ES2240703T3 - Inhibidores de pcp de acido 3-heterociclilpropanohidroxamico. - Google Patents

Inhibidores de pcp de acido 3-heterociclilpropanohidroxamico.

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ES2240703T3
ES2240703T3 ES02707045T ES02707045T ES2240703T3 ES 2240703 T3 ES2240703 T3 ES 2240703T3 ES 02707045 T ES02707045 T ES 02707045T ES 02707045 T ES02707045 T ES 02707045T ES 2240703 T3 ES2240703 T3 ES 2240703T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que: X es alquileno C1 - 6, o alquenileno C2 - 6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, R es arilo, cicloalquilo C3 - 8 o cicloalquenilo C5 - 8 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; W es N o Cz, Z es H o alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con halógeno, X1 es H o alquilo C1 - C4, Y1 es: alquilo C1 - C4, opcionalmente con arilo, o con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que cuando Y1 sea metilo, X1 no sea H, o Y1 es arilo, un resto o carbocíclico o heterocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene hasta 10 átomos en el anillo y que puede incluir hasta 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S, dicho resto en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C1 - C4 o alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. ¿Arilo¿ un resto o carbocíclicoo heterocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene hasta 10 átomos en el anillo, y que puede incluir hasta 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados entre N, O y S, dicho resto en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C1 - C4 o alquilo C1 - C4 opcionalmente sustituido con halógeno, y las sales o solvatos (incluyendo hidratos) farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Inhibidores de PCP de ácido 3-heterociclilpropanohidroxamico.
Esta invención se refiere a una cierta clase de compuestos, y las sales, solvatos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, que inhiben la proteinasa C de procolágeno ("PCP"). Por lo tanto son útiles en el tratamiento de mamíferos que tienen afecciones que se pueden aliviar mediante la inhibición de PCP. Especialmente de interés es un tratamiento para no dejar cicatrices en las heridas.
Los tejidos fibróticos, que incluyen cicatrices dérmicas, se caracterizan por una excesiva acumulación de matriz extracelular, principalmente de tipo colágeno. Se cree que la inhibición de la deposición de colágeno reducirá la deposición de tejido de cicatriz. El colágeno se secreta en forma del precursor, procolágeno, que se transforma en el colágeno insoluble mediante la escisión del polipéptido C terminal mediante la PCP. La PCP es una metaloproteasa dependiente de cinc que se secreta a partir de fibroblastos activados por TGF-\beta que pertenece a la subfamilia de las proteasas de tipo astacina y permiten que se escinda el péptido C-terminal de los tipos I, II y III. Además, los datos sugieren que la PCP activa la lisil oxidasa, una enzima esencial para la formación de reticulaciones covalentes que estabilizan la forma fibrosa del colágeno. Por lo tanto, la inhibición de la PCP puede no solamente reducir la deposición de colágeno sino también puede hacer que el colágeno sea más accesible para la degradación.
El colágeno es integral para, entre otras cosas, la promoción apropiada de tejido conectivo. De este modo, la sobre o infra producción de colágeno o la producción de colágeno anómalo (incluyendo colágeno procesado incorrectamente) se ha ligado a numerosas enfermedades y trastornos del tejido conectivo. La evidencia creciente sugiere que la PCP es una enzima clave esencial para la maduración apropiada de colágeno (véase por ejemplo la publicación de solicitud de patente internacional número WO 97/05865).
La presente invención se refiere a sustancias capaces de inhibir la actividad de la PCP con el fin de regular, modular y/o reducir la formación y deposición de colágeno. Más específicamente, la invención se refiere al uso de compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de diversas afecciones relacionadas con la producción de colágeno.
Actualmente se han identificado más de diecinueve tipos de colágenos. Estos colágenos, incluyendo el colágeno fibrilar de los tipos I, II, III se sintetizan en forma de moléculas precursoras de procolágeno que contienen extensiones peptídicas amino- y carboxi-terminales. Estas extensiones peptídicas, denominadas "pro-regiones", se denominan propéptidos N- y C, respectivamente. Las pro-regiones se escinden típicamente tras la secreción del la molécula precursora de triple hélice de procolágeno a partir de la célula para formar una molécula de colágeno de triple hélice madura. Tras la escisión, la molécula de colágeno "madura" es capaz de asociarse, por ejemplo, en fibras de colágeno altamente estructuradas. Véase, por ejemplo, Fessler y Fessler, 1978, Annu. Rev. Biochem. 47: 129-162; Bomstein y Traub, 1979, en: The Proteins (eds. Naurath, H, y Hill, R. H.), Academic Press, Nueva York, pp. 412-632; Kivirikko y col., 1984, en: Extracelular Matrix Biochemistry (eds. Piez, K. A. y Reddi, A. H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., Nueva York, pp. 83 118; Prockop y Kivirikko, 1984, N. Engl, J. Med. 311: 376-383; Kuhn, 1987, en: Structure and Function of Collagen Types (eds. Mayne, R. y Burgeson, R. E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp. 1-42.
Una serie de disposiciones se ha asociado a la producción o inapropiada o no regulada de colágeno, incluyendo fibrosis o cicatrización patológica, que incluye esclerosis endocárdica, fibrosis intersticial idiomática, fibrosis pulmonar intersticial, fibrosis perimuscular, fibrosis de Symmers, fibrosis pericentral, hepatitis, dermatofibroma, cirrosis tal como cirrosis biliar y cirrosis alcohólica, fibrosis pulmonar aguda, fibrosis pulmonar idiomática, síndrome de insuficiencia respiratoria, fibrosis renal/glomerulonefritis, fibrosis renal/nefropatía diabética, escleroderma/sistémico, escleroderma/local, queloides, cicatrices hipertróficas, adherencias de la reticulación grave/artritis, mielofibrosis, cicatrización corneal, fibrosis cística, distrofia muscular (de tipo Duchenne), fibrosis cardiaca, fibrosis muscular/separación retinal, constricción esofágica y enfermedad de Pyronie. Además se pueden inducir trastornos fibróticos o iniciarse por cirugía, incluyendo revisión de cicatrices/cirugías plásticas, glaucoma, fibrosis de cataratas, cicatrización corneal, adherencias de articulaciones, injertos frente a enfermedad del huésped, cirugía de tendón, atrapamiento de nervio, contractura de tipo Dupuytren, adherencias fibrosis OB/GYN, adherencias pélvicas, fibrosis peridural, reestenosis. Otras afecciones en las que el colágeno juega un papel clave incluye quemaduras. También se observa fibrosis de tejido pulmonar en pacientes que sufren enfermedad obstructiva de las vías aéreas crónica (COAD) y asma. Una estrategia para el tratamiento de estas enfermedades y afecciones es inhibir la sobreproducción y/o deposición y/o no regulación de colágeno. De este modo, la identificación y aislamiento de moléculas que controlan, inhiben y/o modulan la producción y deposición de colágeno son de importante interés médico.
La evidencia reciente sugiere que la PCP es la enzima clave esencial que cataliza la escisión del propéptidp C de colágeno. Estos se ha demostrado en los colágenos fibrilares, incluyendo el colágeno de tipo I, tipo II, y tipo III.
La PCO se observó primero en el medio de cultivo de fibroblastos humanos y de ratón (Goldberg y col., 1975, Cell 4: 45-50; Kressler y Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463-469), y fibrobalstso de tendón de pollo (Duskin y col., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185: 326-332; Leung y col., 1979, J. Biol, Chem. 254: 224-232). También se ha identificado una proteinasa ácida que elimina los propéptidos C-terminales de colágeno de tipo I (Davidson y col., 1979, Eur. J. Biochem. 100: 551).
Se ha obtenido una proteína purificada parcialmente que tiene actividad de PCP a partir de cráneos de pollo en 1982. Nijeha y col., 1982, Biochemistry, 23: 757-764. En 1985, se aisló PCP de pollo, se purificó y se caracterizó a partir de medio acondicionado de tendones de embriones de pollo. Hojima y col., 1985, J. Bio. Chem. 260: 15996-16003. La PCO de tipo murino también se ha purificado posteriormente a partir de medio de fibroblastos de ratón cultivados. Kessler y col., 1986, Collagen Relat. Res. 6: 249-266; Kressler y Adar, 1989, Eur. J. Biochem. 186: 115-121. Finalmente, se ha identificado el ADNc que codifica la PCP humana, como se expone en los artículos anteriormente referenciados y referencias citadas en esta memoria descriptiva.
Los experimentos llevados a cabo con estas formas purificadas de PCP de pollo y ratón han indicado que la enzima es un instrumento en la formación de fibras de colágeno funcional. Fertala y col., 1994, J. Biol. Chem. 269: 11584.
Como consecuencia de la evidente importancia de la enzima para la producción de colágeno, los científicos han identificado numerosos inhibidores de la PCP. Véase, por ejemplo, Hojita y col., anteriormente. Por ejemplo, varios quelantes de metales han mostrado actividad como inhibidores de la PCP. Del mismo modo, se ha encontrado que la quimostatina y pepstatina A son inhibidores relativamente fuertes de la PCP. Adicionalmente, macroglobulina \alpha_{2}, ovastatina, y suero bovino fetal parece que al menos parcialmente inhiben la actividad de la PCP.
Ditiotreitol, SDS, concanavatina A, Zn^{+2}, Cu^{+2}, y Cd^{+2} se reseñan de manera similar que son inhibidores a bajas concentraciones. Del mismo modo, algunos agentes reductores, varios aminoácidos, fosfato, y sulfato amónico eran inhibidores a bajas concentraciones de 1-10 mM. Además, la enzima se mostró que inhibía los aminoácidos básicos lisina y arginina (Leung y col., anteriormente; Ryhänen y col., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215: 230-235). Finalmente, altas concentraciones de NaCl o tampón Tris - HCl se encontró que inhibían la actividad de la PCP. Por ejemplo, se indica que, con NaCl 0,2, 0,3, y 0,5 M, la actividad de PCP se redujo 66, 38, y 25%, respectivamente, de la observada con la concentración de ensayo habitual de 0,15 M. El tampón Tris-HCl a una concentración de 0,2-0,5 M inhibía notablemente la actividad (Hojita y col., anteriormente). Se han determinado la actividad de la PCP y su inhibición usando una amplia serie de ensayos. Véase, por ejemplo, Kessler y Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86: 463; Nijeha y col., 1982, Biochemistry 21: 757-764. Como se ha descrito en artículos en numerosas publicaciones, la enzima es difícil de aislar mediante medios bioquímicos convencionales y la identidad de la secuencia de ADNc que codifica tal enzima no se ha conocido hasta que no se ha reseñado en las solicitudes de patente referenciadas y relacionadas.
En vista de su papel esencial en la formación y maduración de colágeno la PCP parece una diana ideal para el tratamiento de trastorno asociados a la producción y maduración inapropiada o no regulada de colágeno. Sin embargo, ninguno de los inhibidores hasta ahora descrito ha probado que es un agente terapéutico eficaz para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con colágeno.
La identificación de compuestos eficaces que inhiben específicamente la actividad de la PCP para regular y modular la producción anómala o inapropiada de colágeno es por lo tanto deseable y el objeto de esta invención.
Las metaloproteasas de matriz (MMP) constituyen una familia de metaloproteasas estructuralmente similares que contienen cinc, que están implicadas en la remodelación, reparación y degradación de las proteínas de matriz extracelulares, tanto como parte de procesos fisiológicos normales como en afecciones patológicas.
Otra importante función de ciertas MMP es activar otras enzimas, que incluyen otras MMP, mediante la escisión del pro-dominio a partir de su dominio proteasa. De este modo, las MMP actúan para regular las actividades de otras MMP, de manera que la sobre producción en una MMP puede conducir a una proteolisis excesiva de matriz extracelular mediante otra, por ejemplo, la MMP-14 activa la pro-MMP-2.
Durante la curación de heridas normales y crónicas, la MMP-1 se expresa mediante migración de los queratinocitos en los bordes de las heridas (Reino Unido Saarialho-Kere, S. O. Kovacs, A. P. Pentland, J. Clin. Invest. 1993, 92, 2858-66). Existe evidencia que sugiere que la MMP-1 se requiere para la migración de queratinocitos sobre una matriz de colágeno de tipo I in vitro, y se inhibe completamente mediante la presencia del inhibidor SC44463 no selectivo de las MMP ((N4-hidroxi)-N1-[(1S)-2-(4-metoxifenil)metil-1-((1R)-metilamino)carbonil)]-(2R)-2-(2-metilpropil)butanodiamida) (B. K. Pilcher, J. A. Dumin, B. D. Sudbeck, S. M. Krane, H. G. Welgus, W. C. Parks, J. Cell. Biol., 1997, 137, 1-13). La migración de queratinocitos in vivo es esencial para que se produzca la cicatrización de heridas.
Las MMP-2 y MMP-9 parecen jugar papeles importantes en la cicatrización de heridas durante la fase de remodelación extendida y la aparición de re-epitelización, respectivamente (M. S. Agren, Brit. J. Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M. Mäkänen, M. Kylmäniemi, Lab. Invest., 1994, 70, 176-82). El inhibidor BB94 potente, no selectivo de las MMP ácido ((2S,3R)-5-metil-3-{[(1S)-1-(metilcarbamoil)-2-feniletil]carbamoil}-2-[(2-tieniltio)metil]hexanohidroxámico, batimastat), inhibe la invasión celular endotelial de la membrana basal, inhibiendo, por lo tanto, la angiogénesis (G. Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T. Drudis, P. Borsotti, E. Scanziani, P. D. Brown, R. Giavazzi, J. Natl. Cancer Inst., 1995, 87, 293-8). Existe evidencia que este proceso requiere MMP-2 y/o 9.
De este modo los inhibidores de la PCP que inhiben significativamente las MMP 1 y/o 2 y/o 9 se esperaría que alterasen la cicatrización de heridas. La MMP-14 es responsable de la activación de la MMP-2, y de este modo la inhibición de la MMP-14 también podría dar como resultado alteración de la cicatrización de heridas.
Para recientes revisiones de las MMP, véase Zask y col., Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315; y Beckett y col., Drug Discovery Today, vol 1 (nº. 1), 1996, 16-26.
Los nombres alternativos de diversas MMP y sustratos sobre los que actúan éstas se muestran en la tabla a continuación (Zask y col., anterior).
1
Las solicitudes de patente internacional PCT/IB00/01855 (publicada como documento WO 01/47901) y
PCT/IB01/02360 (presentada el 7 de diciembre de 2001), y las equivalentes extranjeras de las mismas, describen diversos inhibidores de la PCP del ácido 3-heterociclilpropanohidroxámico. Las enseñanzas de ambas de éstas de incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad.
Según un aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I):
2
en la que:
X es alquileno C_{1-6}, o alquenileno C_{2-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor,
R es arilo, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{5-8} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor,
W es N o Cz,
Z es H o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno,
X^{1} es independientemente H o alquilo C_{1}-C_{4},
Y^{1} es independientemente
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente con arilo, o con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que cuando Y^{1} sea metilo, X^{1} no sea H,
o Y^{1} es independientemente arilo, un resto o carbocíclico o heterocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene hasta 10 átomos en el anillo y que puede incluir hasta 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S, dicho resto en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
y las sales y solvatos (incluyendo hidratos) farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Grupos "alquilo", "alquileno", "alcoxi", y "alquenileno", que incluyen grupos que incorporan dichos restos, pueden ser cadena lineal o ramificada en donde el número de átomos de carbono lo permita.
"Arilo" un resto o carbocíclico o heterocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene hasta 10 átomos en el anillo, y que puede incluir hasta 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados entre N, O y S, dicho resto en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
Halógeno quiere decir flúor, cloro, bromo o yodo.
Los expertos en la técnica conocen bien las sales farmacéuticamente aceptables, y por ejemplo incluyen las mencionadas en la técnica citada anteriormente, y por Berge y col., en J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas e incluyen las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, trifluoroacetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formiato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, pamoato, camsilato, y p-toluenosulfonato.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables las conocen bien los expertos en la técnica, y por ejemplo incluyen las mencionadas en la técnica anterior, y se pueden formar a partir de bases que forman sales no tóxicas e incluyen las sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, y las sales de aminas no tóxicas tales como dietanolamina.
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas de iones bipolares. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables incluyen tales iones bipolares.
Ciertos compuestos de fórmula (I), sus sales, solvatos profármacos, etc., pueden existir en una o más formas polimórficas. Se entiende que la invención incluye todos estos polimorfismos.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales, hidratos, profármacos etc., pueden mostrar variación isotópica, por ejemplo, se pueden preparar formas con ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, etc., enriquecidos, por ejemplo mediante variación adecuada de los procedimientos de síntesis descritos en esta memoria descriptiva que usan procedimientos y reactivos conocidos en la técnica o modificación rutinaria de los mismos. Todas las variantes isotópicas se incluyen en el alcance de la invención.
Los restos profármacos los conocen bien los expertos en la técnica (véase, por ejemplo el artículo de H. Feres, en Drugs of Today, vol 19, nº 19 (1983) pp. 499-538, especialmente la sección A1), y por ejemplo incluyen las mencionados específicamente en el artículo de A. A. Sinkula en Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol 10, capítulo 31, pp. 306-326, incorporado en esta memoria descriptiva como referencia, y las referencias en él. Los restos profármacos específicos que se mencionan específicamente son ésteres carbonato, fosfato y carboxílico alifáticos-aromáticos, carbamatos, péptidos, glicosido, acetales y cetales, éteres de tetrahidropiranilo y sililo. Tales restos profármacos se pueden escindir in situ, por ejemplo, son hidrolizables en condiciones fisiológicas, para proporcionar compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir como isómeros geométricos. Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas tautómeras. Los compuestos de la fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos, aparte de los centros especificados en la fórmula (I), y así existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros, tautómeros y formas geométricas individuales de los compuestos de fórmula (I) y las mezclas de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) tienen la siguiente estereoquímica (IA):
3
Preferiblemente X es un resto alquileno C_{2-4} lineal opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
Lo más preferiblemente X es propileno.
Preferiblemente R es cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
Más preferiblemente R es ciclobutilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
Todavía más preferiblemente R es ciclobutilo o ciclohexilo.
Lo más preferiblemente R es ciclohexilo.
Preferiblemente W es N, CH o CCH_{3}.
Lo más preferiblemente W es N.
Preferiblemente Y^{1}es alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con fenilo o con uno o más átomos de halógeno, o Y^{1} es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y dicho anillo fenilo es opcionalmente pirido condensado, o Y^{1} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede incluir uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halógeno.
Más preferiblemente Y^{1} es fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 8-quinolinilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, isopropilo, metilo, bencilo o 3-piridilo.
Incluso más preferiblemente Y^{1} es fenilo, bencilo, 3,4-dimetoxifenilo, o piridilo.
Lo más preferiblemente Y^{1} es fenilo.
Preferiblemente X^{1} es H o metilo.
Lo más preferiblemente X^{1} es H.
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Un grupo preferido de compuestos es aquel en que cada sustituyente es como se especifica en los ejemplos más adelante.
Otro grupo preferido de compuestos son aquellos de los ejemplos más adelante y las sales y solvatos de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) descrito en esta memoria descriptiva, y las sales y solvatos, para uso en medicina.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) descrito en esta memoria descriptiva, y las sales y solvatos del mismo, para uso como medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la PCP.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) descrito en esta memoria descriptiva, y las sales y solvatos del mismo, en la fabricación de un medicamento para no dejar cicatrices.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) descrito en esta memoria descriptiva, y las sales y solvatos del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la PCP.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), las sales, solvatos del mismo, y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Se aprecia que la referencia al tratamiento incluye profilaxis así como el alivio de síntomas establecidos de afecciones y enfermedades mediadas por la PCP.
La invención además proporciona procedimientos para la producción de compuestos de la invención, que se describen más adelante y en los ejemplos y preparaciones. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención se podrían preparar mediante procedimientos distintos de los descritos específicamente en esta memoria descriptiva, mediante adaptación de los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva en las secciones más adelante y/o adaptación de los mismos, por ejemplo mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las guías adecuadas para la síntesis, transformaciones de grupos funcionales, uso de grupos protectores, etc., son, por ejemplo, "Comprehensive Organic Transformations" por R C Larock, VCH Publishers Inc. (1989), "Advanced Organic Chemistry" por J March, Wiley Interscience (1985), "Designing Organic Synthesis" por S Warren Wiley Interscience (1978), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach" por S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis" por R K Mackie y D M Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Greene y P G M Wuts, John Wiley and Sons Inc. (1999), y P J Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), y cualquier versión actualizada de dichos trabajos convencionales.
En los procedimientos más adelante, salvo que se especifique otra cosa, los sustituyentes son como se han definido anteriormente con referencia a los compuestos de fórmula (I) anteriores.
Los compuestos de fórmula (I), en la que W es N, se pueden preparar según el esquema a continuación:
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(Esquema pasa a página siguiente)
4
Los compuestos de fórmula (I), en la que W es CZ, se pueden preparar según el esquema a continuación:
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(Esquema pasa a página siguiente)
5
Los compuestos de ácido hidroxámico de fórmula (I) se pueden preparar mediante reacción de los correspondientes derivados de ácido activados de fórmula (II) o (IX), en las que L^{1}es un grupo saliente adecuado, con hidroxilamina opcionalmente protegida con un grupo O-protector adecuado, tal como un grupo O-trimetil sililo, que se puede eliminar después de la reacción de sustitución con metanol, como se ilustra en el ejemplo 1.
Los grupos salientes adecuados son generalmente aquellos que saldrían de una manera más eficaz que el hidróxido de los ácidos precursores (II) o (X), en una reacción de sustitución nucleófila, tal como un anhídrido, o imidazol. Otros grupos salientes adecuados son familiares a los que trabajan en el campo de acoplamiento de aminoácidos.
Tales compuestos de fórmula (II) o (IX) se pueden preparar mediante química convencional a partir de los ácidos correspondientes ácidos (X) o (III). Los compuestos de fórmula (II) o (IX) en las que L^{1} es un grupo saliente tal como anhídrido o imidazol y similares, se pueden preparar a partir de los correspondientes compuestos de fórmula (X) o (II) mediante procedimientos convencionales, incluyendo procedimientos tipificados en por ejemplo, los ejemplos 1, 2 y 10. Estos ejemplos ilustran la reacción del ácido con una base de amina seguido de la adición de un formiato de alquilo para formar un compuesto de fórmula (IX) o (III) en las que L^{1} es un grupo saliente L^{1} alquiloOCO_{2}, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano. El ejemplo 3 ilustra el uso de un agente de acoplamiento tal como carbodiimidazol para formar el intermedio imidazolida, con un grupo saliente L^{1} imidazol.
Se conocen y se pueden usar otros procedimientos para preparar ácidos hidroxámicos (I), por ejemplo, los mencionados en el texto de J. March, anterior, capítulos 0-54, 0-57 y 6-4, y las referencias relevantes de la misma.
Los ácidos de fórmula (III) o (X) se pueden preparar mediante la desprotección de las especies O-protegidas de fórmula (IV) o (XI). Los grupos O-protectores adecuados se pueden encontrar en el capítulo sobre O-protección en el libro de Greene y Wuts, anteriormente incluyen alcoxi C_{1-4} tales como t-butoxi, benciloxi, trialquilsililoxi tales como trimetilsililoxi, etc.
El procedimiento de desprotección se determina mediante el grupo protector usado, como se conoce bien en la técnica (véase Greene y Wuts, anteriormente). Por ejemplo los grupos bencilo se pueden retirar mediante hidrogenación, usando adecuadamente un procedimiento de hidrogenación de transferencia catalítica, los grupos t-butilo se pueden retirar mediante tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoroacético (como se tipifica en la preparación 2), etc.
Los compuestos de fórmula (IV) o (XI) se pueden preparar mediante reacción de los compuestos de fórmula (V) o (XII), desprotonados si es necesario con una base, con un reactivo adecuado de fórmula X^{2}SO_{2}Y^{1}, en la que X^{2} es un grupo saliente adecuado tal como cloruro o bromuro en una reacción de sustitución nucleófila, como se tipifica en las reacciones 1 y 3.
Los compuestos de fórmula (V) y (XII) se pueden preparar mediante la adición de una amina de fórmula NH_{2}X^{1} a un compuesto de fórmula (VI) o (XIII) para desplazar L, donde L es un grupo saliente adecuado tal como metoxi o etoxi, como se ejemplifica en la preparación 28. Otros ejemplos de tales de reacción de sustitución de acilo nucleófilo convencionales las conocen bien los expertos en la técnica; ejemplos adicionales se pueden encontrar en las referencias tales como: Trost, B. M., Fleming, I., Heathcock, C. H. Comprehensive Organic Synthesis, Nueva York, 1991, vol. 6 y Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, Wiley - VCH, Nueva York, 1999.
Cuando W = N:
Los compuestos de fórmula (XIII), por ejemplo, donde P es un grupo t-butoxi, se puede preparar por ejemplo mediante reacción de condensación de un compuesto correspondiente de fórmula (XIV), por ejemplo, calentando hasta temperatura elevada en un disolvente inerte tal como en xileno a aproximadamente 130ºC, esta reacción tipificándose en la preparación 27.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar por ejemplo acoplando un ácido de fórmula (XV) con un reactivo de fórmula C(NH_{2})(COL)=NOH, que está disponible mediante procedimientos de la bibliografía o adaptación de los mismos de una manera convencional, tal como los tipificados en la preparación 26. Típicamente la condensación se lleva a cabo añadiendo una solución del ácido (XV) en un disolvente inerte adecuado tal como 1,4-dioxano a un agente adecuado tal como hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, seguido de la adición de un agente de acoplamiento adecuado tal como un agente de acoplamiento de carbodiimida, por ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, después el tratamiento con el reactivo C(NH_{2})(COL)=NOH. El acoplamiento se lleva a cabo de manera conveniente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar mediante hidrogenación del derivado de itaconato correspondiente, que a su vez se puede preparar mediante procedimientos convencionales tales como la condensación de Stobbe. La preparación de estos intermedios se ejemplifica en la preparación 25.
Cuando W = CZ:
Los compuestos de fórmula (VI), por ejemplo, cuando P es un grupo t-butoxi, se pueden preparar por ejemplo mediante oxidación de un compuesto de fórmula (VII). La oxidación de manera adecuada se lleva a cabo usando bromuro de cobre (II) con hexametilenotetramina y una base tal como DBU. Los reactivos, condiciones, etc., se tipifican en la preparación 32 más adelante.
Los compuestos de fórmula (VII) se pueden preparar mediante condensación de compuestos de fórmula (VIII), por ejemplo, mediante tratamiento del compuesto de fórmula (VIII) con un agente adecuado tal como reactivo de Burgess, en un disolvente anhidro tal como THF, como se ejemplifica en la preparación 31.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden preparar mediante la condensación del ácido de fórmula (XV) anterior con un agente de fórmula NH_{2}CH(COL)CH(Z)OH, como se tipifica en la preparación 30. Los compuestos de fórmula NH_{2}CH(COL)CH(Z)OH están comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante procedimientos descritos en la bibliografía química, o mediante la modificación de rutina de los mismos.
Será evidente para los expertos en la técnica que otros regímenes de protección y desprotección posterior durante la síntesis de un compuesto de la invención se pueden lograr mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en los volúmenes por Greene y Wuts, y Kocienski, anteriormente.
Cuando se desea o es necesario el compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) se puede preparar de manera conveniente mezclando juntos las soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o base adecuado, según sea apropiado. La sal se puede precipitar a partir de la solución y recogerse mediante filtración, o se puede recoger mediante otros procedimientos tales como mediante evaporación del disolvente.
Ciertos compuestos de la invención se pueden interconvertir en otros ciertos compuestos de la invención mediante procedimientos mencionados en los ejemplos y preparaciones, y procedimientos bien conocidos en la bibliografía.
Los compuestos de la invención están disponibles mediante cualquiera de los procedimientos descritos en esta memoria descriptiva en los procedimientos, ejemplos y preparaciones de adaptación adecuada de los mismos usando procedimientos conocidos en la técnica. Se entiende que los procedimientos de transformación sintética mencionados en esta memoria descriptiva se pueden llevar a cabo en diversas secuencias diferentes con el fin de que los compuestos deseados se puedan ensamblar eficazmente. El químico experto ejercitará su juicio y experiencia para la secuencia más eficaz de reacciones para la síntesis de un compuesto dado diana.
Los compuestos, sales, solvatos (incluyendo hidratos) y profármacos de la invención se pueden separar y purificar mediante procedimientos convencionales.
La separación de diastereoisómeros se puede lograr mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada, cromatografía o H. P. L. C. de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado del mismo adecuado. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también se puede preparar a partir de un intermedio ópticamente puro correspondiente o mediante resolución, tal como mediante H. P. L. C. del racemato correspondiente usando un soporte quiral adecuado o mediante cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas formadas mediante reacción del racemato correspondiente con un ácido o base activos ópticamente adecuados. En ciertos casos la cristalización preferencial de uno o más enantiómeros se puede producir a partir de una solución de una mezcla de enantiómeros, de este modo enriqueciendo la solución que queda en el otro enantiómero.
Para uso humano, los compuestos de fórmula (I) o sus sales se pueden administrar solos, pero generalmente se administrarán en una mezcla con diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables seleccionados con relación a la vía propuesta de administración y práctica farmacéutica convencional. Por ejemplo, se pueden administrar por vía oral, incluyendo sublingual, en la forma de comprimidos que contienen excipientes tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos o bien solos o en mezcla con excipientes, o en la forma de elixires, soluciones o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. El compuesto o sal se puede incorporar en cápsulas o comprimidos para fijación como diana del colón o duodeno mediante disolución retardada de dichas cápsulas o comprimidos durante un tiempo particular después de la administración oral. La disolución se puede controlar mediante susceptibilidad de la formulación a las bacterias encontradas en el duodeno o colon, de manera que ninguna disolución sustancial tenga lugar antes de alcanzar el área diana del tracto gastrointestinal. Los compuestos o sales se pueden inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, intradérmica o subcutánea. Para la administración parenteral, son los mejor usados en la forma de una solución o suspensión acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sal o glucosa suficiente para hacer la solución isotónica con la sangre. Se pueden administrar por vía tópica, o transdérmica, en forma de cremas, geles, suspensiones, lociones, pomadas, polvos sueltos, pulverizaciones, espumas, muses, vendajes que incorporan fármacos, soluciones, esponjas, fibras, microemulsiones, películas, pomadas tales como pomadas a base de vaselina líquida o parafina blanda blanca o mediante un parche cutáneo u otro dispositivo. Se pueden usar potenciadores de penetración, y el compuesto se puede usar en combinación con ciclodextrinas. Además, el compuesto de puede administrar usando iontoforesis, electroporación, fonoforesis o sonoforesis. Se pueden administrar directamente al sitio de la herida. Se pueden incorporar en una sutura recubierta. Por ejemplo, se pueden incorporar en una loción o crema constituida por una emulsión acuosa u oleosa de aceites minerales; monoestearato de sorbitán; polisorbato 80; cera de ésteres cetílicos; alcohol estearílico; 2-octildodecanol; alcohol bencílico; agua; polietilenglicoles y/o parafina líquida, o se pueden incorporar en una pomada constituida por uno o más de lo siguiente aceite mineral; vaselina líquida; vaselina blanca; propilenglicol; compuesto de polioxietileno polioxipropileno; cera emulsionante y agua, o como hidrogel con celulosa o derivados de poliacrilato u otros modificadores de viscosidad, o como polvo seco o pulverización o aerosol líquido con butano/propano, HFA, CFC, CO_{2} u otro propulsor adecuado, opcionalmente también incluyendo un lubricante tal como trioleato de sorbitán, o como un vendaje que incorpora fármaco o bien como un vendaje de tul, con la parafina blanda blanca o vendajes de gasa impregnados con polietiletilenglicol o con hidrogel, hidrocoloide, alginato o vendajes de película. El compuesto o sal también se puede administrar por vía intraocular para uso oftálmico, por ejemplo, mediante inyección intraocular, o dispositivo de liberación sostenida, en un implante de cristalino, mediante inyección subconjuntival, o como una gota para ojos con tampones apropiados, modificadores de viscosidad (por ejemplo, derivados de celulosa o poliacrilato), conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio (BZK)) y agentes para ajuste de tonicidad (por ejemplo, cloruro sódico). Tales técnicas de formulación son bien conocidas en la
técnica.
Para ciertos usos, sería adecuada la administración vaginal, rectal y nasal (por ejemplo, mediante inhalación de un polvo seco o aerosol).
Todas estas formulaciones pueden también contener estabilizadores y conservantes apropiados.
Los compuestos o sus sales, solvatos o profármacos se pueden administrar por vía tópica mediante la vía ocular. Se pueden formular como suspensiones o soluciones estériles, isotónicas, con ajuste de pH, tamponadas. Se puede añadir un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa), o un polímero heteropolisacárido (por ejemplo, goma de gelan). Como alternativa, se pueden formular en una pomada tal como vaselina líquida o aceite mineral, incorporada en los implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, colágeno) o implantes no biodegradables (por ejemplo, silicona), lentes o sistemas de partículas o vesiculares de distribución tales como niosomnas o liposomas. Las formulaciones se pueden combinar opcionalmente con un conservante tal como cloruro de benzalconio. Además, se pueden distribuir usando iontoforesis. El compuesto también se puede usar en combinación con ciclodextrinas.
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Un ejemplo de excipientes de formulación preferidos de un compuesto, sal, solvato o profármaco según la invención:
Ingredientes Composición en % (p/p)
NaH_{2}PO_{4} 0,370
NaH_{2}PO_{4} 0,567
Glicina 0,430
Carbómero 940 1,000
Agua hasta 100
con ajuste de pH hasta aproximadamente 7
La formulación preferida será una solución tamponada (preferiblemente usando fosfato sódico monobásico y dibásico) que contiene 0,5 a 5,0% de un ácido poliacríilico reticulado, con ajuste de pH hasta aproximadamente 7 con la adición de un estabilizador tal como glicina.
Para la administración parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diario de los compuestos de fórmula (I) o sus sales estarán entre 0,001 y 20, preferiblemente entre 0,01 y 20, más preferiblemente entre 0,1 y 10, y lo más preferiblemente entre 0,5 y 5 mg/kg (en dosis individuales o divididas). De este modo los comprimidos o cápsulas de los compuestos contendrán entre 0,1 y 500, preferiblemente entre 50 y 200 mg, de compuesto activo para administración individual o dos o más de una vez según sea apropiado.
Para administración tópica a pacientes humanos con heridas o cicatrices aguas/quirúrgicas, el nivel de dosificación diaria de los compuestos, en suspensión u otra formulación, puede estar entre 0,01 y 50 mg/ml, preferiblemente entre 0,3 y 30 mg/ml.
La dosificación variará con el tamaño de la herida, si la herida está o no abierta o cerrada o parcialmente cerrada, y si la piel está o no intacta.
El médico en cualquier caso determinará la dosificación real que será la más adecuada para un paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente particular. Las dosificaciones anteriores son ejemplares del caso medio; pueden por supuesto ser ejemplos individuales en los que son necesarios intervalos mayores o menores de dosificación, y tales están dentro del alcance de la invención.
Procedimientos de ensayos biológicos Inhibición de la PCP
Con el fin de determinar la potencia de los inhibidores de PCP se usó un ensayo de escisión de la PCP fluorogénico. Este ensayo se basó en el molde de Beekman y col., (FEBS Letters (1996), 390: 221-225) usando un sustrato fluorogénico. El sustrato (Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu (EDANS)-NH_{2}) contiene el sitio de escisión de la PCP humana (Hojima y col., J. Biol Chem (1985), 260: 15996-16003). La PCP humana se ha purificado a partir del sobrenadante de células CHO transfectadas estables usando una columna de interacción hidrófoba seguido de filtración en gel Superdex 200. 4 \mug de proteína total de esta preparación de enzima se incubó con diversas concentraciones de sustrato a ensayar y sustrato 3 x 10^{-6} M en tampón de ensayo (Tris-Base 50 mM, pH 7,6 conteniendo NaCl 150 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 1 \muM y Brij 35 al 0,01%). El ensayo se realizó en placas fluorimétricas negras de 96 pocillos y se leyó la fluorescencia de forma continua en un fluorímetro durante 2,5 horas (\lambda_{ex}= 340 nm, \lambda_{em} = 485 nm) a una temperatura constante de 37ºC con agitación. La liberación de la señal fluorogénica estaba en correlación lineal con la actividad de PCP. La lectura de la velocidad media desde 30 minutos después del inicio del experimento hasta 2,5 horas se calculó mediante el software Biolise. Los valores de la CI_{50} se calcularon representando gráficamente los valores de inhibición en porcentaje frente a la concentración del compuesto usando la adición de Tessela para la hoja de cálculo de Excel.
Inhibición de las MMP
La capacidad de los compuestos de inhibir la escisión de péptidos fluorogénicos mediante las MMP 1, 2, 9, y 14 se describe más adelante.
Los ensayos para las MMP 2, 9 y 14 se basan en el protocolo original descrito por Knight y col., (Fed. Euro. BIochem. Soc., 2969 (3), 263-266; 1992) con ligeras modificaciones proporcionadas más adelante.
Inhibición de la MMP-1 (i) Preparación de enzimas
La MMP-1 de dominio catalítico se preparó en Pfizer Central Research. Una solución madre de MMP-1 \muM) se activó mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA), a una concentración final de 1 mM, durante 20 minutos a 37ºC. Después la MMP-1 se diluyó en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 50 mM, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnSO_{4} 20 \muM, Brij 35 al 0,05%) pH 7,5 a una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en el ensayo era 1 nM.
(ii) Sustrato
El sustrato fluorogénico usado en este ensayo era Dnp-Pro–\beta-ciclohexil-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH_{2} como describieron originalmente Bickett y col (Anal. Biochem, 212, 58-64, 1993). La concentración del sustrato final usada en el ensayo fue 10 \muM.
(iii) Determinación de inhibición de enzima
Los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo de manera que no estaba presente más de 1% de dimetil sulfóxido. Se añadieron compuesto de ensayo y enzima a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se dejó equilibrar durante 15 minutos a 37ºC en un agitador orbital antes de la adición de sustrato. Después las placas se incubaron durante 1 hora a 37ºC antes de la determinación de fluorescencia (escisión de sustrato) usando un fluorímetro (Fluostar, BMG Lab Technologies, Aylesbury, Reino Unido) a una longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de emisión de 440 nm. La potencia de inhibidores se midió a partir de la cantidad de sustrato escindida obtenida usando un intervalo de concentraciones de compuesto de ensayo, y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI_{50} (la concentración de inhibidor requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática).
Inhibición de MMP-2 y MMP-9 (i) Preparación de enzima
Se prepararon MMP-2 y MMP-9 de dominio catalítico en Pfizer Central Research. Una solución madre de MMP-2/MMP-9 (1 \muM) se activó mediante la adición de acetato aminofenilmercúrico (APMA). Para MMP-2 y MMP-9, se añadió una concentración final de APMA 1 mM, seguido de la incubación durante 1 hora a 37ºC. Después las enzimas se diluyeron en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM, y Brij 35 al 0,16%, pH 7,5), hasta una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en los ensayos fue 1 nM.
(ii) Sustrato
El sustrato fluorogénico usado en esta selección era Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH_{2} (Bachem Ltd, Essex, Reino Unido) como describieron originalmente Nagase y col (J. Biol. Chem., 269 (33), 20952-20957, 1994). Este sustrato se seleccionó debido a que tiene una velocidad de hidrólisis balanceada contra las MMP 2 y 9 (K_{cat}/K_{m} de 54.000 y 55.300 s^{-1} M^{-1} respectivamente). La concentración de sustrato final usada en el ensayo fue 5 \muM.
(iii) Determinación de inhibición de enzima
Los compuestos se disolvieron en dimetil sulfóxido y se diluyeron con tampón de ensayo de manera que no estaba presente más de 1% de dimetil sulfóxido. Se añadieron compuesto de ensayo y enzima a cada pocillo de una placa de 96 pocillos y se dejó equilibrar durante 15 minutos a 37ºC en un agitador orbital antes de la adición de sustrato. Después las placas se incubaron durante 1 hora a 37ºC antes de la determinación de fluorescencia (escisión de sustrato) usando un fluorímetro (Fluostar, BMG Lab Technologies, Aylesbury, Reino Unido) a una longitud de onda de excitación de 328 nm y longitud de onda de emisión de 393 nm. La potencia de inhibidores se midió a partir de la cantidad de sustrato escindida obtenida usando un intervalo de concentraciones de compuesto de ensayo, y, a partir de la curva dosis-respuesta resultante, se calculó un valor de CI_{50} (la concentración de inhibidor requerida para inhibir el 50% de la actividad enzimática).
Inhibición de MMP-14 (iii) Preparación de enzima
La MMP-14 de dominio catalítico se compró al Prof. Tschesche, Departamento de Bioquímica, Facultad de química, Universidad de Bielefeld, Alemania. Una solución madre de enzima de 10 \muM se activó durante 20 minutos a 25ºC después de la adición de 50 \mug/ml de inhibidor de tripsina de soja (Sigma, Dorset, Reino Unido), antes de la dilución de esta solución madre de enzima en tampón de ensayo Tris-HCl (Tris 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl_{2} 10 mM, y Brij 35 al 0,16%, pH 7,5), hasta una concentración de 10 nM. La concentración final de enzima usada en los ensayos fue 1 nM.
(iv) Sustrato
El sustrato fluorogénico usado en esta selección era Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2} (Bachem Ltd, Essex, Reino Unido) como describieron Will y col (J. Biol. Chem., 271 (29), 17119-17123, 1996). La concentración de sustrato final usada en el ensayo fue 10 \muM.
La determinación de la inhibición de enzima mediante compuestos de ensayo se realizó de la misma manera que la descrita para las MMP-2 y -9 anteriormente.
Los compuestos de los ejemplos 1-12 tenían unos valores de CI_{5}O de la PCP de 100 \muM e inferiores.
Todas las referencias mencionadas en esta memoria descriptiva en este texto se incorporan en estar memoria descriptiva como referencia.
Ejemplos y preparaciones
Los puntos de fusión se determinaron usando tubos capilares de vidrio y en aparato de punto de fusión de Gallenkamp y están sin corregir. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando espectrómetros Varian Unity Inova-400, Varian Unity Inova-300 o Bruker AC300 y se citan en partes por millón a partir de tetrametilsilano. Los datos de espectros de masas (EM) se obtuvieron en unos instrumentos Finnigan Mat. TSq 7000 o Fisons Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados citados se referían a la composición isotópica de la masa menor. Los espectros infrarrojos (IR) se midieron usando un espectrómetro de infrarrojo de transformación Nicolet Magna 550 Fourier. La cromatografía ultra-rápida se refiere a columna de cromatografía sobre placas de gel de sílice (Kiesegel 60, malla 230-400, de E. Merck, Darmstadt. Kieselgel 60 F_{254} de E. Merck se usaron para TLC, y los compuestos se visualizaron usando luz UV, permanganato potásico acuoso al 55% o reactivo de Dragendorff's (sobrepulverizado con nitrito sódico acuoso). Los análisis térmicos mediante calorimetría por barrido diferencial (DSC) y Análisis termogravimétricos (TGA) se obtuvieron usando un Perkin Elmer DSC7 y TGA7. Las características de absorción de humedad se registraron usando Surface Measurement Systems Ltd. Autromated Water Sorption Analyser DVS 1. El contenido en agua se determinó en un Mitsubishi CA 100 (Coulometric Karl Fisher Titrator), el patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) se determinó usando un difractómetro de rayos x en polvo Siemens D5000 equipado con un cambiador de muestras automático, un goniómetro theta-theta, rendijas de divergencia de rayo automáticas, un monocromador secundario y un contador de centelleo. Se tomaron otras mediciones usando equipo habitual. Hexano se refiere a una mezcla de hexanos (calidad hplc) p. de e. 65-70ºC. Éter se refiere a éter dietílico. Ácido acético se refriere a ácido acético glacial. 1-Hidroxi-7-aza-1H-1,2,3-benzotriazol (HOAt), N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridin-1- ilmetileno]-N-metilmetaninio (HATU) y hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol- 1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyAOP) se compraron de PerSeptide Biosystems Reino Unido Ltd. "DIPE" se refiere a éter disopropílico. El gel de sílice de fase inversa para cromatografía ultra-rápida se obtuvo de Fluka (Fluka 100, C_{18} 40-63 \mu). Pentano se refiere a n-pentano de calidad de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (p. de e. 35-37ºC). La nomenclatura se ha asignado usando un programa disponible de IUPAC. Las abreviaturas habituales se usan durante todo el documento, por ejemplo, "Me" es metilo, "Et" es etilo, "Pr" es propilo, "Ph" es fenilo, etc. Hay que indicar que durante ciertas repeticiones de los procedimientos descritos en los ejemplos y preparaciones parece tener lugar alguna racemización. En algunos casos se encontró que se pueden separar enantiómeros deseados específicos de las mezclas de los mismos mediante procedimientos rutinarios tale como mediante cristalización diferencial.
La autopurificación por ^{a}HPLC se realizó usando 2 columnas - Phenomenex LUNA C8 150 x 21,2 mm, 10 \mum y Phenomenex MAGELLEN C18 150 x 21,2 mm, 5 \mum, eluyendo con un sistema de gradiente de disolvente orgánico [acetato amónico (acuoso) 100 mM: acetonitrilo (1 : 9)]: disolvente acuoso [acetato amónico (acuoso) 100 mM : acetonitrilo (9 : 1)].
La autopurificación por ^{b}HPLC se realizó usando 2 columnas - Phenomenex LUNA C8 150 x 21,2 mm, 10 \mum y Phenomenex MAGELLEN C18 150 x 21,2 mm, 5 \mum, eluyendo con un sistema de gradiente de disolvente orgánico (acetonitrilo) disolvente acuoso (ácido trifluoroacético acuoso al 0,1%).
Ejemplo 1 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
6
A una solución del compuesto del título de la preparación 2 (2,24 g, 5,0 mmoles) en THF (40 ml) se añadió 2,6-lutidina (1,07 g, 10,0 mmoles), la solución se enfrió hasta 0ºC y después se añadió isobutilcloroformiato (0,66 ml, 5,05 mmoles). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora después se añadió O-trimetilsilil hidroxilamina (1,83 ml, 15,0 mmoles), la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Se añadió metanol (25 ml), y se continuó la agitación durante 30 minutos. Se retiró el disolvente a vacío y el residuo se repartió después entre acetato de etilo (75 ml) y ácido clorhídrico acuoso 2 M (35 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en agua/acetonitrilo y se purificó mediante cromatografía sobre un cartucho 40S de fase inversa de Biotage CD-18 (elución graduada de acetonitrilo/agua 30:70 a 50:50) proporcionando una espuma blanca que se recristalizó con tolueno proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (1,0 g).
P. de f. 80 - 90ºC.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,74 - 0,89 (m, 2H), 1,06 - 1,24 (m, 8H), 1,53 - 1,69 (m, 7H), 2,66 - 2,81 (m, 2H), 3,39 - 3,47 (m, 1H), 7,52 - 7,69 (m, 3H), 7,94 (d, 2H), 8,05 (s, 1H), 10,9 - 11,4 (s a, 2S).
EMBR (EP) 487 (M + Na).
Análisis calculado para C_{21}H_{28}N_{4}O_{6}S + 0,15 CH_{2}Cl_{2} + 0,2 de tolueno: calculado C = 50,94, H = 6,43, N = 10,54, encontrado C = 51,04, H = 6,05, N = 10,45.
Ejemplo 2 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
7
A una solución del compuesto del título de la preparación 4 (0,23 g, 5,0 mmoles) en THF (12 ml) se añadió trietilamina (0,14 ml, 1,0 mmoles). La reacción se enfrió hasta 0ºC en un baño de hielo, después se añadió isobutilcloroformiato (0,06 ml, 0,5 mmoles) y se comenzó a formar un precipitado inmediatamente. La mezcla se agitó durante 1 hora, después de añadió O-trimetilsilil hidroxilamina (0,20 ml, 1,6 mmoles) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Se añadió metanol (10 ml), se continuó la agitación durante 1,5 horas, y después se retiró el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra-rápida sobre gel de sílice (elución graduada con diclorometano/metanol/ácido acético glacial 99:1:0,1 a 98:2:0,2 a 95:5:0,5 a 90:10:1) proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color naranja que se destiló azetotrópicamente con tolueno para retirar las pequeñas cantidades de ácido acético (0,067 g).
P. de f. 82 - 84ºC.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,84 (m, 2H), 1,05 - 1,20 (m, 8H), 1,53 - 1,75 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 2,38 - 2,53 (m, 2H), 3,40 - 3,49 (m, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 10,37 (s, 1H).
EMBR (EP) 477 (M - H).
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{6}S + 0,2 CH_{2}Cl_{2} + 0,1 PhMe: C, 54,49; H, 6,23; N, 11,10. encontrado C, 54,35; H, 6,37; N, 10,95.
Ejemplo 3 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-({[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
8
A una solución del compuesto del título de la preparación 6 (0,25 g, 0,5 mmoles) en THF (5 ml) se añadió 1,1-carbonildiimidazol (0,093 ml, 0,6 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora, después de añadió O-trimetilsilil hidroxilamina (0,19 ml, 1,6 mmoles) y la reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda una noche. Se añadió metanol (10 ml), se continuó la agitación durante 1 hora y después se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra-rápida sobre un sistema ultra-rápido de Biotage 401 (diclorometano/metanol/ácido acético glacial 90:10:1 como eluyente) proporcionando una espuma de color naranja que se trituró con éter diisopropílico. El sólido se recogió mediante filtración y se secó proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (0,35 g).
P. de f. 55 - 62ºC.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,82 (m, 2H), 1,00 - 1,20 (m, 8H), 1,50 - 1,77 (m, 7H), 2,38 - 2,53 (m, 2H), 3,37 - 3,49 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 10,40 (s, 1H).
EMBR (EP) 493 (M-H).
Análisis calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{6}S + 0,4 H_{2}O: C, 52,66; H, 6,19; N, 11,17. encontrado C, 52,77; H, 6,26; N, 11,09.
Ejemplo 4 (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida
9
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 8, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,84 (m, 2H), 1,03 - 1,20 (m, 8H), 1,52 - 1,65 (m, 7H), 2,38 - 2,52 (m, 2H), 3,36 - 3,47 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 10,37 (s, 1H).
EMBR (EP) 481 (M - H).
Análisis calculado para C_{21}H_{27}FN_{4}O_{6}S + 0,7 H_{2}O: C, 50,94; H, 5,78; N, 11,32. encontrado C, 50,91; H, 5,69; N, 11,32.
Ejemplo 5 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-({[(4-isopropilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-hexanamida
10
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 10, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,83 (m, 2H), 1,02 - 1,24 (m, 8H), 1,21 (d, 6H), 1,52 - 1,65 (m, 7H), 2,39 - 2,52 (m, 2H), 2,94 - 3,01 (m, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,78 (d, 2H), 10,37 (s, 1H).
EMBR (EP) 505 (M - H).
Análisis calculado para C_{24}H_{34}N_{4}O_{6}S + 0,4 H_{2}O: C, 56,10; H, 6,83; N, 10,90. encontrado C, 56,28; H, 6,91; N, 10,70.
Ejemplo 6 (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,4-dimetoxilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida
11
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color naranja a partir del compuesto del título de la preparación 12, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,71 - 0,85 (m, 2H), 1,04 - 1,22 (m, 8H), 1,52 - 1,67 (m, 7H), 2,40 - 2,53 (m, 2H), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 10,36 (s, 1H).
EMBR (EP) 523 (M - H).
Análisis calculado para C_{23}H_{32}N_{4}O_{8}S: C, 52,66; H, 6,15; N, 10,68. encontrado C, 52,31; H, 6,30; N, 10,39.
Ejemplo 7 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(8-quinolinilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
12
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 14, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1.
P. de f.: 155 - 158ºC.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,86 (m, 2H), 1,02 - 1,22 (m, 8H), 1,50 - 1,68 (m, 7H), 2,34 - 2,53 (m, 2H), 3,33 - 3,44 (m, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,32 - 8,41 (m, 2H9, 8,63 (s, 1H), 8,88 - 8,94 (m, 1H), 10,36 (s, 1H).
EMBR (EP) 514 (M - H).
Análisis calculado para C_{24}H_{29}N_{5}O_{6}S+ 1,3 H_{2}O: C, 53,48; H, 5,91; N, 12,99. encontrado C, 53,10; H, 5,72; N, 12,80.
Ejemplo 8 (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida
13
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja a partir del compuesto del título de la preparación 16, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1.
P. de f.: 122 - 124ºC.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,85 (m, 2H), 1,03 - 1,22 (m, 8H), 1,51 - 1,68 (m, 7H), 2,26 (s, 3H), 2,38 - 2,50 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,34 - 3,44 (m, 1H), 9,63 (s, 1H), 10,35 (s, 1H).
EMBR (EP) 482 (M - H).
Análisis calculado para C_{20}H_{29}N_{5}O_{7}S+ 1,6 H_{2}O: C, 46,88; H, 6,33; N, 13,39. encontrado C, 46,57; H, 5,89; N, 13,33.
Ejemplo 9 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
14
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja a partir del compuesto del título de la preparación 18, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3, a parte del compuesto final se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar las pequeñas cantidades de ácido acético.
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,87 (m, 2H), 1,03 - 1,23 (m, 14H), 1,51 - 1,67 (m, 7H), 2,38 - 2,50 (m, 2H), 3,32 - 3,48 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 10,38 (s, 1H).
EMBR (EP) 429 (M - H).
Análisis calculado para C_{18}H_{30}N_{4}O_{6}S + 0,08 H_{2}O + 1,28 CH_{2}Cl_{2}: C, 42,83; H, 6,10; N, 10,36. encontrado C, 42,44; H, 5,79; N, 10,76.
Ejemplo 10 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[metil(metilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
15
A una solución del compuesto del título de la preparación 20 (0,22 g, 0,54 mmoles) en tetrahidrofurano (6 ml) y éter dietílico (6 ml) a 0ºC se añadió N-metilmorfolina (0,065 ml, 0,59 mmoles) seguido de cloroformiato de etilo (0,057 ml, 0,59 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora después se añadió hidroxilamina acuosa (0,076 ml de una solución al 50% p/v, 1,3 mmoles). La reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante 2 horas y después se retiraron los disolventes a vacío. Se recogió el residuo en acetato de etilo (10 ml) y se lavó con solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M (10 ml), agua (10 ml) después solución acuosa saturada de cloruro sódico (10 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra -
rápida sobre gel de sílice (elución graduada con diclorometano/metanol/ácido acético glacial 195:5:1 a 190:10:1), y se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar las pequeñas cantidades de ácido acético proporcionando el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (0,050 g).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,86 (m, 2H), 1,02 - 1,23 (m, 8H), 1,53 - 1,74 (m, 7H), 2,38 - 2,50 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,46 - 3,58 (m, 4H), 8,63 (s, 1H), 10,39 (s, 1H).
EMBR (EP) 439 (M + Na).
Análisis calculado para C_{17}H_{28}N_{4}O_{6}S + 0,09 CH_{2}Cl_{2} + 0,09 PhMe: C, 49,22; H, 6,74; N, 12,96. encontrado C, 49,17; H, 6,85; N, 12,82.
Ejemplo 11 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(fenilmetil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
16
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja a partir del compuesto del título de la preparación 22, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3, a parte del compuesto final se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice (elución con diclorometano/metanol/ácido acético 188:12:1) y después se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar las pequeñas cantidades de ácido acético.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,87 (m, 2H), 1,01 - 1,22 (m, 8H), 1,51 - 1,77 (m, 7H), 2,38 - 2,50 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 7,17 - 7,33 (m, 5H), 8,64 (s, 1H), 10,37 (s, 1H).
EMBR (EP) 501 (M + Na). Calculado para C_{22}H_{30}N_{4}O_{6}S + Na: 501,1778. encontrado 501,1767.
Ejemplo 12 (3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(3-piridilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida
17
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color naranja a partir del compuesto del título de la preparación 24, usando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 3, a parte del compuesto final se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre gel de sílice (elución graduada de diclorometano/metanol/ácido acético 195:5:1 a 190:10:1) y después se destiló azeotrópicamente con tolueno para retirar las pequeñas cantidades de ácido acético.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,70 - 0,85 (m, 2H), 1,01 - 1,24 (m, 8H), 1,48 - 1,78 (m, 7H), 2,38 - 2,50 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,36 (s, 1H).
EMBR (EP) 464 (M-H).
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Preparación 1
(3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
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18
A una suspensión de hidruro sódico (0,65 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 16,4 mmoles) en tetrahidrofurano (80 ml) a 0ºC se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 28 (3,0 g, 8,2 mmoles) y cloruro de bencenosulfonilo recientemente destilado (1,15 ml, 9,0 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 horas después se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra - rápida sobre un cartucho de Biotage 405 (elución graduada de diclorometano a diclorometano/metanol 95:5) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (2,8 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box 0,78 - 0,91 (m, 2H), 1,11 - 1,55 (m, 18H), 1,55 - 1,79 (m, 6H), 2,65 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,44 - 3,52 (m, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 8,17 (d, 2H).
EMBR (EP) 504 (M-H).
Análisis calculado para C_{25}H_{35}N_{3}O_{6}S + 0,5 H_{2}O: C, 58,35; H, 7,05; N, 8,16. encontrado C, 58,49; H, 6,93; N, 8,16.
Preparación 2
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
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19 
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El compuesto del título de la preparación 1 (2,65 g, 1,0 mmol) se disolvió en diclorometano (30 ml) después se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una porción adicional de ácido trifluoroacético (1 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora. El disolvente se retiró a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 veces) para retirar las pequeñas cantidades de ácido trifluoroacético, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (2,28 g).
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,85 (m, 2H), 1,01 - 1,26 (m, 8H), 1,52 - 1,69 (m, 7H), 2,67 - 2,81 (m, 2H), 3,39 - 3,50 (m, 1H), 7,56 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,76 (m, 1H), 7,97 (d, 2H).
EMBR (EP) 448 (M - H).
Preparación 3
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
20
A una suspensión de hidruro sódico (0,19 g de dispersión al 60% en aceite mineral, 4,8 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0ºC se añadió una solución del compuesto del título de la preparación 28 (0,80 g, 2,2 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (0,46 ml, 2,4 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) gota a gota. La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora después se calentó hasta temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro amónico, el pH se ajustó hasta 3 con solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M y después se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Mg_{2}SO_{4}) y se retiró el disolvente a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra-rápida sobre gel de sílice (elución graduada de pentano/diclorometano 3:1 a 2:1 a diclorometano al 100% a diclorometano/metanol 98:2) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,40 g).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,71 - 0,84 (m, 2H), 1,03 - 1,25 (m, 8H), 1,27 (s, 9H), 1,53 - 1,66 (m, 7H), 2,38 (s, 3H), 2,64 - 2,72 (m, 2H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
EMBR (EP) 518 (M - H).
Análisis calculado para C_{26}H_{37}N_{3}O_{6}S + 0,6 H_{2}O: C, 58,87; H, 7,26; N, 7,92. encontrado C, 58,66; H, 7,01; N, 7,70.
Preparación 4
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
21
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno a través de diclorometano (10 ml) hasta que se saturó la solución, después se añadió el compuesto del título de la preparación 3 (0,40 g, 0,8 mmoles) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante toda una noche. Se burbujeó más cloruro de hidrógeno a través de la mezcla de reacción, después se continuó la agitación durante otras 4 horas. La reacción no se completó, así se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la reacción se agitó durante toda una noche. Se retiró el disolvente a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,24 g).
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,85 (m, 2H), 1,01 - 1,25 (m, 8H), 1,51 - 1,70 (m, 7H), 2,37 (s, 3H), 2,65 - 2,72 (m, 2H), 3,36 - 3,48 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
EMBR (EP) 462 (M-H).
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{6}S + 0,2 DIPE + 0,3 H_{2}O: C, 56,94; H, 6,67; N, 8,59. encontrado C, 56,91; H, 6,64; N, 8,39.
Preparación 5
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
22
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 28 y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 3.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,71 - 0,84 (m, 2H), 1,03 - 1,25 (m, 8H), 1,27 (s, 9H), 1,52 - 1,69 (m, 7H), 2,67 - 2,74 (m, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
EMBR (EP) 534 (M - H).
Análisis calculado para C_{26}H_{37}N_{3}O_{7}S: C, 58,30; H, 6,96; N, 7,84. encontrado C, 58,20; H, 7,02; N, 7,76.
Preparación 6
Ácido (3R)-6-ciclohexil-3-[3-({[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
23
El compuesto del título de la preparación 5 (0,55 g, 1,0 mmoles) se disolvió en diclorometano, después se añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió 1 ml adicional de ácido trifluoroacético y se continuó la agitación durante 4 horas. Después el disolvente se retiró a vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,50 g).
P. de f. 123-127ºC.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,85 (m, 2H), 1,03 - 1,24 (m, 8H), 1,52 - 1,68 (m, 7H), 2,67 - 2,80 (m, 2H), 3,38 - 3,48 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,91 (d, 2H).
EMBR (EP) 478 (M - H).
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{7}S: C, 55,10; H, 6,10; N, 8,76. encontrado C, 55,29; H, 6,07; N, 8,71.
Preparación 7
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
24
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 28 y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,71 - 0,84 (m, 2H), 1,03 - 1,32 (m, 17H), 1,52 - 1,69 (m, 7H), 2,67 - 2,77 (m, 2H), 3,38 - 3,46 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 8,03 (m, 2H).
EMBR (EP) 522 (M - H).
Análisis calculado para C_{25}H_{34}FN_{3}O_{6}S + 0,25 CH_{2}Cl_{2}: C, 55,66; H, 6,38; N, 7,71. encontrado C, 55,72; H, 6,50; N, 7,95.
Preparación 8
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
25
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 2, aparte la reacción se llevó a cabo en tolueno.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,87 (m, 2H), 1,03 - 1,24 (m, 8H), 1,53 - 1,69 (m, 7H), 2,67 - 2,80 (m, 2H), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,99 (m, 2H).
EMBR (EP) 466 (M - H).
Análisis calculado para C_{21}H_{26}FN_{3}O_{6}S + 0,05 PhFe: C, 54,32; H, 5,64; N, 8,90. encontrado C, 53,95; H, 6,03; N, 8,54.
\newpage
Preparación 9
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-isopropilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 28 y cloruro de 4-isopropilbencenosulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,87 (m, 2H), 1,03 - 1,28 (m, 8H), 1,21 (d, 6H), 1,27 (s, 9H), 1,51 - 1,68 (m, 7H), 2,68 - 2,73 (m, 2H), 2,92 - 3,04 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,89 (d, 2H).
Análisis calculado para C_{28}H_{41}N_{3}O_{6}S + 0,02 CH_{2}Cl_{2}: C, 61,26; H, 7,53; N, 7,65. encontrado C, 60,86; H, 7,64; N, 7,69.
Preparación 10
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-isopropilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
27 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 9, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2, aparte el producto final se destiló azeotrópicamente con éter diisopropílico.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,72 - 0,86 (m, 2H), 1,03 - 1,27 (m, 8H), 1,24 (d, 6H), 1,51 - 1,70 (m, 7H), 2,67 - 2,80 (m, 2H), 2,95 - 3,03 (m, 1H), 3,41 - 3,48 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,90 (d, 2H).
EMBR (EP) 490 (M - H).
Análisis calculado para C_{24}H_{33}N_{3}O_{6}S + 0,02 DIPE: C, 59,11; H, 7,05; N, 8,21. encontrado C, 58,93; H, 7,15; N, 8,14.
Preparación 11
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
28
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite transparente a partir del compuesto del título de la preparación 28 y cloruro de 3,4-dimetoxibencenosulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,71 - 0,84 (m, 2H), 1,03 - 1,28 (m, 8H), 1,30 (s, 9H), 1,52 - 1,67 (m, 7H), 2,63 - 2,77 (m, 2H), 3,30 - 3,39 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,02 (d, 1H), 7,40 - 7,47 (m, 2H).
EMBR (EP) 564 (M - H).
Preparación 12
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
29
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 11, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,73 - 0,88 (m, 2H), 1,08 - 1,24 (m, 8H), 1,55 - 1,70 (m, 7H), 2,66 - 2,80 (m, 2H), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (d, 1H).
EMBR (EP) 508 (M - H).
\newpage
Preparación 13
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-{[(8-quinolinilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 28, y cloruro de 8-quinolinasulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
P. de f. 107 - 109ºC
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,70 - 0,84 (m, 2H), 1,02 - 1,30 (m, 17H), 1,50 - 1,67 (m, 7H), 2,63 - 2,70 (m, 2H), 3,31 - 3,42 (m, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,07 (d, 1H).
EMBR (EP) 555 (M - H).
Análisis calculado para C_{28}H_{36}N_{4}O_{6}S: C, 60,41; H, 6,52; N, 10,06. encontrado C, 60,01; H, 6,52; N, 9,98.
Preparación 14
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{[(8-quinolinilsulfonil)sulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 13, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2.
P. de f. 68 - 72ºC
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,70 - 0,84 (m, 2H), 1,00 - 1,22 (m, 8H), 1,50 - 1,67 (m, 7H), 2,65 - 2,79 (m, 2H), 3,37 - 3,45 (m, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,87 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,10 (d, 1H).
EMBR (EP) 508 (M-H).
\newpage
Preparación 15
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
32
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite transparente a partir del compuesto del título de la preparación 28, y cloruro de 3,5-dimetil-4-isoxazolsulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,74 - 0,85 (m, 2H), 1,03 - 1,30 (m, 17H), 1,53 - 1,67 (m, 7H), 2,30 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,66 - 2,74 (m, 2H), 3,34 - 3,45 (m, 1H).
EMBR (EP) 523 (M - H).
Análisis calculado para C_{24}H_{36}N_{4}O_{7}S: C, 54,95; H, 6,92; N, 10,68. encontrado C, 55,30; H, 7,05; N, 10,55.
Preparación 16
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
33
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo a partir del compuesto del título de la preparación 15, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2, aparte el producto final se destiló azeotrópicamente con éter diisopropílico.
^{1}H RMN (DMSO-D_{6}, 400 MHz) \Box\Box 0,74 - 0,85 (m, 2H), 1,03 - 1,24 (m, 8H), 1,51 - 1,68 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 2,58 (s, 3H)m 2,67 - 2,79 (m, 2H), 3,38 - 3,45 (m, 1H).
Análisis calculado para C_{20}H_{28}N_{4}O_{7}S + 0,12 DIPE: C, 51,76; H, 6,22; N, 11,65. encontrado C, 51,66; H, 6,44; N, 11,27.
\newpage
Preparación 17
(3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
34
El compuesto del título se obtuvo en forma de un vidrio transparente a partir del compuesto del título de la preparación 28, y cloruro de 2-propanosulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,75 - 0,92 (m, 2H), 1,06 - 1,90 (m, 30H), 2,62 - 2,88 (m, 2H), 3,08 - 3,24 (m, 1H), 3,57 - 3,68 (m, 1H).
EMBR (EP) 470 (M - H).
Análisis calculado para C_{22}H_{37}N_{3}O_{6}S + 1,29 H_{2}O: C, 53,40; H, 8,06; N, 8,49. encontrado C, 53,46; H, 7,41; N, 8,41.
Preparación 18
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
35
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo a partir del compuesto del título de la preparación 17, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2, aparte la reacción se llevó a cabo en ácido trifluoroacético puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,77 - 0,98 (m, 2H), 1,04 - 1,95 (m, 21H), 2,73 - 3,04 (m, 2H), 3,50 - 3,68 (m, 1H), 3,78 - 3,95 (m, 1H).
EMBR (EP) 414 (M - H).
Análisis calculado para C_{18}H_{29}N_{3}O_{6}S + 0,9 TFA: C, 45,90; H, 5,82; N, 8,11. encontrado C, 45,96; H, 6,06; N, 8,34.
\newpage
Preparación 19
(3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{[metil(metilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo
36
A una solución del compuesto del título de la preparación 29 (0,50 g, 1,3 mmoles) en tetrahidrofurano a -78ºC se añadió litio bis(trimetilsilil)amida (1,4 ml de una solución 1,0 mol l^{-1} en tetrahidrofurano, 1,4 mmoles). La reacción se agitó durante 45 después de añadió cloruro de metanosulfonilo (0,11 ml, 1,4 mmoles). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente después de 5 horas y después se agitó durante toda una noche. La mezcla se inactivó con agua (10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se retiraron los disolventes a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra-rápida sobre gel de sílice (elución con pentano/acetato de etilo 80:20) proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite transparente (0,42 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,77 - 0,93 (m, 2H), 1,07 - 1,48 (m, 17H), 1,58 - 1,82 (m, 7H), 2,63 (dd, 1H), 2,81 (dd, 1H), 3,32 - 3,59 (m, 7H).
EMBR (EP) 480 (M + Na).
Preparación 20
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-(3-{[metil(metilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico
37
El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite amarillo a partir del compuesto del título de la preparación 19, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2, aparte la reacción se llevó a cabo en ácido trifluoroacético puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,78 - 0,94 (m, 2H), 1,05 - 1,39 (m, 8H), 1,58 - 1,87 (m, 7H), 2,80 (dd, 1H), 2,98 (dd, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,59 (m, 1H).
EMBR (EP) 400 (M - H).
Análisis calculado para C_{17}H_{27}N_{3}O_{6}S: C, 50,86; H, 6,78; N, 10,47. encontrado C, 50,72; H, 6,38; N, 10,34.
\newpage
Preparación 21
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(fenilmetil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
38
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 28, y cloruro de fenilmetanosulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 1.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,78 - 0,92 (m, 2H), 1,07 - 1,81 (m, 24H), 2,52 - 2,84 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 7,10 - 7,44 (m, 5H).
EMBR (EP) 518 (M - H).
Análisis calculado para C_{26}H_{37}N_{3}O_{6}S + 0,79 H_{2}O: C, 58,49; H, 7,28; N, 7,87. encontrado C, 58,48; H, 6,97; N, 7,78.
Preparación 22
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(fenilmetil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
39
El compuesto del título se obtuvo en forma de una espuma de color amarillo a partir del compuesto del título de la preparación 21, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2, aparte la reacción se llevó a cabo en ácido trifluoroacético puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,88 - 0,97 (m, 2H), 1,05 - 1,42 (m, 8H), 1,57 - 1,88 (m, 7H), 2,72 - 3,01 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 4,64 - 4,81 (m, 2H), 7,18 - 7,43 (m, 5H).
EMBR (EP) 462 (M - H).
Análisis calculado para C_{22}H_{29}N_{3}O_{6}S + 0,86 TFA: C, 50,73; H, 5,36; N, 7,48. encontrado C, 50,38; H, 5,69; N, 7,67.
\newpage
Preparación 23
(3R)-6-Ciclohexil-3-{3-[(3-piridilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
40
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido transparente a partir del compuesto del título de la preparación 28, y cloruro de 3-piridinasulfonilo, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 3.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,78 - 0,94 (m, 2H), 0,99 - 1,77 (m, 24H), 2,58 - 2,84 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 9,12 (m, 1H).
EMBR (EP) 505 (M - H).
Análisis calculado para C_{24}H_{34}N_{4}O_{6}S + 0,43 CH_{2}Cl_{2}: C, 54,02; H, 6,47; N, 10,32. encontrado C, 53,99; H, 6,33; N, 10,41.
Preparación 24
Ácido (3R)-6-Ciclohexil-3-{3-[(3-piridilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanoico 
\vskip1.000000\baselineskip
41
El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco a partir del compuesto del título de la preparación 23, usando un procedimiento similar al descrito en la preparación 2, aparte la reacción se llevó a cabo en ácido trifluoroacético puro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \Box\Box 0,88 - 0,92 (m, 2H), 1,04 - 1,32 (m, 8H), 1,56 - 1,79 (m, 7H), 2,77 (dd, 1H), 2,86 (dd, 1H), 3,51 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,79 (d, 1H), 9,19 (s, 1H).
EMBR (EP) 224 [(M - 2H)/2)].
Análisis calculado para C_{20}H_{26}N_{4}O_{6}S + 1,45 TFA: C, 44,66; H, 4,49; N, 9,10. encontrado C, 44,67; H, 4,60; N, 9,31.
\newpage
Preparación 25
Ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexil]pentanoico
Vía A
Ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
42
Una solución de ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (Syn. Lett., 1998; 637-639) (10,00 g, 34,2 mmoles) en ácido acético (120 ml) se trató con rodio al 5% sobre catalizador de aluminio, presurizado a 60 psi (412,79 kPa) con hidrógeno en un recipiente sellado y se agitó a temperatura ambiente durante 17 hora. La mezcla se filtró a través de un lecho de Arbocel® y se retiró el disolvente del filtrado a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno produciendo el compuesto del título (7,53 g).
EM: 299 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 2,80 (1H, m), 2,61 (1H, m), 2,38 (1H, m), 1,75 - 1,56 (7H, m), 1,55 - 1,04 (17H, m), 0,84 (2H, m).
Vía B
(4S)-4-Bencil-3-(5-ciclohexilpentanoil)-1,3-oxazolidin-2-ona
43
Una solución de ácido 5-ciclohexilpentanoico (63,50 g, 345 mmoles) en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y diclorometano (350 ml) se enfrió hasta 5ºC y se trató gota a gota con cloruro de oxalilo (31,6 ml, 362 mmoles) durante 30 minutos. La mezcal se agitó a 0ºC durante 3 horas después el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando cloruro de 5-ciclohexilpentanoílo en forma de un sólido de color amarillo (70,0 g).
Una solución de n-butillitio (100 ml, 250 mmoles, 2,5 M en hexanos) se añadió mediante una cánula a una solución de (4S)-4-bencil-1,3-oxazolidin-2-ona (44,30 g, 250 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a -78ºC. Después la solución amarilla se agitó durante 45 minutos. Después se añadió durante 1 hora una solución de cloruro de 5-ciclohexilpentanoílo (55,5 g, 275 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). La mezcal se agitó a -78ºC durante 30 minutos después se calentó hasta temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se inactivó con solución acuosa de cloruro sódico (20% p/v, 400 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se retiró el disolvente a presión reducida. El sólido se recristalizó con hexano (500 ml) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (81,0 g).
EM: 344 (MH^{+})
\newpage
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,41 - 7,13 (5H, m), 4,68 (1H, m), 4,27 - 4,02 (2H, m), 3,31 (1H, dd, J = 16, 4Hz), 3,06 - 2,70 (3H, m), 1,81 - 1,53 (7H, m), 1,49 - 1,04 (8H, m), 0,88 (2H, m).
3-{[(4S)-4-Bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
44
Una solución de (4S)-4-bencil-3-(5-ciclohexilpentanoil)-1,3-oxazolidin-2-ona (70,0 g, 204 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (650 ml) se enfrió hasta -70ºC y se trató gota a gota con hexametildisilazida de sodio (1 M en tetrahidrofurano, 224 ml, 224 mmoles) durante 45 minutos. La mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales antes de tratarse con t-butilbromoacetato (31,6 ml, 214 mmoles). Esta mezcla se agitó a -70ºC durante 30 minutos después se calentó hasta -30ºC y se inactivó con solución acuosa de cloruro amónico (20% p/v, 400 ml) y se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró a presión reducida. El sólido se recristalizó con hexano produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (71,4 g).
EM: 458 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,41 - 7,13 (5H, m), 4,66 (1H, m), 4,23 - 4,03 (3H, m), 3,35 (1H, dd, J = 16, 4Hz), 2,95 - 2,68 (3H, m), 2,47 (1H, m), 1,80 - 1,07 (24H, m), 0,85 (2H, m).
Ácido 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico 
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45
Una solución de 3-{[(4S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (64,0 g, 139,9 mmoles) en tetrahidrofurano: agua (3:1, 800 ml) se enfrió hasta 5ºC después se trató secuencialmente con peróxido de hidrógeno (agua al 30% p/v, 87 ml, 769 mmoles) después con hidrato de hidróxido de litio (10,0 g, 238 mmoles). La reacción se agitó durante 1 hora después de inactivó mediante la adición gota a gota de una solución acuosa de trisulfato de sodio (500 ml) manteniendo la temperatura por debajo de 20ºC. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (desechado) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con ácido cítrico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se retiró el disolvente presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexano : acetato de etilo (2:1) cambiando gradualmente a hexano : acetato de etilo (1:1) proporcionando el compuesto del título (40,7 g).
\newpage
Vía C
Éster 1-terc-Butílico del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico
46
Se añadió gota a gota trietilfosfonoacetato (102 g, 0,45 moles) durante 11 minutos a una solución agitada de terc-butóxido de potasio (60 g, 0,54 moles) en THF (500 ml), a 0ºC, en nitrógeno. La mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y después se añadió diclorometano (300 ml) y la mezcal de reacción se calentó hasta 25-30ºC. La mezcla se agitó a 25-30ºC durante 1 hora y después se añadió gota a gota durante 33 minutos a una solución de bromoacetato de terc-butilo (96 g, 0,49 moles) en THF (500 ml), a 0ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 2 horas y después se añadió una solución de ácido cítrico (174 g, 0,91 moles) en agua desmineralizada (250 ml). La mezcla se concentró a vacío para retirar la mayoría del THF y después se añadió tolueno (750 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (2 x 150 ml) y se concentró a vacío produciendo un aceite incoloro. El aceite se recogió en etanol y se añadió gota a gota una solución de hidróxido de potasio (36 g, 0,64 moles) en agua desmineralizada (150 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 horas y después se añadieron una solución de ácido cítrico (158 g, 0,82 moles) en agua desmineralizada (600 ml), y tolueno (600 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con tolueno (600 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua desmineralizada (2 x 150 ml) y se concentraron a vacío dejando un sólido blanco. Se añadió tolueno (150 ml)y la suspensión se volvió a concentrar a vacío dejando un sólido blanco. El producto se purificó mediante cristalización con metil terc-butil éter (300 ml) y cilohexano (600 ml) proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (79 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,20 - 4,10 (4H, m), 3,49 - 3,36 (1H, m), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,72 - 2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37 - 1,27 (6H, m).
Preparación alternativa
Se añadió trietilfosfonoacetato (12,0 Kg, 53,5 moles) durante 30 minutos a una solución agitada de terc-butóxido de potasio (7,20 Kg, 64,2 moles) en THF (118 litros), entre 0 y 5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó hasta 25-30ºC en que se agitó durante 1 hora y después de añadió durante 45 minutos a una solución de bromoacetato de terc-butilo (11,5 Kg, 59,0 moles) en THF (28 litros), entre 0 y 5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 1 hora y después se añadieron agua desmineralizada (6,1 litros) y etanol (30 litros). Después se añadió una solución de hidróxido potásico (4,2 Kg, 75,0 moles) en agua desmineralizada (84 litros) durante 2 horas, entre -5 y 0ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 16 horas y después se añadió una solución de ácido cítrico (16,5 Kg, 85,8 moles) en agua desmineralizada (32 litros). La mezcla se concentró a vacío hasta un volumen de 180 ml y después de añadió acetato de etilo (90 litros). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (30 litros). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 litros) y después se destiló el disolvente y se reemplazó con cicloxexano mediante destilación a presión atmosférica, a un volumen constante de 72 litros. Se añadió metil terc-butil éter (18 litros) y la mezcal se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se filtró. El residuo se lavó con una mezcla de ciclohexano (16 litros) y metil terc-butil éter (3,6 litros) después se secó a vacío durante 16 horas proporcionado el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (10,0 Kg, 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 4,20 - 4,10 (4H, m), 3,49 - 3,36 (1H, m), 3,00 - 2,85 (1H, m), 2,72 - 2,60 (1H, m), 1,20 (9H, s), 1,37 - 1,27 (6H, m).
Ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico
47
Una solución de éster terc-butílico del ácido 3-(dietoxifosforil)succínico (100 g, 0,32 moles) en THF (300 ml) se añadió gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada de terc-butóxido de potasio /110 g, 0,98 moles) en THF (300 ml), entre -10 y -5ºC, en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -10ºC durante 15 minutos y después se añadió gota a gota una solución de hidrocinamaldehído (46,8 g, 0,35 mmoles) en THF (100 ml) durante 15 minutos, entre -13 y -8ºCC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 30 minutos y después se añadieron una solución de ácido cítrico (111 g, 0,58 moles) en agua desmineralizada (500 ml), y acetato de etilo (500 ml). El pH se ajustó hasta pH 4 con solución acuosa de hidróxido sódico (50%) y se separaron las fases. La fracción acuosa se lavó con acetato de etilo (500 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml), solución de ácido cítrico (10%, 500 ml) y agua desmineralizada (500 ml) y después se concentraron a vacío. El sólido resultante se suspendió en ciclohexano (470 ml) durante 1 hora y después se filtró la mezcla. El residuo se lavó con ciclohexano (2 x 50 ml) y se secó a vacío dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (76 g, 81%).
EM 289 [(M - H)]^{-}
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,33 - 7,16 (5H, m), 7,05 (1H, t a), 3,20 (2H, s), 2,89 (2H, t a), 2,50 (2H, dd a), 1,41 (9H, s).
Ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico
48
Una solución agitada de ácido (E)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (100 g, 0,34 moles), ciclohexilamina (39 ml, 0,34 moles) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio (0,64 g, 0,69 mmoles) en metanol (1000 ml) se calentó hasta 60ºC, en atmósfera de hidrógeno (60 p. s. i. (413,79 kPa)), durante 42 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celita y después se concentró a vacío hasta un sólido de color amarillo que se purificó mediante re-cristalización con acetona (850 ml). El sólido resultante se repartió entre acetato de etilo (1200 ml) y solución de ácido cítrico (10%, 1200 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua desmineralizada (1200 ml) y se concentró a vacío dejando el compuesto del título en forma de un aceite (80 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,30 - 7,17 (5H, m), 2,85 - 2,78 (1H, m), 2,66 - 2,58 (3H, m), 2,37 (1H, dd a), 1,75 - 1,51 (4H, m), 1,40 (9H, s).
Preparación de sal ciclohexilamina
49
Una solución agitada de ciclohexilamina (266 ml, 2,32 moles), ácido (E)- 2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenil-2-pentenoico (688 g, 2,37 moles) y cloruro de [(S)-2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftil]cloro(p-cimeno)rutenio (4,4 g, 4,7 mmoles) en metanol (6,9 litros) se calentó hasta 60ºC, en atmósfera de hidrógeno (60 p. s. i. (413,79 kPa)), durante 47 horas y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente (exceso enantiómerico = 88%). La mezcla se filtró a través de celita y después se destiló el disolvente y se reemplazo con acetona mediante destilación a presión atmosférica, a un volumen constante se 4,2 litros. La suspensión resultante se enfrió hasta temperatura ambiente en que se agitó durante 4 horas y después se filtró. El residuo se lavó con acetona (2 x 1 litro) y después se secó a vacío a 45ºC durante 16 horas dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (590 g, 64%, exceso enantiómerico = 98,9%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,23 - 7,09 (5H, m), 3,05 - 2,98 (1H, m), 2,64 - 2,56 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,00 1,97 (2H, m), 1,85 - 1,81 (2H, m), 1,72 - 1,20 (10H, m), 1,40 (9H, s).
Sal ciclohexailamina del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
50
La sal ciclohexailamina del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (691 g, 1,77 moles) y acetato de etilo (7,0 litros) se añadieron a una solución acuosa de ácido cítrico (10%, 6,3 litros) y se separó la fase orgánica, se lavó con agua (7,0 litros) y se concentró a vacío hasta un aceite de color amarillo. Una solución del aceite y rodio al 5% sobre carbono (51,6 g) en metanol (7,0 litros) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de hidrógeno (150 p. s. i. (1034,5 kPa)) durante 48 horas y después se filtró a través de celita. Al filtrado se añadió ciclohexilamina (202 ml, 1,7 moles) y la solución de metanol se destiló el disolvente y se reemplazó con metiletil cetona mediante destilación a presión atmosférica, hasta un volumen de 5,5 litros. La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente en la que se agitó durante 48 horas y después se filtró. El residuo se lavó con metiletil cetona (2 x 500 ml) y después se secó a vacío a 45ºC durante 4 horas dejando el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (495 g, 71%).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 3,06 - 2,99 (1H, m), 2,63 - 2,56 (1H, m), 2,53 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,23 (1H, dd, J 15,2, 7,2 Hz), 2,02 1,97 (2H, m), 1,77 - 1,15 (21H, m), 1,43 (9H, m), 0,93 - 0,82 (29H, m).
Ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico
51
Una solución del ácido (R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-fenilpentanoico (2,2 g, 7,5 mmoles) y Rh al 5% / C (0,22 g) en metanol (220 ml) se agitó a temperatura ambiente, en atmósfera de hidrógeno (150 p. s. i. (1034,5 kPa)) durante 24 horas y después se filtró a través de celita. El filtrado se concentró a vacío dejando el compuesto del título en forma de un aceite (2,0 g).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 2,82 - 2,76 (1H, m), 2,60 (1H, dd a), 2,37 (1H, dd a), 1,70 - 1,60 (6H, m), 1,51 - 1,30 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,23 - 1,11 (6H, m), 0,96 - 0,80 (2H, m).
Preparación 26
(3R)-[({[(Z)-1-amino-2-etoxi-2-oxoetiliden]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo
52 
\newpage
Una solución del ácido (2R)-2[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 25) (7,53 g, 25,2 mmoles) en 1,4-dioxano (175 ml) se trató con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,75 g, 27,8 mmoles) y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Después se añadió N,N'-diciclohexilcarbodiimida (5,47 g, 26,5 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 horas dejando que se calentara hasta temperatura ambiente durante este tiempo. Después la mezcla se filtró y se lavó con 1,4-dioxano (2 x 50 ml). Después el filtrado se trató con carbonato sódico (4,01 g, 37,8 mmoles) y 2-amino-2-(hidroxiimino)acetato de etilo (J. Org. Chem.; 23; 1958; 1794) (3,33 g, 25,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se separó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo : pentano (30 : 70) cambiando gradualmente a acetato de etilo : pentano (50 : 50) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,50 g).
EM: 413 (MH^{+})
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 5,71 (2H, s a), 4,39 (2H, c), 2,92 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 2,44 (1H, dd), 1,75 - 1,32 (22H, m), 1,26 - 1,04 (5H, m), 0,84 (2H, m).
Preparación 27
5-[(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo
53
Una solución de (3R)-[({[(Z)-1-amino-2-etoxi-2-oxoetiliden]amino}oxi)carbonil]-6-ciclohexilhexanoato de terc-butilo (Preparación 26) (21,0 g, 50,8 mmoles) en xileno (400 ml) se calentó a 130ºC durante 17 horas, después de dejó enfriar hasta temperatura ambiente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo : pentano (5 : 95) cambiando gradualmente a acetato de etilo :
pentano (20 : 80) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (20,0 g).
EM: 395 (MH^{+}), 412 (MNH_{4}^{+})
^{1}H - RMN (CDCl_{3}) \delta 4,51 (2H, m), 3,54 (1H, m), 2,86 (1H, dd), 2,65 (1H, dd), 1,86 - 1,57 (7H, m), 1,50 - 1,33 (12H, m), 1,30 - 1,03 (8H, m), 0,82 (2H, m).
Preparación 28
(3R)-3-[3-(aminocarbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-6-fenilhexanoato de terc-butilo
54
Una solución de 5-[(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo
(Preparación 27) (400 mg, 1,01 mmoles) en etanol saturado con gas amoníaco (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de hexano : acetato de etilo (90 : 10) cambiando gradualmente a hexano : acetato de etilo (60 : 40) produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (260 mg).
P. de f.: 77-79ºC
EM: 366 (MH^{+}), 383 (MNa^{+})
Análisis encontrado C, 62,42; H, 8,59; N, 11,48%; C_{19}H_{31}N_{3}O_{4} requiere C, 62,44; H, 8,55; N, 11,50%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,80 (1H, s a), 5,90 (1H, s a), 3,53 (1H, m), 2,87 (1H, dd), 2,65 (1H, dd, J = 17,9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 15,5 Hz), 1,90 - 1,50 (7H, m), 1,46 - 1,02 (17H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación 29
(3R)-6-ciclohexil-3-{3-[(metilamino)carbonil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}hexanoato de terc-butilo
55
Una solución de 5-[(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,2,4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo
(Preparación 27) (4,70 g, 11,9 mmoles) en etanol (80 ml) se trató con metilamina (33%p/v en etanol, 12,0 ml, 96,0 mmoles) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de diclorometano : acetato de etilo (9 : 1) cambiando gradualmente a diclorometano : acetato de etilo (8 : 2) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo que cristalizó en reposo (4,23 g).
EM: 380 (MH^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,97 (1H, s a), 3,48 (1H, m), 3,04 (3H, d), 2,84 (1H, dd, J = 17,9 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 1,84 - 1,55 (7H, m), 1,39 (9H, s), 1,33 - 1,02 (8H, m), 0,83 (2H, m).
Preparación 30
(3R)-6-Ciclohexil-3-({[(1S)-2-etoxi-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo
56
Una solución de ácido (2R)-2-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-5-ciclohexilpentanoico (Preparación 25) (5,00 g, 16,76 mmoles) en diclorometano (75 ml) se trató secuencialmente con hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,49 g, 18,43 mmoles), clorhidrato de éster etílico de serina (3,13 g, 18,43 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (6,13 ml, 35,19 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos. Después se añadió clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (3,53 g, 18,43 mmoles) y la mezcla se agitó durante 48 horas dejándose que se calentara hasta temperatura ambiente durante este tiempo. La mezcla se diluyó con diclorometano (200 ml), se lavó secuencialmente con agua, solución de ácido cítrico (10% p/v), una solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se retiró el disolvente a presión reducida. Después el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de acetato de etilo: pentano (10 : 90) a (50 : 50) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (5,41 g).
EM: 413 (M^{+})
Análisis encontrado C, 63,20; H, 9,52; N, 3,27%; C_{22}H_{39}NO_{6} 0,33 EtOAc requiere C, 63,28; H, 9,48; N, 3,16%
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 6,50 (1H, d a, J = 6 Hz), 4,60 (2H, c, J = 8Hz), 4,09 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,18 (1H, m), 2,70 (1H, dd, J = 18,9 Hz), 2,51 (1H, m), 2,37 (1H, dd, J = 18,3 Hz), 1,78 - 1,52 (7H, m), 1,50 - 1,02 (20H, m), 0,85 (2H, m).
Preparación 31
(4S)-2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
57
Una solución de (3R)-6-ciclohexil-3-({[(1S)-2-etoxi-1-(hidroximetil)-2-oxoetil]amino}carbonil)hexanoato de terc-butilo (Preparación 30) (4,14 g, 10 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) se trató con hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trimetilamonio, sal inerte [reactivo de Burgess] (2,62 g, 11 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con un sistema de gradiente de pentano: acetato de etilo (80 : 20) a (50 : 50) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,10 g).
^{1}H - RMN (CDCl_{3}) \delta 4,69 (1H, m), 4,52 - 4,33 (2H, m), 4,22 (2 H, m), 2,87 (1H, m), 2,63 (1H, dd, J = 16,7 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 16,6 Hz), 1,76 - 1,03 (27H, m), 0,85 (2H, m).
Preparación 32
2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-1,3-oxazol-4-carboxilato de etilo
58
Una suspensión de bromuro de cobre (II) (2,08 g, 9,31 mmoles) y hexametilentetramina (1,30 g, 9,31 mmoles) en diclorometano desgasificado (25 ml) se trató con 1,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno (1,39 ml, 9,31 mmoles) y después se enfrió en un baño de agua fría y se agitó durante 5 minutos. Después esta suspensión se trató gota a gota con una solución de (4S)-2-{(1R)-1-[2-(terc-butoxi)-2-oxoetil]-4-ciclohexilbutil}-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4- carboxilato de etilo (Preparación 31) (0,92 g, 2,33 mmoles) en diclorometano (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución de amoníaco 0,88 : solución acuosa saturada de cloruro amónico (1 : 1, 100 ml). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron secuencialmente con ácido clorhídrico (2 M), solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se retiró el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo : pentano (10 : 90) produciendo el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (0,59 g).
EM: 394 (MH^{+})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (1H, s), 4,39 (2H, c, J = 7Hz), 3,39 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J = 17,8 Hz), 2,58 (1H, dd, J =
17,6 Hz), 1,84 - 1,53 (7H, m), 1,49 - 1,02 (20H, m), 0,84 (2H, m).

Claims (25)

1. Un compuesto de fórmula I:
59
en la que:
X es alquileno C_{1-6}, o alquenileno C_{2-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor,
R es arilo, cicloalquilo C_{3-8} o cicloalquenilo C_{5-8} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
W es N o Cz,
Z es H o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno,
X^{1} es H o alquilo C_{1}-C_{4},
Y^{1} es:
alquilo C_{1}-C_{4}, opcionalmente con arilo, o con uno o más átomos de halógeno, con la condición de que cuando Y^{1} sea metilo, X^{1} no sea H,
o Y^{1} es arilo, un resto o carbocíclico o heterocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene hasta 10 átomos en el anillo y que puede incluir hasta 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados independientemente entre N, O y S, dicho resto en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
"Arilo" un resto o carbocíclico o heterocíclico no aromático mono o bicíclico que contiene hasta 10 átomos en el anillo, y que puede incluir hasta 3 heteroátomos en el anillo, seleccionados entre N, O y S, dicho resto en el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4} o alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con halógeno,
y las sales o solvatos (incluyendo hidratos) farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que la estereoquímica es como se define en la fórmula (IA):
60
3. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 1 o reivindicación 2 en el que X es un resto alquileno C_{2-4} lineal opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
4. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 3 en el que X es propileno.
\newpage
5. Un compuesto, sal o solvato según cualquier reivindicación precedente en el que R es cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
6. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 5 en el que R es ciclobutilo o ciclohexilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
7. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 6 en el que R es ciclobutilo o ciclohexilo.
8. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 7 en el que R es ciclohexilo.
9. Un compuesto, sal o solvato según cualquier reivindicación precedente en el que W es N, CH o CCH_{3}.
10. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 9 en el que W es N.
11. Un compuesto, sal o solvato según cualquier reivindicación precedente en el que Y^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}(opcionalmente sustituido con fenilo o con uno o más átomos de halógeno), fenilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, y dicho anillo fenilo es opcionalmente pirido condensado), un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, (con uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C_{1}-C_{4}, alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halógeno).
12. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 11 en el que Y^{1} es fenilo, 4-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-isopropilfenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 8-quinolinilo, 3,5-dimetil-4-isoxazolilo, isopropilo, metilo, bencilo o 3-piridilo.
13. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 12 en el que Y^{1} es fenilo, bencilo, 3,4-dimetoxifenilo, o 3-piridilo.
14. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 13 en el que Y^{1} es fenilo.
15. Un compuesto, sal o solvato según cualquier reivindicación precedente en el que X^{1} es H o metilo.
16. Un compuesto, sal o solvato según la reivindicación 15 en el que X^{1} es H.
17. Un compuesto, sal o solvato de fórmula (I) según la reivindicación 1 en el que los sustituyentes son como se especifica en los compuestos de los ejemplos descritos en esta memoria descriptiva y las sales o solvatos de los mismos.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre:
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(fenilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-({[(4-metilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-({[(4-metoxifenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(4-fluorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-[3-({[(4-isopropilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-hexanamida
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,4-dimetoxilfenil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(8-quinolinilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-3-[3-({[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-N-hidroxihe-
xanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(isopropilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[metil(metilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il]hexanamida
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(fenilmetil)sulfonil]amino}carbonil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida;
(3R)-6-Ciclohexil-N-hidroxi-3-(3-{[(3-piridilsulfonil)amino]carbonil}-1,2,4-oxadiazol-5-il)hexanamida;
y las sales o solvatos de los mismos.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que incluyen las sales, o solvatos de los mismos, para uso en medicina.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que incluyen las sales, o solvatos de los mismos, para uso en el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por PCP.
21. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que incluyen las sales, o solvatos de los mismos, en la fabricación de un medicamento para no dejar cicatrices.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que incluyen las sales, o solvatos de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por PCP.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), las sales, y/o solvatos de los mismos, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 y un diluyente, vehículo o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
24. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) en el que W = CZ y los otros sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 1 y la descripción relacionada con los procedimientos, que comprende una o más etapas (a) a (d):
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V), desprotonado si es necesario con una base, con un reactivo de fórmula X^{2}SO_{2}Y^{1}, en la que X^{2} es un grupo saliente adecuado para preparar un compuesto de fórmula (IV);
61
(b)
desprotección de un compuesto de fórmula (IV) para preparar un compuesto de fórmula (III);
62
(c)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un agente de acoplamiento, para formar un compuesto de fórmula (II), en el que L^{1} es un grupo saliente adecuado;
63
y/o
(d)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con hidroxilamina o un derivado protegido del mismo para formar el ácido hidroxámico de fórmula (I).
64
25. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) en el que W = N y los otros sustituyentes son como se han definido en la reivindicación 1 y la descripción relacionada con los procedimientos, que comprende una o más etapas (a) a (d):
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII), desprotonado si es necesario con una base, con un reactivo de fórmula X^{2}SO_{2}Y^{1}, en la que X^{2} es un grupo saliente adecuado para preparar un compuesto de fórmula (XI);
65
(b)
desprotección de un compuesto de fórmula (XI) para preparar un compuesto de fórmula (X);
66
(c)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (X) con un agente de acoplamiento, para formar un compuesto de fórmula (IX), en el que L^{1} es un grupo saliente adecuado;
67
y/o
(d)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) con hidroxilamina o un derivado protegido del mismo para formar el ácido hidroxámico de fórmula (I).
68
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