KR20020067570A - 프로콜라겐 ｃ-프로테이나제 억제제로서 유용한옥스(아디)아졸릴-히드록스아미드산 - Google Patents

프로콜라겐 ｃ-프로테이나제 억제제로서 유용한옥스(아디)아졸릴-히드록스아미드산 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 용매화물, 프로드럭 등(여기서, 치환체는 본원에 언급된 기를 갖음)은 프로콜라겐 C-프로테이나제(PCP) 억제제 이고 PCP 매개 질병에서 유용성을 갖는다.
<화학식 I>

Description

프로콜라겐 Ｃ-프로테이나제 억제제로서 유용한 옥스(아디)아졸릴-히드록스아미드산{OX(ADI)AZOLYL-HYDROXAMIC ACIDS USEFUL AS PROCOLLAGEN C-PROTEINASE INHIBITORS}
본 발명은 프로콜라겐 C-프로테이나제("PCP")를 억제하는 특정 군의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 프로드럭과 관련된 것이다. 따라서 이들은 PCP 억제에 의해 완화될 수 있는 질병을 갖는 포유동물 치료에 유용하다.
피부 흉터를 포함하는 섬유증 조직은 세포외기질, 주로 콜라겐 타입 I의 과다 축적을 특징으로 한다. 콜라겐 축적의 억제는 흉터 조직의 형성을 감소시킨다고 생각되어진다. 콜라겐은 PCP에 의한 C-말단 프로펩티드의 절단에 의해 불용성 콜라겐으로 전환되는 전구체, 즉 프로콜라겐으로서 분비된다. PCP는 일종의 아스타신 같은 프로테아제에 속하는 TGF-β활성 섬유모세포로부터 분비되는 아연 의존성 메탈로프로타아제이고, 타입 I, II 및 III 프로콜라겐의 C-말단 펩티드를 절단할 수 있다. 게다가, 데이타는 PCP가 콜라겐 섬유 형태를 안정화시키는 공유 가교 결합의 형성에 필수적인 효소인 리실 옥시다제를 활성화시킨다고 제안한다. 따라서, PCP의 억제는 콜라겐 축적을 감소시킬 뿐 아니라 콜라겐이 분해되기 쉽도록 할 수 있다.
콜라겐은 그 중에서도 특히 결합조직의 적절한 형성에 필수적이다. 따라서, 콜라겐의 과다 또는 과소 생산 또는 비정상적인 콜라겐(잘못 프로세싱된 콜라겐을 포함함)의 생산은 다수의 결합조직 질병 및 장애와 관련된다. PCP가 콜라겐의 적절한 성숙을 위한 필수 중요 효소라는 것을 다수의 증거가 제안한다(예를 들어, 국제 특허출원 공개 WO 97/05865).
본 발명은 콜라겐의 형성 또는 축적을 규제, 조절 및(또는) 감소시키기 위해 PCP 활성을 억제할 수 있는 물질과 관련된다. 더 자세히는, 본 발명은 콜라겐의 생산과 관련된 다수의 질병의 치료를 위한 화합물 및 그의 제약조성물의 용도와 관련된다.
현재까지, 19 개가 넘는 콜라겐 타입이 밝혀졌다. 원섬유성 콜라겐 타입 I, II, III을 포함하는 이들 콜라겐은 아미노- 및 카르복시-말단 펩티드 연장부분을 포함하는 프로콜라겐 전구체 분자로서 합성된다. 이들 펩티드 연장부분(이하 "프로-리죤(pro-region)"으로 언급)은 N- 및 C-프로펩티드로서 각각 나타낸다. 대표적으로, 세포로부터 프로콜라겐 삼중 나선 전구체 분자가 분비될 때 프로-리죤이 절단되어 성숙한 삼중 나선 콜라겐 분자를 생산한다. 절단되는 동안, "성숙" 콜라겐 분자는 예를 들어 고도로 조직화된 콜라겐 섬유로 연결될 수 있다. 문헌[Fessler and Fessler, 1978, Annu.Rev.Biochem.47:129-162; Bornstein 및 Traub,1979 : The Proteins(eds. Neurath,H.and Hill, R.H.), Academic Press, New York, pp. 412-632 ; Kivirikko et al., 1984 : Extracellur Matrix Biochemistry (eds.Piez,K.A.and Reddi. A.H.), Elsevier Science Publishing Co., Inc., NewYork, pp. 83-118 ; Prockop and Kivirikko, 1984, N. Engl,J. Med.311: 376-383 ; Kuhn, 1987 : Structure and Function of Collagen Types(eds.Mayne,R. and Burgeson,R.E.), Academic Press, Inc., Orlando, Florida, pp. 1-42 ]을 참고한다.
심내막 경화증, 특발성 간질성 섬유증, 간질성 폐섬유증, 페리머스큘러 섬유증(perimuscular fibrosis), 심머스 섬유증, 중심정맥성 섬유증(pericentral fibrosis), 간염, 피부섬유종, 경변(예를 들어, 담즙성 경변 및 알콜성 경변), 급성폐섬유증, 특발성 폐섬유화증, 급성 호흡기병증후군, 신장섬유증/사구체신염, 신장 섬유증/당뇨병성 신경병증, 피부경화증/전신, 피부경화증/국소, 켈로이드, 비후성 흉터, 심한 관절 유착/관절염, 골수섬유화증, 각막 흉터, 낭성 섬유증, 근이영양증(두켄네(duchenne's)), 심장섬유증, 근섬유증/망막분리, 식도협착 및 피로니(Pyronie)질병을 포함한 병리학적 섬유증 또는 흉터를 포함하는 일련의 질병은 콜라겐의 부적절하거나 규제되지 않은 생산과 관련된다. 추가 섬유증 질병은 흉터 교정/성형 외과, 녹내장, 백내장 섬유증, 각막 흉터, 관절 유착, 이식편 대 숙주 질병, 건외과, 신경포착성, 뒤퓌트렌수축, OB/GYN 부착/섬유증, 골반 유착, 경막주위 섬유증, 재협착을 포함한 외과에 의해 유도되거나 시작될 수 있다. 콜라겐이 중요한 역할을 하는 다른 질병에는 화상이 포함된다. 또한, 폐조직의 섬유증은 만성 폐쇄성 기도 질병(COAD) 및 천식을 앓고있는 환자에게서 발견된다. 이들 질병 및 상태의 치료의 한가지 전략은 콜라겐의 과다생산 및(또는) 축적 및(또는) 무규제를 억제하는 것이다. 따라서, 콜라겐의 생산 및 축적을 제어, 억제 및(또는) 조절하는 분자를 확인 및 분리하는 것이 주요 의학적 관심사이다.
최근의 증거는 PCP가 프로콜라겐 C-프로펩티드를 절단하는 것을 촉매하는 필수 중요 효소이라는 것을 제안한다. 이는 타입 I, 타입 II 및 타입 III 콜라겐을 포함하는 원섬유성 콜라겐에서 증명되었다.
PCP는 인간 및 쥐의 섬유모세포(Goldberg et al., 1975,Cell 4:45-50; Kessler 및 Goldberg, 1978, Anal.Biochem. 86:463-469) 및 계건 섬유모세포(Duskin et al., 1978, Arch. Biochem. Biophys. 185 : 326-332 ; Leung et al., 1979, J. Biol,Chem. 254 : 224-232)의 배양 배지에서 처음 발견되었다. 또한, 타입 I 프로콜라겐으로부터 C-말단 프로펩티드를 제거하는 산성 프로테이나제를 확인하였다(Davidson et al., 1979, Eur.J.Biochem.100:551).
1982년에 PCP 활성을 갖는 부분적으로 정제된 단백질을 칼바리아(calvaria) 닭으로부터 얻었다(Njieha et al.,1982, Biochemistry 23:757-764). 1985년에 닭 PCP를 계배아건의 컨디셔닝된 배지로부터 분리하고, 정제하고, 특성화시켰다(Hojima et al., 1985, J.Biol.Chem. 260:15996-16003). 이어서, 쥐의 PCP를 배양된 쥐섬유모세포의 배지로부터 정제하였다(Kessler et al., 1986, Collagen Relat. Res. 6:249-266; Kessler 및 Adar, 1989, Eur.J.Biochem.186:115-121). 최종적으로, 인간 PCP를 코딩하는 cDNA를 확인하였고, 상기 인용한 논문 및 거기에 기재된 인용문헌에서 공개된 바와 같다.
이들 정제된 형태의 닭 및 쥐의 PCP을 이용하여 수행된 실험은 효소가 기능적인 콜라겐 섬유의 형성에 도움이 된다는 것을 밝혔다(Fertala et al.,1994,J.Biol.Chem. 269 : 11584).
콜라겐 생성에서 이 효소가 명백히 중요하기 때문에, 과학자들은 다수의 PCP 억제제를 밝혀내었다. 문헌[Hojima et al.,상동] 참조. 예를 들어, 수개의 금속 킬레이트제가 PCP 억제제로서 활성을 갖는다는 것이 증명되었다. 마찬가지로, 키모스타틴 및 펩스타틴 A는 상대적으로 강력한 PCP 억제제임이 밝혀졌다. 추가로, α2-매크로글로불린, 오보스타틴 및 소태아혈청은 PCP 활성을 적어도 부분적으로 억제하는 것으로 보인다.
디티오트레이톨, SDS, 콘카나발린 A, Zn2+, Cu2+및 Cd2+는 유사하게 낮은 농도에서 억제하는 것으로 보고되었다. 마찬가지로, 몇몇 환원제, 수개의 아미노산, 포스페이트 및 황산암모늄은 1-10mM의 농도에서 억제하였다. 게다가, 이 효소는 염기성 아미노산 리신 및 아르기닌(Leung et al.,상동; Ryhaenen et al., 1982, Arch. Biochem. Biophys. 215:230-235)에 의해 억제되는 것으로 나타났다. 최종적으로, 높은 농도의 NaCl 또는 Tris-HCl 완충제가 PCP 활성을 억제한다고 밝혀졌다. 예를 들어, 0.2, 0.3 및 0.5M NaCl를 이용하는 경우, PCP의 활성은 0.15 M의 표준 평가 농도에서 관찰된 것의 각각 66%, 38% 및 25%로 감소되었다. 0.2-0.5M 농도의 Tris-HCl 완충제는 주목할정도로 활성을 억제하였다(Hojima et al.,상동). PCP 활성 및 그의 억제는 다양한 계열의 평가를 이용하여 결정되었다. 문헌[Kessler 및 Goldberg, 1978, Anal. Biochem. 86:463; Njieha et al., 1982, Biochemistry 21:757-764] 참조. 다양한 문헌에 기재되어 있는 바와 같이, 이 효소는 통상의 생화학적 방법으로 분리시키는 것이 어렵고, 이러한 효소를 코딩하는 cDNA 서열의 정체는 상기 인용문헌 및 관련 특허 출원에 보고될 때까지 알려져 있지 않았다.
PCP가 콜라겐의 형성 및 성숙에서 결정적인 역할을 한다는 관점에서 보면, PCP는 콜라겐의 부적절하고 무규제적인 생산 및 성숙과 관련된 질병의 치료를 위한 이상적인 목표로 보인다. 그러나, 지금까지 공개된 어떠한 억제제도 콜라겐 관련 질병 및 상태의 치료를 위한 효과적인 치료제임이 증명되지 않았다.
따라서, 특히 PCP의 활성을 특히 억제하여 비정상적이거나 부적절한 콜라겐 생산을 규제하고 조절하는 효과적인 화합물의 확인이 요망되고, 본 발명의 목적이다.
매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)는 구조적으로 유사한 아연 포함 메탈로프로테아제의 일군을 구성하고, 이는 정상적인 생리 과정의 일부로서 및 병리 상태 중에서 둘다의 세포외기질 단백질의 재형성, 보수 및 분해와 관련된다.
특정 MMP의 다른 중요한 기능은 다른 MMP를 포함한 다른 효소를 그의 프로테아제 도메인으로부터 프로도메인을 절단함으로써 활성화시키는 것이다. 따라서, 특정 MMP는 다른 MMP의 활성을 규제하는 작용을 하고, 따라서, 하나의 MMP의 과다 생산은 다른 MMP에 의한 세포외기질의 과도한 단백질분해를 유도하는데, 예를 들어, MMP-14는 프로-MMP-2를 활성화시킨다.
정상 및 만성 창상이 치료되는 동안, MMP-1은 창연에서 각질형성세포(keratinocyte)를 이주시킴에 의해서 발현된다(U.K.Saarialho-Kere, S.O.Kovacs,A.P.Pentland,J.Clin.Invest.1993,92,2858-66). MMP-1이 시험관내 콜라겐 타입 I 기질상에서 각질형성세포의 이주를 위해 필요하고 비선택적인 MMP 억제제 SC44463((N4-히드록시)-N1-[(1S)-2-(4-메톡시페닐)메틸-1-((1R)-메틸아미노)카르보닐)]-(2R)-2-(2-메틸프로필)부탄디아미드)의 존재에 의해 완전히 억제된다는 것을 제안하는 증거가 존재한다(B.K.Pilcher, J.A.Dumin, B.D.Sudbeck, S.M.Krane, H.G.Welgus, W.C.Parks, J.Cell Biol.,1997, 137, 1-13). 생체내 각질형성세포의 이주는 효과적인 창상 치료가 이루어지기 위해서 필수적이다.
MMP-2 및 MMP-9는 각각 연장된 재형성기 및 재상피화 개시 동안 각각 창상 치료에서 중요한 역할을 하는 것으로 보인다(M.S.Agren,Brit.J.Dermatology, 1994, 131, 634-40; T. Salo, M.Maekaenen, M.Kylmaeniemi,Lab.Invest.,1994,70,176-82). 강력하고, 비선택적인 MMP 억제제 BB94((2S,3R)-5-메틸-3-{[(1S)-1-(메틸카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일}-2-[(2-티에닐티오)메틸]헥사노히드록스아미드산, 바티마스타트)는 기저막의 내피세포 침입을 억제하고, 이에 의해 혈관신생을 억제한다(G.Tarboletti, A. Garofalo, D. Belotti, T.Drudis, P.Borsotti, E. Scanziani, P.D.Brown, R.Giavazzi, J.Natl.Cancer Inst., 1995, 87, 293-8). 이들 과정에는 활성 MMP-2 및(또는) 9가 필요하다는 증거가 존재한다.
따라서, MMP 1 및(또는) 2 및(또는) 9를 상당히 억제하는 PCP 억제제는 창상 치료를 약화시킨다고 예상된다. MMP-14는 MMP-2의 활성화를 책임지며, 따라서, MMP-14의 억제는 창상 치료를 약화시킨다.
MMP에 대한 최근 연구에 대해서, 문헌[Zask et al, Current Pharmaceutical Design, 1996, 2, 624-661; Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents, 1996, 6, 1305-1315 ; 및 Beckett et al, Drug Discovery Today, vol 1 (no. 1), 1996, 16-26] 참조한다.
다양한 MMP 및 이들에 의해 작용받는 기질의 다른 명칭을 하기 표에 나타내었다(Zask et al,상동).
효소 다른 명칭 바람직한 기질
MMP-1 콜라게나제-1, 간질성 콜라게나제 콜라겐 I, II, III, VII, X, 젤라틴
MMP-2 젤라티나제 A, 72kDa 젤라티나제 젤라틴, 콜라겐 IV, V, VII, X, 엘라스틴, 피브로넥틴; 프로-MMP-13을 활성화 시킴
MMP-3 스트로멜리신-1 프로테오글리칸, 라미닌, 피브로넥틴, 젤라틴
MMP-7 펌프,매트릴리신 프로테오글리칸, 라미닌, 피브로넥틴, 젤라틴, 콜라겐 IV, 엘라스틴, 프로MMP-1 및 -2을 활성화 시킴
MMP-8 콜라게나제-2,뉴트로필 콜라게나제 콜라겐 I,II,III
MMP-9 젤라티나제 B, 92 kDa 젤라티나제 젤라틴, 콜라겐 IV, V, 엘라스틴
MMP-12 매크로파지 메탈로엘라스타제 엘라스틴, 콜라겐 IV, 피브로넥틴, 프로-MMP-2 및 3을 활성화 시킴
MMP-13 콜라게나제-3 콜라겐 I, II, III, 젤라틴
MMP-14 MT-MMP-1 젤라틴, MMP-2 및 13을 활성화 시킴
MMP-15 MT-MMP-2 불명
MMP-16 MT-MMP-3 프로-MMP-2을 활성화 시킴
MMP-17 MT-MMP-4 불명
본 발명의 일면에서는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 및 프로드럭이 제공된다.
(상기 식에서,
X는 C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고(이들 각각은 1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 치환됨);
R은 아릴 또는 C3-8시클로알킬(1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 치환됨)이고;
W는 N 또는 CZ이고;
Y 및 Z는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬(할로겐, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4알카노일(1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시카르보닐(1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨) 또는 CONR1R2이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 H, C3-8시클로알킬 및 C1-4알킬(C3-8시클로알킬, 아릴, CO2H, CO2R5및(또는) NR3R4로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2는 이들이 함께 부착되어 있는 질소원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 추가의 이종원자를 고리에 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭고리(이 헤테로시클릭 고리는 임의로 벤조- 또는 피리도-융합되고, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 C1-4알킬, CO2H, CO2R5, 아릴 및(또는) NR3R4에 의해 치환됨)를 나타내고;
R3및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C1-4알콕시카르보닐(1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되거나, 또는 R3및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 아제티딘 또는 피페라진(임의로 C1-4알킬에 의해 N-치환됨) 부분을 나타내고;
R5는 CO2R7또는 CONR3R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R5는 아릴이고;
R6은 1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 아릴이고;
R7은 H 또는 R6이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
"아릴"기는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 이종 원자를 포함하는 5 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 모노 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭계이고, 여기서, 고리에 N 원자가 존재한다면, N-옥사이드로서 존재할 수 있으며, 이 고리계는 할로겐, 1 개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬,1 개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알콕시, 페닐, 피리딜, CO2H, CONR3R4, CO2(C1-4알킬), NR3R4, OH 및 OC(O)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환된다.)
"알킬", "알킬렌", "알콕시", "알카노일" 및 "알케닐렌"기(이러한 부분을 포함하는 기 내의 이러한 부분도 해당됨)는 직쇄 또는 분지쇄(탄소 원자의 수가 허락되는 경우)일 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 공지되고, 예를 들어 상기 인용 문헌 및 버지(Bergy)등의 문헌[J. Pharm. Sci. ,66, 1-19(1977)]에 언급된 것을 포함한다. 적절한 산부가염은 무독성염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 히드로겐포스페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 글루코네이트, 포르메이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 파모에이트, 캄실레이트 및 p-톨루엔술포네이트 염을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염기부가염은 당업자에게 공지되고, 예를 들어 상기 인용 문헌에 언급된 것을 포함하고, 무독성염을 형성하는 염기로부터 형성될 수 있고, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연염, 및 디에탄올아민 같은 무독성 아민염을 포함한다.
특정한 화학식 I의 화합물은 1 이상의 쯔비터이온형으로 존재할 수 있다. 제약학적으로 허용가능한 염은 모든 이러한 쯔비터이온을 포함하는 것으로 이해된다.
특정한 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물, 프로드럭 등은 1 개 이상의 다형으로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 다형을 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I의 화합물, 그의 염, 수화물, 프로드럭 등은 동위원소 변화를 나타낼 수 있고, 예를 들어 농축된2H,3H,13C,14C,15N,18O 등을 갖는 형태가 예를 들어 본원에 기술된 합성 방법의 적절한 변형에 의해, 당업계에 공지된 방법 및 시약 또는 그의 관례적인 변경을 이용하여 제조될 수 있다. 모든 이러한 동위원소 변형체는 본 발명의 범위에 포함된다.
프로드럭 부분은 당업자에게 공지되고(예를 들어, H Feres, Drugs of Today, vol 19, no.9(1983) pp. 499-538, 특히 A1 장 참조), 예를 들어, 논문[A.A. Sinkula's article in Annual Reports in Medicinal Chemistry, vol 10, chapter 31, pp.306-326](본원에 인용참증으로 삽입됨) 및 거기에 인용된 인용문헌들에 특별히 기술된 것들을 포함한다. 특히 언급된 특정의 프로드럭 부분은 지방족-방향족, 카보네이트, 포스페이트, 카르복실 에스테르, 카르바메이트, 펩티드, 글리코시드, 아세탈 및 케탈, 테트라히드로피라닐 및 실릴 에테르이다. 이러한 프로드럭 부분은 현장 절단되어, 예를 들어 생리학적 조건에서 가수분해 되어, 화학식 I의화합물을 생성할 수 있다.
특정 화학식 I의 화합물은 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I에 명시된 중심과는 별개로 1 개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서, 두 개 이상의 입체 이성질체형으로 존재한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개개의 입체 이성질체 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식(IA)로 나타내어지는 입체 화학을 갖는다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물에 대해서, W가 CZ인 경우에는, Y 및 Z 중 적어도 하나는 H 또는 C1-4알킬(1 개 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨)이다.
바람직하게는, X는 1 개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 직쇄상 C2-4알킬렌 부분이다. 가장 바람직하게는, X는 프로필렌이다.
바람직하게는, R은 1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬이다.
더 바람직하게는, R은 1 개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 시클로부틸 또는 시클로헥실이다.
훨씬, 더 바람직하게는, R은 시클로부틸 또는 시클로헥실이다.
가장 바람직하게는, R은 시클로헥실이다.
바람직하게는, W는 N, CH 또는 CCH3이다.
가장 바람직하게는, W는 N이다.
바람직하게는, Z는 H, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
더 바람직하게는, Z는 H, 또는 1 개 이상의 플루오르 원자로 임의로 치환된 메틸이다.
가장 바람직하게는, Z는 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, Y는 C1-4알킬(할로겐, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 임의로 치환됨), C1-4알콕시카르보닐 또는 CONR1R2이다.
더 바람직하게는, Y는 메틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, (피롤리디노)COCH2, 페닐술포닐메틸, 4-클로로페녹시메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (이미다졸-2-일)메틸, CO2(C1-2알킬), CONH2, CONH(C1-4알킬(C3-8시클로알킬, 아릴, CO2H 또는 CO2R5로 임의로 치환됨)), CON(C1-4알킬) (C1-4알킬(C3-8시클로알킬, 아릴, CO2H 또는 CO2R5로 임의로 치환됨)) 또는 CONR1R2(여기서, R1및 R2는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 고리내에 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 벤조 또는 피리도 융합 고리이고, 이 헤테로시클릭 고리는 C1-4알킬, CO2H, CO2R5, 아릴 또는 NR3R4에 의해 임의로 치환됨)이다.
훨씬, 더 바람직한 Y는 CO2C2H5, CONH2, CONHCH3, CONH(n-C3H7), CONH(i-C3H7), (시클로프로필)CH2NHCO, (시클로부틸)CH2NHCO, (2-메톡시페닐)CH2NHCO, (4-메톡시페닐)CH2NHCO, (피리딘-2-일)CH2NHCO, CONHCH2CO2H, CON(CH3)CH2CO2CH3, CON(CH3)2, (4-디메틸아미노피페리디닐)CO, (3-모르폴리노아제티디닐)CO, (4-(피리딘-4-일)피페리디노)CO, (피리딘-2-일)CH2N(CH3)CO, CON(CH3)CH2CO2H, (3-메톡시카르보닐아제티디닐)CO, (3-카르복시아제티디닐)CO, 메틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, (피롤리디노)COCH2, 페닐술포닐메틸, 4-클로로페녹시메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (이미다졸-2-일)메틸, 벤질아미노카르보닐, 피페리디노카르보닐, (2,3-디히드로이소인돌-2-일)CO, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)CO, 모르폴리노카르보닐, 4-메틸피페라지노카르보닐, (5-아자-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)CO 또는 N-메틸벤질아미노카르보닐이다.
가장 바람직하게는, Y는 CONH2, CONHCH3또는 CON(CH3)2이다.
바람직한 화합물 군은 각 치환체가 하기 실시예에 특정된 바와 같은 것이다.
다른 바람직한 군은 하기 실시예(특히, 실시예 2, 3 및 12)의 화합물 및 그의 염, 용매화물 및 프로드럭이다.
본 발명의 추가적인 면은 MMP-1 및(또는) MMP-2 및(또는) MMP-9 및(또는) MMP-14에 대해 선택적인 PCP 억제제이다.
본 발명의 추가적인 면은 의약에서 MMP-1 및(또는) MMP-2 및(또는) MMP-9 및(또는) MMP-14에 대해 선택적인 PCP 억제제의 용도이다.
본 발명의 이러한 면에 추가로 관련된 것은 흉터 제거 의약의 제조에서 MMP-1 및(또는) MMP-2 및(또는) MMP-9 및(또는) MMP-14에 대해 선택적인 PCP 억제제의 용도이다.
본 발명의 이러한 면에 추가로 관련된 것은 MMP-1 및(또는) MMP-2 및(또는) MMP-9 및(또는) MMP-14에 대해 선택적인 PCP 억제제의 유효량으로 PCP에 의해 매개되고, MMP-1 및(또는) MMP-2 및(또는) MMP-9 및(또는) MMP-14가 이로운 효과를 나타내는 상태(예를 들어, 창상)를 치료하는 방법이다.
바람직하게는, 본 발명의 이러한 면에서 언급된 PCP 억제제는 적어도 MMP-1, MMP-2, 및 MMP-9에 대해 선택적이다.
가장 바람직하게는, 상기 PCP 억제제는 MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 MMP-14에 대해서 선택적이다.
바람직하게는, 상기 선택적인 PCP 억제제는 본원에 기술된 시험에서 PCP에 대한 IC50값이 0.5μM 이하이고, MMP-2 및 MMP-9에 대한 선택도가 30배 이상이다.
바람직하게는, 선택적인 PCP 억제제는 본원에 기술된 시험에서 PCP에 대한 IC50값이 0.1μM 이하이고, MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 MMP-14에 대한 선택도가 300배 이상이다.
본 발명의 다른 면은 의약에서 본원에 기술된 화학식 I의 물질(그의 염, 용매화물 및 프로드럭을 포함함)의 용도이다.
본 발명의 다른 면은 흉터제거 의약의 제조에서 본원에 기술된 화학식 I의 물질(그의 염, 용매화물 및 프로드럭을 포함함)의 용도이다.
본 발명의 다른 면은 MMP-1, MMP-2, MMP-9 및 MMP-14에 대해 선택적인 PCP 억제제 및 제약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 보강제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 다른 면은 화학식 I의 화합물, 그의 염, 그의 용매화물 및(또는) 그의 프로드럭, 및 제약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 보강제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 다른 면은 창상 치료에 유용한 다른 물질, 예를 들어, (i) 성장 인자, 예를 들어, TGF-β-3(레노보(Renovo)), IGF-1 (제넨테크(Genentech)), IGF-1 복합체(셀트릭스(Celtrix)), KGF-2 또는 FGF-10 (수미토모(Sumitomo)), DWP-401/EGF(대웅(Daewoong)) or SNK-863 (산와 카가쿠 켄큐쇼(Sanwa Kagaku Kenkyusho); (ii) 성장 인자 효현제, 예를 들어 노긴(Noggin) (레제네론(Regeneron)); (iii) 성장 인자 항체/안티센스 물질, 예를 들어: TGF-β-1 또는 2 (레노보(Renovo),CaT), PDGF(IIYang) 또는 CTGF(Fibrogen); (iv) 호르몬, 예를 들어 DHEAS (파마다임(Pharmadigm)), 콘슨/렐락신(ConXn/Relaxin) (코네틱스(Connetics)); (v) 부착 화합물의 항체, 예를 들어 ICAM-1 (베링거(Boehringer)); (vi) MMP, 예를 들어, 콜라게나제 ABC (바이오스페시픽(BioSpecifics)); (vii) 배리어(barrier), 예를 들어, ADCON (글리아텍(Gliatech)); (viii) 피부 제품, 예를 들어 인공 피부계, 예를 들어 더마그래프트(DermaGraft)(어드밴스트 티슈 사이언스 인크.(Advanced Tissue Sciences Inc.)), 인테그라 (INTEGRA) 인공 피부(인테그라 라이프 사이언스 홀딩 코프(Integra Life Sciences Holding Corp.))에 기초한 것, 세포 배양물, 예를 들어, 아프리그라프/그라프트스킨(Apligraf/Graftskin)(노바티스(Novartis)), 셀 제너시스 인크(Cell Genesys Inc.)의해 개발된 것, 알로덤(AlloDerm)(라이프셀(LifeCell)) 또는 기질 제제화 생성물, 예를 들어 아르지덴 겔(Argidene gel)(텔리오스 파마슈티컬스 인크(Telios Pharmaceuticals Inc.)); (ix) uPA 억제제, 예를 들어 WO 99/01451에 공개된 것; (x) MMP-3 억제제, 예를 들어 WO 99/35124, WO 99/29667에 공개된 것과 함께 PCP 억제제, 바람직하게는 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 또는 프로드럭의 조합이다.
본 발명의 추가적인 면은 PCP 매개 질병의 치료 의약 제조를 위한 상기 정의된 물질의 용도이다.
본 발명의 추가적인 면은 상기 정의된 물질의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PCP 매개 질병의 치료 방법이다.
치료라는 용어에는 PCP 매개 질병 및 질환의 기정의 증상 완화 및 예방을 포함한다고 인식된다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 이는 이하의 설명부분 및 실시예 및 제조예에 기술된다. 당업자는 본 발명의 화합물을 하기 부분에 기술된 본원의 방법 및(또는) 그의 개작을 예를 들어, 당업계 공지 방법에 의해서 개작함으로써 본원에 구체적으로 기술된 방법과 다른 방법에 의해 제조가능하다고 인식할 것이다. 합성, 작용기 전환, 보호기 이용 등에 대한 적절한 안내서는 문헌["Comprehensive Organic Transformations" by RC Larock, VCH Publishers Inc.(1989), "Advanced Organic Chemistry" by J March, Wiley Interscience(1985), "Designing Organic Synthesis" by S Warren, Wiley Interscience(1978), "Organic Synthesis-The Disconnection Approach" by S Warren, Wiley Interscience (1982), "Guidebook to Organic Synthesis"by RK Mackie and DM Smith, Longman (1982), "Protective Groups in Organic Synthesis"by TW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc.(1999), 및 PJ Kocienski, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag (1994), 및 상기 표준 논문의 최신판)이 있다.
하기 방법에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환체는 상기 화학식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물의 W가 N인 경우, 하기 반응식에 개요된 화학 반응에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)(W가 N인 경우)의 히드록스아미드산 화합물은 화학식 (II)(L은 적절한 이탈기임)의 대응하는 활성화된 산 유도체와 히드록실아민의 반응에 의해 제조가능하다.
적절한 이탈기는 일반적으로 친핵 치환 반응에서 모산(IV)의 히드록시드보다 더 효율적인 방식으로 이탈하는 것, 예를 들어, 할리드, 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알콕시드, 메틸술포네이트 또는 메실술포네이트 같은 알킬술포네이트, p-토실술포네이트 같은 아릴술포네이트이다. 다른 적절한 이탈기들도 아미노산 커플링 분야 종사자에게는 잘 알려져 있다.
이러한 화학식 II의 화합물은 대응 산(IV)으로부터 표준 화학 반응을 통해 제조될 수 있다. 화학식 II(L은 이탈기, 예를 들어, Cl, Br, I, OCO(1 개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된C1-4알킬), 메실레이트, 토실레이트 등임)의 화합물은 화학식 II(L이 OH임)의 대응 화합물로부터 통상적인 방법(예를 들어, 실시예 2 등으로 대표되는 방법을 포함)에 의해 제조될 수 있다.
본 반응에 이용된 히드록실아민은 적절한 염기, 예를 들어 트리에틸아민을 이용하여 히드록실아민의 염, 예를 들어 히드로클로라이드염의 처리에 의해서 적절하게 현장 제조된다. 반응은 극성 용매, 예를 들어 DMF 중에서 적절히 수행된다. 이 반응, 이탈기, 용매, 시약 등은 하기 실시예 1-4, 12-16, 18, 20-28, 30, 33-40 및 41에서 예시된다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 III(P는 적절한 O-보호기임)의 NHO-보호 화합물로부터 적절한 탈보호반응에 의해 제조가능하다. 적절한 O-보호기는 표준 문헌(Greene and Wuts, 상동)에 나타나 있으며, 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴), 벤질 등을 포함한다. 화학식 III의 화합물은 화학식 I의 화합물과 유사한 방식으로 화학식 II의 화합물로부터 히드록실아민 자체 또는 히드록실아민의 염 대신에 보호된 히드록실아민 PONH2또는 그의 적절한 염을 이용하여 제조될수 있다. 탈보호 방법은 당업계에 공지된 바와 같이 이용된 보호기에 의해 결정된다. 예를 들어, 벤질기는 촉매 전이 수소화 방법을 적절히 이용하여 수소화시킬 수 있다. (III)에서 (I)이 되는 반응을 위한 시약 및 조건은 하기 실시예 29, 31 및 32 및 또한, 보호된 히드록실아민 시약(예를 들어, O-트리메틸실릴히드록실아민)이 이용되는 다른 실시예(예를 들어, 실시예 2 등) (여기서는, 편리하게 탈보호가 이전 단계와 같은 용기에서 수행됨)에서 예시된다.
히드록스아미드산 I을 제조하는 다른 방법, 예를 들어 표준 문헌[J.March, 상동, 0-54, 0-57 및 6-4장, 및 관련 인용문헌]에 의해 언급된 것들은 공지되고, 이용될 수 있다.
화학식 IV의 산은 화학식 V의 O-보호종의 탈보호에 의해 제조가능하다. 적절한 O-보호기는 문헌[Greene and Wuts, 상동]에서 O-보호에 관한 장에 나타나 있고, C1-4알콕시, 예를 들어 t-부톡시(제조예 4에서 예시됨), 벤질옥시, 트리알킬실릴옥시, 예를 들어 트리메틸실릴옥시 등을 포함한다. 탈보호 방법은 당업계에 공지된 바(Greene and Wuts, 상동, 참조)와 같이 이용되는 보호기에 의해 결정된다. 예를 들어, 벤질기는 촉매 전이 수소화 방법을 적절히 이용하여 수소화에 의해 제거할 수 있고, t-부틸기는 트리플루오로아세트산과 같은 산을 이용하여 처리함으로써 제거할 수 있다.
화학식 V(P는 예를 들어 t-부톡시임)의 화합물은 예를 들어 화학식 VI의 대응 화합물의 축합 반응에 의해, 예를 들어 불활성 용매, 예를 들어 크실렌 중에서약 130℃에서 승온으로 가열함에 의해, 제조될 수 있고, 이 반응은 하기 제조예 3에서 예시된다.
화학식 VI의 화합물은 예를 들어, 본원에 기술된 방법에 예시된 바와 같이(예를 들어 제조예 2 등 참조), 화학식 VII의 산과 화학식 C(NH2)(Y)=NOH의 시약(문헌 방법 또는 그를 통상적인 방식으로 개조한 방법을 통해서 입수 가능함)을 커플링 반응함으로써 제조될 수 있다. 전형적으로 축합 반응은 적절한 불활성 용매, 예를 들어 1,4-디옥산중의 산 (VII)의 용액을 적절한 물질, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 수화물에 첨가하고, 이어서, 적절한 커플링제, 예를 들어 카르보디이미드 커플링제(예를 들어, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드)를 첨가하고, 이어서, 시약 C(NH2)(Y)=NOH를 이용하여 처리함에 의해서 수행된다. 적절하게, 커플링반응은 주위 온도에서 수행된다.
화학식 VII의 화합물은 대응하는 이타코네이트 유도체의 수소화반응에 의해 제조될 수 있고, 이는 또한 스토베(Stobbe) 축합 반응과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 특정 중간체의 입체선택적 제조와 관련된 이들 제조(제조예 1-경로 C에 기재된 바와 같은 것)의 특정한 면은 신규하고 진보성이 있는 것이며, 본 발명의 추가적인 면을 구성한다.
화학식 I의 화합물의 W가 CZ인 경우는 하기 반응식에 개요된 화학반응을 따라 제조될 수 있다.
화학식 I(W는 CZ임)의 히드록스아미드산 화합물은 화학식 IX(L은 적절한 이탈기임)의 대응되는 활성화된 산 유도체와 히드록실아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이탈기는 화학식 I(W는 N임)의 대응 화합물과 관련하여 상기 언급된 것들과 동일하다.
화학식 IX의 이러한 화합물은 대응하는 산 (X)으로부터 화학식 II(W는 N임)의 대응 화합물에 관련하여 상기 개요된 것과 동일 또는 유사한 화학 반응을 이용하여 표준 화학 반응을 통해 제조될 수 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 화학식 (VIII)(P는 적절한 O-보호기임)의NHO-보호 화합물로부터 적절한 탈보호반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 O-보호기는 문헌[Greene and Wuts, 상동]에 나타나 있으며, 트리알킬실릴(예를 들어, 트리메틸실릴), 벤질 등을 포함한다.
화학식 VIII의 화합물은 화학식 (II)의 화합물과 유사한 방식으로 화학식 (II)의 화합물로부터 히드록실아민 그자체 또는 히드록실아민의 염 대신에 보호된 히드록실아민 PONH2또는 그의 적절한 염을 이용하여 제조할 수 있다. 탈보호 방법은 당업계에 공지된 바와 같이 사용된 보호기에 의해 결정된다. 예를 들어, 벤질기는 촉매 전이 수소화 방법을 적절하게 이용하여 수소화시킬 수 있다. (VIII) 에서 (I)이 되는 반응을 위한 시약 및 조건은 하기 실시예 29, 31 및 32 및 또한 보호된 히드록실아민 시약(예를 들어, O-트리메틸실릴히드록실아민)이 이용되는 다른 실시예(예를 들어, 실시예 2 등)(여기서는, 탈보호화가 이전 단계와 동일 용기에서 수행됨)에 예시되어 있다.
히드록스아미드산(I)을 제조하는 다른 방법, 예를 들어, 문헌[J.March,상동, 0-54, 0-57 및 6-4장] 및 관련 인용문헌에 언급된 것들은 공지되고, 이용될 수 있다.
화학식 (X)의 산은 화학식 (XI)의 O-보호된 종의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 적절한 O-보호기는 문헌[Greene and Wuts,상동]의 O-보호에 관한 장에 나타나있고, C1-4알콕시, 예를 들어 t-부톡시(제조예 4에 예시됨), 벤질옥시, 트리알킬실릴옥시(예를 들어, 트리메틸실릴옥시)등을 포함한다.
탈보호 방법은 당업계에 공지된 바와 같이 이용된 보호기에 의해 결정될 수 있다(Greene and Wuts, 상동, 참조). 예를 들어, 벤질기는 수소화반응에 의해서 촉매 전이 수소화 방법을 적절히 이용하여 제거될 수 있고, t-부틸기는 트리플루오로아세트산 등과 같은 산으로 처리함에 의해서 제거될 수 있다.
화학식 (XI)(P는 예를 들어, t-부톡시기임)의 화합물은 예를 들어 화학식(XII)의 화합물의 산화 반응에 의해서 제조될 수 있다. 산화 반응은 헥사메틸렌테트라민 및 DBU 같은 염기와 함께 브롬화구리(II)를 이용하여 적절히 수행될 수 있다. 시약, 조건 등은 하기 제조예 62에 예시된다.
화학식 (XII)의 화합물은 화학식 (XIII)의 화합물의 축합 반응에 의해, 예를 들어, 무수 용매, 예를 들어 THF 중에서 적절한 물질, 예를 들어 부르게스(Burgess) 시약을 이용하여 화학식 XIII의 화합물을 처리함에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 하기 제조예 61에 예시된다.
화학식 (XIII)의 화합물은 하기 제조예 60에 예시된 바와 같이, 상기 화학식 (II)의 산과 화학식 NH2CH(Y)CH(Z)OH의 물질과의 축합 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 NH2CH(Y)CH(Z)OH의 화합물은 시판되거나, 문헌 방법 또는 그를 통상적인 방식으로 개조한 방법으로 부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 화학식 I의 다른 화합물로 상호 전환될 수 있다-예를 들어 Y가 산인 경우에는, 이는 에스테르로 전환될 수 있으며, 그 역도 가능하다(하기 실시예 17 내지 19에 예시됨).
본 발명의 화합물의 합성 과정 동안 다른 보호 및 이어지는 탈보호는 예를 들어 문헌[Greene and Wuts, and Kocienski, 상동]에 기술된 바와 같은 통상적인 기술에 의해 성취될 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다.
요망되거나 필요한 경우에는, 화학식 (I)의 화합물은 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다. 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 편리하게 화학식 I의 화합물 및 적절한 요망되는 산 또는 염기의 용액들을 함께 혼합함으로써 제조할 수 있다. 염은 용액으로부터 침전시켜 여과에 의해 수집되거나, 또는 다른 방법, 예를 들어 용매의 증발에 의해 수집될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 실시예 및 제조예에 기술된 방법 및 문헌에 공지된 방법에 의해 본 발명의 다른 특정 화합물로 상호 전환되는 것이 가능하다.
본 발명의 화합물은 본원의 방법 설명 부분, 실시예 및 제조예에서 기술된 방법 또는 당업계에 공지된 방법을 이용한 그의 적절한 개조에 의해 입수가능하다. 본원에 기술된 합성 전환 방법은 목적 화합물을 효율적으로 제조하기 위해서 다양한 다른 순서로 수행될 수 있다고 이해되어진다. 숙련된 화학 기술자는 주어진 목적 화합물을 합성하기 위한 가장 효율적인 반응 순서에 관한 그의 판단과 기술을 발휘할 것이다.
본 발명의 화합물, 염, 용매화물 및 프로드럭은 통상적인 방법에 의해 분리시키고 정제할 수 있다.
부분 입체 이성질체의 분리는 통상적인 기술, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 그의 적절한 염 또는 유도체의 입체 이성질체 혼합물의 분별 결정, 크로마토그래피또는 H.P.L.C.에 의해 성취될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 개개의 거울상 이성질체는 대응하는 광학 순수 중간체로부터 또는 분할에 의해, 예를 들어 적절한 키랄 지지체를 이용한 대응 라세미체의 H.P.L.C.에 의해 또는 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 대응 라세미체와의 반응에 의해 형성된 부분 입체 이성질체염의 분별 결정에 의해 제조될 수 있다. 어떤 경우에는, 거울상 이성질체중 하나의 선택적인 결정화가 거울상 이성질체 혼합물의 용액으로부터 발생할 수 있고, 따라서, 다른 거울상 이성질체가 잔류 용액에 풍부하게 존재한다.
인간 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 의도된 투여 경로 및 표준 제약학적 관행의 관점에서 선택된 제약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 혼합하여 투여된다. 예를 들어, 그들은 전분 및 락토즈 같은 부형제를 포함한 정제 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와 혼합한 캡슐 또는 오뷸의 형태로, 또는 향미제 또는 착색제를 포함한 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구로(설하 투여를 포함함) 투여될 수 있다. 화합물 또는 염은 경구 투여후에 특정 시간 동안 상기 캡슐 또는 정제의 용해 지연을 통해 결장 또는 십이지장을 표적으로 하기 위한 캡슐 또는 정제속에 포함될 수 있다. 용해는 위장관의 목적하는 부위에 도달하기 전에 실제적인 용해가 일어나지 않도록 십이지장 또는 결장에서 발견되는 박테리아에 대한 제제의 민감성에 의해 조절될 수 있다. 화합물 또는 그의 염은 비경구로, 예를 들어, 정맥내로, 근육내로 또는 피하로 주사될 수 있다. 비경구 투여에 있어서는, 다른 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 충분한 염 또는 글루코스를 포함할 수 있는 무균수용액 또는 수성 현탁액의 형태가 가장 잘 이용된다. 그들은 무균 크림, 겔, 현탁액, 로숀, 연고, 뿌리는 분말, 스프레이, 폼, 무스, 약물이 포함된 드레싱, 피부 패치, 와셀린 또는 백색 연질 파라핀 기재의 연고 같은 연고의 형태로 또는 피부패치 또는 다른 장치를 통해서 국소적으로, 또는 경피로 투여될 수 있다. 그들은 상처에 직접적으로 투여될 수 있다. 그들은 코팅된 봉합에 포함될 수 있다. 예를 들어, 그들은 미네랄 오일; 소르비탄 모노스테아레이트; 폴리소르베이트 60; 세틸 에스테르 왁스; 세테아릴 알코올; 2-옥틸도데카놀; 벤질 알콜; 물; 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 액상 파라핀의 수성 또는 유성 유탁액을 포함하는 로숀 또는 크림에 포함될 수 있거나, 그들은 미네랄 오일; 액상 와셀린; 백색 와셀린; 프로필렌 글리콜; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물; 유탁용 왁스 및 물 중 1 개 이상을 포함하는 적절한 연고에 포함될 수 있거나, 셀룰로오스 또는 폴리아크릴레이트 유도체 또는 다른 점성도 변형제를 갖는 히드로겔로서, 또는 부탄/프로판, HFA, CFC, CO2또는 다른 적절한 추진제를 갖고 또한 소르비탄 트리올레이트 같은 윤활제를 임의로 포함하는 건조 분말 또는 액상 스프레이 또는 에어로졸로서, 또는 툴레(tulle) 드레싱으로, 백색 연질 파라핀 또는 폴리에틸렌 글리콜이 함칭된 거즈 드레싱을 이용하거나, 히드로겔, 히드로콜로이드, 알기네이트 또는 필름 드레싱을 이용하는 약물이 포함된 드레싱으로서 포함될 수 있다. 화합물 또는 그의 염은 안구용으로, 예를 들어 렌즈 삽입물 중에, 또는 적절한 완충제, 점도 변형제(예를 들어, 셀룰로오스 또는 폴리아크릴레이트 유도체), 방부제(예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드(BZK)) 및 긴장성 조절제(예를 들어, 염화나트륨)을 갖는 점안액으로서 안구내로 투여될 수 있다. 이러한 제형 기술 당업계에 공지되어 있다.
특정 용도에서는, 질로, 직장으로 및 비내(예를 들어, 건조 분말 또는 에어로졸의 흡입으로)로 투여하는 것이 적절할 수 있다.
또한, 이러한 모든 제제는 적절한 안정화제 또는 방부제를 포함할 수 있다.
인간 환자에 대한 경구 및 비경구 투여에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 1일 복용 수준은 0.001 내지 20 mg/kg이고, 바람직하게는 0.01 내지 20 mg/kg이고, 더 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg이고, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5 mg/kg이다(한번에 또는 여러번에 나누어 복용). 따라서, 화합물의 정제 또는 캡슐은 한 번에 또는 두 번 이상으로 나누어 적절하게 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 50 내지 200mg의 활성 화합물을 포함한다.
급성/외과적 창상 또는 흉터를 갖는 인간 환자에 국소 투여를 위해서는 화합물의 1일 복용 수준은 현탁액 또는 다른 제형으로 0.01 내지 50 mg/ml, 바람직하게는 0.3 내지 30 mg/ml이다.
복용량은 창상의 크기, 창상이 개방되어 있는지, 폐쇄되어 있는지 또는 부분적으로 폐쇄되어 있는지의 여부, 및 피부가 온전한지의 여부에 따라 달라진다.
어떤 경우이든, 의사는 개개의 환자에 가장 적당한 실제 복용량을 결정하고, 복용량은 특정 환자의 연령, 체중 및 응답에 따라 달라질 수 있다. 상기 복용량은 평균적인 경우의 예시이고; 물론 더 높거나 더 낮은 복용량 범위가 더 바람직한 개별적인 경우가 있을 수 있고, 그러한 경우도 본 발명의 범위에 포함된다.
생물학적 실험 방법
PCP 억제
PCP 억제제의 효력을 결정하기 위해서, 플루오로제닉 PCP 절단 분석이 이용되었다. 이 분석은 플루오로제닉 기질을 이용한 비크만 등(Beekman et al.)(FEBS Letters (1996), 390: 221-225))의 주형에 기초한 것이다. 기질(Dabcyl-Arg-Tyr-Tyr-Arg-Ala-Asp-Asp-Ala-Asn-Val-Glu(EDANS)-NH2)은 인간 PCP의 절단 부위를 포함한다(Hojima et al., J Biol Chem(1985), 260: 15996-16003). 인간 PCP는 소수성 상호작용 컬럼을 이용하여 안정한 안전 감염 CHO 세포의 상청액으로부터 정제하고, 이어서 슈퍼덱스 200 겔 여과를 한다. 이 효소 제제의 전체 단백질 4 ㎍ 을 분석 완충제(50mM Tris-Base, pH 7.6, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 1μM ZnCl2및 0.01 % Brij 35)중에서 다양한 농도의 시험 물질 및 3 x 10-6M의 기질과 함께 인큐베이션하였다. 이 분석은 96-웰 블랙 형광측정 플레이트에서 수행되었고, 교반과 함께 일정한 37℃온도에서 2.5 시간에 걸쳐서 형광측정기(λex=340nm, λem=485nm)에서 계속하여 형광을 측정했다. 플루오로제닉 신호의 방출은 PCP 활성과 선형관계에 있었다. 실험 시작후 30분 후부터 2.5 시간까지의 평균 속도의 측정은 바이오리제(Biolise) 소프트웨어에 의해 계산되었다. IC50값은 화합물 농도에 대한 % 억제값을 엑셀 스프레드시트를 위한 테셀라 애드인을 이용하여 플롯화함에 의해서 계산되었다.
MMP 억제
MMP 1, 2, 9 및 14에 의한 플루오로제닉 펩타이드의 절단을 억제하는 화합물의 능력을 하기 기술하였다.
MMP 2, 9 및 14에 대한 분석은 하기 주어진 약간의 변형을 이용하여 문헌[Knight et al.(Fed.Euro.Biochem.Soc., 296(3), 263-266; 1992]에 기재된 원래의 프로토콜에 기초하였다.
MMP-1의 억제
(i) 효소 제제
촉매 부위 MMP-1은 화이자 센트랄 리서치(Pfizer Central Research)에서 제조되었다. MMP-1의 원액(1μM)은 아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA)의 첨가에 의해, 37℃에서 20분동안 1mM의 최종 농도에서 활성화되었다. 이어서, MMP-1은 트리스-HCl 분석 완충제(50mM 트리스, 200mM NaCl, 5mM CaCl2, 20μM ZnSO4, 0.05% Brij 35, pH 7.5) 중에 10nM의 농도로 희석하였다. 분석에 사용된 효소의 최종 농도는 1nM이었다.
(ii) 기질
이 분석에서 이용된 플루오로제닉 기질은 문헌[Bickett et al(Anal. Biochem,212,58-64,1993)]에 처음으로 기술된 바와 같은 Dnp-Pro-시클로헥실-Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(N-Me-Ala)-NH2이다. 분석에서 이용된 최종 기질 농도는 10μM 이다.
(iii) 효소 억제의 결정
시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시키고, 분석 완충제를 이용하여 1% 이하의 디메틸 술폭시드가 존재하도록 희석하였다. 시험 화합물 및 효소를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 오비탈 쉐이커에서 평형화시킨 후, 기질을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 1시간동안 인큐베이션한 후, 형광(기질 절단)을 형광 측정기(Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK)를 이용하여 여기 파장 355nm 및 방출 파장 440nm로 결정하였다. 억제제의 효력은 시험 화합물 농도의 범위를 이용하여 획득한 기질 절단의 양으로 측정되고, 용량-반응 곡선 결과로부터 IC50값(효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 억제제의 농도)이 계산되었다.
MMP-2 및 MMP-9의 억제
(i) 효소 제제
촉매 부위 MMP-2 및 MMP-9는 화이자 센트랄 리서치에서 제조되었다. MMP-2/MMP-9의 원액(1M)은 아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA)의 첨가에 의해 활성화되었다. MMP-2 및 MMP-9에 대해서, 최종 농도의 1mM APMA를 첨가하고, 이어서, 37℃에서 1 시간동안 인큐베이션하였다. 이어서, 효소를 트리스-HCl 분석 완충제(100mM 트리스, 100mM NaCl, 10mM CaCl2및 0.16% Brij 35, pH 7.5)중에 10nM의 농도로 희석하였다. 분석에서 이용되는 효소의 최종 농도는 1nM이었다.
(ii) 기질
이 스크린에서 이용된 플루오로제닉 기질은 문헌[Nagase et al(J.Biol.Chem.,269(33),20952-20957,1994)]에 처음으로 기술된 바와 같이 Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-Met-Lys(Dnp)-NH2이었다(Bachem Ltd, Essex, UK). 이 기질은 MMP 2 및 9에 대해 균형된 가수분해 속도를 갖기 때문에 이 기질이 선택되었다(kcat/km은 각각 54000, 59400, 55300 s-1M-1임). 분석에서 이용된 최종 기질 농도는 5μM 이었다.
(iii) 효소 억제의 결정
시험 화합물을 디메틸 술폭시드에 용해시키고, 시험 완충제 용액(상기와 같음)을 이용하여 1%이하의 디메틸 술폭시드가 존재하도록 희석하였다. 시험 화합물 및 효소를 96 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 오비탈 쉐이커에서 평형화시킨 후, 기질을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 형광을 형광 측정기(Fluostar; BMG LabTechnologies, Aylesbury, UK)를 이용하여 여기 파장 328nm 및 방출 파장 393nm에서 이용하여 결정하였다. 억제제의 효력은 시험 화합물 농도의 범위를 이용하여 획득한 기질 절단의 양으로 측정되고, 용량-반응 곡선 결과로부터 IC50값(효소 활성의 50%를 억제하는데 필요한 억제제의 농도)이 계산되었다.
MMP-14의 억제
(i) 효소 제제
촉매 부위 MMP-14는 최셰(Tschesche) 교수(독일 비엘레펠드 대학 화학부 생화학과)로 부터 구입하였다. 10 M 효소 원액을 20분 동안 25℃에서 활성화시켰고, 이어서, 5g/ml의 트립신(Sigma, Dorset, UK)을 첨가하였다. 이어서, 트립신 활성은 50g/ml의 소야빈(soyabean) 트립신 억제제(Sigma, Dorset, UK)의 첨가에 의해 중화시킨 후, 이 효소 원액을 트리스-HCl 분석 완충제(100mM 트리스, 100mM NaCl, 10mM CaCl2및 0.16% Brij 35, pH 7.5)중에 10nM의 농도로 희석하였다. 분석에서 이용되는 효소의 최종 농도는 1nM이었다.
(ii) 기질
이 스크린에서 이용된 플루오로제닉 기질은 문헌[Will et al, J.Biol.Chem.,271(29),17119-17123,1996]에 기술된 바와 같이 Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2(Bachem Ltd, Essex, UK)이었다. 분석에서 이용된 최종 기질 농도는 10μM 이었다.
시험 화합물에 의한 효소 억제의 결정은 상기 MMP-2 및 MMP-9에 대해 기술된 동일한 방식으로 수행하였다.
실시예 1-40 및 42-58의 화합물은 0.5μM 이하의 PCP IC50값을 갖고, 실시예 1-40, 43, 44 및 46의 화합물은 MMP-2에 대해 100배 이상 선택성을 갖는다.
본원에 인용된 모든 인용 문헌은 그들 전체로 인용 참증으로 삽입되었다.
실시예 및 제조예
융점은 개방 유리 모세관 및 갈렌캠프(Gallenkamp) 융점 기구를 이용하여 측정하였고, 이는 정확치 않다. 핵자기공명(NMR) 데이타는 바리안 유니티 이노바(Varian Unity Inova)-400, 바리안 유니티 이노바-300 또는 브루커(Brucker) AC300 분광계를 이용하여 얻었고, 테트라메틸실란으로부터의 ppm 값으로 제시했다. 질량 분석(MS) 데이타는 피니간(Finnigan) Mat. TSQ 7000 또는 피손스 인스트루먼츠 트리오(Fisons Instruments Trio) 1000에서 얻었다. 제시된 계산되고 관측된 이온은 최저 질량의 동위원소 조성물을 말한다. 적외선(IR) 스펙트럼는 니콜렛 마그나(Nicolet Magna) 550 푸리에 변형 적외선 분광기를 이용하여 측정하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카겔(Kieselgel 60, 230-400 mesh, E. Merck, Darmstadt) 상에서 컬럼 크로마토그래피를 말한다. 이 머크(E.Merck)로부터 키에젤겔(Kieselgel) 60 F254플레이트를 TLC에 대해서 이용하였고, 화합물은 UV광, 5% 과망간산칼륨수용액 또는 드라겐도르프(Dragendorff) 시약(아질산 나트륨 수용액을 이용하여 분무)을 이용하여 가시화하였다. DSC(Differential Scanning Calorimetry) 및 TGA(Thermo Gravimetric Analysis)에 의한 열 분석은 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC7 및 TGA7을 이용하여 얻었다. 수분 흡수 특성은 장치[Surface Measurement Systems Ltd. Automated Water Sorption Analyser DVS 1]를 이용하여 기록하였다. 수분 함량은 미쯔비시(Mitsubishi) CA100 (Coulometric Karl Fisher Titrator)으로 결정하였다. 분말 X선 회절(PXRD) 패턴은 자동 샘플 교환기, 세타세타 고니오미터, 자동 빔 회절 슬릿, 2차 모노크로메이터 및 신틸레이션 계수기를 구비된 지멘스(Siemens) D5000 분말 X선 회절분석기를이용하여 결정하였다. 다른 측정은 표준 장비를 이용하여 이루어졌다. 헥산은 헥산의 혼합물(hplc 등급)(비점 65-70℃)을 말한다. 에테르는 디에틸에테르를 말한다. 아세트산은 빙초산을 말한다. 1-히드록시-7-아자-1H-1,2,3-벤조트리아졸(HOAt), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메타니늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU) 및 7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노) 포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyAOP)은 퍼셉티브 바이오시스템[PerSeptive Biosystems U. K. Ltd.]로 부터 구입했다. "DIPE"는 디이소프로필 에테르를 말한다. 플래쉬 크로마토그래피를 위한 역상 실리카겔은 플루카(Fluka 100, C18, 40-63μ)으로 부터 얻었다. 펜탄은 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 등급 n-펜탄(비점. 35-37℃)을 말한다. 화합물 명명은 IUPAC로부터 얻을 수 있는 프로그램을 이용하여 지정하였다. 표준 약어가 전체에 걸쳐 이용되었는데, 예를 들어,"Me"는 메틸, "Et"은 에틸, "Pr"은 프로필, "Ph"은 페닐 등이다. 실시예 및 제조예에 기재된 방법이 수회 반복되는 동안, 약간의 라세미화 반응이 발생하는 것을 알아냈다. 특정의 목적하는 거울상 이성질체는 분별 결정 같은 일상적인 방법에 의해 그의 혼합물로부터 분리시킬 수 있다고 나타났다.
aHPLC 자동정제는 유기 용매 [암모늄 아세테이트 (aq) 100mM : 아세토니트릴(1:9)]:수성 용매 [암모늄 아세테이트 (aq)100mM: 아세토니트릴(9:1)]의 구배계를 용리제로서 이용하여 2 개의 컬럼-페노모넥스 루나(Phenomonex LUNA)C8 150x21.2mm, 10㎛ 및 페노모넥스 마젤란(Phenomonex MAGELLEN) C18 150x21.2mm, 5㎛을 이용하여 수행하였다.
bHPLC 자동정제는 유기 용매 [아세토니트릴]:수성 용매 [0.1% 트리플루오로아세트산 수용액]의 구배계를 용리제로서 이용하여 2 개의 컬럼-페노모넥스 루나(Phenomonex LUNA) C8 150x21.2mm, 10㎛ 및 페노모넥스 마젤란(Phenomonex MAGELLEN)C18 150x21.2mm, 5㎛을 이용하여 수행하였다.
실시예 1 : 에틸 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트
N, N 디메틸포름아미드 5ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 140mg(0.41 mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 320㎕(2.07mmol)의 용액을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 235mg(0.61mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 용액을 질소 분위기 하에서 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 113mg(0.61 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반시켰다. 혼합물을 1 M 염산 20ml에 쏟아부었고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출시켰다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨의 포화수용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄(99.5:0.5)이 디클로로메탄:메탄(97:3)으로 점진적으로 변화되는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일인 표제 화합물 62mg을 얻었다.
실시예 2 (a): 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
무수 테트라히드로푸란 200ml 중의 (3R)-3-[3-(아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-시클로헥실헥산산(제조예 6) 6.00g(19.42mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, N-메틸모르폴린 2.40ml(22.Ommol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 2.8ml(22.Ommol)을 이용하여 처리하고 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 0-(트리메틸실릴)히드록실아민 7.0ml(60.Ommol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올 50ml를 이용하여 처리하고, 추가 30분 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고체를 이소프로필 아세테이트 500ml로부터 재결정화시켜 백색 고체인 표제 화합물 4.46g을 얻었다. 키랄 HPLC 분석은 이 물질이 87.6%ee임을 나타내었다. 이 물질 2.9g의 샘플을 에틸 아세테이트 450ml중에 환류시키면서 용해시키고, 이어서, 냉각시켰다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거하여 백색 고체를 얻었고, 이는 이어서, 이소프로필 아세테이트 120ml로부터 재결정화시켜 표제 화합물 1.42g을 얻었다. 키랄 HPLC 분석은 이 물질이 98.3%ee임을 보여주었다.
C15H24N4O4·H2O의 원소분석
실측치:C, 52.76 ; H, 7.64 ; N, 16.34%;
이론치:C, 52.62 ; H, 7.65 ; N, 16.36%
융점 : 136-138 ℃
실시예 2 (b) : 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸부틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 모노히드레이트
테트라히드로푸란 15 l 중의 5-((lR)-4-시클로헥실-l-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 1.58 Kg(4.86 mol)의 용액을 40℃로 가열시키고, 탈염수 26 l를 첨가하여 탁한 용액을 얻었다. 혼합물을 24 시간동안 교반시키면서 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 1 시간동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜(38℃, 100 mbar) 무색 고체인 표제 화합물 1.37 Kg을 얻었다.
수분함량(전해식 칼 피셔 측정기(Coulometric Karl Fisher)): 5.0%
동적 증기 흡착 장비: 5.17% w/w @ 20% RH (30℃), 4.84% w/w @ 2%RH(30℃), 명백한 탈수소화반응 이하 1%RH(30℃).
TGA (중량 감소) : 24℃-117℃ = 4.93%
117℃-160℃ = 0.26%
실시예 2(c) : 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸l부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드(무수)
5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드 3.20 g(9.86 mmol)을 에틸 아세테이트 80ml중에 환류시키면서 용해시켰다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜(40-45℃, 48시간) 무색 고체인 표제 화합물 2.40g을 얻었다.
동적 증기 흡착 장비 : 0. 18% w/w@ 15%RH(30℃), 0.23% w/w @ 30%RH(30 ℃), 0.34% w/w @ 45% RH(30℃). 표제 화합물을 60% RH (30℃)에서 천천히 수화시켜 일수화물(XRD으로 확인)으로 전환되었고, 실제적으로 5.3% w/w@ 90% RH (30℃)에서 평형을 이루었다.
TGA (중량 감소) : 25℃-91℃= 0.22%
91℃-138℃ = 0.33%
실시예 3 : 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸] 부틸}-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
무수 테트라히드로푸란 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산 (제조예 8) 285mg(0.88mmol) 및 N-메틸모르폴린 110㎕(1.00mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 130㎕(1.OOmmol)를 이용하여 처리하고, 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 0- (트리메틸실릴)히드록실아민 130㎕(1.06mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 수성 시트르산 용액(10% w/v, 10ml)을 이용하여 처리하고, 2 시간동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물을 이용하여 희석하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수를 이용하여 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 이어서, 고체를 헥산:에틸 아세테이트로부터 재결정화되어 백색 고체인 표제 화합물 130mg을 얻었다.
실시예 4 : 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N-프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
N-메틸2-피롤리디논 3ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(프로필아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산(제조예 9) 66mg(0.18mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 31㎕(0.18mmol)의 용액을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 102mg(0.27mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물은 질소 분위기하에서 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, N,N-디이소프로필에틸아민 93㎕(0.54mmol)을 첨가하고, 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드 37.5mg(0.54mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 pH 7 수성 완충제 사이에 분획하였다. 합친 유기층을 연속해서 수성 시트르산 용액(5% w/v) 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸아세테이트(90:10)이 점진적으로 디클로로메탄:에틸아세테이트(0:100)으로 변화시키고, 이어서 디클로로메탄:메탄올(95:5)의 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 오일인 표제 화합물 31 mg을 얻었다.
실시예 5 : 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
에탄올 13ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산 (제조예 4) 500mg(1.47mmol)의 용액을 에탄올 2ml 중의 이소프로필아민 434mg(7.35mmol)의 용액을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 10시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 1M의 염산 10ml중에 용해시키고, 이어서 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 이 잔류물 531mg을 디클로로메탄 15ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 180㎕(1.63mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(21O ㎕, 1.62mol)을 이용하여 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에서 0℃에서 1 시간동안 교반시키고, 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 220㎕(1.80mmol)을 이용하여 처리하고, 0℃에서 10분동안 교반을 계속하고, 실온에서 17시간동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 트리플루오로아세트산:물 5ml(9 : 1)을 이용하여 처리하고, 30분 동안 용액을 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 역상 HPLCa에 의해 정제하고, 폼인 표제 화합물 43mg을 얻었다.
실시예6 : 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸] 부틸}-N-(시클로프로필메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
에탄올 13ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 500mg(1.47mmol)의 용액을 에탄올 2ml 중의 시클로프로필메틸아민 522mg(7.35mmol)의 용액으로 처리하고, 생성 용액을 질소 분위기 하에서 실온에서 10 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 1M 염산 10 ml 중에 용해시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 이 잔류물 349mg을 디클로로메탄 15ml중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 120㎕(1.09mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 140㎕( 1.09mol)을 이용하여 처리하였다. 이 혼합물은 0℃에서 질소 분위기하에서 1 시간동안 교반시키고, 이어서, O-(트리메틸실릴)히드록실아민 140㎕(1.15mmol)을 이용하여 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 트리플루오로아세트산:물 5ml(9:1)을 이용하여 처리하고, 용액을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 HPLCa에 의해 정제하여 폼인표제 화합물 88mg을 얻었다.
실시예 7 : N-시클로부틸-5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
에탄올 13ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 500mg(1.47mmol)의 용액을 에탄올 2ml 중의 시클로부틸아민 522mg(7.35mmol)의 용액으로 처리하고, 생성 용액을 질소 분위기 하에서 10 시간동안 80℃에서 가열시켰다. 용매는 감압하에서 제거하고, 잔류물을 1M 염산 10ml중에 용해시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 결합하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 이 잔류물 462mg을 디클로로메탄 15ml 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각시키고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 150㎕(1.36mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 180㎕(1.39mmol)을 이용하여 처리하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에서 0℃에 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 190㎕( 1.55mmol)을 이용하여 처리하고, 10 분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서, 17시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 이어서 트리플루오로아세트산:물 5 ml(9 : 1)을 이용하여 처리하고, 용액을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 HPLCa를 이용하여 정제하여, 잔류물 63mg을 얻었고, 이는 디클로로메탄 3ml중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 20㎕(0.18mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 23 ㎕( 0.18mmol)을 이용하여 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 질소 분위기하에서 1 시간동안 교반시키고, 이어서, O-(트리메틸실릴)히드록실아민 24㎕(0.20mmol)을 이용하여 처리하고, 3 시간 동안 계속하여 교반시켰다. 추가 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 30 ㎕(0.25mmol)을 첨가하고, 17 시간 동안 계속하여 교반시켰다. 반응을 메탄올을 이용하여 중단시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고, 물을 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 메탄올 5ml중에 용해시키고, 탄산 칼륨 110 mg으로 처리하고, 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 아세트산 몇 방울을 이용하여 처리하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에서 제거시켜 폼인 표제 화합물 24mg을 얻었다.
실시예 8 : 5-((1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸] 부틸)-N-(2-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
에탄올 13 ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 500mg(1.47mmol)의 용액을 에탄올 2ml 중의 2-메톡시벤질아민 1.OOg( 7.35mmol)의 용액으로 처리하고, 생성 용액을 질소 분위기 하에서 30℃에서 10 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 1M 염산 10ml 중에 용해시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 이어서, 이 잔류물 672mg을 디클로로메탄 15ml 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 180㎕(1.64mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 210㎕(1.63mmol)을 이용하여 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서, O-(트리메틸실릴)히드록실아민 220㎕(1.80mmol)을 이용하여 처리하고, 10분 동안 0℃에서 10분동안 계속 교반시키고, 이어서, 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 이어서 트리플루오로아세트산:물 5ml(9:1)을 이용하여 처리하고, 용액을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 HPLCa를 이용하여 정제시켜 폼인 표제 화합물 140mg을 얻었다.
실시예 9 : 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸] 부틸}-N-(4-메톡시벤질)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
에탄올 13ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 500mg(1.47mmol)의 용액을 에탄올 2ml 중의 4-메톡시벤질아민 1.00g(7.35mmol)의 용액으로 처리하고, 생성 용액을 질소 분위기하에서 10 시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 1M 염산 10ml중에 용해시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 이 잔류물 578 mg을 디클로로메탄 15ml 중에 용해시키고, 0℃에서 냉각하고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 160㎕(1.45mmol) 및 이소부틸 클로로메이트 190㎕(1.47mmol)을 이용하여 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 질소 분위기 하에서 교반시키고, 이어서, O-(트리메틸실릴)히드록실아민195㎕(1.60mmol)을 이용하여 처리하고, 계속해서 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 트리플루오로아세트산:물 5ml(9:1)을 이용하여 처리하고, 용액을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 HPLCa를 이용하여 정제하여 폼인 표제 화합물 74 mg을 얻었다.
실시예 10 :5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
에탄올 13ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 500mg(1.47mmol)의 용액을 에탄올 2ml 중의 2-아미노메틸피리딘 794mg(7.35mmol)의 용액에 처리하고, 생성 용액을 질소 분위기 하에서 80℃에서 10 시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 1M 염산 10ml중에 용해시키고, 암모늄 히드록시드의 포화수용액을 이용하여 pH4로 중화시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 이 잔류물 467mg을 디클로로메탄 15ml중에서 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 140㎕(1.27mmol) 및 이소부틸 클로로포름 165㎕(1.28mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록시아민 170㎕(1.39mmol)로 처리하고, 계속해서 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 트리플루오로아세트산:물 5ml(9:1)로 처리하고, 용액을 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 역상 HPLCb를 이용하여 정제하여, 고체 130mg을 얻었고, 이를 디클로로메탄 5ml중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 33㎕(0.30mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 38㎕(0.30mmol)으로 연속적으로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 질소분위기하에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 40㎕(0.32mmol)로 처리하고, 계속해서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응을 메탄올을 이용하여 중단시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 5ml중에 용해시키고, 탄산 칼륨 110mg(0.80mmol)로 처리하고, 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 아세트산 몇 방울로 처리하고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 HPLCa를 이용하여 정제시켜 고체인 표제 화합물 34mg을 얻었다.
융점: 129-130℃
실시예 11 : 2-{[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]아미노}아세트산
에탄올 20mol 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 527mg(1.56mmol)의 용액을 트리에틸아민 508mg(5.02mmol) 및 글리신 t-부틸 에스테르 히드로클로라이드 743mg(4.43mmol)로 처리하고, 생성 용액을 80℃에서 질소 분위기하에서 30시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 1M 염산(20ml)중에 용해시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 에틸 아세테이트(1:1)을 용리제로서 이용하고, 이어서디클로로메탄:메탄올(19:1)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 잔류물 430mg(1.02mmol)을 디클로로메탄 10ml중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 연속적으로 N-메틸모르폴린 130㎕(1.20mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 150㎕(1.20mmol)로 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 질소분위기 하에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, O-(트리메틸실릴)히드록시아민 160㎕(1.30mmol)로 처리하였다. 혼합물을 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시키면서 17 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 수성 시트르산 용액(10%w/v)으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 10ml으로 처리하고, 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)로부터 공비시켰다. 잔류물을 HPLCb에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 350mg을 얻었다.
융점: 141-142℃
MS:383(MH+),405(MNa+)
C17H26N406·H2O의 원소 분석
실측치:C, 50.80 ; H, 7.00 ; N, 13.90%
이론치:C, 50.99 ; H, 7.05 ; N, 13.99%
실시예 12 :5-{(lR)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸)-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
N,N-디메틸포름아미드 3ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산 (제조예 11) 60mg(0.18mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 30㎕(0.18mmol)의 용액을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 100mg(0.27mmol)으로 처리하고, 생성 용액을 실온에서 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 추가 N,N-디이소프로필에틸아민 90㎕(0.52mmol)을 첨가하고, 이어서 히드록실아민 히드로클로라이드 35mg(0.52mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 pH 7 수성 완충제사이에 분획시켰다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 계속적으로 무수 시트르산(5% w/v) 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 세척하고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄: 에틸 아세테이트(90:10)이 디클로로메탄:에틸 아세테이트(50:50)으로 점차적으로 변화하고, 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 이어서 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)이 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 오일인 표제 화합물 35g을 얻었고, 이를 정치하면 결정화되었다.
실시예 13 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-히드록시헥산아미드
N,N-디메틸포름아미드 15 ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{(4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산 트리플루오로아세테이트(제조예 26) 702mg(1.31mmol) 및 N-메틸모르폴린 159㎕(1.45mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 이소부틸 클로로포르메이트 188㎕(1.45mmol)으로 적가하였다. 생성 용액을 0℃에서 질소 분위기하에서 45분 동안 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 274mg(3.94mmol)을 첨가하고, 이어서, 추가 N-메틸모르폴린 433㎕(3.94mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 실온에서 이 시간에 걸쳐 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 탄산 나트륨 포화수용액 중에 용해시켰다. 용액의 pH는 아세트산을 적가하여 9로 조절하고, 생성물을 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기상을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(90:10:1)이 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(80:20:2)로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜 오일인 표제 화합물 23mg을 얻었다.
MS:436(MH+)
실시예 14 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-(3-{[3-(4-모르폴리닐)-l-아제티디닐]카르보닐}-l,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산아미드
N,N-디메틸포름아미드 25ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(4-모르폴리닐)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산 트리플루오로아세테이트 (제조예 28) 1173mg(2.70mmol) 및 N-메틸모르폴린 327㎕(2.97mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 386㎕(2.97mmol)으로 적가하고, 질소분위기하에서 45분 동안 0℃에서 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 564mg(8.11mmol)을 첨가하고, 이어서 추가 N-메틸모르폴린 891㎕(8.11mmol)을첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 탄산 나트륨의 포화 수용액중에 용해시켰다. 용액의 pH를 아세트산을 적가하여 9로 조정하였다. 물을 75ml 첨가하고, 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(90:10:1)이 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(80:20:2)로 변화되는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 HPLC에 의해 추가로 정제시켜 백색 고체인 표제 화합물 151mg을 얻었다.
MS : 450(MH+)
C22H35N5O5·H2O의 원소 분석:
실측치: C, 56.19 ; H, 7.61 ; N, 14.81%
이론치: C, 56.51 ; H, 7.96 ; N, 14.98%
융점: 52-63℃
실시예 15: (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-(3-{[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산아미드
N,N-디메틸포름아미드 15ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산(제조예 32) 311 mg(0.68mmol) 및 N-메틸모르폴린 83㎕(0. 75mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 98㎕(0.75mmol)로 적가하고, 생성 용액을 0℃에서 45분 동안 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 142mg(2.05mmol)을 첨가하고, 이어서 추가 N-메틸모르폴린 226㎕(2.05mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간동안 이 시간에 걸쳐서 실온에서 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml 및 물 50 ml사이에 분획시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(x2)로 추출시켰다. 합친 유기상을 염수로 세척시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제시켜 잔류물을 얻었고, 이를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 분리시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디에틸에테르를 이용하여 분쇄시켜 백색 고체인 표제 화합물 94mg을 얻었다.
실시예 16: 5-{(lR)-4-시클로헥실-l-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸l-N-메틸-N- (2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
무수 테트라히드로푸란 10ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[메틸(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산 (제조예 36) 453mg(1.09mmol) 및 N-메틸모르폴린 132㎕(1.20mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소 부틸 클로로포르메이트 155㎕(1.20mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 160㎕(1.31mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온에서 가온하였다. 이어서, 혼합물을 염화암모늄 포화수용액 10ml로 처리하고, 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물을 이용하여 희석하고 에틸 아세테이트(x3)로 추출시켰다. 합친 유기층을 연속적으로 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:이소프로판올(95:5)를 용리제로 이용하고 이어서, 디클로로메탄:메탄올(90:10)이 디클로로메탄:메탄올(80:20)로 번화하는 구배계를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 탄산 칼륨 138mg(1.00mmol)으로 처리하고, 혼합물을 17시간동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화 암모늄 포화수용액 사이에 분획하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(x4)로 추출시켰다. 합친 유기층을 염수로 세척시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 HPLCa에 의해 정제시켜 백색 고체인 표제 화합물 84mg 을 얻었다.
실시예 17 : 2-[[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐](메틸)아미노]아세트산
1,4 디옥산 4ml 중의 메틸2-[[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐](메틸)아미노]아세테이트(제조예 40) 180mg(0.44mmol)의용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 42mg(1mmol)을 이용하여 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 2M 염산을 이용하여 처리하고, 물을 이용하여 희석시키고, 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 HPLCb에서 건조시켜 백색 폼인 표제 화합물 95mg을 얻었다.
실시예 18 : 메틸 1-[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티딘카르복실레이트
무수 디클로로메탄 7ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(메톡시카르보닐)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산(제조예 43) 200mg(0.49mmol) 및 N-메틸모르폴린 59㎕(0.54mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 70㎕(0.54mmol)을 이용하여 처리하고, 질소분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 175㎕(1.47mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 18시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 수성 시티르산용액(10% w/v) 10ml를 이용하여 처리하고, 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이 혼합물을 물을 이용하여 희석하고, 에틸 아세테이트(x3)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 물과 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제시켜 폼인 표제 화합물 150mg을 얻었다.
실시예 19 :1-[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티딘카르복실산
1,4 디옥산 3ml 중에 메틸1-[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티딘카르복실레이트(실시예 18) 130mg(0.31mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 25mg(0.60mmol)를 이용하여 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 추가 리튬 히드록시드 모노히드레이트 25mg(0.60mmol)을 첨가하고, 이어서, 혼합물을 2M 염산으로 처리하고, 혼합물을3 시간 동안 교반시켰다. 물을 이용하여 희석시키고, 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 HPLCb에 의해 정제시켜 폼인 표제화합물 110mg을 얻었다.
실시예 20 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 2ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산(제조예45) 170mg(0.61mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 98mg(0.61 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 42mg(0.61mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 0.5M 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분획시켰다. 층을 분리시키고, 유기상을 물을 이용하여 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물 82mg을 얻었다.
실시예 21: (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산(제조예 47) 175mg(0.57mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 93mg(0.57mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 질소분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 40mg(0.57mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)를 용리제로서 이용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해정제시키고, 오일인 표제 화합물 44mg을 얻었다.
실시예 22 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 10ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 49) 250mg(0.81mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 130mg(0.81mmol)으로 처리하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 56mg(0.81mmol)을 첨가해서, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일인 표제 화합물 75mg을 얻었다.
실시예 23:(3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 10 ml 중의 ((3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 51) 245mg(0.76mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 123mg(0.76mmol)으로 처리하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드 53mg(0.76mmol)을 이어서 첨가시켜, 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1M 염산을 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 오일인 표제 화합물 100mg을 얻었다.
실시예 24 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-{3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 10ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산(제조예 53) 200mg(0.53mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 86mg(0.53mmol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 질소분위기하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 37mg(0.53mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(90:10:1)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일인 표제 화합물 50mg을 얻었다.
실시예 25: (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-{3-[(페닐술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 4ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-[(페닐술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산 (제조예 55) 60mg(0.14mmol)의 용액을 1, 1'-카르보닐디이미다졸 25mg(0.15mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 2 시간동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 10mg(0.14mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)를 용리제로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일인 표제 화합물 15mg을 얻었다.
실시예 26 : (3R)-3-{3-[(4-클로로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실-N-히드록시헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 10ml 중의 (3R)-3-{3-[(4-클로로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥산산(제조예 57) 180mg(0.44mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 71 mg(0.44mmol)을 이용하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 질소분위기하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 히드록실아민 히드로클로라이드30mg(0.44 mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물을 사이에 분획시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)를 용리제로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 유리질인 표제 화합물 53mg을 얻었다.
실시예 27 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-[3-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 5ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산 트리플루오로아세테이트 (제조예 59) 214mg(0.45mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 194mg(1.20mmol)을 이용하여 처리하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 83mg(1.20mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 물을 이용하고 이어서 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일의 표제 화합물 120mg을 얻었다.
실시예 28 : 에틸2-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 6ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[4-(에톡시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]헥산산(제조예 63) 130mg(0.39mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 67㎕(0.39mmol) 용액을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 220mg(0.58mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 45분동안 교반시켰다. 이어서, 추가 N,N 디이소프로필에틸아민 270 ㎕(1.54mmol)을 첨가하고, 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 80mg(1.16mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 pH 수성 완충제 사이에 분획시켰다. 유기층을 분리시키고, 연속적으로 물과 염수를 이용하여 세척시키고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)이 디클로로메탄:메탄올(98:2)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 20mg을 얻었다.
실시예 29: 2-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N, N-디메틸-1,3-옥사졸-4- 카르복사미드
에탄올 5ml 중의 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-N,N-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드 (제조예 66) 100mg(0.23mmol)의 용액을 황산바륨 50mg상의 5% 팔라듐으로 처리하고, 밀폐 용기 내에서 수소를 이용하여 1 atm으로 가압하고 혼합물을 2 시간동안 실온에서 교반시켰다. 용액을 아보셀(Arbocel)(등록상표)을 통해 여과시키고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(x3)으로부터, 이어서,디클로로메탄:에테르(1ml:4ml)로부터 공비시켜 폼인 표제 화합물 75mg을 얻었다.
실시예 30 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-[3-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산아미드
N,N-디메틸포름아미드 6ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산 (제조예 13) 288mg(0.79mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 138㎕(0.79mmol)의 용액을 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N', N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 452mg(1.19mmol)를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 추가 N,N-디이소프로필에틸아민 552㎕(3.16mmol)을 첨가하고, 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드 165mg(2.38mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 pH 7 수성 버퍼 사이에 분획하였다. 유기층을 분리시키고, 연속적으로 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제시켜 폼인 표제 화합물 126mg을 얻었다.
실시예 31 :2-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N,N,5-트리메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드
에탄올 5ml 중의 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-N,N,5-트리메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(제조예 73) 105mg(0.23mmol)의 용액을 황산 바륨 상의 5% 팔라듐으로 처리하고, 황산 바륨상의 5% 팔라듐 45mg 및 암모늄 포르메이트 73mg(1.15mmol)을 이용하여 처리하고, 혼합물을 17 시간 동안 45℃에서 가열시켰다. 황산 바륨상의 추가 팔라듐 30mg 및 암모늄 포르메이트 60mg(mmol)을 첨가시키고, 가열이 2 시간 동안 계속되었다. 용액을 아보셀(등록상표)를 통과시켜 여과시키고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(x3)으로 공비시키고, 이어서, 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(98:2:0.2 에서 90:10:1까지)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 폼인 표제 화합물 25mg을 얻었다.
MS:366(MH+), 388(MNa+)
C19H31N3O4·0.1H2O의 원소 분석
실측치: C, 61.77 ; H, 8.62 ; N, 11.22%;
이론치: C, 62.14 ; H, 8.56 ; N, 11.44%
실시예 32 :2-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-5-메틸-1,3-옥소졸-4-카르복사미드
에탄올 6ml 중의 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드 (제조예 74) 133mg(0.31mmol)의 용액을 황산 바륨 상의 5% 팔라듐 80mg 및 포름산 암모늄 196mg(3.10mmol)을 이용하여 처리하고, 혼합물을 2.5 시간 동안 45℃에서 가열시켰다. 용액을 아보셀(등록상표)를 통과시켜 여과시키고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(x3)으로부터 공비시키고, 이어서, 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(98:2:0.2에서 90:10:1까지)를 이용하여 용리시켜 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체인 표제 화합물 56mg을 얻었다.
MS : 338 (MH+), 360 (MNa+)
C19H31N3O4·0.1H2O의 원소 분석:
실측치: C, 61.77; H,8.62; N, 11.22%
이론치: C, 62.14 ; H, 8.56 ; N, 11.44%
적절한 출발 물질을 이용하여 동일한 일반적인 방법에 의해 제조되는 다른 화합물(하기 제조예 참조)을 하기 표 1에 나타내었다.
<표 1>
실시예 41/제조예 40:
메틸2-[[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐](메틸)아미노]아세테이트
무수 디클로로메탄 10ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산 (제조예 39) 273mg(0.70mmol) 및 N-메틸모르폴린 85㎕(0.77mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 100㎕(0.77mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민 250㎕(2.10mmol)를 첨가시키고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시키고, 이 시간동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 메탄올 10ml으로 중단시키고, 10분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 층을 분리시키고, 연속적으로 유기층을 물과 염수로 세척시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 HPLCa에 의해 정제시켜 무색 오일인 표제 화합물 187 mg을 얻었다.
실시예 42 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(디메틸아미노)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-N-히드록시헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 15ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(디메틸아미노)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산(제조예 76) 200mg(0.51mmol) 및 N-메틸모르폴린 112㎕(1.00mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 79㎕(0.69mmol)으로 처리하고, 질소 분위기하에서 2 시간 동안 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 85㎕(0.61mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 메탄올로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml 중에 용해시키고, 물 2x25ml 및 염수 25ml를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 폼인 표제 화합물 180mg을 얻었다.
실시예 43 : tert-부틸3-{[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]아미노}-1-아제티딘카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 15ml 중에 (3R)-3-[3-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아제티디닐]아미노}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-시클로헥실헥산산(제조예 79) 350mg(0.75mmol) 및 N-메틸모르폴린 163㎕(1.48mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 116㎕(0.89mmol)을 이용하여 처리하고, 2 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 272㎕(2.22mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올에 의해 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml 중에 용해 시키고, 물 2x25ml 및 염수 25ml를 이용하여 세척시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 디클로로메탄:메탄올:암모니아(98.75:1.25:0.13)가 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 정제시켜 유리질인 표제 화합물을 얻었다.
실시예 44: N-(3-아제티디닐)-5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸] 부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
디클로로메탄 10 ml 중의 tert-부틸3-{[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]아미노}-1-아제티딘카르복실레이트(실시예 43) 160mg(0.33mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 7ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 45분 동안 질소 분위기하에서 0℃로 냉각시키고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 0℃에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 디에틸에테르로 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 123mg을 얻었다.
실시예 45 :디(tert-부틸)1-[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티디닐이미도디카르보네이트
무수 테트로히드로푸란 20ml 중의 (3R)-3-[3-({3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-아제티디닐}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-시클로헥실헥산산(제조예 80) 430mg(0.76mmol) 및 N-메틸모르폴린 167㎕(1.52mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 120㎕(0.93mmol)를 이용하여 처리하고, 2 시간동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 280㎕( 2.29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올을 이용하여 처리하고, 실온에서 2 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고, 물(2x25ml) 및 염수(25ml)를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 디클로로메탄:메탄올:암모니아(98.75:1.25:0.13)이 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 끈적한 폼인표제 화합물을 얻었다.
MS:578(M-H-)
실시예 46 : (3R-3-{3-[(3-아미노-1-아제티디닐)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실-N-히드록시헥산아미드
디클로로메탄 10ml 중의 디(tert-부틸)1-[(5-{(lR)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티디닐이미도디카르보네이트 (실시예 45) 250mg(0.43mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 7ml로 처리하고, 생성 혼합물을 45분 동안 질소 분위기하에서 0℃에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 디에틸에테르를 이용하여 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜 고체인 표제 화합물을 얻었다.
실시예 47: 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
디클로로메탄 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산(제조예 82) 450mg(0.72mmol) 및 N-메틸모르폴린 284㎕(2.53mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 112㎕(0.87mmol)로 처리시키고, 1 시간 동안 아르곤 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 355㎕(2.90mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올 2.5ml를 이용하여 처리하고, 20분 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고, 물 20ml를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 디클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3)가 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고무인 표제 화합물 123mg을 얻었다.
MS:410(MH+)
C20H35N5O4·0.25H2O·0.1CH2Cl2의 원소 분석:
실측치: C, 57.02 ; H, 8.50 ; N, 16.43%;
이론치: C, 58.35 ; H, 8.72 ; N, 16.14%
실시예 48: 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복사미드
디클로로메탄 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산(제조예 84) 566mg(0.88mmol) 및 N-메틸모르폴린 390㎕(3.52mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 340㎕(2.64mmol)으로 처리하고, 1 시간동안 아르곤 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 540㎕(4.40mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 4.5 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올 2.5ml로 처리하고, 20분 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고, 물 20ml를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고,용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 디클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3)이 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 150mg을 얻었다.
MS : 424 (MH+)
C21H37N5O4·0.2H20·0.08CH2Cl2의 원소 분석:
실측치: C, 58.30 ; H, 8.64 ; N, 15.33%;
이론치: C 57.14 ; H, 8.50 ; N, 16.57%
실시예 49 : 에틸[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]아세테이트
무수 테트라히드로푸란 14ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산(제조예 87) 330mg(0.86mmol) 및 N-메틸모르폴린 160㎕(1.46mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 120㎕(0.93mmol)으로 처리하고, 2.5시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 350㎕(2.86mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올(98:2)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 무색 오일인 표제 화합물 272mg을 얻었다.
실시예 50 :[(5-{(lR)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]아세트산
1,4 디옥산 4ml 및 물 2ml중의 에틸[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]아세테이트(실시예 49) 158mg(0.40mmol)의 용액을 리튬 히드록시드 모노히드레이트 2mg(0.48mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물을 이용하여 희석하고, 디에틸에테르(x2)를 이용하여 세척하였다. 수성층을 2M의 염산을 이용하여pH1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(x3)를 이용하여 세척하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시키고 무색 오일인 표제 화합물 141mg을 얻었다.
실시예 51: 에틸2-[(5-((lR)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]프로파노에이트
무수 테트라히드로푸란 15ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(2-에톡시-1-메틸-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산(제조예 89) 370mg(0.93mmol) 및 N-메틸모르폴린 170㎕(1.54mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 130㎕(1.00mmol)로 처리하고, 2.5 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 380㎕(3.10mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 4ml로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올(100:0)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)으로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 무색 오일인 표제 화합물 330mg을 얻었다.
MS : 434 (MNa+)
C20H33N3O6·0.1H2O·0.05DCM의 원소 분석
실측치: C, 57.55; H, 8.14; N, 9.81%
이론치: C, 57.68; H, 8.04; N, 10.06%
실시예 52: 2-[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]프로판산
1,4 디옥산 4ml 및 물 2ml 중의 에틸2-[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸] 부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]프로파노에이트(실시예 51) 184mg(0.45mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 2mg(0.48mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 용매를 부분적으로 감압하에서 제거시키고, 물을 이용하여 희석하고, 디에틸에테르(x2)로 세척하였다. 수성층을 2M 염산을 이용하여 pH1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(x2)로 세척하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 무색 오일인 표제 화합물 160mg을 얻었다.
실시예 53: (3R)-3-{3-[(2-아미노-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일l-6-시클로헥실-N-히드록시헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 8ml 중의 (3R)-3-{3-[(2-아미노-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥산산(제조예 91) 178mg(0.50mmol) 및 N-메틸모르폴린 100㎕(0.91 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 70㎕(0.54mmol)로 처리하고, 2.5 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 200㎕(1.63mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올로 처리하고, 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다.잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올(98:2)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)으로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 무색 오일인 표제 화합물 60mg을 얻었다.
MS : 391 (MH+)
C17H28N4O5·0.2CH2Cl2의 원소 분석:
실측치: C, 53.67 ;H, 7.55 ;N, 14.19%
이론치: C, 53.60 ;H, 7.43 ;N, 14. 54%
실시예 54 : 에틸3-(5{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트
무수 테트라히드로푸란 6ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥산산 (제조예 94) 110mg(0.30mmol) 및 N-메틸모르폴린 60㎕(0.54mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트42㎕(0.32mmol)로 처리하고, 2.5 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 120㎕(1.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올로 처리하고, 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올(100:0)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)으로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 황색 오일인 표제 화합물 94mg을 얻었다.
실시예 55: 3-(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로판산
1,4-디옥산 2ml 및 물 1ml 중의 에틸3-(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로파노에이트(실시예 54) 58mg(0.15mmol)의 용액을 리튬 히드록시드 모노히드레이트 13mg(0.31mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물을 이용하여 희석하고, 디에틸에테르(x2)를 이용하여 세척하였다. 수성층을 2M 염삼 2ml를 이용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 세척하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일은 디클로로메탄:메탄올:아세트산(100:0:0)이 디클로로메탄:메탄올:아세트산(90:10:1)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 고무인 표제 화합물 36mg을 얻었다.
MS : 376 (MNa+)
C17H27N3O5·0.2CH2Cl2의 원소분석:
실측치:C, 55.98; H, 7.61; N, 11.12%
이론치:C, 55.77; H, 7.46; N, 11.34%
실시예 56 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-{3-[(프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산아미드
디클로로메탄 10 ml중의 (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산(제조예 97) 298mg(0.77mmol) 및 2,6-루티딘 135㎕(1.16mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 100㎕(0.77mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 310㎕(2.31mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 5 ml로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1M 염산 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올(100:0)이 디클로로메탄:메탄올(95:5)으로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일인 표제 화합물 140mg을 얻었다.
MS : 424 (MNa+)
C18H31N3O5S의 원소 분석:
실측치: C, 53.65 ; H, 7.80 ; N, 10.26%
이론치: C, 53.84 ; H, 7.78 ; N, 10.47%
실시예 57 :2-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드
에탄올 10ml 중의 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드(제조예 98) 193mg(0.39mmol)의 용액을 암모늄 포르메이트 244mg(3.90mmol) 및 황산 바륨 상의 5% 팔라듐 100mg으로 처리하고, 질소 분위기하에서 43℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2)가 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 80mg을 얻었다.
MS : 409 (MH+)
C21H36N4O4·0.2H2O의 원소 분석:
실측치: C, 60.93 ; H, 9.06 ; N, 13.54%
이론치: C, 61.20 ; H, 8.90 ; N, 13.59%
실시예 58: {[(2-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)카르보닐]아미노}아세트산
에탄올 3ml중의 ({[2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)아세트산(제조예 100) 60mg(0.12mmol)의 용액을 암모늄 포르메이트 78mg(1.23mmol) 및 팔라듐 히드록시드 20mg로 처리하고, 질소 분위기 하에서 43℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:아세트산(99:1:0.1)이 디클로로메탄:메탄올:아세트산(90:10:1)로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 17mg을 얻었다.
실시예 59 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-[3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산아미드
무수 테트라히드로푸란 5ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 103) 200mg(0.43mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 77mg(0.48mmol)으로 처리하고, 질소 분위기하에서 30분 동안 교반시켰다. 0-(트리메틸실릴)히드록실아민 160㎕(1.30mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올 4ml로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:0)를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일을 얻고, 이것에 소량의 메탄올 및 디클로로메탄을 첨가하자 결정화가 시작되었다. 고체를 디클로로메탄에 의해 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜 고체인 표제 화합물 49mg을 얻었다.
MS : 362 (MH+)
C18H27N5O3·0.2H2O의 원소 분석:
실측치: C, 59.24 ; H, 7.42 ; N, 19.13%
이론치: C, 59.22 ; H, 7.57 ; N, 19.18%
실시예 60 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-[3-(4-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산아미드
디클로로메탄 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(4-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 106) 380mg(0.96mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 156mg(0.96mmol)으로 처리하고, 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 0-(트리메틸실릴)히드록실아민 388㎕(2.89mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3.5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올 5ml로 처리하고, 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(95:5)를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체를 얻었다. 그 고체를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 백색 고체인 표제 화합물 128mg을 얻었다.
MS : 373 (MH+)
C20H28N4O3의 원소 분석:
실측치: C, 64.13 ; H, 7.59 ; N, 14.86%
이론치: C, 64.49 ; H, 7.58 ; N, 15.04%
실시예 61 : (3R)-6-시클로헥실-N-히드록시-3-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산아미드
디클로로메탄 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 109) 410mg(1.04mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 169mg(1.04mmol)으로 처리하고, 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 0-(트리메틸실릴)히드록실아민 418㎕(3.12mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 메탄올 5ml로 처리하고, 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물(3x30ml) 및 염수에 의해 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0)이 디클로로메탄:메탄올(95:5)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 왁스 같은 고체를 얻었다. 그 고체를 에틸 아세테이트으로부터 재결정화시키고, 백색 고체인 표제 화합물 128mg을 얻었다.
MS : 373(MH+)
C20H28N4O3·0.15EtOAc의 원소 분석:
실측치: C, 64.53 ; H, 7.63 ; N, 14.53%;
이론치: C, 64.15 ; H, 7.63 ; N, 14.53%
실시예 62 : 2-{(1R)-4-시클로부틸-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N, N-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드
무수 테트라히드로푸란 8ml 중의 (3R)-6-시클로부틸-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}헥산산 (제조예 121) 155mg(0.50mmol) 및 N-메틸모르폴린90㎕(0.82mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 90㎕(0.70mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 200㎕(1.63mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 메탄올 2 ml로 처리하고, 10분 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물을 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올(98:2)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)로 점차적으로 변화하는 구배계의 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고체를 디에틸에테르를 이용하여 분쇄시켜 감압하에서 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 64mg을 얻었다.
MS : 346(MNa+)
C16H25N3O4·0.1H2O의 원소 분석:
실측치: C, 59.03 ; H, 7.81 ; N, 12.92%
이론치: C, 59.10 ; H, 7.81 ;N, 12.92%
제조예 1 :(2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산
경로 A :(2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산
아세트 산 120ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산(Syn. Lett.; 1998; 637-639) 10.OO g(34.2mmol)의 용액을 알루미나 촉매상의 5% 로듐으로 처리하고, 밀폐 공기내에서 수소를 이용하여 60psi까지 가압하고, 17 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 아보셀(등록상표) 패드를 통과시켜 여과시키고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 표제 화합물 7.35g을 얻었다.
경로 B :(4S)-4-벤질-3-(5-시클로헥실펜타노일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
N,N-디메틴포름아미드 0.5ml 및 디클로로메탄 350ml중의 5-시클로헥실펜탄산63.50g(345mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드 31.6ml(362mmol)로 30분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서, 용매를 감압하에서 제거시켜 연황색 고체인 5-시클로헥실펜타노일 클로라이드 70.0g을 얻었다.
n-부틸리튬 100ml(250mmol, 헥산 중의 2.5M)의 용액을 카뉼라를 경유하여 무수 테트라히드로푸란 400ml 중의 (4S)-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온 44.30g(250mmol)의 용액으로 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 황색 용액을 45분 동안 교반시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 100ml중의 5-시클로헥실펜타노일 클로라이드 55.5g(275mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반시키고, 1 시간에 걸쳐서 실온에서 가온하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드 20% w/v 400ml의 수성 용액으로 중단시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 헥산 500ml로부터 재결정화시켜 백색의 표제 화합물 81.0g을 얻었다.
tert-부틸3-{[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]카르보닐}-6-시클로헥실헥사노에이트
무수 테트라히드로푸란 650ml중의 (4S)-4-벤질-3-(5-시클로헥실펜타노일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 70.0g(204mmol)의 용액을 -70℃로 냉각시키고, 소듐 헥사메틸디실아지드 테트라히드로푸란 중 1M, 224ml(224mmol)으로 45분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가 45분 동안 교반시킨후, t-부틸브로모아세테이트 31.6ml(214mmol)을 이용하여 처리하였다. 이 혼합물을 -70℃에서 30분동안 교반시키고, 이어서, -30℃로 가온하고, 암모늄 클로라이드 20%w/v 400ml의 수용액을 이용하여 중단하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 고체를 헥산으로부터 재결정화시키고, 백색 고체인 표제 화합물 71.4g을 얻었다.
MS:458(MH+)
2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산
테트라히드로푸란:물(3:1) 800ml중의 tert-부틸3-{[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]카르보닐}-6-시클로헥실헥사노에이트 64.0g(139.9mmol)의 용액을 5℃로 냉각시키고, 이어서, 연속적으로 히드로젠 페록시드(30% w/v 물) 87ml(769mmol)을 이용하여 처리하고, 이어서, 리튬 히드록시드 히드레이트 10.0g(238mmol)을 이용하여 처리하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반시키고, 이어서, 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 소듐 티오설페이트 500ml의 수성 용액으로 적가하여 반응을 중단시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(폐기)를 이용하여 추출하고, 수성상을 고체 시트르산을 이용하여 pH2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 : 에틸 아세테이트(2:1)이 헥산:에틸 아세테이트(1:1)로 점차적으로 변화하는 구배계를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 40.7g을 얻었다.
경로 C: 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르
트리에틸포스포노아세테이트 102g(0.45mol)을 11분에 걸쳐 THF 500ml중의 tert-부톡시드 60g(0.54mol)의 교반 용액으로 0℃에서 질소분위기하에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서, 디클로로메탄 300ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 25-30℃에서 가온하였다. 혼합물을 25-30℃에서 교반시키고, 이어서, 33분에 걸쳐 THF 500ml 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 96g(0.49mol)의 용액으로 0℃에서 질소분위기하에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간동안 0-5℃에서 교반시키고, 이어서, 탈염수 250ml중의 시트르산 174g(0.91mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 대부분의 THF를 제거시키고, 이어서 톨루엔 750ml를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 염수 2x150ml를 이용하여 세척하고, 진공에서 농축시켜 무색 오일을 남겼다. 오일은 에탄올중으로 붓고, 탈염수 150ml중의 포타슘 히드록시드 36g(0.64mol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 이어서, 탈염수 600ml 및 톨루엔 600ml 중의 시트르산 158g(0.82mol)의 용액을 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 톨루엔 600ml를 이용하여 재추출하였다. 합친 유기상을 탈염수 2x150ml를 이용하여 세척하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체를 남겼다. 톨루엔 150ml를 첨가하고 슬러리를 진공에서 재농축시켜 백색 고체를 남겼다. 생성물을 tert-부틸메틸 에테르 300ml 및 시클로헥산 600ml로부터 결정화에 의해 정제하여 고체인 표제 화합물 79g을 얻었다.
선택적 제조예:
트리에틸포스포노아세테이트 12.0Kg(53.5mol)을 30분에 걸쳐서 THF 118리터 중의 포타슘 tert-부톡시드 7.20Kg(64.2mol)의 교반 용액에 0에서 5℃사이에 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 25-30℃로 가온하고, 이를 1 시간 동안 교반시키고, 이어서, 45분에 걸쳐서 THF 28리터 중의 tert-부틸 브로모아세테이트 11.5Kg(59.0mol)의 용액에 0 내지 5℃사이에 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서 탈염수 6.1 리터 및 에탄올 30 리터를 첨가하였다. 이어서, 탈염수 84 리터 중의 포타슘 히드록시드 4.2Kg(75.0mol)의 용액을 2시간에 걸쳐서 -5 내지 0℃사이에 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에 16시간에 걸쳐 교반시키고, 이어서, 탈염수 32 리터 중의 시트르산 16.5Kg(85.8mol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 진공에서 180 리터 부피로 농축시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 90 리터를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트 30리터를 이용하여 재추출하였다. 합친 유기상을 물 30리터를 이용하여 세척하고, 이어서, 스트립하고, 대기압에서 증류함에 의해서 72리터의 일정 부피에서 시클로헥산으로 교환시켰다. tert-부틸메틸 에테르 18리터는 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 12 시간 동안 교반시키고, 이어서 여과시켰다. 잔류물을 시클로헥산 16 리터 및 tert-부틸메틸 에테르 3.6리터의 혼합물을 이용하여 세척하고, 이어서, 진공에서 16시간동안 건조시켜 무색 고체인 표제 화합물 10.0Kg(60%)을 얻었다.
(E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산
THF 300ml 중의 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸 에스테르 100g(0.32mol)의 용액을 15분 걸쳐 THF 300ml 중의 포타슘 tert-부톡시드 110g(0.98mol)의 교반 용액에 -10℃ 내지 -5℃에서 질소하에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 15 분 동안 교반시키고, 이어서, THF 100ml 중의 히드로신남알데히드 46.8g(0.35mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 -13℃ 내지 -8℃에서 적가하였다. 혼합물을 -10℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 탈염수 500ml의 시트르산 111g(0.58mol) 및 에틸 아세테이트 500ml의 용액을 첨가하였다. pH를 수산화 나트륨 수용액 50%를 이용하여 pH4로 고정시키고, 상을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 500ml로 세척하고, 합친 유기층을 포화 중탄산 나트륨 500ml, 시트르산 용액 10%(500ml) 및 탈염수 500ml를 이용하여 세척하고, 이어서, 진공에서 농축시켰다. 생성 고체를 시클로헥산 470 ml중에 1 시간 동안 슬러리화시키고, 이어서, 혼합물을 여과시켰다. 잔류물을 시클로헥산 2x50ml를 이용하여 세척하고, 진공에서 건조시켜 무색 고체인 표제 화합물 76g(81%)을 남겼다.
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산
메탄올 1000ml 중의 (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산 100g(0.34mol),시클로헥실아민 39ml(0.34mol) 및 [(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프틸]클로로 (p-시멘)루테늄 클로라이드 0.64g(0.69mmol)의 교반 용액을 60℃로 수소(60p.s.i)하에서 42시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고 이어서, 진공에서 농축시켜 황색 고체를 얻고, 아세톤 850ml으로부터 재결정화에 의해 정제하였다. 생성 고체를 에틸 아세테이트 1200ml와 시트르산 용액 10% 1200ml 사이에 분획시키고, 유기상을 분리시키고, 탈염수 1200ml를 이용하여 세척하고, 진공에서 농축시켜 오일인 표제 화합물 80g을 남겼다.
시클로헥실아민 염의 제조예:
메탄올 중 6.9 리터 중의 시클로헥실아민 266ml(2.32 mol), (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산 688g(2.37mol) 및 [(S)-2,2'-비스(디페닐포스피노-1,1'-비나프틸]클로로(p-시메네)루테늄클로라이드 4.4g(4.7 mmol)의 교반 용액을 60℃로 수소 60p.s.i.하에서 47 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다(거울산상 이성질체 과도량=88%). 혼합물을 셀라이트를 통과시켜 여과시키고, 이어서, 용매를 스트립하고, 대기압에서 4.2 리터의 일정 부피로 증류하여 아세톤으로 교환하였다. 생성 현탁액을 실온으로 냉각시키면서, 4 시간 동안 교반시키고, 이어서, 여과시켰다. 잔류물을 아세톤 2x1리터를 이용하여 세척하고, 이어서, 진공에서 45℃에서 16 시간 동안 건조시켜 무색 고체인 표제 화합물 590g(64%, 거울상 이성질체 과도량=98.9%)을 얻었다.
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸l-5-시클로헥실펜탄산 시클로헥실아민염
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산시클로헥실아민염 691g(1.77mol) 및 에틸 아세테이트 7.0 리터를 시트르산 수용액 10% 6.3리터에 첨가하고, 주황색 상을 분리시키고, 물 7.0리터를 이용하여 세척하고, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 메탄올 7.0 리터 중의 오일 및 탄소 상의 5% 로듐 51.6g의 용액을 주변 온도에서 수소 기체(150p.s.i) 하에서 48 시간 동안 교반시키고, 이어서, 셀라이트를 통과시켜 여과시켰다. 여액에 시클로헥실아민 202ml(1.77mol)을 첨가하고, 메탄올 용액을 스트립하고, 대기압하에서 5.5 리터의 부피로 증류시켜 메틸에틸 케톤으로 교환하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반시키면서 주변 온도으로 냉각시키고, 여과시켰다. 잔류물을 메틸에틸 케톤 2x500ml으로 세척하고, 이어서, 45℃에서 진공에서 4 시간 동안 건조시켜 무색 고체인 표제 화합물 495g을 얻었다(71%).
(R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산
메탄올 220ml 중의 (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산 2.2g(7.5mmol) 및 5% Rh/C 0.22g의 용액을 실온에서 수소 기체 (150 p.s.i)하에서 24 시간 동안 교반시키고, 이어서, 셀라이트를 이용하여 여과시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 오일인 표제 화합물 2.0g을 얻었다.
제조예 2 : tert-부틸(3R)-3-[({[(Z)-1-아미노-2-에톡시-2-옥소에틸이덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트
1,4-디옥산 175ml중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 7.53g(25.2mmol)의 용액을 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 3.75g(27.8mmol)으로 처리하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 5.47g(26.5mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반시켜 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 1,4-디옥산 2x50ml을 이용하여 세척하였다. 이어서, 여액을 탄산 나트륨 4.01g(37.8mmol) 및 에틸 2-아미노-2-(히드록시이미노)아세테이트(J. Org.Chem.;23;1958;1794) 3.33g(25.2mmol)을 이용하여 처리하였다. 생성 혼합물을 17 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(30:70)이 에틸 아세테이트:펜탄(50:50)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체인 표제 화합물 6.50g을 얻었다.
제조예 3 : 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트
크실렌 400ml중의 tert-부틸(3R)-3-[({[(Z)-1-아미노-2-에톡시-2-옥소에틸이덴]아미노}옥시) 카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트(제조예 2) 21.Og(50.82mmol)의 용액을 17 시간 동안 130℃에서 가열시키고, 이어서, 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(5:95)이 에틸 아세테이트:펜탄(20:80)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일인 표제 화합물 20.0g을 얻었다.
제조예 4 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
디클로로메탄 10ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 820mg(2.08mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 5ml를 이용하여 처리하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로 공비시켰다. 잔류물을 이어서 에틸 아세테이트에 용해시키고, 연속적으로 소듐 디히드로젠 시트레이트 수용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하고 오일인 표제 화합물 740mg을 얻었다.
제조예 5 : tert-부틸(3R)-3-[3-(아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-페닐헥사노에이트
암모니아 기체 20 ml로 포화시킨 에탄올 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 400mg(1.01mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(90:10)을 헥산:에틸 아세테이트(60:40)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 260mg을 얻었다.
융점: 77-79℃
MS : 366 (MH+). 383 (MNa+)
C19H31N3O4의 원소 분석:
실측치: C, 62.42 ; H, 8.59 ; N, 11.48% ;
이론치: C, 62.44 ; H, 8.55 ; N, 11.50%
tert-부틸(3R)-3-[3-(아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-시클로헥실-헥사노에이트의 선택적 제조예 :
혼합 크실렌 25ml중의 tert-부틸(3R)-3[[{[(Z)-1,2-디아미노-2-옥소에틸이덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실-헥사노에이트 (제조예 101) 4.10g(10.7 mmol)을 48 시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 n-헥산:에틸 아세테이트(75:25)의 등용매계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일을 얻었다. 오일을 시클로헥산으로부터 결정화시켜 무색 오일인 표제 화합물 0.60g을 얻었다.
제조예 6 : (3R)-3-[3-(아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-시클로헥실헥산산
디클로로메탄 10ml 중의 tert-부틸(3R)-3-[3-(아미노카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-페닐헥사노에이트(제조예 5) 250mg(0.68mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 5ml을 이용하여 처리하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)을 이용하여 공비시키고, 이어서, 헥산으로 공비시키고, 백색 고체인 표제 화합물 204mg을 얻었다.
융점 : 172-174℃
C15H23N3O4의 원소 분석
실측치: C, 58.03 ; H, 7.48 ; N, 13.38%
이론치: C, 58.24 ; H, 7.49 ; N, 13.19%
제조예 7 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트
에탄올 80ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 4.70g(11.9mmol)의 용액을 메틸아민(에탄올 중의 33% w/v, 12.O ml, 96.Ommol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(9:1)이 디클로로메탄:에틸 아세테이트(8:2)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 연황색 오일인 표제 화합물 4.23g을 얻었고 이를 정치시키자 결정화되었다.
제조예 8 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산
디클로로메탄 10ml 중의 디클로로메탄 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트 (제조예 7) 380mg(1.00mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (5ml)를 이용하여 처리하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔 (x2)를 이용하여 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 연속적으로 소듐 시트레이트의 포화수용액으로 처리하고, 염수를 이용하여 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켜 백색 고체인 표제 화합물 310mg을 얻었다.
융점 : 83-86℃
MS : 341 (MNH4 +)
C16H25N3O4의 원소 분석:
실측치: C, 59.24 ; H, 7.75 ; N, 12.77%
이론치: C, 59.43 ; H, 7.79 ; N, 12.79%
제조예 9 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(프로필아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일} 헥산산
톨루엔 2ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 107mg(0.31mmol)의 용액을 n-프로필아민 250㎕( 3.10mmol)으로 처리하고, 혼합물을 125℃에서 2 시간 동안으로부터 밀폐 용기내에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 희석하고, 연속적으로 시트르산 수용액 (5%w/v), 물 및 염수로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(80:20)이 디클로로메탄:에틸 아세테이트(60:40)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일인 표제 화합물 76 mg을 얻었다.
제조예 10 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트
에탄올 8ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 1.OOg(2.53mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 디메틸아민 (에탄올 중의 5.6M, 4.50ml, 25.3mmol)으로 적가하였다. 용액을 17 시간동안 교반시켜 이 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1)을 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일인 표제 화합물 0.93g을 얻었다.
제조예 11 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-{(디메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산
디클로로메탄 10ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 10) 2.35g(5.97mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 2ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 정제시켜 표제 화합물 1.27g을 얻었다.
MS : 360 (MNa+), 355 (MNH4 +)
C17H27N3O4의 원소 분석:
실측치: C, 60.63 ; H, 8.16 ; N, 12.30%
이론치: C, 60.51 ; H, 8.07 ; N, 12.45%
제조예 12 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3)300mg(0.76mmol)의 용액을 피롤리딘 0.63ml(7.60mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 용액을 60℃에서 9시간동안가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(4:1)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 오일인 표제 화합물 360mg을 얻었다.
제조예 13 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥산산
tert부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1-피롤리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트 (제조예 12) 356mg(0.85mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 표제 화합물 288g을 얻었다.
제조예 14: tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1-피페리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 300mg(0.76mmol)의 용액을 피페리딘 0.75ml(7.60mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 60℃에서 질소 분위기하에서 9 시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 혼합물을 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(80:20)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 연황색 오일인 표제 화합물 334g을 얻었다.
제조예 15 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1-피페리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
디클로로메탄 4ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1-피페리디닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트 (제조예 14) 334mg(0.77mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1 ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 베이지색 고체 266mg인 표제 화합물을 얻었다.
제조예 16a : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
제조예 16b : tert-부틸(3R)-3-{3-[(벤질아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 300mg(0.76mmol)의 용액을 이소인돌린 히드로클로라이드 0.59g(3.80mmol)(벤질아민도 포함) 및 트리에틸아민 0.74ml(5.32mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 60℃에서 질소 분위기하에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 감압에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:에틸아세테이트(90:10)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하였다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(99:1)의 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 표제 화합물 16a 91mg을 얻었다.
이어서, 디클로로메탄:에틸 아세테이트(95:5)를 용리제로 이용하여 표제 화합물 16b 173mg을 얻었다.
제조예 17 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥산산
디클로로메탄 4ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 16a) 91mg(0.19mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 베이지색 고체인 표제 화합물을 82mg을 얻었다.
제조예 18 : (3R)-3-{3-[(벤질아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥산산
디클로로메탄 4 ml 중의 tert-부틸(3R)-3-{3-[(벤질아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥사노에이트(제조예 16b) 173mg(0.38mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1ml로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 베이지 색인 표제 화합물 155mg을 얻었다.
제조예 19 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린일카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일} 헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 300mg(0.76mmol)의 용액을 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 0.95ml(7.60mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 60℃에서 질소 분위기하에서 9 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(80:20)을 용리제로서 이용하여 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트(90:10)이 펜탄:에틸 아세테이트(70:30)의 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제시켜 표제 화합물 343mg을 얻었다.
제조예 20 : (3R)-6-시클로헥실-3 {3-[3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀리닐카르보닐]-1, 2, 4-옥사디아졸-5-일} 헥산산
디클로로메탄 4ml중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[3,4-디히드로-2(1H)-이소퀴놀린일카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 19) 343mg(0.71mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1 ml)으로 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 표제 화합물 281mg을 얻었다.
제조예 21 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(4-모르폴리닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 300mg(0.76mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 모르폴린 0.066ml(7.60mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고, 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 추가 모르폴린 0.53ml(6.08mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃로 8 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(80:20)을 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 황색 오일인 표제 화합물 269mg을 얻었다.
제조예 22 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(4-모르폴리닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
디클로로메탄 4ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(4-모르폴리닐카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 21) 269mg(0.62mmol)의 용액을을 트리플루오로아세트산 1 ml으로 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로 부터 공비시키고, 표제 화합물 219mg을 얻었다.
제조예 23 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 300mg(0.76mmol)의 용액을 메틸피페라진 0.84ml(7.60mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 60℃에서 질소 분위기하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)이 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 312mg을 얻었다.
제조예 24 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 4 ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 23) 312mg(0.70mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1 ml으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 백색 폼인 표제 화합물 320 mg을 얻었다.
제조예 25 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-([4-(디메틸아미노)-l-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
에탄올 10ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 800mg(2.03mmol)의 용액을N, N-디메틸-N-(4-피페리디닐)아민 1.23g(9.61 mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 환류하에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 연속적으로 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(90:10)을 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 잔류물을 얻었고, 이를 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(90:10:0.5)를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 황색 오일인 표제 화합물 653mg을 얻었다.
제조예 26 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥산산 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 15ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트 (제조예 25)652mg(1.37mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 5ml로 처리하였다. 생성 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(90:10:0)이 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(70:30:2)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 702mg을 얻었다.
제조예 27 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(4-모르폴리닐)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
에탄올 10ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 1.00g(2.54mmol)의 용액을 4-(3-아제티디닐)모르폴린디히드로클로라이드 2.72g(12.6mmol) 및 트리에틸아민 2.56g(25mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 질소분위기하에서 환류하에서 24시간동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출시켰다.합친 유기층을 물 및 염수를 이용하여 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(97:3)의 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 1.32g을 얻었다.
제조예 28 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(4-모르폴리닐)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥산산 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 15ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(4-모르폴리닐)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트 (제조예 27) 1.32g(2.70mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(5ml)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x3)으로부터 공비시키고, 이어서 디클로로메탄으로부터 공비시켜 백색 폼인 표제 화합물 1.31g을 얻었다.
MS:435(MH+)
제조예 29 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[7,8-디히드로[1,6]나프티리딘-6(5H)-일카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일} 헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸5-{(R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 300mg(0.76mmol)의 용액을 5,6,7,8-테트라히드로[1,6]나프티리딘 디히드로클로라이드 (Chem. Pharm. Bull. ; 32 ; 7 ; 1984 ; 2522-2529) 0.79g(3.80mmol) 및 트리에틸아민 1.27ml(9.13mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 60℃에서 질소 분위기하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(90:10)이 디클로로메탄:에틸 아세테이트(50:50)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 281mg을 얻었다.
제조예 30 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[7,8-디히드로[1,6]나프티리딘-6(5H-일카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥산산 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 4ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-[7,8-디히드로[1,6]나프티리딘-6(5H)-일카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트 (제조예 29) 281mg(0.58mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1ml으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 표제 화합물 245mg을 얻었다.
제조예 31 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[4-(4-피리디닐)-l-피페리디닐]카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
에탄올 10ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 0.50g(1.27mmol)의 용액을 4-(4-피리디닐)피페리딘 (Monatsh.℃hem.;3;1882;867) 0.41g(2.54mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 환류하에서 72 시간 동안 가열하였다. 추가 4-(4-피리디닐)피페리딘 0.21g(1.27mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류시키면서 24 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 연속적으로 물과 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)이 디클로로메탄:메탄올(95:5)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일인 표제 화합물 0.39g을 얻었다.
제조예 32 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산
디클로로메탄 15 ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[4-(4-피리디닐)-1-피페리디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트(제조예 31) 376mg(0.74mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 5ml로 처리하였다. 생성 혼합물을 3 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x3)으로부터 공비시켜 제거하고, 이어서 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 탄산 나트륨 포화 용액을 pH가 12가 될 때까지 잔류물에 첨가시키고, 이어서, 수성 시트르산 용액 10%(w/v)를 pH가 3.5가 될 때까지 적가하였다. 이어서, 용액을 물을 이용하여 희석시키고, 에틸 아세테이트(x3)을 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시키고, 백색 고체인 표제 화합물 310mg을 얻었다.
제조예 33 : tert-부틸(3R)-3-(3-{[벤질(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-시클로헥실헥사노에이트
에탄올 4ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 300mg(0.76mmol)의 용액을 N-벤질-N-메틸아민 0.98ml(7.60mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 용액을 60℃에서 질소 분위기하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(100:0)이 디클로로메탄:에틸 아세테이트(95:5)로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 296mg을 얻었다.
제조예 34 : (3R)-3-(3-{[벤질(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-시클로헥실헥산산
디클로로메탄 4ml 중의 tert-부틸(3R)-3-(3-{[벤질(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-시클로헥실헥사노에이트 (제조예 33) 296mg(0.63mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1 ml으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 표제 화합물 226mg을 얻었다.
제조예 35 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[메틸(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
1-1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 645mg(3.75mmol)을 톨루엔 10ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(메틸아미노)카르보닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 7) 1.42g(3.75mmol), 트리부틸포스핀 930㎕(3.75mmol) 및 2-히드록시메틸피리딘 240㎕(2.50mmol)의 차가운 용액으로 첨가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 질소 분위기하에서 15 분동안 교반시키고, 이어서, 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 용매를 감압하에서 여액으로부터 제거시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(90:10)이 헥산:에틸 아세테이트(50:50)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색 오일인 표제 화합물 530mg을 얻었다.
제조예 36 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-([메틸 (2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥산산
디클로로메탄 20ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[메틸(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트(제조예 35) 527mg(1.12mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 10ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켰다. 잔류물을 탄산수소나트륨 용액 3ml중에서 용해시키고, pH를 수성 시트르산 용액(10% w/v)을 이용하여 pH4로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(x2)를 이용하여 추출시키고, 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 황색 오일인 표제 화합물 456mg을 얻었다.
제조예 37 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
에탄올 30ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 1.18g(3.00mmol) 및 트리에틸아민 1.51g( 15.00mmol)의 용액을 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 1.88g(15.00mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 80℃에서 질소 분위기하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분획하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(90:10)이 헥산:에틸 아세테이트(50:50)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 456mg을 얻었다.
제조예 38 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트
무수 디메틸술폭시드 10ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트 (제조예 37) 440mg(1.00mmol)의 용액을 요오도메탄 310㎕(5.00mmol) 및 세슘 카르보네이트 975mg(3.00mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 40℃에서 질소 분위기하에서 3 시간 동안 가열하고 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물을 이용하여 희석하고, 디에틸 에테르(x3)을 이용하여 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트(2:1)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 오일인 표제 화합물 315mg을 얻었다.
제조예 39 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산
디클로로메탄 10ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트(제조예 38) 315mg(0.70mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 5ml으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 소듐 시트레이트의 포화수용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시키고 오일인 표제화합물 273mg을 얻었다.
제조예 40/실시예 41 :
메틸2-[[(5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐](메틸)아미노]아세테이트
무수 디클로로메탄 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산 (제조예 39) 273mg(0.70mmol) 및 N-메틸모르폴린 85㎕(0.77mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트 100㎕(0.77mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 30분 동안 교반시켰다. O-(트리메틸실릴)히드록실아민 250㎕( 2.10mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기하에서 1시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 메탄올 10ml에 의해 중단시키고, 10 분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분획하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 연속적으로물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 HPLCa에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 187mg을 얻었다.
MS:411(MH+), 433(MNa+)
제조예 41 : 1-[(5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티딘카르복시산
디메틸술폭시드 25ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 790mg(2.00mmol)의 용액을 3-아제티딘 카르복시산 505mg(5.00mmol) 및 포타슘 카르보네이트 690mg(5.00mmol)을 이용하여 처리하고 생성 혼합물을 95℃에서 질소 분위기하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 혼합물을 1M 염산 25ml을 이용하여 처리하고, 이어서, 물을 이용하여 추가 세척하고, 에틸 아세테이트(x3)를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 연황색의 오일인 표제 화합물 490mg을 얻었다.
제조예 42 : 메틸1-[(5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티딘카르복실레이트
디클로로메탄 10ml 중의 1-[(5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티딘카르복시산 (제조예 41) 480mg(1.07mmol) 및 N-메틸모르폴린 130㎕(1.17mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 이소부틸 클로로포르메이트 150㎕(1.17mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서, 1 시간 동안 실온에서 가온하였다. 혼합물을 메탄올 5ml를 이용하여 중단시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M 염산 사이로 분획하였다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트(95:5)가 디클로로메탄:에틸 아세테이트(90:10)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 230mg을 얻었다.
제조예 43 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(메톡시카르보닐)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산
디클로로메탄 8ml 중의 메틸1-[(5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)카르보닐]-3-아제티딘카르복실레이트 (제조예 42) 225mg(0. 48mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 4ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔(x2)으로부터 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 연속적으로 소듐 시트레이트 포화수용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 오일인 표제 화합물 200mg을 얻었다.
제조예 44 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
디클로로메탄 8ml중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예1) 596mg(2.00mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 364mg(2.25mol)으로 처리하고, 용액을 15 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, N-히드록시-아세트아미딘(Chem. Ber.;17;1884;2746) 148mg(2.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 질소 분위기하에서 90분 동안 니트(neat) 가열시켰다. 이어서, 조생성물을 디클로로메탄을 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 385mg을 얻었다.
제조예 45 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트(제조예 44) 350mg(1.04mmol)을 트리플루오로아세트산 3 ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 45 분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시키고, 이어서 디클로로메탄으로부터 공비시켜 표제 화합물 185mg을 얻었다.
제조예 46 :tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트
디클로로메탄 30ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 500mg(1.70mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 272mg(1.70mol)을 이용하여 처리하고, 용액을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다.이어서, N'-히드록시-2-메틸프로판이미드아미드(Monatsh.Chem.;113;1982;781-792) 174mg(1.70mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 120℃에서 질소 분위기하에서 18 시간 동안 니트 가열시켰다. 이어서, 조 생성물을 디클로로메탄을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 250mg을 얻었다.
제조예 47 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트(제조예 46) 250mg(0.69mmol)을 트리플루오로아세트산 5ml으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 45 분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시키고, 이어서 디클로로메탄으로부터 공비시켜 백색 고체인 표제 화합물 220mg을 얻었다.
제조예 48 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
디클로로메탄 30ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산 (제조예 1) 500mg(1.70mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 272mg(1. 70mol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. N'-히드록시-2-메톡시에탄이미드아미드(J.Med.Chem,;40;8;1997;1230-1246) 177mg(1.70mmol)의 용액을 이어서 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 120℃에서 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 니트 가열시켰다. 이어서, 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일인 표제 화합물 350mg을 얻었다.
제조예 49 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(메톡시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 48) 350mg(0.96mmol)를 트리플루오로아세트산 3ml로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시키고, 디클로로메탄으로부터 공비시켜 무색 오일인 표제 화합물 250mg을 얻었다.
제조예 50 : tert-부틸 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
디클로로메탄 30ml중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 500mg( 1.70mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸272mg(1.70mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, N'-히드록시-3-메톡시프로판이미드아미드(J.Amer.Chem.Soc.;80;1958;3769-3771) 201 mg(1.70mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 120℃ 에서 질소 분위기하에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 조생성물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 410mg을 얻었다.
제조예 51 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥산산
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트 (제조예 50) 410mg(1.08mmol)을 트리플루오로아세트산 3ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시키고, 이어서, 디클로로메탄으로부터 공비시켜 표제 화합물 250 mg을 얻었다.
제조예 52 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트
디클로로메탄 30ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예1) 500mg( 1.70mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 272mg(1.70mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, N'-히드록시-3-옥소-(1-피롤리디닐)프로판이미드아미드(FR 특허 73-36858 731016) 291mg(1.70mmol)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 110℃에서 질소 분위기하에서 2 시간 동안 니트 가열하였다. 이어서, 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 309mg을 얻었다.
제조예 53 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[2-옥소-2-(1-피롤리디닐)에틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트 (제조예 52) 309mg(0.71 mmol)을 트리플루오로아세트산 2ml으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시키고, 연황색 오일인 표제 화합물 200mg 을 얻었다.
제조예 54 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(페닐술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트
디클로로메탄 15ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산 (제조예 1) 300mg(1.00mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 162mg(1. 00mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. N'-히드록시-2 (페닐술포닐)에탄이미드아미드 (J.Heterocycl.Chem.;16;1979;1197-1200) 214mg(1.00mmol)을 이어서 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 130℃에서 질소 분위기하에서 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물 78mg을 얻었다.
제조예 55 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(페닐술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-(페닐술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 54) 78mg(0.16mmol)을 트리플루오로아세트산 2ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시키고, 이어서, 디클로로메탄으로부터 공비시켜 오일인 표제 화합물 60mg을 얻었고, 이를 정치시키자, 결정화되었다.
제조예 56 : tert-부틸(3R)-3-{3-[(4-클로로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥사노에이트
디클로로메탄 15ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 300mg(1.00mmol)의 용액을 1,1'-카르보닐디이미다졸 162mg(1.00mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 2-(4-클로로페녹시)-N'-히드록시에탄이미드아미드(US 특허 97-815671 970313) 197mg(0.98mmol)을 첨가하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 120℃에서 질소 분위기 하에서 2 시간 동안 니트 가열시켰다. 이어서, 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 220mg을 얻었다.
제조예 57 : (3R)-3-{3-[(4-클로로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥산산
tert-부틸(3R)-3-{3-[(4-클로로페녹시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥사노에이트(제조예 56) 215mg(0.46mmol)을 트리플루오로아세트산 5ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켜 표제화합물 189mg을 얻었다.
제조예 58 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥사노에이트
디클로로메탄 15ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 300mg(1.OOmmol)의 용액을 연속적으로 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 192mg(1.OOmmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 125mg(1.02mmol) 및 N-히드록시-2-(2-피리디닐)에탄이미드아미드(Chem. Pharm. Bull.; 21 ; 10 ; 1973 ; 2146-2160) 152mg(1.00mmol)으로 처리하였다. 생성 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 120℃에서 질소분위기에서 2 시간 동안 니트 가열시켰다. 이어서, 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)을 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(30:70)을 용리제로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 오일인 표제 화합물107mg을 얻었다.
제조예 59 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산 트리플루오로아세테이트
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(2-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 58) 247mg(0.60mmol)를 트리플루오로아세트산 7ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시키고, 이어서 디클로로메탄으로부터 제거시키고 오일인 표제 화합물 262mg을 얻었다.
제조예 60 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-({[(1S)-2-에톡시-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)헥사노에이트
디클로로메탄 75ml중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 5.00g(16.76mmol)의 용액을 연속적으로 1-히드록시벤조트리아졸히드레이트 2.49g(18.43mmol), 세린 에틸 에스테르 히드로클로라이드 3.13g(18.43mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 6.13ml(35.19mmol)으로 처리하고, 0℃에서 질소 분위기하에서 15 분 동안 교반시켰다. 이어서, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 3.53g(18.43mmol)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 200 ml를 이용하여 희석하고, 물, 수성 시트르산 용액 (10% w/v), 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 이어서, 잔류물 에틸 아세테이트:펜탄(10:90)이 에틸 아세테이트:펜탄(50:50)으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 5.41g을 얻었다.
MS:413(M+)
C22H39NO6·0.33EtOAc의 원소 분석:
실측치: C, 63.20 ; H, 9.52 ; N, 3.27%
이론치: C, 63.28 ; H, 9.48 ; N, 3.16%
제조예 61 : 에틸(4S)-2-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 40 ml중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3({[(1S-2-에톡시-1-(히드록시메틸)-2-옥소에틸]아미노}카르보닐)헥사노에이트(제조예 60) 4.14g(10mmol)의 용액을 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄히드록시드, 내염[Burgess Reagent] 2.62g(11mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 질소 분위기하에서 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트(80:20)에서 펜탄:에틸 아세테이트(50:50)으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 3.10g을 얻었다.
제조예 62 : 에틸2-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
가스를 제거한 디클로로메탄 25ml 중의 브롬산 구리(II) 2.08g(9.31 mmol) 및 헥사메틸렌테트라민 1.30g(9.31 mmol)의 현탁액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 1.39ml(9.31mmol)으로 처리해서, 이어서, 냉수조에서 냉각시키고, 5분 동안 교반시켰다. 이 현탁액을 디클로로메탄 5ml중의 에틸(4S)-2-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트 (제조예 61) 0.92g(2.33mmol)의 용액에 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 0.88 암모니아: 염화암모늄 포화수용액(1:1, 100mis)의 용액 사이에 분획하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(x2)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 연속적으로 2M 염산, 탄산수소 나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(10:90)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제시켜 연황색 오일인 표제 화합물 0.59g을 얻었다.
제조예 63 : (3R)-6-시클로헥실-3-[4-(에톡시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일] 헥산산 트리플루오로아세테이트
무수 디클로로메탄 25 ml중의 에틸2-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예 62) 1.58g(4.01 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 7 ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 공비시켜 표제 화합물 1.66g을 얻었다.
제조예 64 : 에틸2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 10ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[4-(에톡시카르보닐)-1,3-옥사졸-2-일]헥산산 트리플루오로아세테이트 (제조예 63) 1.66g(3.68mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 0.80g(4.93mmol), O-벤질히드록실아민 히드로클로라이드 1.57g(9.84mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 1.71 ml(9.82mmol)의 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50ml를 이용하여 희석시키고, 연속적으로 탄산수소나트륨 포화수용액, 수성시트르산용액(10% w/v), 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(98:2)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트:펜탄(50:50)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 주황색 오일인 표제 화합물 1.41g을 얻었다.
제조예 65 : 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-1,3-옥사졸-4-카르복시산
1,4-디옥산:물(10ml:5ml)중 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예 64) 1.31g(2.96mmol)의 용액을 리튬 히드록시드 모노히드레이트 0.19g(4.44mmol)을 이용하여 처리하고, 냉수조에서 3.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 100ml에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 고체 시트르산을 이용하여 산성화시키고, 이어서, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 층을 분리시키고, 주황색층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 백색 고체인 표제 화합물 0.75g을 얻었다.
제조예 66 : 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-N,N-디메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드
디클로로메탄 6ml 중의 2-((1 R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-1,3-옥사졸-4-카르복시산(제조예 65) 200mg(0.48mmol)의 용액을 연속적으로 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 72mg(0.53mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 79mg(0.96mol), N-메틸모르폴린 160㎕(1.45mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 111mg(0.58mmol)를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 용해시키고, 연속적으로 수성 시트르산 용액(10% w/v), 탄산 나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 200mg을 얻었다.
제조예 67 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-({[2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥사노에이트
디클로로메탄 75ml 중의 (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 6.40g(21.45mmol)의 빙냉용액을 히드록시벤조트리아졸 히드레이트 3.19g(23.60mol), 테레오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 4.00g(23.60mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 7.85ml(45.10mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 4.52g(23.58mmol)으로 연속적으로 처리하고, 혼합물을 17 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이어서, 물, 수성 시트르산 용액(10% w/v), 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 연속적으로 세척하고 , 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 100ml 중에 용해시키고, 펜탄 150 ml를 이용하여 처리하여 백색 침전물을 얻었다. 이를 여과시키고, 펜탄으로 세척하여 백색 분말인 표제 화합물 6.48g을 얻었다.
제조예 68 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-({[1-(메톡시카르보닐)-2-옥소프로필]아미노}카르보닐)헥사노에이트
디클로로메탄 60 ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-({[2-히드록시-1-(메톡시카르보닐)프로필]아미노}카르보닐)헥사노에이트(제조예 67) 6.48g(15.69mmol)의 용액을 데스마틴(Dess-Martin)페리오디난[1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤지오독솔-3(1H)-온] 7.32g(17.26mmol)을 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소분위기 하에거 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 소듐 티오설페이트 6g (50ml 물 중) 및 탄산수소나트륨 포화수용액 50ml의 용액을 혼합물에 첨가하고, 추가 10분 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고, 수성 층을 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 연속적으로 물과 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트(100:0부터 90:10까지)의 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 4.86g을 얻었다.
제조예 69 : 메틸2-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
테트라히드로푸란 중의 트리페닐포스핀 9.49g(36.18mmol), 요오딘 7.98g(31.44mmol) 및 트리에틸아민 8.49ml(60.75mmol)의 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-({[1-(메톡시카르보닐)-2-옥소프로필]아미노}카르보닐)헥사노에이트(제조예 68) 4.86g(11.80mmol)을 15 분에 걸쳐서 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 0-5℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물을 이용하여 희석시키고, 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(0:100부터 10:90까지)의 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 2.92g을 얻었다.
제조예 70 : (3R)-6-시클로헥실-3-[4-(메톡시카르보닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-2-일] 헥산산
무수 디클로로메탄 15ml 중의 메틸2-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예69)2.92g(7.43mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 7.5ml를 이용하여 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄(x3)으로 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:펜탄(0:100부터 40:60까지)의 구배계를 용리제로서 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 2.50g을 얻었다.
MS:338(MH+), 360(MNa+)
C18H27NO5·0.3 EtOAc의 원소 분석:
실측치: C, 62.90 ; H, 8.18 ; N, 3.93%;
이론치: C, 63.38 ; H, 8.14 ; N, 3.85%
제조예 71 : 메틸 2-(1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
(3R)-6-시클로헥실-3-[4-(메톡시카르보닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-2-일]헥산산(제조예70) 2.48g(7.36mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 1-히드록시벤조트리아졸 994mg(7.36mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 2.12g(11.06mmol) 및 N-메틸모르폴린 1.21 mol(11.04mol)으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 이어서, O-벤질히드록시아민 1.17g(7.36mmol) 및 추가 N-메틸모르폴린 0.81ml(7.36mol)으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 무색 오일인 표제 화합물 3.22g을 얻었다.
MS : 443 (MH+), 465 (MNa+)
C25H34N2O5·0.3EtOAc의 원소 분석:
실측치: C, 66.78 ; H, 7.77 ; N, 6.19%;
이론치: C, 67.10 ; H, 7.82 ; N, 5.97%
제조예 72 : 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복시산
1,4-디옥산 10ml 중의 메틸2((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예 71) 1.00g(2.26mmol)의 용액을 1N 수성 수산화나트륨 용액 1.5ml으로 처리하고, 4 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 추가 1N 수성 수산화나트륨 3.0ml를 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 세척하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 고체 시트르산을 이용하여 산성화시키고, 이어서, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시키고, 백색 폼인 표제 화합물 0.83g을 얻었다.
제조예 73 : 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-N,N,5-트리메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드
디클로로메탄 5 ml 중의 메틸2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예72) 152mg(0.36mmol)의 용액을 연속적으로 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트48mg(0.36mmol), N-메틸모르폴린 82㎕(0.75mmol), 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 75mg(0.39mmol) 및 디메틸아민 히드로클로라이드 29mg(0.36mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 17 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 연속적으로 물, 탄산수소나트륨 포화수용액을 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(95:5:0.5)를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 109mg을 얻었고, 이를 정치하자 결정화되었다.
제조예 74 : 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1, 3-옥사졸-4-카르복사미드
디클로로메탄 10ml 중의 메틸2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예72) 200mg(0.47mmol)의 용액을 연속적으로 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트63mg(0.47mmol), N-메틸모르폴린 77 ㎕ (0.70mmol) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 134mg(0.70mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 10 분 동안 교반시켰다. 이어서, 농축 암모니아 용액(0.88, 50㎕, 1.00 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 17 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄을 이용하여 희석하고, 물, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:0.88암모니아(97:3:0.3)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 140mg을 얻었다.
MS:426(MH+)
C24H33N3O4의 원소분석:
실측치: C, 67.45 ; H, 7.85 ; N, 9.64%
이론치: C, 67.42 ; H, 7.78 ; N, 9.83%
제조예 75 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(디메틸아미노)-l-아제티디닐]카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
에탄올 5ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 360mg(0.91 mmol) 및 트리에틸아민 370mg(3.65mmol)의 용액을 N,N-디메틸-3-아제티딘아민(J.Med.Chem.;36;801;1993) 300mg(0.91 mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150ml와 염화 암모늄 포화수용액 150ml 사이로 분획시켰다. 유기층을 포화 암모늄 클로라이드 용액 150ml, 물 150ml 및 염수 150ml를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트:디에틸아민(87.5:12.5:0.25)가 펜탄:에틸 아세테이트:디에틸아민(50:50:1)로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 무색 오일인 표제 화합물 355mg을 얻었다.
제조예 76 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(디메틸아미노)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥산산
트리플루오로아세트산 10ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[3-(디메틸아미노)-1-아제티디닐]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트(제조예 75) 340mg(0.76mmol)을 실온에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화수용액 50ml 및 염수 50ml로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 백색 고체인 표제 화합물 30mg을 얻었다. 합친 수성층을 세척하고, <10% 메탄올을 포함하는 디클로로메탄 3x150ml를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 백색 고체인 표제 화합물 180mg을 얻었고, 합친 전체 질량은 210mg이었다.
제조예 77 : tert-부틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-아제티딘카르복실레이트
디메틸포름아미드 중의 tert-부틸3-요오도시클로부탄카르복실레이트 (EP 992493) 5.0g(17.7mmol)의 용액을 포타슘 프탈리미드 5.0g(27.0mmol)을 이용하여 처리하고, 18 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 과다 포타슘 프탈리미드를 제거하고, 이를 디메틸프롬아미드 10ml를 이용하여 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 크실렌 2x30ml를 이용하여 공비시켰다. 잔류물을 펜탄:에틸 아세테이트(95:5)가 펜탄:에틸 아세테이트(55:45)를 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 3.78g을 얻었다.
제조예 78 : tert-부틸 3-아미노-1-아제티딘카르복실레이트
메탄올 중의 메틸아민 10ml중의 tert-부틸 3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (제조예 77)의 용액을 55℃에서 3 시간동안 밀폐된 튜브내에서 교반시켰다. 냉각시키자, 침전물이 형성되고, 반응혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 100ml중에 용해시키고, 2M 염산 3ml를 포함하는 물 100ml 및 2M 염산 2ml를 포함하는 물 50ml를 이용하여 세척하였다. 합친 수성층을 2M 수산화 나트륨 용액 20ml를 이용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 3x75ml를 이용하여 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(97.5:2.5:0.25)가 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 대략 90%의 순도의 표제 화합물 935mg을 얻었고, 이를 추가 정제없이 제조에 이용하였다.
제조예 79 : (3R)-3-[3-({[1-(tert-부톡시카르보닐)-3-아제티디닐]아미노}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6-시클로헥실헥산산
에탄올 8ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 480mg(1.42mmol) 및 트리에틸아민 1 ml(7.18mmol)을tert-부틸3-아미노-1-아제티딘카르복실레이트(제조예 78) 300mg(1.74mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에서 18 시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 초기 아민으로 오염된 표제 화합물을 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0.5 M 염산 2x으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 끈적한 폼인 표제 화합물을 얻었다.
제조예 80 : (3R)-3-[3-({3-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-아제티디닐}카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-6- 시클로헥실헥산산
에탄올 8ml 중의 (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산(제조예 4) 480mg(1.26mmol) 및 트리에틸아민 350 l(2.50mmol)의 용액을 디(tert-부틸)3-아제티디닐이미도디카르보네이트(EP 153163, EP 106489)1.00g(4.56mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 2M 염산의 소량을 첨가하여 pH 2에 도달하도록 한 물을 이용하여 세척하고, 0.5 M의 염산(x2), 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 황산 마그네슘을 이용하여 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(99:1)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 440mg을 얻었다.
제조예 81 : tert-부틸 (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸) 아미노] 카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일) 헥사노에이트
에탄올 2 ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 560mg(1.42mmol)의 용액을 N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 900 l(0.91 mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 85℃에서 밀폐된 튜브내에서 4.5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:5:0.5)의 계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 632mg을 얻었다.
MS:451(MH+)
제조예 82 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-헥산산
디클로로메탄 5ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[[2-(디메틸아미노)에틸}(메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트(제조예 81) 630mg(1.40mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 5ml로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0)이 디클로로메탄:메탄올(90:10)으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하는 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고무인 표제 화합물 453mg을 얻었다.
MS : 395 (MH+)
C20H34N4O4·2CF3CO2H의 원소 분석:
실측치: C, 46.50 ; H, 6.00 ; N, 9.13%
이론치: C, 46.30 ; H, 5.83 ; N, 9.00%
제조예 83 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트
에탄올 2ml 중의 에틸5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트(제조예 3) 550mg(1.40mmol)의 용액을 N,N,N'-트리메틸-1,3-프로판디아민 1.02ml(7.00mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 85℃에서 밀폐된 튜브하에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(97:3:0.3)이 디클로로메탄:메탄올:암모니아(90:10:1)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 512mg을 얻었다.
MS : 465 (MH+)
C25H44N4O4의 원소 분석:
실측치: C, 64.44 ; H, 9.72 ; Ni 12.07%;
이론치: C, 64.62 ; H, 9.54 ; N, 12.06%
제조예 84 : (3R)-6-시클로헥실-3-(3-{[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산
디클로로메탄 5ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-(3-([(3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥사노에이트(제조예 83) 500mg(1.08mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 5ml에 의해 처리하고, 실온에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올(100:0)이 디클로로메탄:메탄올(80:20)으로 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 유리질인 표제 화합물 595mg을 얻었다.
MS : 409 (MH+)
C21H36N4O4·2CF3CO2H·2H2O의 원소 분석:
실측치: C, 45.48 ; H, 5.84 ; N, 8.50% ;
이론치: C, 45.87 ; H, 6.16 ; N, 8.56%
제조예 85 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥사노에이트
에탄올 120ml 중의 에틸 5-{(1R)-1-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-4-시클로헥실부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복실레이트 (제조예 3) 15.2g(38.50mmol)의 용액을 소듐 보로히드리드 1.46g(38.5mmol)을 조금씩 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 질소 분위기하에서 5 시간 동안 교반시켰다. 수성 시트르산(5%w/v 용액)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거시켰다. 수성층을 물을 이용하여 희석하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하여 유탁액을 얻었다. 무수 염화 나트륨을 첨가하여 유탁액을 분열시켰다. 합친 유기층을 탄산수소나트륨 포화용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 무색 오일인 표제 화합물 13.4g을 얻었다.
제조예 86 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일} 헥사노에이트
무수 테트라히드로푸란 1ml 중의 미네랄 오일 13mg(0.33mmol)중의 소듐 히드리드 60% 현탁액의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 1ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 85) 105mg(0.30mmol)의 용액으로 처리하고, 질소 분위기하에서 1 시간동안 교반시켰다. 에틸 브로모아세테이트 36㎕(0.33mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석하고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 펜탄:에틸 아세테이트(99:1)이 펜탄:에틸 아세테이트(80:20)로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 84mg을 얻었다.
MS : 461 (MNa+)
C23H38N2O6의 원소 분석:
실측치: C, 62.87 ; H, 8.77 ; N, 6.39%
이론치: C, 62.99 ; H, 8.73 ; N, 6.39%
제조예 87 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-{(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산
디클로로메탄 7ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 86) 500mg(1.08mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 3ml로 처리하고, 5 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 및 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올:아세트산(100:0:0)이 디클로로메탄:메탄올:아세트산(90:10:1)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 374mg을 얻었다.
MS : 383 (MH+)
C19H30N2O6·0.05H2O·0.05CH2Cl2의 원소 분석:
실측치: C, 59.67 ; H, 7.91 ; N, 7.32%
이론치: C, 59.62 ; H, 7.90 ; N, 7.22%
제조예 88 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3[(2-에톡시-1-메틸-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일} 헥사노에이트
무수 테트라히드로푸란 1ml 중의 미네랄 오일 18mg(0.45mmol)중의 소듐 히드리드 60% 현탁액의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 1ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 85) 142 mg(0.40mmol)으로 처리하고, 질소 분위기하에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 에틸2-브로모프로피오네이트 37㎕(0.33mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 이 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석하고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 오일을펜탄:에틸 아세테이트(99:1)이 펜탄:에틸 아세테이트(0:100)으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 90mg을 얻었다.
MS : 475 (MNa+)
C24H40N2O6의 원소 분석 :
실측치: C, 63.57 ; H, 8.93 ; N, 6.19% ;
이론치: C, 63.69 ; H, 8.91 ; N, 6.19%
제조예 89 :(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(2-에톡시-1-메틸-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일)헥산산
디클로로메탄 8ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(2-에톡시-l-메틸-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 88) 480mg(1.06mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 3.5ml로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 및 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올:아세트산(100:0:0)이 디클로로메탄:메탄올:아세트산(95:5:0.5)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 395mg을 얻었다.
MS : 419 (MNa+)
C20H32N2O6·0.2CH2Cl2의 원소 분석:
실측치: C, 60.03 ; H, 8.21 ; N, 6.97%
이론치: C, 60.04 ; H, 8.16 ; N, 7.00%
제조예 90 : tert-부틸(3R)-3-{3-[(2-아미노-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥사노에이트
무수 테트라히드로푸란 3ml 중의 미네랄 오일 51mg(1.28mmol)중의 60% 현탁액의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 3ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트 (제조예 85) 105mg(0.30mmol)의 용액으로 처리하고, 질소 분위기하에서 30분동안 교반시켰다. 2-브로모아세트아미드 235mg(1.70mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서, 40℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 희석하고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 펜탄:에틸 아세테이트(99:1)이 펜탄:에틸 아세테이트(0:100)으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 330mg을 얻었다.
MS:432(MNa+)
제조예 91 : (3R)-3-{3-[(2-아미노-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥산산
디클로로메탄 7ml 중의 tert-부틸(3R)-3-{3-[(2-아미노-2-옥소에톡시)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}-6-시클로헥실헥사노에이트(제조예 90) 280mg(0.86mmol)의 용액을 트리플루오로 아세트산 3ml으로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 및 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올:아세트산(100:0:0)이 디클로로메탄:메탄올:아세트산(90:10:1)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었고, 이를 디에틸에테르를 이용하여 분쇄시키고, 여과시켜 표제 화합물 155mg을 얻었다.
제조예 92 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3[3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
무수 테트라히드로푸란 30ml 중의 미네랄 오일 1.52g(38.00mmol)중의 소듐 히드리드 60% 현탁액의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 120ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 85) 13.40g(38.00mmol)의 용액으로 처리하고, 질소 분위기하에서 30 분 동안 교반시켰다. p-톨루엔 술포닐 클로라이드 7.25g(38.00mmol)을 조금씩 적가하고, 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온에서 가온하였다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트내에 용해시키고, 물, 탄산수소나트륨 포화용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 10.75g을 얻었다.
제조예 93 : 1-tert-부틸3-에틸2-({5-{(1R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4-시클로헥실부틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)말로네이트
무수 테트라히드로푸란 3ml 중의 미네랄 오일 35mg(38.00mmol)중의 소듐 히드리드 60% 현탁액의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, tert-부틸에틸 말로네이트 13.40g(38.00mmol)으로 처리하고, 질소 분위기하에서 5분 동안 교반시키고, 이어서, 실온으로 가온시켰다. 무수 테트라히드로푸란 3ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 92) 400mg(0.78mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 무색 오일이고 대략 70% 순도의 표제 화합물 518mg을 얻었고, 이를 추가 정제없이 이용하였다.
제조예 94 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
디클로로메탄 10ml 중의 1-tert-부틸3-에틸2-({5-[(1R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-4-시클로헥실부틸]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}메틸)말로네이트(제조예 93) 510mg(0.79mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 5ml으로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔으로부터 공비시켰다. 고체를 크실렌 10ml중에 용해시키고, 140℃에서 7 시간 동안 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 디클로로메탄:이소프로필알콜:아세트산(95:5:0)이 디클로로메탄:이소프로필알콜:아세트산(90:10:1)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마즈토그래피에의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 117mg을 얻었다.
제조예 95 : tert-부틸(3R)-3-[({[(Z)-1-아미노-2-(프로필술포닐)에틸이덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트
디클로로메탄 20ml중의 (2R)-2-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 500mg(1.67mol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 354mg(1.85mmol), N-메틸모르폴린 203 l(1.85mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 227mg(1.67mmol)의 용액을 (1Z)-N'-히드록시-2-(프로필술포닐)에탄이미드아미드 300mg(1.67mmol)으로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 10ml를 이용하여 희석시키고, 20 분 동안 교반시켰다. 층을 5 마이크론 필터 카트리지를 경유하여 분리시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거시키고, 황색 고체인 표제 화합물 760mg을 얻었다.
제조예 96 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일} 헥사노에이트
크실렌 15ml 중의 tert-부틸(3R)-3-[({[(Z)-1-아미노-2-(프로필술포닐)에틸리덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트(제조예 95) 760mg(1.60mmol)의 용액을 130℃에서 28 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 펜탄:에틸 아세테이트(100:0)이 펜탄:에틸 아세테이트(70:30)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일인 표제 화합물 400mg을 얻었다.
제조예 97 : (3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥산산
4M의 1,4 디옥산 4ml 중의 염산중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-{3-[(프로필술포닐)메틸]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}헥사노에이트(제조예 96) 371 mg(0.84mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 4M의 1,4-디옥산중의 새로운 염산 중에 용해시키고, 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하여 황색 오일인 표제 화합물 313mg을 얻었다.
제조예 98 : 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-N-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드
디클로로메탄 10ml 중의 2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복시산(제조예 72) 200mg(0.47mmol), N-메틸모르폴린 77 l(0.70mmol), 1-히드록시벤조트리아졸히드레이트 63mg(0.47mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 134mg(0.70mmol)의 용액을 N,N-디메틸에틸렌아민 56 l(0.51 mmol)으로 처리하고, 18 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물, 탄산나트륨 포화용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(94:4:0.4)의 계를 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 216mg을 얻었다.
MS : 499 (MH+)
C28H42N4O4의 원소 분석:
실측치: C, 67.24 ; H, 8.60 ; N, 11.25% ;
이론치: C, 67.44 ; H, 8.49 ; N, 11.24%
제조예 99 : 메틸({[2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)아세테이트
디클로로메탄 10ml 중의 2-((1R-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-카르복시산 (제조예 72) 230mg(0.53mmol), N-메틸모르폴린 61 l(0.56mol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 68mg(0.53mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 107mg(0.56mmol)의 용액을 디클로로메탄 2ml 중의 글리신메틸에스테르히드로클로라이드 70mg(0.56mmol) 및 N-메틸모르폴린 61l(0.56mmol)의 용액으로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄을 이용하여 희석하고, 물, 탄산수소나트륨 포화용액 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올:암모니아(100:0:0)이 디클로로메탄:메탄올:암모니아(98:2:0.2)로 점처적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 160mg을 얻었다.
제조예 100 : ({[2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)아세트산
1,4-디옥산 5ml 중의 메틸({[2-((1R)-1-{2-[(벤질옥시)아미노]-2-옥소에틸}-4-시클로헥실부틸)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]카르보닐}아미노)아세테이트(제조예 99) 158mg(0.32mmol)의 용액을 1M 수산화나트륨 용액 470 l(0.47mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 1 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 중에서 희석하고, 에틸 아세테이트를 이용하여 세척하였다. 수성층을 고체 시트르산을 이용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 유기층을무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜표제 화합물 61mg을 얻었다.
정확한 질량 : 486. 26 (MH+)
제조예 101 : tert-부틸(3R)-3-[({[(Z)-1,2-디아미노-2-옥소에틸리덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트
디메틸포름아미드 21ml 중의 (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산(제조예1) 3.47g(11.6mmol)을 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.97g(12.2mmol)으로 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, N-디메틸아미노피리딘 1.43g(11.7mmol)을 조금씩 첨가하고, 이어서, 2-아미노-2-(히드록시이미노)아세트아미드 1.25g(12.1mmol, Helv.Chim.Acta;47;1964;33-46)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸아세테이트와 탈염수 중의 10% 시트르산 용액 사이에 분획하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기층을 탈염수 x4 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 n-헥산으로부터 결정화시키고, 침전물을 수집하여 무색 고체인 표제 화합물 3.30g을 얻었다(수율 74%).
제조예 102 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(1H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
무수 테트라히드로푸란 2ml 중의 tert-부틸 1H-이미다졸-1-카르복실레이트 133mg(0.79mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 헥산 중의 2.5 M의 n-부틸 리튬 320㎕(0.79mmol)으로 처리하고, 질소 분위기하에서 1시간 동안 교반시켰다. 무수 테트라히드로푸란 2ml 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 92) 400mg(0.79mmol)의 용액을 천천히 첨가시키고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응혼합물을 에틸 아세테이트 30ml와 물 30ml 사이에 분획하였다. 유기층을 한번 더 물 20ml를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 연황색 오일인 표제 화합물307mg을 얻었다.
MS : 403 (MH+)
C22H34N4O3의 원소 분석:
실측치: C, 65.61 ; H, 8.91 ; N, 11.78% ;
이론치: C, 65.64 ; H, 8.51 ; N, 13.92%
제조예 103 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(H-이미다졸-2-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 102) 530mg(1.32mmol)를 트리플루오로아세트산 10ml으로 처리하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 3x30ml 및 디클로로메틴 2x30ml로부터 공비시켜 표제 화합물 609mg을 얻었다.
MS : 347 (MH+)
C18H26N4O3·1.5CF3CO2H·0.13H2O의 원소 분석:
실측치: C, 48.81 ; H, 5.61 ; N, 10.40% ;
이론치: C. 48.52 ; H, 5.38 ; N, 10.78%
제조예 104 : tert-부틸(3R)-3[({[(Z)-1-아미노-2-(4-피리디닐)에틸리덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트
디클로로메탄 20ml 중의 (2R)-2-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-5-시클로헥실펜탄산 (제조예 1) 500mg(1.67mmol)의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 354mg(1.85mmol), N-메틸모르폴린 203㎕(1.85mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 227mg(1.67mol)으로 처리하였다. (1Z)-N'-히드록시-2-(4-피리디닐)에탄이미드아미드(W09600720)374mg(1.67mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 N-메틸모르폴린 369㎕(3.34mmol)을 첨가하고 이를 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 층을 5 마이크론 필터 카트리지를 경유하여 분리시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거시켜 황색 오일인 표제 화합물 840mg을 얻었다.이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 105 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(4-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일] 헥사노에이트
크실렌 15ml 중의 tert-부틸(3R)-3-{({[(Z)-1-아미노-2-(4-피리디닐)에틸리덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트(제조예 104) 840mg(1.60mmol)의 용액을 130℃에서 4.5시간동안 가열시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 펜탄:에틸 아세테이트(90:10)이 펜탄:에틸 아세테이트(50:50)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 420mg을 얻었다.
MS : 436 (MNa+)
C25H35N3O3·0.1EtOAc의 원소 분석:
실측치: C, 69.38 ; H, 8.69 ; N, 9.72% ;
이론치: C, 69.39 ; H, 8.45 ;N, 9.72%
제조예 106 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(4-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
4M의 1,4 디옥산 5ml 중의 염산 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(4-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트 (제조예 105) 400mg(0.97mmol)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 고체를 4M의 1,4-디옥산 중의 새로운 염산중에 용해시키고, 실온에서 3 시간동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켜 황색 오일인 표제 화합물 390mg을 얻었다.
MS : 356 (M-H)-
C20H27N3O3·HCl·0.35H2O·0.25디옥산의 원소 분석:
실측치: C, 59.65 ; H, 7.34 ; N, 9.62% ;
이론치: C, 59.74 ; H, 7.33 ; N, 9.95%
제조예 107 : tert-부틸(3R)-3-[({[(Z)-1-아미노-2-(3-피리디닐)에틸리덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트
디클로로메탄 20ml 중의 (2R)-2-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-5-시클로헥실펜탄산(제조예 1) 500mg(1.67mmol)의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 354mg(1.85mmol), N-메틸모르폴린 203㎕(1.85mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 227mg(1.67mmol)으로 처리하였다. (1Z)-N'-히드록시-2-(3-피리디닐)에탄이미드아미드(WO 9600720) 374mg(1.67mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, N-메틸모르폴린 369㎕(3.34mmol)을 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 10ml를 이용하여 희석시키고, 20분 동안 교반시켰다. 층을 5 마이크론 필터 카트리지를 경유하여 분리시켰다. 유기 용매를 감압하에서 제거시켜 황색 오일인 표제 화합물 835mg을 얻었다. 이는 추가 정제없이 다음 단계에 이용되었다.
제조예 108 : tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트
크실렌 15ml 중의 (3R)-3-[({[(Z)-1-아미노-2-(3-피리디닐)에틸리덴]아미노}옥시)카르보닐]-6-시클로헥실헥사노에이트(제조예 107) 835mg(1.60mmol)의 용액을 130℃에서 4.5 시간 동안 가열시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 펜탄:에틸 아세테이트(90:10)이 펜탄:에틸 아세테이트(50:50)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일인 표제 화합물 443mg을 얻었다.
제조예 109 : (3R)-6-시클로헥실-3-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥산산
4M의 1,4 디옥산 5ml 중의 염산 중의 tert-부틸(3R)-6-시클로헥실-3-[3-(3-피리디닐메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]헥사노에이트(제조예 108) 408mg(0.99mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. T.L.C 분석은 반응이 >90%이 진행되었음을 나타내었다. 진한 염산 몇방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 새로운 4M의 1,4 디옥산 4ml중의 염산을 조금씩 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르를 이용하여 공비시켰다. 오일을 감압하에서 건조시키고, 황색 오일인 표제 화합물 418mg을 얻었다.
MS : 356 (M-H)
C20H27N3O3·HCl·0.4H2O·0.7디옥산의 원소 분석:
실측치: C, 59.07 ; H, 7.43 ; N, 8.71 % ;
이론치: C, 59.17 ; H, 7.49 ; N, 9.08%
제조예 110 : (4S)-4-이소프로필-3-(4-펜텐오일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
무수 테트라히드로푸란 600ml중의 (4S)-4-이소프로필-1,3-옥사졸리딘-2-온 26g(0.2mol)의 용액을 질소 분위기하에서 -78℃로 냉각시키고, 온도를 -65℃이하로 유지시키면서 n-부틸 리튬(헥산중의 2.5M) 80ml(0.2mol)으로 처리하였다. 첨가가 완료한 후에, 반응 혼합물을 -55℃로 가온시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 100ml 중의 4-펜텐오일 클로라이드 23.7g(0.2mol)의 용액으로 적가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 염화 암모늄 포화수용액 1L를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 2x를 이용하여 추출시켰다. 합친 유기 추출물을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 오일을 펜탄:에틸 아세테이트(100:0)이 펜탄:에틸 아세테이트(70:30)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일인 표제 화합물 36.3g을 얻었다.
제조예 111 : tert-부틸(3R)-3-{[(4S)-4-이소프로필-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]카르보닐}-5-헥사노에이트
무수 테트라히드로푸란 650ml 중의 (4S)-4-이소프로필-3-(4-펜텐오일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(제조예 110) 36g(0.17mol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라 히드로푸란중의 1M) 188ml(0.19mol)을 이용하여 15분에 걸쳐서 적가하고, 온도를 -65℃이하로 유지시켰다. 혼합물을 -78℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 염화 암모늄 포화수용액으로 쏟아붓고, 디에틸에테르를 이용하여 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 갈색 슬러리를 헥산을 이용하여 분쇄시키고, 여과시키고, 차가운 헥산을 이용하여 세척하였다. 백색 고체를 감압하에서 제거시켜 표제 화합물 35.8g을 얻었다.
제조예 112 : (2R)-2-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-4-펜텐산
1,4-디옥산 190ml 중의 tert-부틸(3R)-3-{[(4S)-4-이소프로필-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]카르보닐}-5-헥세노에이트(제조예 111) 37.5g(0.11 mol)의 용액을 질소 분위기하에서 물 75ml중의 리튬 히드록시드 모노히드레이트 7.3g(0.17mol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 추가 리튬 히드록시드 모노히드레이트 2.42g(0.06mol)을 첨가시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 수성층을 2M 염산 250ml으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 펜탄:에틸 아세테이트(50:50)을 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 14.2g을 얻었다.
제조예 113 : 에틸(2S)-2-{[(2R)-2-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-4-펜테노일]아미노}-3-히드록시프로파노에이트
디클로로메탄 280ml중의 (2R)-2-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-4-펜텐산(제조예112) 15.91g(74.3mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 11.00g(81.4mmol), L-세린 에틸에스테르 히드로클로라이드 13.84g(81.6mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 27ml(156.0mmol)의 용액을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 15.67g(81.7mmol)으로 처리하고, 실온에서 18시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄을 이용하여 희석시키고, 물, 2M의 수성 시트르산, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 세척시키고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켜 황색 오일인 표제 화합물 23.8g을 얻었다.
제조예 114 : 에틸(4S)-2-[(1R)-1-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-3-부테닐]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
무수 테트라히드로푸란 300ml중의 에틸(2S)-2-{[(2R)-2-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-4-펜텐오일]아미노}-3-히드록시프로파노에이트(제조예 113) 23.8g(72.3mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드 트리에틸아민 히드로클로라이드 염 43.5g(79.4mmol)으로 처리하고, 1.5 시간 동안환류하에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨후, 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 세척하고, 여액을 감압하에서 농축시켰다. 오일을 헥산:디에틸에테르(80:20)이 헥산:디에틸에테르(50:50)으로 점차적으로 변화하는 용매 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 11.0g을 얻었다.
제조예 115 : 에틸2-[(1R)-1-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-3-부테닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트
디클로로메탄 250ml 중의 브롬화 구리(II) 50.6g(226.6mmol) 및 헥사메틸렌테트라민 31.6g(225.5mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 33ml(220.7mmol)을 이용하여 처리하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 250ml중의 에틸(4S)-2-[(1R)-1-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-3-부테닐]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예 114) 17.6g(56.4mmol)로 캐뉼러(cannula)를 경유시켜 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트를 이용하여 공비시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 용해시키고, 0.880 암모니아 용액:탄산 수소 나트륨 포화수용액의 1:1 혼합물 (x2), 물, 2M의 염산(x3), 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수를 이용하여 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 헥산:디에틸에테르(95:5)가 헥산:디에틸에테르(50:50)으로 점차적으로 변화하는 용리제를 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 11.5g을 얻었다.
제조예 116 : 2-[(1R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-부테닐]-1,3-옥사졸-4-카르복시산
두개의 동일한 반응이 다음을 포함하는 각각에 가해졌다:
1,4-디옥산 40ml 및 물 20ml 중의 에틸2-[(1R)-1-(4,4-디메틸-2-옥소펜틸)-3-부테닐]-1,3-옥사졸-4-카르복실레이트(제조예 115) 4.0g(12.9mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 0.8g(19.0mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 추가 리튬 히드록시드 모노히드레이트 0.8g(19.0mmol)을 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 두 반응물을 합치고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 수성층을 시트르산 16.3g(38.0mmol)으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(x3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물과 염수를이용하여 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켜 무색 오일인 표제 화합물 8.3g을 얻었다.
제조예 117 : tert-부틸(3R)-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}-5-헥사노에이트
디클로로메탄 250 ml 중의 2-[(1R)-1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-부테닐]-1,3-옥사졸-4-카르복시산 (제조예 116) 10.77g(38.3mmol)의 용액을 0℃에서 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 5.75g(42.6mmol), 디메틸아민 히드로클로라이드 3.45g(42.3mmol) 및 N, N-디이소프로필에틸아민 13ml(75.13mmol) 및 마지막으로 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 8.10g(42.3mmol)으로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 20 시간 동안 질소 분위기하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄을 이용하여 희석하고, 탄산수소나트륨 포화수용액, 수성 시트르산 10%, 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 펜탄:에틸 아세테이트(7:3)이 펜탄:에틸아세테이트(1:1)으로 점차적으로 변화하는 구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 9.9g을 얻었다.
MS:309(MH+)
C16H24N2O4·0.2H2O의 원소 분석:
실측치: C, 61.31 ; H, 7.89 ; N, 8.92%;
이론치: C, 61.60 ; H, 7.88 ; N, 8.98%
제조예 118 : tert-부틸(3R)-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}-5-옥소펜타노에이트
아세톤 20 ml 및 물 20ml 중의 tert-부틸(3R)-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}-5-헥사노에이트(제조예 117) 1.0g(3.24mmol)의 용액을 오스뮴 테트록시드(tert-부탄올 중의 2.5 중량%) 500㎕(0.04mmol)으로 처리하였고, 실온에서 5 분 동안 교반시켰다. 소듐 페리오데이트 2.13g(10.00mol)으로 첨가시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 무수 소듐 티오술페이트 용액(20 중량%)사이에 분획하였다. 유기층을 물(x2) 및 염수를 이용하여 세척시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켜 무색 오일인 표제 화합물 866mg을 얻었다.
MS : 311 (MH+)
C15H22N2O5·0.6H2O의 원소 분석:
실측치: C, 56.13 ; H, 7.13 ; N, 8.66% ;
이론치: C, 56.10 ; H, 7.28 ; N, 8.72%
제조예 119 : tert-부틸(3R,5Z)-6-시클로부틸-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}-5-헥세노에이트
무수 테트라히드로푸란 13ml중의 (시클로부틸메틸)(트리페닐)포스포늄 브로마이드(제조예 122) 680mg(1.65mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에서 0℃에서 테트라히드로푸란 1.65ml(1.65mmol) 중의 1M의 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드로 5분에 걸쳐 처리하였다. 밝은 주황색 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 톨루엔 4ml중의 tert-부틸(3R)-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}-5-옥소펜타노에이트(제조예 118) 428mg(1.38mmol)의 용액을 혼합물로 첨가시키고, 0℃에서30분 동안 교반시키고, 추가 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 물 2ml를 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 용해시키고, 희석한 수성 포타슘 소듐 타르트레이트 및 염수를 이용하여 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압하에서 제거시켰다. 오일을 헥산:에틸 아세테이트(9:1)이 헥산:에틸 아세테이트(1:1)으로 점차적으로 변화하는 용매구배계를 용리제로서 이용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 282mg을 얻었다.
MS: 363(MH+).
C20H30N2O4·0.1H2O의 원소 분석:
실측치: C, 65.95 ; H, 8.35 ; N, 7.72% ;
이론치: C, 65.95 ; H, 8.36 ; N, 7.69%
제조예 120 : tert-부틸(3R)-6-시클로부틸-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}헥사노에이트
에탄올 15ml중의 tert-부틸(3R,5Z)-6-시클로부틸-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}-5-헥세노에이트(제조예 119) 260mg(0.72mmol)의 용액을 팔라듐 히드록시드 250mg으로 처리하고, 이어서, 암모늄 포르메이트 500mg으로 처리하고, 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아보셀을 통과시켜 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 용해시키고, 물 및 염수를 이용하여 세척시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 감압하에서 제거시켜 무색 오일인 표제 화합물 246mg을 얻었다.
제조예 121 :(3R)-6-시클로부틸-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}헥산산
디클로로메탄 4ml중의 tert-부틸(3R)-6-시클로부틸-3-{4-[(디메틸아미노)카르보닐]-1,3-옥사졸-2-일}헥사노에이트(제조예 120) 240mg(0.66mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 1.2ml으로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔류물을 톨루엔 및 디클로로메탄으로부터 공비시켰다. 오일을 디클로로메탄:메탄올:아세트산(97:3:0.3)을 용리제로서 이용하여 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 161mg을 얻었다.
제조예 122 : (시클로부틸메틸)(트리페닐)포스포늄 브로미드
톨루엔 50ml 중의 (브로모메틸)시클로부탄 4.5ml(0.04mol)의 용액을 트리페닐포스핀 10.56g(0.04mol)으로 처리하고, 혼합물을 환류하에서 질소 분위기하에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 헥산 50ml로 처리시켰다. 용매를 기울여 따라 버리고, 추가 헥산을 첨가시켰다. 용매를 다시 기울여 따라 버렸다. 고체를 디에틸에테르(x2)를 이용하여 세척하고, 감압하에서 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 6.34g을 얻었다.
MS : 332 (MH+)
C23H24PBr의 원소 분석:
실측치: C, 67.13 ; H, 5.88 ; N, 0.00 %
이론치: C, 67.16 ; H, 5.88 ; N, 0.00%

Claims (53)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 용매화물(수화물 포함) 및 프로드럭.
    <화학식 I>
    (상기 식에서,
    X는 C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고(이들 각각은 1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 치환됨);
    R은 아릴 또는 C3-8시클로알킬(1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 치환됨)이고;
    W는 N 또는 CZ이고;
    Y 및 Z는 각각 독립적으로 H, C1-4알킬(할로겐, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환됨), C1-4알카노일(1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨), C1-4알콕시카르보닐(1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨) 또는 CONR1R2이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 H, C3-8시클로알킬 및 C1-4알킬(C3-8시클로알킬, 아릴, CO2H, CO2R5및(또는) NR3R4로 임의로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2는 이들이 함께 부착되어 있는 질소원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 추가의 이종원자를 고리에 임의로 포함하는 4원 내지 6원의 헤테로시클릭고리(이 헤테로시클릭 고리는 임의로 벤조- 또는 피리도-융합되고, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 C1-4알킬, CO2H, CO2R5, 아릴 및(또는) NR3R4에 의해 치환됨)를 나타내고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬 또는 C1-4알콕시카르보닐(1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되거나, 또는 R3및 R4는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 모르폴린, 피페리딘, 아제티딘 또는 피페라진(임의로 C1-4알킬에 의해 N-치환됨) 부분을 나타내고;
    R5는 CO2R7또는 CONR3R4에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 R5는 아릴이고;
    R6은 1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이거나, 또는 아릴이고;
    R7은 H 또는 R6이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    "아릴"기는 N, O 및 S로부터 선택된 3 개 이하의 이종 원자를 포함하는 5 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 모노 또는 비시클릭 방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭계이고, 여기서, 고리에 N 원자가 존재한다면, N-옥사이드로서 존재할 수 있으며, 이 고리계는 할로겐, 1 개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알킬, 1 개 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-4알콕시, 페닐, 피리딜, CO2H, CONR3R4, CO2(C1-4알킬), NR3R4, OH 및 OC(O)(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체에 의해 임의로 치환됨)
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IA)로 나타내어지는 입체 화학를 갖는 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    <화학식 IA>
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, W가 N인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서, W가 CZ이고, Y 및 Z 중의 한 개 이상이 H, 또는 C1-4알킬(1 개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환됨)인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, W가 CZ이고, Z가 H, 또는 1 개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  6. 제 5항에 있어서, Z가 H, 또는 1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 치환된 메틸인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  7. 제 6항에 있어서, Z가 H 또는 메틸인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 1 개 이상의 플루오르 원자에의해 임의로 치환된 직쇄상 C2-4알킬렌 부분인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R이 1 개 이상의 플루오로 원자에 의해 임의로 치환된 C3-8시클로알킬인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 C1-4알킬(할로겐, S(O)pR6, OR5, CONR1R2, CO2R7및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체로 임의로 치환됨), C1-4알콕시카르보닐, 또는 CONR1R2인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  11. 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, X가 프로필렌인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  12. 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, R이 1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 치환된 시클로부틸 또는 시클로헥실인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  13. 제 1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 메틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, (피롤리디노)COCH2, 페닐술포닐메틸, 4-클로로페녹시메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (이미다졸-2-일)메틸, CO2(C1-2알킬), CONH2, CONH(C1-4알킬(C3-8시클로알킬, 아릴, CO2H 또는 CO2R5로 임의로 치환됨)), CON(C1-4알킬)(C1-4알킬(C3-8시클로알킬, 아릴, CO2H 또는 CO2R5로 임의로 치환됨)) 또는 CONR1R2(여기서, R1및 R2는 이들이 함께 부착된 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 개 또는 2 개의 추가 이종 원자를 고리내에 임의로 포함하는 4원 내지 6원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이 헤테로시클릭 고리는 임의로 벤조 또는 피리도 융합 고리이고, 이 헤테로시클릭 고리는 C1-4알킬, CO2H, CO2R5, 아릴 또는 NR3R4에 의해 임의로 치환됨)인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  14. 제 1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, R이 시클로부틸 또는 시클로헥실인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  15. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CO2C2H5, CONH2, CONHCH3,CONH(n-C3H7), CONH(i-C3H7), (시클로프로필)CH2NHCO, (시클로부틸)CH2NHCO, (2-메톡시페닐)CH2NHCO, (4-메톡시페닐)CH2NHCO, (피리딘-2-일)CH2NHCO, CONHCH2CO2H, CON(CH3)CH2CO2CH3, CON(CH3)2, (4-디메틸아미노피페리디닐)CO, (3-모르폴리노아제티디닐)CO, (4-(피리딘-4-일)피페리디노)CO, (피리딘-2-일)CH2N(CH3)CO, CON(CH3)CH2CO2H, (3-메톡시카르보닐아제티디닐)CO, (3-카르복시아제티디닐)CO, 메틸, 이소프로필, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, (피롤리디노)COCH2, 페닐술포닐메틸, 4-클로로페녹시메틸, (피리딘-2-일)메틸, (피리딘-3-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, (이미다졸-2-일)메틸, 벤질아미노카르보닐, 피페리디노카르보닐, (2,3-디히드로이소인돌-2-일)CO, (1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)CO, 모르폴리노카르보닐, 4-메틸피페라지노카르보닐, (5-아자-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)CO 또는 N-메틸벤질아미노카르보닐인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  16. 제 1항 내지 15항 중 어느 한 항에 있어서, R이 시클로헥실인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  17. 제 1항 내지 16항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CONH2, CONHCH3또는 CON(CH3)2인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  18. 제 1항에 있어서, 치환체가 본원의 실시예의 화합물에서 특정된 바와 같은 것인 화합물, 염, 용매화물 또는 프로드럭.
  19. 제 1항에 있어서, 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드; 및 5-{(1R)-4-시클로헥실-1-[2-(히드록시아미노)-2-옥소에틸]부틸}-N,N-디메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-카르복스아미드로부터 선택된 화합물, 그의 염 및 용매화물.
  20. MMP-1 및(또는) MMP-2 및(또는) MMP-9 및(또는) MMP-14에 대해 선택적인 PCP 억제제.
  21. 제 1항 내지 20항에 있어서, 의약 용도를 위한 물질.
  22. PCP 매개 질병의 치료 의약 제조를 위한 제 1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항, 7항, 8항, 9항, 10항, 11항, 12항, 13항, 14항, 15항, 16항, 17항, 18항, 19항 또는 20항 중 어느 한 항의 물질의 용도.
  23. 제 1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항, 7항, 8항, 9항, 10항, 11항, 12항, 13항, 14항, 15항, 16항, 17항, 18항, 19항 또는 20항 중 어느 한 항의 물질 및 제약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 또는 보강제를 포함하는 제약 조성물.
  24. 제 1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항, 7항, 8항, 9항, 10항, 11항, 12항, 13항, 14항, 15항, 16항, 17항, 18항, 19항 또는 20항 중 어느 한 항의 물질의 치료 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PCP 매개 질병의 치료 방법.
  25. 적절한 하기 화학식 (III) 또는 (VIII)의 화합물(여기서, P가 O-보호기이고, 다른 치환체는 제 1항에서 정의된 바와 같음)의 탈보호를 포함하는 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    <화학식 VIII>
  26. 적절한 하기 화학식 (II) 또는 (IX)의 화합물(여기서, L은 적절한 이탈기이고, 다른 치환체는 제 1항에 정의된 바와 같음)과 히드록실아민 또는 그의 염의반응(필요하다면, 염기를 이용)을 포함하는 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 IX>
  27. 적절한 하기 화학식 (IV) 또는 (X)의 화합물과 L 부분을 도입시키는 적절한 활성화 시약과의 반응을 포함하는 제 26항에서 정의된 화학식 (II) 또는 (IX)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    <화학식 X>
  28. 적절한 하기 화학식 (V) 또는 (XI)의 화합물(여기서, P는 O-보호기임)의 탈보호를 포함하는 제 27항에 정의된 화학식 (IV) 또는 (X)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 V>
    <화학식 XI>
  29. 하기 화학식 (VI)의 화합물(여기서, P는 O-보호기임)의 내부 축합 반응을 포함하는 제 28항에 정의된 화학식 (V)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
  30. 하기 화학식 (XII)의 화합물(여기서, P는 O-보호기임)의 탈수소화를 포함하는 제 28항에 정의된 화학식 (XI)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XII>
  31. 하기 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 YC(=NOH)NH2의 화합물의 반응을 포함하는 제 29항에 정의된 화학식 (VI)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VII>
  32. 하기 화학식 (XIII)의 화합물의 내부 축합 반응을 포함하는 제 30항에 정의된 화학식 (XII)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 XIII>
  33. 제 31항에 정의된 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 NH2CH(Y)CH(Z)OH의 화합물과의 축합 반응을 포함하는 제 32항에 정의된 화학식 (XIII)의 화합물의 제조 방법.
  34. 제 26항에 정의된 화학식 (II)의 화합물.
  35. 제 25항에 정의된 화학식 (III)의 화합물.
  36. 제 27항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물.
  37. 제 28항에 정의된 화학식 (V)의 화합물.
  38. 제 29항에 정의된 화학식 (VI)의 화합물.
  39. 제 31항에 정의된 화학식 (VII)의 화합물.
  40. 제 25항에 정의된 화학식 (VIII)의 화합물.
  41. 제 26항에 정의된 화학식 (IX)의 화합물.
  42. 제 27항에 정의된 화학식 (X)의 화합물.
  43. 제 28항에 정의된 화학식 (XI)의 화합물.
  44. 제 30항에 정의된 화학식 (XII)의 화합물.
  45. 제 32항에 정의된 화학식 (XIII)의 화합물.
  46. (2R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산.
  47. (4S)-4-벤질-3-(5-시클로헥실펜타노일)-1,3-옥사졸리딘-2-온.
  48. tert-부틸 3-{[(4S)-4-벤질-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]카르보닐}-6-시클로헥실헥사노에이트.
  49. 2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산.
  50. 3-(디에톡시포스포릴)숙신산 1-tert-부틸에스테르.
  51. (E)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐-2-펜텐산.
  52. (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-페닐펜탄산.
  53. (R)-2-[2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸]-5-시클로헥실펜탄산 시클로헥실아민염.
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