi aquecida a tempera-tura ambiente. Após 5 horas, 60 mL de H2O foram acrescentados e a mistu-ra resultante foi extraída com CH2CI2 (3 χ 50 mL). A soluação de CH2CI2combinada foi lavada com salmoura e depois secada (Na2SO^, filtrada eevaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (0%100% acetato de etila /hexanos) para produzir o composto título (276 mg, 99%).
Metil éster de ácido 5-[3-((1S,2S)-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-3-oxo-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (7).
Foi usado o procedimento [Ph3PCuH]6, descrito no pedido provi-sório de patente U.S. No. 60/744236, depositado em 4 de abril de 2006, queproduziu o composto título (242 mg, 87%).
Metil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (8).
Foi usado o procedimento DDQ anteriormente descrito (pedidoprovisório de patente U.S. No. 11/009,298). Os diastereômeros individuaisforam obtidos por separação HPLC nesse estágio e recolhidos no ácido livrecorrespondente conforme apresentado no esquema 1 para a mistura diaste-reomérica. Condições de HPLC: coluna Chiralcel OD semiprep (1 cm χ 25cm), 10% isopropanol/hexanos, tR = 123, 138 min. (3 mg/injeção).
Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico(9).
O procedimento LiOH descrito no pedido serial de patente U.S.No. 11/009,298 foi usado com exceção ao fato de que a reação foi executa-da a 60 °C durante a noite.Esquema 2
<formula>formula see original document page 46</formula>
Condições: (a) (TBSNH)2l Sc(OTf)3, CHCI3; CuCi2, Et3N, CH3OH; (b) DDQ,CICH2CH2CI/H20; (c) aq. LiOH1 THF 60°C; (d) DBU, iPrl, acetona.
Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (10).
Foi usado o procedimento 2-iodopropano/DBU descrito no pedi-do serial de patente U.S. Nq 11/009,298.
Metil éster de ácido 5-[3-((1S,2S)-3,3-dicloro-2-{4-[1-(4-metóxi-benzilóxi)-hexil]-fenil}-ciclopentil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico(11).
Foi seguido o procedimento descrito em Furrow, M.E.; Myers,A.G. J.Am.Chem.Soc. 2004, 126, 5436: Uma solução de Sc(OTf)3 (110 μL,0.0011 mmol, 0,01 M/CH3CN) foi evaporada até a secagem sob vácuo. Umasoluação de (TBSNH)2 (143 mg, 0,55 mmol) em CHCI3 (0,2 mL) foi acrecen-tada por cânula, lavando com 0.2 mL de CHCI3. A reação foi resfriada até0°C e a solução de 7 (62 mg, 0,11 mmol) em 1 mL de CHCI3 foi acrescenta-da por cânula, lavando com 1 mL de CHCI3. A reação foi agitada durante anoite sob temperature ambiente, o CHCI3 foi removido sob um fluxo de N2, eo resíduo foi aquecido sob 55 0C sob vácuo por 30 minutos.
A hidrazona bruta foi colocada em 1 mL de CHCI3 e a soluçãoresultante foi acrescentada em gotas a uma mistura de CuCI2 (107 mg, 0,80mmol) e Et3N (50 μί, 0,36 mmol) em metanol (1,2 mL), lavando com 1 mL deCHCl3. A mistura foi agitada no escuro por 1 hora e em seguida adicionada auma solução de NH4OH (aq)/ NH4CI saturado 10% (8 ml_). A mistura resul-tante foi extraída com CH2CI2 (3 χ 30 ml_) e a solução de CH2CI2 combinadafoi secada (Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea em silica-gel (0% 25% acetato de etila/hexanos)para produzir o composto título (34 mg, 49%).
Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (12).
O procedimento DDQ descrito no pedido seriado de patente U.S.No. 11/009,298 foi usado que produziu o composto título (13 mg, 72%).
Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico(13).
O procedimento LiOH descrito no pedido serial de patente U.S.No. 11/009,298 foi usado com exceção ao fato de que a reação foi executa-da a 60 0C durante a noite.
Isopropil éster de ácido 5-(3^(1S,2S)-3>dicloro-2-[4-(1-hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico (14).
O procedimento 2-iodopropano/DBU foi usado conforme descritono pedido de patente U.S. provisório No. 60/742,779, depositado em 6 dedezembro de 2005, que é aqui expressamente incorporado por referência.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula>
(a) Swern [O]; (b) 1M LiOH, TFH; (c) [Ph3PCuHl6, tolueno; (d) L-selectrida;H2O2; (e) MsCI1 Et3N1 CICH2CH2CI; (n-Bu)4NCI, tolueno 40°C.
Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R,5R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-5-cloro-3-hidróxi-ciclopentil}-hept-5-enóico (15).
O composto 15 fi preparado conforme descrito no pedido de pa-tente provisório de patente U.S. No. 60/742,779.
Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1S,5S)-5-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico (16).
O procedimento de oxidação de Swern descrito para o composto6 foi empregado.
Ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico (17).
O procedimento anteriormente descrito LiOH foi empregado (pe-dido serial de patente U.S. Ne 11/009,298).
Metil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-Acetóxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (18).
O procedimento [Ph3PCuHJ6 descrito no pedido de patente U.S.Nq 60/744236 foi usado o qual deu o composto do título (127 mg, 61%).
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico(19).
O procedimento anteriormente descrito LiOH foi empregado (pe-dido serial de patente U.S. N9 11/009,298).
Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1R, 2S, 3S)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-hidróxi-ciclopentil}-hept-5-enóico(20).
O procedimento anteriormente descrito L-Selectrida foi usado(pedido serial de patente U.S. Nq 11/009,298).
Metil Éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-cloro-ciclopentil}-hept-5-enóico(21).
O procedimento de clorinação/mesilação anteriormente descritofoi usado (pedido serial de patente U.S. Ng 11/009,298) que produziu o com-posto 21 (10 mg, 23%).
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico(22).
O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. Nq 11/009,298).
Esquema 4
<formula>formula see original document page 49</formula>
(a) ácido 4-nitrobenzóico, PPh3, diisopropila azodicarboxilato, THF; (b)K2CO3, CH3OH; (c) 1M LiOH1 THF; (d) MsCI, Et3N, CICH2CH2CI; (n-Bu)4NCL,tolueno 55°C.
(1 R,2S,3R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-((Z)-6-metoxicarbonil-hex-2-enil)-ciclopentil éster de ácido 4-nitro-benzóico (23).
Uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (85 μl, 0.44mmol) em THF (1 mL) foi adicionada em gotas a uma mistura resfriada agelo de 20 (77 mg, 0.17 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (62 mg, 0.37 mmol) ePPh3 (109 mg, 0.42 mmol) em THF (2.5 ml), lavando com 1 mL THF. A rea-ção foi deixada aquecendo sob temperatura ambiente, agitada durante anoite e depois removidos os voláteis. O resíduo foi purificado por cromato-grafia flash em silica gel (20% acetato de etila /hexanos) para produzir ocomposto título (53 mg, 53%).
Metil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-hidróxi-ciclopentil}-hept-5-enóico (24).
Uma mistura de 23 (53 mg, 0.09 mmol) e K2CO3 (7 mg, 0.05mmol) em CH3OH (2.6 mL) foi agitada por 1 hora. A solução de NH4CI satu-rada (20 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraída com acetatode etila (3 χ 20 mL). A solução de acetate de etila combinadafoi secada(Na2SO4)1 filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografiaflash em silica gel (40% acetate de etila/hexanos) para produzir o compostotítulo (27 mg, 67%) junto com o produto deacetilado (9 mg, 26%).
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-Hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (25).
O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. N5 11/009,298).
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-hidróxi-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico(25).
O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. Ng 11/009,298).
Metii éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3S)-2-[4-(1-acetóxi-hexil)-fenil]-3-cloro-ciclopentil}-hept-5-enóico (26).
Foi seguido o procedimento anteriormente descrito mesila-ção/clorinação (pedido serial de patente U.S. No. 11/009,298), com exceçãoao fato de que a etapa de substituição de cloreto foi feita sob 55 0C ao invésda temperatura usual de 40 0C que produziu o composto título (10 mg, 37%).Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico(27).
Foi usado o procedimento anteriormente descrito LiOH (pedidoserial de patente U.S. No. 11/009,298).
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico (27).
O procedimento anteriormente descrito LiOH foi usado (pedidoserial de patente U.S. No. 11/009,298).
Esquema
Condições: (a) Burgess reagent, C6H6 50°C; (b) OsO4, NMO, acetona; este-rase de fígado de coelho.
Metil éster de ácido (Z)-7-[(1R,2S)-2-(4-hex-1-enii-fenil)-3-oxo-ciclopentil]-hept-5-enóico (28).
Uma solução de álcool 8 (37 mg, 0,08 mmol) em benzeno (0,5mL) foi adicionada a uma solução do reagente Burgess [hidróxido de (meto-xicarbonilsulfamoil)trietilamônio, sal interno, 81 mg, 0,34 mmol] em benzeno(0,5 mL) por cânula, lavando com 0,5 mL de benzeno. A reação foi aquecidasob 50 °C durante 3 horas e depois desacelerada por adição de solução deNH4CI saturada. A mistura foi extraída com diclorometano (3 χ 25 mL) e asolução orgânica combinada foi secada (Na2S04), filtrada e evaporada. Apurificação por cromatografia flash em silica gel (0 -> 100% acetato de eti-la/hexano) produziu o composto título (12 mg, 34%).
Metil éster de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1,2-dihidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (29).
OsO4 (90μL, 0.015 mmol, 4 % em peso/H20) foi adicionado a
uma mistura resfriada a gelo de alqueno 28 (12 mg, 0,029 mmol) e NMO (13mg, 0,11 mmol) em acetona (0,6 mL). A reação foi deixada aquecendo sobtemperatura ambiente e após 1 hora, foram adicionados 5 mL de soluçãoNaHCOa 5%. A mistura foi extraída com acetato de etila (3x) e a solução de10 acetate de etila combinada foi lavada com salmoura e depois foi secada(Na2SO4), filtrada e evaporada. A purificação por cromatografia flash em sili-ca gel produziu o composto título (9 mg, 67%).
Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1,2-dihidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico (30).
O procedimento de esterase de fígado de Coelho anteriormentedescrito foi usado (pedido 17963).
Ácido 4-(2-{(1 S,2S)-2-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-etil)-benzóico.
O composto título foi preparado em uma seqüência análoga aocomposto 9.
Ácido 5-(3-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-propil)-tiofeno-2-carboxíNco.
O composto título foi preparado em uma seqüência análogo aocomposto 9.
Ácido 5-(3-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidróxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent-2-enil}-propil)-tiofeno-2-carboxíiico.
O composto título foi preparado em uma seqüência análoga aocomposto 9.
Compostos tais como aqueles representados na estrutura à di-reita abaixo podem ser preparados conforme descritos em Krishnamurti re-tratados abaixo. Pode ser necessário o uso de grupos protetores para gru-pos carbonila adicionais, que podem ser parte de M4. Proteção padrão e de-proteção são conhecidas no estado da técnica para a sua realização. A fluo-roalquilação também pode ser realizada em ponto anterior no procedimentosintético. Essas decisões fazem parte do conhecimento de um habilitado natécnica.
<formula>formula see original document page 53</formula>
R10: H, hidrocarbila
Rf: fluorocarbono
Krishnamurti et. Al. J. Org. Chem, 1991, 56, 984-989.
Dados de ligação
Ki
Experimentos de ligação competitiva foram feitos em um meiocontendo solução salina de Hank balanceada, Hepes 20 mM, pH 7.3, mem-branas (-60 pg proteína) ou células 2x105 de células HEK 293 que expres-sam estavelmente receptores de EP2 humano, [3H]PGE2 (10 nM) e váriasconcentrações de compostos de teste em um volume total de 300 μΙ. Mistu-ras de reação foram incubadas a 23°C durante 60 minutos, e foram filtradasatravés de filtros Whatman GF/B sob vácuo. Os filtros foram lavados trêsvezes com 5 ml de tampão resfriado a gelo contendo 50 mM Tris/HCI (pH7.3). A ligação não-específica foi estimada na presença de PGE2 (10pM)não-marcado em excesso. Dados de ligação ajustados ao modelo deligação para uma classe única de sítios de ligação, utilizando análise de re-gressão não-linear. Valores IC5o assim obtidos foram convertidos em Ki atra-vés da equação Ki=(IC5o/(1+[L]/KD) onde [L] representa concentração dePGE2 (10 nM) e K0 a dissociação constante para [3H]PGE2 em receptoresEP2 humano (40 nM).
Ligação radioligante
Receptores EPi, EPg, EP4 e FP com expressão estável em células
Células HEK-293 que expressam estavelmente o receptor FPhumano ou felino, ou receptores EP1, EP2, ou EP4 foram lavadas com tam-pão TME, raspadas do fundo dos frascos, e homogeneizadas por 30 segun-dos utilizando-se um Brinkman PT 10/35 polytron. O tampão TME foi adicio-nado a fim de obter um volume final de 40 ml volume nos tubos centrífugos(a composição de TME é 100 mM TRIS base, 20 mM MgCI2, 2M EDTA; 10NHCI é adicionado para obter um pH de 7,4).
O homogenato celular foi centrifugado a 19000 r.p.m. durante 20minutos sob 4 °C utilizando-se um rotor Beckman Ti-60. O pélete resultantefoi ressuspenso em tampão TME para produzir uma concentração de proteí-na final de 1 mg/ml, conforme determinado pelo ensaio de Biorad. Ensaioscompetitivos de ligação radioligante vs. [3H-]17 -fenil PGF2a (5 nM) foramexecutados em um volume de 100μΙ durante 60 minutos. Reações de liga-ção foram iniciadas mediante adição de fração de membrana plasmática. Areação foi terminada pela adição de 4 ml de tampão TRIS-HCI resfriado agelo e filtração rápida através de filtros de fibra de vidro GF/B utilizando-seum coletor automático de células Brandel. Os filtros foram lavados 3 vezescom tampão resfriado a gelo e secados ao forno por uma hora.
[3H-] PGE2 (atividade específica 180 Ci mmol) foi usado como oradioligante para receptores EP. [3H] 17-fenil PGF2a foi empregado para es-tudos de ligação de receptor FP. Estudos de ligação que empregam recep-tors EP1, EP2, EP4 e FP foram realizados em duplicata em pelo menos trêsexperimentos separados. Foi usada uma amostra de 200μΙ de volume.
Foram feitas incubações por 60 minutos a 25°C e terminadaspela adição de 4 ml de 50 mM TRIS-HCI resfriado a gelo, em seguida feitauma rápida filtração através de filtros Whatman GF/B e três lavagens adicio-nais de 4 ml em um coletor automático de células (Brandel). Estudos compe-titivos foram feitos utilizando-se uma concentração final de 5 nM [3H]-PGE2,ou 5 nM [3H] 17-fenil PGF2a e ligação não-específica determinada com 10"5Mde PGE2 não-marcado, ou 17-fenil PGF2a, de acordo com o subtipo de re-ceptor estudado.
MÉTODOS PARA ESTUDOS FLIPR™
(a) CULTURA CELULAR
Células HEK-293(EBNA), que expressam estavelmente um tipoou subtipo de receptores de prostaglandina humana recombinantes (recepto-res de protaglandina expressados: hDP/Gqs5; InEP1; hEP2/Gqs5;hEP3A/Gqi5; hEPVGqsõ; hFP; hIP; hTP), foram cultivadas em 100 mm depratos de cultura em meio DMEM alta concentração de glicose contendo10% de soro bovino fetal, 2 mM l-glutamina, 250 μg/ml de geneticina (G418)e 200 μg/ml de higromicina B como marcadores de seleção e 100 unida-des/ml penicilina G, 100 μg/ml de estreptomieina e 0.2^g/ml de amfotericinaB.
b) ESTUDOS DE SINAL DE CÁLCIO NO FLIPR™
As células foram semeadas a uma densidade de células 5x104por cavidade em placas de cultivo celular revestidas com poli-D-lisina Bioco-at®, placas de 96 cavidades com fundo transparente (Becton-Dickinson) edeixadas fixando durante a noite em um incubador a 37 QC. As células foramentão lavadas duas vezes com tampão HBSS-HEPES (solução salina balan-ceada de Hanks sem bicarbonato e vermelho fenol, 20 mM HEPES, pH 7.4)utilizando-se um lavador de placa Denley Cellwash (Labsystems). Após 45minutos de carregamento de tintura no escuro, utilizando-se a tintura cálcio-sensível Fluo-4 AM a uma concentração final de 2 μΜ, as placaslavadasquatro vezes com tampão HBSS-HEPES para remover o excesso de coran-te, saindo 100 μΙ em cada cavidade. As placas foram re-equilibradas sob 37°C por alguns minutos.
As células foram excitadas com um Argon laser em 488 nm, e aemissão foi medida através de um filtro de emissão banda-larga 510-570 nm(FLIPR™, dispositivos moleculares, Sunnyvale, CA). A solução do fármacofoi adicionada em um volume de 50 μΙ a cada cavidade para produzir a con-centração final desejada. O aumento de pico em intensidade fluorescente foiregistrado para cada cavidade. Sobre cada cavidade, cada quarto cavidadesservidas como controles negativos (tampão HBSS-HEPES) e positivos (ago-nistas padrões: BW245C (hDP); PGE2 (IiEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5;hEPVGqsô); PGF2a (hFP); carbaciclina (hIP); U-46619 (hTP), dependendodo receptor). A alteração fluorescente de pico em cada cavidade contendofármaco foi então expressada em relação aos controles.
Os compostos foram testados em um formato de alto rendimento(HTS) ou formato concentração-resposta (CoRe). No formato HTS1 quarentae quarto compostos por placa foram examinados em duplicações em umaconcentração de 10"5 M. Para gerar curvas de concentração-resposta, quatrocompostos por placa foram testados em duplicações em uma faixa de con-centração entre 10"5 e 10"11 M. Os valores de duplicação forma ponderados.Tanto no formato HTS como no formato CoRe cada composto foi testado e,pelo menos cada composto foi testado e, pelo menos placas separadas utili-zando-se células de diferentes passagens para produzir η ≥ 3.
Os resultados do estudo de ligação e de atividade, apresentados na tabela1, demonstram que os compostos descritos aqui são agonistas de prota-glandina seletivos EP2, e portanto são úteis para o tratamento e glaucoma ehipertensão ocular.<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>Teste in vitro
Pedido serial de patente U.S. No. 11/553,143, depositado em 26de outubro de 2006, aqui incorporado por referência, descreve os métodosusados para obter os dados in vitro na tabela abaixo.
Tabela 2
<table>table see original document page 59</column></row><table>
Uma pessoa versada na técnica entende o significado da este-reoquímica associado às características estruturais em cunha sombreada/cunha sólida. Por exemplo, um livro de química organic introdutório (FrancisA. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-HiII Book Company 1987,p. 63) relata "uma cunha indica uma ligação que vêm do plano do papel emdireção ao visualizador" e a cunha sombreada, indicada como uma "linhapontilhada", "representa uma ligação retrocedendo do visualizador.
Tratamento da doença do intestino inflamado pode ser acompa-nhado pela administração dos compostos aqui descritos no mamífero doen-te. Doença inflamatória intestinal implica em uma variedade de doenças ca-racterizadas pela inflamação dos intestinos, incluindo, mas não limitado a,colite ulcerativa e doença de Crohn. O tratamento pode ser acompanhadopor administração oral, por via de supositório, ou administração parenteralou algum outro método adequado.
Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invençãoseja de forma for, a administração dos compostos aqui descritos ao cólonatravés de formas de via oral pode ser executada por qualquer um dos mé-todos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, revises por Chourasiae Jain em J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 e Shareef et. al (AAPSPharmSci 2003; 5 (2) Artigo 17) descrevem inúmeros métodos úteis. Aomesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invenção seja de que modofor, esses métodos incluem 1) administração de um pró-fármaco, incluindoum azo ou um pró-fármaco a base de carbohidrato; 2) revestimento do fár-maco com, ou encapsulamento ou impregnação do fármaco em um polímerodesignado para ser levado para o colon, 3) fornecimento de liberação lentado fármaco, 4) uso de um sistema bioadesivo; e similar.
Ao mesmo tempo sem pretender ser vinculado a qualquer outravia teórica, acredita-se que a microflora intestinal é capaz de uma clivagemredutiva de uma ligação azo, deixando os dois átomos de nitrogênio na for-ma de grupos funcionais amina. Ao mesmo tempo sem pretender limitar oescopo da invenção seja de que modo for, a abordagem do pró-fármaco azotem sido usada para sua administração em relação a ácido 5-aminossalicílico aos cólons de seres humanos em ensaios clínicos para otratamento de doenças inflamatórias intestinais. Acredita-se também quebactéria do Gl inferior também tenha enzimas que podem digerir glicosídeos,glucuronídeos, ciclodextrinas, dextranos, e outros carboidratos, pró-fármacosde éster formados a partir desses carboidratos se mostraram adequadospara uma administração seletiva dos fármacos ativos parentais até o cólon.Por exemplo, estudos in vivo e in vitro em ratos e porcos do guinea com pró-fármacos de dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, e fludrocortisona,sugerem que conjugados de glicosídeo podem ser úteis para a administra-ção de esteróides ao cólon humano. Outros estudos in vivo sugeriram quepró-fármacos de glucouronídeo, ciclodextrina, e dextrano de esteróides oufármacos antiinflamatórios não esteróides são úteis para administração des-ses fármacos ao trato Gl inferior. Uma amida de ácido salicílico e ácido glu-tâmico mostraram-se úteis para a administração de ácido salicílico ao cólonde coelho e cachorro.Ao mesmo tempo sem pretender limitar o escopo da invençãoseja de que modo for, polímeros de carboidrato tais como amilase, arabino-galactano, quitosano, sulfato de condroitona, dextrana, goma ágar, pectina,xilina, e similar, ou grupo azo contendo polímeros podem ser usados pararevestir um composto de fármaco, ou um fármaco pode ser impregnado ouencapsulado no polímero. Acredita-se que após a administração oral, os po-límeros se mantém estáveis no trato Gl superior, mas são digeridos pela mi-croflora do Gl inferior liberando assim o fármaco para tratamento.
Os plímeros que sãosensíveis ao pH também podem ser usadosjá que o cólon apresenta um pH mais elevado do que o trato Gl superior.Tais polímeros são comercialmente disponíveis. Por exemplo, Rohm Phar-maceuticals, Darmstadt, Alemanha, fornece comercialmente metacrilato pH-dependente a base de polímeros e copolimeros que apresentam solubilida-des variadas em relação a diferentes faixas de pH com base no número degrupos carboxilato livres no polímero sob o nome comercial Eudragit®. Vá-rias formas de dosage do Eudragit® são normalmente usadas para adminis-trar salsalazina para o tratamento de colite ulcerativa e doença de Crohn.Sistema sde liberação lenta, sistemas bioadesivos, e outros sistemas deadministração também têm sido estudados.
A descrição acima detalha métodos específicos e composiçõesque podem ser empregados para colocar em prática a presente invenção, erepresentam o melhor modo contemplado. Porém, obviamente o versado natécnica sabe que podem ser preparados outros compostos com as proprie-dades farmacológicas desejadas de um modo análogo e que os compostosdescritos tambpem podem ser obtidos a partir de diferentes compostos departida através de diferentes reações químicas. De modo similar, podem serpreparadas diferentes composições farmacêuticas e usadas com substanci-almente o mesmo resultado. Assim, embora a descrição acima possa pare-cer detalhada no texto, ela não deve ser interpretada como sendo Iimitativade todo o escopo a esse respeito; de preferência, o âmbito da presente in-venção deve ser governado somente pela interpretação legal das reivindicações.

Claims (22)

1. Composto contendo uma estrutura<formula>formula see original document page 62</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;sendo Y um grupo funcional ácido orgânico, ou uma amida ou ester domesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é um hidroximetilaou um éter do mesmo compreendendo até 14 átomos de carbono; ou Y é umgrupo funcional tetrazolila;A e -(CH2)6-, eis -CH2CH=CH-(CH2)3-, ou -CH2CsC-(CH2)3-,onde 1 ou 2 átomos de carbono podem ser substituídos com S ou O; ou A e-(CH2)m-Ar-(CH2)0- onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de me o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O;J é C=O, CHOH, CHF, CHCI, CHBr, CF2, CCI2, CBr2, ou CHCN;eB é arila substituído ou heteroarila substituído.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde Y é sele-cionado de CO2R2, CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CO-NH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2,<formula>formula see original document page 62</formula>onde R2 é independentemente H, alquilaC1-C6, fenila não-substituída, oubifenila não-substituída.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde B éfenila substituído.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, contendouma estrutura<formula>formula see original document page 63</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco domesmo;R é hidrogênio ou hidrocarbilaC1-10.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, onde R é alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, onde R é n-pentila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, onde Ar é interarileno ou heterointerarileno, a soma de m e o é 1, 2, 3, ou 4, e onde um CH2 pode ser substituído com S ou O;
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, onde A é -(CH2)3Ar-, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, -(CH2)2OAr, -O(CH2)2Ar-, -CH2OCH2Ar-, ou -(CH2)2OAr, onde Ar é interheteroarileno monocíclico.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, onde Ar é interti-enileno.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, sendo que Ar éintertiazolileno.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, sendo que Ar éum interoxazolileno.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, sendo queA é 6-hexila.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde A é(Z)-6-hex-4-enila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é C=O
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 13, sendo que J é CHCL.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é CCI2.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é CHF.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 13, sendo que J é CHOH.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1 selecionado deÁcido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-thiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Isopropil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]--3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((R)-1 -hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidroxi-hexil)-fenil]--3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Isopropil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((R)-1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-2-[4-((S)-1 -hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-hidroxi-hexil)-fenil]--3-oxo-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Isopropil éster de ácido 5-(3-{(1S,2S)-2-[4-((S)-1-Hidróxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-propil)-thiofeno-2-carboxílico;Ácido 5-(3-{(1 S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Metil ester de ácido 5-(3-{(1S,2S)-3,3-dicloro-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-propil)-tiofeno-2-carboxílico;Ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-4-oxo-ciclopent--2-enil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1 S,5S)-5-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]--4-oxo-ciclopent-2-enil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S)-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1R,2S)-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-3-oxo-ciclopentil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-cloro-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1 -hidroxi-hexii)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Isopropil ester de ácido (Z)-7-{(1R,2S,3R)-3-hidroxi-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico;Ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1-hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico; eIsopropil ester de ácido (Z)-7-{(1 R,2S,3S)-3-cloro-2-[4-(1 -hidroxi-hexil)-fenil]-ciclopentil}-hept-5-enóico.
20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 19, na fabricação de um medicamento para o trata-mento de glaucoma ou hipertensão ocular em um mamífero.
21. Método, compreendendo a administração de um composto,como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, em um mamí-fero para o tratamento de glaucoma ou de hipertensão ocular.
22. Composição, compreendendo um composto, como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, sendo que dita composiçãoé um líquido que é oftalmologicamente aceitável.
BRPI0711159-2A 2006-05-03 2007-05-02 compostos terapêuticos BRPI0711159A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74627506P 2006-05-03 2006-05-03
US60/746,275 2006-05-03
US74638606P 2006-05-04 2006-05-04
US60/746,386 2006-05-04
US11/742,987 US7439372B2 (en) 2006-05-03 2007-05-01 Therapeutic compounds
US11/742,987 2007-05-01
PCT/US2007/067985 WO2007131012A1 (en) 2006-05-03 2007-05-02 12-aryl or heteroaryl prostaglandin analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0711159A2 true BRPI0711159A2 (pt) 2011-08-23

Family

ID=38474466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0711159-2A BRPI0711159A2 (pt) 2006-05-03 2007-05-02 compostos terapêuticos

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7439372B2 (pt)
EP (1) EP2027082B1 (pt)
JP (1) JP5247680B2 (pt)
AT (1) ATE506340T1 (pt)
AU (1) AU2007248119B2 (pt)
BR (1) BRPI0711159A2 (pt)
CA (1) CA2651022C (pt)
DE (1) DE602007014036D1 (pt)
WO (1) WO2007131012A1 (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US20090016981A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-15 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
WO2008008701A2 (en) 2006-07-10 2008-01-17 Allergan, Inc. Substituted cyclopentane derivatives as therapeutic agents
DK2217581T3 (da) * 2007-11-09 2013-10-21 Allergan Inc Substituerede cyclopentaner med prostaglandinaktivitet
MX2010006840A (es) † 2007-12-20 2010-08-12 Univ Southern California Aparato y métodos para suministrar agentes terapeuticos.
US8198318B2 (en) 2008-03-18 2012-06-12 Allergen, Inc. Therapeutic amides
AU2009239371B2 (en) 2008-04-24 2014-05-01 Allergan, Inc. Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents
EP2288600A1 (en) * 2008-04-24 2011-03-02 Allergan, Inc. Substituted arylcyclopentenes as prostaglandin ep2 agonists
EP2297084A1 (en) * 2008-04-24 2011-03-23 Allergan, Inc. Therapeutic compounds
RU2013108394A (ru) * 2010-07-30 2014-09-10 Аллерган, Инк. Соединения и способы восстановления кожи
US20120142684A1 (en) * 2010-12-02 2012-06-07 Allergan, Inc. Compounds and methods for skin repair
WO2014194209A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Allergan, Inc. Substituted cyclopentenes as therapeutic agents
PL3062775T3 (pl) 2013-10-31 2018-05-30 Allergan, Inc. Implanty wewnątrzgałkowe zawierające prostamid i sposoby ich stosowania

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
AU686286B2 (en) * 1993-12-20 1998-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole derivatives
US5462968A (en) 1994-01-19 1995-10-31 Allergan, Inc. EP2 -receptor agonists as agents for lowering intraocular pressure
KR19980701417A (ko) 1995-11-14 1998-05-15 마에다 카쯔노수케 안압저하제(agent for decreasing ocular tension)
US6437146B1 (en) 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
PE20020444A1 (es) 2000-09-22 2002-06-14 Merck & Co Inc Antagonistas de receptores de taquiquinina zwitterionica
NZ532519A (en) 2001-11-05 2006-11-30 Allergan Inc Omega-cycloalkyl 17-heteroaryl prostaglandin E2 analogs as EP2-receptor agonists
US7235586B2 (en) * 2003-09-09 2007-06-26 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-thiocarbamoyloxy and 2-carbamoyloxy compounds as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007131012A1 (en) 2007-11-15
US7439372B2 (en) 2008-10-21
EP2027082B1 (en) 2011-04-20
JP5247680B2 (ja) 2013-07-24
ATE506340T1 (de) 2011-05-15
US20070259947A1 (en) 2007-11-08
CA2651022C (en) 2014-08-19
WO2007131012A9 (en) 2009-01-08
DE602007014036D1 (de) 2011-06-01
CA2651022A1 (en) 2007-11-15
AU2007248119A1 (en) 2007-11-15
AU2007248119B2 (en) 2012-07-05
JP2009535426A (ja) 2009-10-01
EP2027082A1 (en) 2009-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0711159A2 (pt) compostos terapêuticos
AU2007248192B2 (en) Therapeutic cyclopentane derivatives
BRPI0711187A2 (pt) compostos terapêuticos
BRPI0712025A2 (pt) derivados de ciclopentano terapÊuticos
CA2648162C (en) Prostaglandin analogues for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US8278347B2 (en) Therapeutic compounds
CA2731279A1 (en) Therapeutic compounds
CA2712741A1 (en) Hydrazines in glaucoma therapy
US20090233921A1 (en) Therapeutic cyclopentane derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 9A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2384 DE 13-09-2016 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.