WO2006035937A1

WO2006035937A1 - （１，３－ジ置換インドリル）尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法

Info

Publication number: WO2006035937A1
Application number: PCT/JP2005/018146
Authority: WO
Inventors: Mototsugu Kabeya; Kyoko Yasuoka
Original assignee: Kowa Company, Ltd.
Priority date: 2004-09-30
Filing date: 2005-09-30
Publication date: 2006-04-06
Also published as: EP1806141A1; DE602005025150D1; JPWO2006035936A1; WO2006035936A1; US20090012006A1; JP4728248B2; EP1806141B1; ATE489961T1; EP1806355A1; EP1806141A4; US8268789B2; EP1806355A4; US20090012263A1; JPWO2006035937A1

Description

明細書

( 1， 3—ジ置換インドリル)尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法

技術分野

[0001] 本発明は、 PAR(Protease-activated receptor)— 2が関与する疾患である喘息等の呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎等のアレルギー性疾患、心筋梗塞等の心血管系疾患、神経痛等の神経系疾患、アトピー性皮膚炎、慢性関節炎等の炎症性疾患や癌等に対し、その発症'進展の予防、病態改善、治療等に有用な医薬の、 PAR— 2拮抗剤である（ 1 , 3—ジ置換インドリル)尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法に関する。

背景技術

[0002] PAR— 2は内皮性の組織に広く分布することが知られている力特に消化器、呼吸器、血管、皮膚、腎臓等で高く発現していることが示されており、生体内ではトリプシンゃ肥満細胞由来のトリプターゼ等によって活性ィ匕されることから、幅広く炎症性の疾患に関与する可能性が示唆されている（Pharmacological Rev, 53, 245-282, (2001 ))。実際、近年の PAR— 2活性ィ匕ペプチドや PAR— 2遺伝子欠損マウスを用いた薬理学的、遺伝子学的解析により PAR— 2刺激が多くの器官において炎症的に作用を示すこと（Br J Pharmacol, 125, 419-422 (1998))、 PAR— 2が炎症性の刺激により発現誘導されること（J Biol Chem., 271(25):14910-14915. (1996))、炎症時の組織や動脈硬化巣、癌細胞等において高発現していること (J Clin Invest., 111(1):35-41. (2 003)、 Int J Oncol, 23(l):61-66 (2003)など）、また PAR— 2遺伝子欠損マウスでは接触性皮膚炎モデルや実験的関節炎モデルにぉ、て炎症の発症が抑制されること（国際公開特許 WO03/049723号）、喘息の原因となる炎症性細胞の局所への浸潤が抑制されること（J Immunol, 165(11):6504- 6510 (2000))等が示され、 PAR— 2の炎症や癌における働きが注目されている。

[0003] 従って、 PAR— 2活性ィ匕を阻害することにより炎症性疾患（喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性関節炎など)や癌の発症'進展の予防、あるいは病態改善が可能と考えられ、新規抗炎症剤 '抗がん剤としての PAR— 2活性ィ匕阻害剤、特に PAR— 2アンタゴ-ストの開発が期待されて!、る。

[0004] これまで、 PAR— 2選択的な高活性ァゴ-スト（国際公開特許 WO03/104268)の報告は認められるものの、明らかな PAR— 2アンタゴ-スト活性を示すィ匕合物の報告はほとんど認められていない。また、 PAR— 2ァゴ-スト刺激による細胞内シグナル伝達を阻害する化合物が報告されているが（日本国公開特許 2003-286171)、 PAR— 2 に対する直接的な阻害作用であるかは明らかにされていない。さらに、 PAR— 2ァゴ二ストの構造力導かれたとされる一連のアンタゴニストが報告（国際公開特許 WO20 04/002418)されて!/、るが、 PAR— 2阻害のメカニズムが明らかにされて!/、な!/、ことに加え、 PAR— 2刺激を阻害するのに必要な濃度は mMオーダーであることが示されており、阻害活性としては十分であるとは言えない。

[0005] これら以外には、 A卜 Aniらにより報告されている PAR— 1あるいは PAR— 2活性化ペプチドの誘導体ペプチドが、 Trypsin刺激による PAR— 2活性化を抑制することが報告されているが、 PAR— 2活性ィ匕ペプチドに対する阻害効果を示さず、 Trypsinと PAR— 2との結合、あるいは相互作用を阻害している可能性が示唆されている。もう一つのユニークな PAR— 2活性ィ匕の阻害方法として、 PAR— 2受容体の細胞内ドメイン構造を模したペプチドにパルミチン酸を付加したィ匕合物（Pepdudn)により、受容体と G蛋白質との結合を妨げることでシグナル伝達を特異的に阻害するアプローチがなされている（Nat Med. 2002 Oct;8(10):1161- 5.)力化合物の標的部位への適切な移送や受容体シグナルの特異性等、薬物療法として用いるには未だ問題点が残されている。また、明確に、 PAR— 2の活性ィ匕を受容体レベルで的確に阻害する、すなわち受容体のリガンド結合部位に競合的に作用する低分子 PAR— 2アンタゴニストは報告されていない。

発明の開示

[0006] 上記実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、下記一般式 (A)

[0007] [化 1]

[0008] (式中、 R¹は水素原子、ハロゲン原子、又は次の式 (B)

[0009] [化 2]

R¹²

-R^{1 1}^N

R¹³ (B )

[0010] (式中、 R¹¹は炭素数 1—6の直鎖状又は分岐状のアルキレン基を示し、 R¹²と R¹³は隣接する窒素原子と共に 5— 7員の環構造を形成し、当該環中の 1—2個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよぐまた当該環は炭素数 1 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されて、てもよ、。 )で表される基を示し：

R²は、炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数 3— 6のシクロアルキル基、炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又は 1 3個のハロゲン原子若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されて、てもよ、炭素数 7— 12のァラルキル基を示し：

R³及び R⁴は、それぞれ独立して水素原子、 1—3個のハロゲン原子若しくは炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されてもよい炭素数 7— 21のァラルキル基を示し：

Ai—AS—A³は、それぞれ独立してグリシン、ァラニン、シクロへキシルァラニン、 _a , γージァミノ酪酸、リジン、アルギニン、フエ-ルァラニン、ノリン、及びナフチルァラニン力なる群力選ばれる a アミノ酸力なるトリペプチド残基を示す。 ) で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物力 PAR— 2ァゴニストによるヒト皮膚角化細胞 (ケラチノサイト)のシグナル伝達を強く抑制することを示したことから、 PAR— 2に対して阻害効果を有することを見出した。

[0011] 一般式 (A)で示される化合物及びその関連化合物の中で、下記式 (A1)で示される化合物は、下記反応式に示されるように、化合物（C)に化合物（D)を反応させることにより製造することができる。

[0012] [化 3]

( C ) (Α 1 )

[0013] 〔式中、 R⁵及び R⁶は、それぞれ独立して炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のァルキル基;又は R⁵と R⁶が一緒になつて隣接する窒素原子と共に 5— 7員の環構造を形成し、当該環中の 1 2個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよぐまた当該環は炭素数 1 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示し：

R⁷は炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキルォキシ基、又はハロゲン原子力選ばれる基で置換されて V、てもよ、フエ二ル基を示し：

R⁸は水素原子、又は炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示し：

R²、 R³、 R⁴及び A¹— A²— A³は前記と同一のものを示す。〕

上記反応を行うための方法としては、 PAR— 1アンタゴ-スト活性を有するインダゾール及びインドール 6位置換誘導体の製造方法である下記反応式に示される公知の方法 (J.Med.Chem.,2001,44,1021-1024)に準じて製造することが考えられる。

[0014] [化 4]

g

X = N (インダゾール）， C H (インド一ル）

[0015] し力しながら、上記文献に示されるように、インダゾール誘導体の製造の場合は総収率が 6%程度と極めて低ぐ特に化合物 (e)力も化合物 (g)の製造に関しては、反応収率が低い上再現性に欠けるという問題もあり、実用的な製造方法とは言えない。また、本反応を本発明化合物 (A1)の製造に適用した場合も、全く目的物を得ることはできず、現在、化合物 (A1)の製造に関する優れた製造方法はなぐ新たな製造方法の開発が望まれている。

[0016] 本発明は、 (1, 3—ジ置換インドリル)尿素誘導体の製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、力かる実情に鑑み、鋭意検討を行った結果、下記の反応式に示されるように、ニトロインドール（9)を出発原料とし、これに R X(Xはハロゲン原子を表す)で表されるアルキルノヽライド若しくはァラルキルノヽライドを反応して化合物（10)とし、これを還元することによりァミノインドールイ匕合物（2)を得、これに R OCOX(3) (

4

Xはハロゲン原子を表す)で表されるハロ炭酸フエニル誘導体を反応して化学的に安定なフ二ルカルバメート誘導体 (4)とした後、これを (R ) (R ) NH (5)で表される二

2 3

級ァミンとホルマリンを用、たマン-ッヒ (Mannich)反応に付すことにより、アミノメチル化合物（6)を得、これに式 (7)で表されるペプチド誘導体を反応して、目的化合物 (1)を極めて高収率、且つ高純度で得ることに成功した。

[0017] 一方、前記従来技術による化合物 (g)の製造は、原料 (a)より出発して 3—アミノメチル— 6—ァミノインドール誘導体 (e)を製造し、これに無水条件下にクロル炭酸 (p -トロフヱ -ル)を反応して力ルバメート誘導体 (f)を反応系内に生成させ、これを単離することなくペプチド誘導体と反応させて化合物 (g)を製造するものである。

[0018] し力しながら、化合物（e)とクロル炭酸 (p -トロフエ-ル）との反応においては、原料である化合物（e)の 3位にアミノメチル基が存在することにより、これが関与した副反応を引き起こすことと、生成する力ルバメート誘導体 (f)が、単離不可能な極めて不安定な P -トロフエ二ルカルバメート誘導体であることから、続く本ィ匕合物とペプチド誘導体との反応にお、ても、力ルバメート誘導体の加水分解やこれに伴うインドール誘導体のホモカップリング反応などの副反応を引き起こす結果、化合物 (g)の製造収率を極めて低くしている原因であると考え、化合物 (A1)の製造方法の開発にあたり、上記問題を克服すベぐ反応工程及び製造中間体の選択について検討を加えた

[0019] その結果、反応工程では副反応を回避するため、ァミノインドール誘導体 (2)とハロ炭酸フニル誘導体 (3)との反応を先に行って、フ二ルカルバメート誘導体 (4)を得た後に、インドールの 3位にマン-ッヒ（Mannich)反応を行うことにより、高収率でァミノメチル基の選択的導入に成功し、また製造中間体の選択については、不安定な p -トロフエ-ルカルバメート誘導体を用いず、フエ-ル基上に-トロ基が置換しないフエ二ルカルバメート誘導体 (4)を選択することにより、安定性と反応性が制御された単離精製可能な製造中間体の選択に成功し、続くペプチド誘導体 (7)との反応も簡便、且つ高収率で達成できることを見出し、本発明を完成したものである。

[0020] [化 5]

( 1 )

〔式中、は、炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基;炭素数 3— 6のシクロアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されて、てもよ、炭素数 7 12のァラルキル基を示し：

R及び Rは、それぞれ独立して炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル

2 3

基;又は Rと Rが一緒になつて隣接する窒素原子と共に 5— 7員の環構造を形成し、

2 3

当該環中の 1 2個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよぐまた当該環は炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されて、てもよい基を示し：

Rは、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数 1 6の直鎖状

4

若しくは分岐状のアルキルォキシ基、又はハロゲン原子力選ばれる基で置換されて、てもよ、フエ-ル基を示し：

R及び Rは、それぞれ独立して水素原子;又はハロゲン原子、若しくは炭素数 1

6 7

6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されてもよ Vヽ炭素数 7— 21のァラルキル基を示し：

A—A—Aは、それぞれ独立してグリシン、ァラニン、シクロへキシルァラニン、 _a

1 2 3

, γージァミノ酪酸、リジン、アルギニン、フエ-ルァラニン、ノリン、及びナフチルァラニン力なる群力選ばれる a アミノ酸力なるトリペプチド残基を示し：

Rは、水素原子;又は炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示し：

5

NO基、 NH基、 NHCOOR基及びウレィレン基はインドール環の 4 7位のいず

2 2 4

れかの位置に置換していることを示す。〕

[0022] すなわち、本発明は、一般式 (2)で表される 1—置換—ァミノインドール誘導体に、一般式（3)で表されるハロ炭酸フエニル化合物を反応させて、一般式 (4)で表される力ルバメート誘導体とし、っ、でこれに一般式（5)で表される二級アミンィ匕合物とホルムアルデヒドを用いてマン-ッヒ（Mannich)反応を行うことにより一般式（6)で表される 3—アミノメチルインドール誘導体とし、これに一般式 (7)で表されるペプチド誘導体を反応することを特徴とする、（1 , 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体 (1)の製造方法及びその製造中間体 (6)並びにその製造方法に係るものである。

[0023] より詳細には、本発明は、下記一般式（2)：

[0024] [化 6]

〔式中、 Rは、炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基;炭素数 3— 6のシクロアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されて、てもよ、炭素数 7—12のァラルキル基を示し：

NH基はインドール環の 4 7位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕

2

で表される化合物に、下記一般式（3)：

[0025] [化 7]

R₄OCOX

〔式中、 Rは、炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数 1—6の

4

直鎖状若しくは分岐状のアルキルォキシ基、又はハロゲン原子力選ばれる基で置換されて!/、てもよ!/、フエ-ル基を示し：

Xはハロゲン原子を示す。〕

で表されるハロ炭酸フエニル化合物を反応させ、下記一般式 (4)

[0027] [化 8]

( 4 )

[0028] 〔式中、 R及び Rは前記と同一のものを示し：

1 4

NHCOOR基はインドール環の 4— 7位のいずれかの位置に置換していることを

4

示す。〕

で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（5)：

[0029] [化 9]

(R₂)(R₃)NH _{( 5 )}

[0030] 〔式中、 R及び Rは、それぞれ独立して炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアル

2 3

キル基;又は Rと Rが一緒になつて隣接する窒素原子と共に 5— 7員の環構造を形

2 3

成し、当該環中の 1 2個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよぐまた当該環は炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示す。〕

で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマン-ッヒ（Mannich)反応を行うことにより、下記一般式 (6)：

[0031] [化 10]

[0032] 〔式中、 R、 R、 R及び Rは、それぞれ前記と同じものを示し、 - NHCOOR基の

1 2 3 4 4 置換位置は前記と同一のものを示す。〕で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（7)：

[0033] [化 11]

[0034] 〔式中、 R及び Rは、それぞれ独立して水素原子;又はハロゲン原子、若しくは炭素

6 7

数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されてもよ、炭素数 7 - 21のァラルキル基を示し：

A -A -Aは、それぞれ独立してグリシン、ァラニン、シクロへキシルァラニン、 _a

1 2 3

Rは水素原子;又は炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示す。〕

5

で表されるペプチド誘導体を反応させることを特徴とする、下記一般式（1)：

[0035] [化 12] -A_rA₂-A₃-CO-N(R₆)(R₇)

[0036] 〔式中、 R、R、R、R、R、R、A、A、及び Aは、それぞれ前記と同じものを示し

1 2 3 5 6 7 1 2 3

、ゥレイレン基の置換位置はインドール環の 4 7位の!/、ずれかの位置に置換して!/ヽることを示す。〕

で表される化合物の製造方法に関する。

また、本発明は、下記一般式 (2)：

[0037] [化 13]

〔式中、 Rは、炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基;炭素数 3— 6のシクロアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されて、てもよ、炭素数 7- 12のァラルキル基を示し：

-NH基はインドール環の 4 7位のいずれかの位置に置換していることを示す。〕

2

で表される化合物に、下記一般式（3)：

[0039] [化 14]

R₄OCOX _{( 3 )}

[0040] 〔式中、 Rは、炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数 1—6の

4

Xはハロゲン原子を示す。〕

で表されるハロ炭酸フエニル化合物を反応させ、下記一般式 (4)：

[0041] [化 15]

[0042] 〔式中、 R及び Rは前記と同一のものを示し：

1 4

NHCOOR基はインドール環の 4 7位の!/、ずれかの位置に置換して!/、ることを

4

示す。〕

で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（5)：

[0043] [化 16]

(R₂)(R₃)NH _{( 5 )}

[0044] 〔式中、 R及び Rは、それぞれ独立して炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアル

2 3

成し、当該環中の 1 2個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよぐまた当該環は炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基で置換されていてもよい基を示す。〕で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマン-ッヒ（Mannich)反応を行うことを特徴とする、下記一般式 (6)：

[0045] [化 17]

( 6 )

[0046] 〔式中、 R、 R、 R、及び Rは、それぞれ前記と同じものを示し、 NHCOOR基の

1 2 3 4 4 置換位置は前記と同一のものを示す。〕

で表されるインドール誘導体の製造方法に関する。

さらに、本発明は、下記一般式 (6)：

[0047] [化 18]

[0048] 〔式中、 Rは、炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基;炭素数 3— 6のシクロアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されて、てもよ、炭素数 7—12のァラルキル基を示し：

2 3

Rは、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキルォキシ基、又はハロゲン原子力選ばれる基で置換されて、てもよ、フエ-ル基を示し：

4

示す。〕

で表されるインドール誘導体に関する。

[0049] また、本発明は、前記一般式 (6)における R力炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3 個の基で置換されて、てもよ、ベンジル基であり：

R 1S ハロゲン原子で置換されていてもよいフエ-ル基である前記のインドール誘

4

導体に関する。

さらに、本発明は、前記一般式（6)における NHCOOR基力インドール環の 5

4

位又は 6位に置換している前記のインドール誘導体に関する。

発明を実施するための最良の形態

[0050] 以下、（1, 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体 (1)の製造方法及びその製造中間体（ 6)並びにその製造方法にっ、て説明する。

(1, 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体（1)又はその製造中間体において、 Rは、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基から選ばれる 1 3個の基で置換されて!、てもよ!/、炭素数 7— 12のァラルキル基を示し、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブチル基、 n ペンチル基、 n キシル基などが好ましぐイソプロピル基がより好ましい。炭素数 3— 6のシクロアルキル基としては、シクロへキシル基が好ま、。炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基としては、シクロプロピルメチル基及びシクロへキシルメチル基が好ましぐシクロへキシルメチル基がより好ましい。ハロゲン原子若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されていてもよい炭素数 7— 12のァラルキル基としては、ベンジル基及び 2, 6 ジクロ口べンジル基が好ましぐ 2, 6 ジクロ口べンジル基がより好ましい。

[0051] (1, 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体（1)又はその製造中間体において、 R及び

2

Rは、それぞれ独立して炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基;又は R

3

と Rが一緒になつて隣接する窒素原子と共に 5— 7員の環構造を形成し、当該環中

2 3

の 1 2個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよぐまた当該環は炭素数 1 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されて、てもよ、基を示し、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基としてはメチル基、ェチル基、 n プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert- ブチル基、 n ペンチル基、 n—へキシル基などが好ましぐメチル基がより好ましい。 Rと Rが一緒になつて隣接する窒素原子と共に 5— 7員の環構造を形成し、当該環

2 3

中の 1 2個の炭素原子は窒素原子又は酸素原子で置換されてもよぐまた当該環は炭素数 1 6の直鎖状又は分岐状のアルキル基で置換されて、てもよ、基としては、ピベリジ-ル基、ピロリジニル基、ピペラジ-ル基、モルホリノ基及びピロリジノ基が挙げられ、ピロリジニル基、ピロリジノ基及びピペラジニル基が好ましい。

[0052] (1, 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体（1)の製造中間体において、 Rは、炭素数 1

4

6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキルォキシ基、又はハロゲン原子から選ばれる置換基で置換されて、てもよ！/、フェ-ル基を示し、具体的には、例えば、フエ-ル基、 4 メチルフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基、 4—クロ口フエ-ル基などが挙げられる。好ましい R基としては、フエ-

4

ル基、 4ークロロフヱ-ル基が挙げられ、フエ-ル基がより好ましい。

[0053] (1, 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体（1)又はその製造中間体において、 NO基

2

、 NH基、 NHCOOR基及びウレィレン基はインドール環の 4 7位のいずれかの

2 4

位置に置換していることを示し、置換位置は 5及び 6位が好ましぐ 5位がより好ましい (1, 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体（1)において、 R及び Rは、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 - 3個の基で置換されてもょ、炭素数 7— 21のァラルキル基を示す力水素原子、ベンジル基、ベンズヒドリル基が特に好ましい。

( 1 , 3 ジ置換インドリル)尿素誘導体（1)において、 A -A -Aは、それぞれ独

1 2 3

立して天然又は非天然の α アミノ酸、好ましくはグリシン、ァラニン、シクロへキシルァラニン、 α , γ—ジァミノ酪酸、リジン、アルギニン、フエ-ルァラニン、ノリン、及びナフチルァラニン力なる群力選ばれる a アミノ酸力なるトリペプチド残基を示す。

Aの α—アミノ酸としては、グリシン、ァラニン又はシクロへキシルァラニンが好ましぐより好ましくはグリシンが挙げられる。

Αの α アミノ酸としては、炭素鎖 3から 8の鎖状ジァミノカルボン酸が好ましぐより

2

好ましくは a , y—ジァミノ酪酸又はリジンが挙げられる。

Aの α アミノ酸としては、フエ-ルァラニン、パリン又は 13 ナフチルァラニンが

3

好ましぐより好ましくはフエ-ルァラニンが挙げられる。

次に、本発明の（1 , 3 ジ置ンドリル)尿素誘導体（1)の製造方法の各工程について説明する。

1.工程 1

本工程は、一般式（2)で表される 1 置換ーァミノインドール誘導体に、塩基の存在下、一般式 (3)で表されるハロ炭酸フ二ルイ匕合物を反応させて、一般式 (4)で表される力ルバメート誘導体を製造する工程である。

使用する塩基としては、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルァミン、ピリジン、 N , N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 4ージメチルァミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、 N—メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基等の有機塩基や炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、これらの中で有機塩基が好ましく、 N, N ジェチルァ-リン、 N, N ジメチルァ-リンが特に好ましい。

ハロ炭酸フエ-ルイ匕合物のハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、この中で塩素、臭素が好ましい。 [0055] 本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。

使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなぐ例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 あるいは 1, 3 ジォキサン、 tーブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及び o ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 _n—へキサン、シクロへキサン、 n オクタン及び n デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム及び四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素類等が挙げられる。このうち、クロ口ホルム及びジクロロメタンが好ましぐジクロロメタンが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されな、。反応温度は、 20〜50°C、好ましくは 0〜25°Cで、 0. 5〜16時間反応させればよく、 1〜5時間反応させるのが好ましい。

[0056] 2.工程 2

本工程は、一般式 (4)で表される力ルバメート誘導体に、酸の存在下、一般式（5) で表される二級アミン類及びホルマリンを反応させて、一般式 (6)で表される 3—アミノメチルインドール誘導体を製造する工程である。

使用する酸としては、トリフルォロ酢酸、プロピオン酸及び酢酸などの有機酸、塩酸、硫酸などの無機酸が挙げられ、有機酸が好ましぐプロピオン酸及び酢酸がより好ましい。

本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。

使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなぐ例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 あるいは 1, 3 ジォキサン、 tーブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及び o ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 n 一へキサン、シクロへキサン、 n オクタン及び n デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。このうち、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 あるいは 1, 3 ジォキサン、 tーブチノレメチノレエーテノレ、モノグライム、ジグライム等のエーテル類が好ましぐ 1, 4 ジォキサンが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されな、。

反応温度は、 0〜50°C、好ましくは 10〜25°Cで、 0. 5〜24時間反応させればよく、 3〜18時間反応させるのが好ましい。

[0057] 一般式 (6)で表される化合物は結晶性がよぐ再結晶により容易に精製ができる。

また、本反応は工業スケールで行っても、少量スケールの反応が反映され、高収率、高純度で目的化合物を得ることができる。

例えば、 Rが 2, 6 ジクロ口べンジル基で、 R及び Rが一緒になつて隣接する窒

1 2 3

素原子と共にテトラメチレン基で、 Rがフエ-ル基で、フエノキシカルボニルァミノ基

4

力 Sインドール環の 5位に結合して、る次式、

[0058] [化 19]

[0059] で表される化合物は、結晶性で、室温で遮光下、約 2年以上安定に保存可能であり、ゥレア合成において高い反応性を有し、中間体として、特に工業的な製造における中間体として極めて有用な化合物であった。

また、 Rが 2, 6 ジクロ口べンジル基で、 R及び Rが一緒になつて隣接する窒素

1 2 3

原子と共にテトラメチレン基で、 Rがフエ-ル基で、フエノキシカルボニルァミノ基がィ

4

ンドール環の 6位に結合して、る次式、

[0060] [化 20]

[0061] で表される化合物は、無定形で粉末状ではあるが、冷蔵で遮光下、約 3月以上安定に保存可能であり、ゥレア合成において高い反応性を有し、中間体として、特に工業的な製造における中間体として極めて有用な化合物であった。

[0062] 3. 工程一 3

本工程は、一般式 (6)で表される 3—ァミノメチルインドール誘導体に、塩基の存在下、一般式 (7)で表されるペプチド誘導体を反応させて、一般式（1)で表される目的化合物を製造する工程である。

使用する塩基としては、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルァミン、ピリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 4ージメチルァミノピリジン、ピぺリジン、ピロリジン、 N—メチルモルホリン、ヒューニッヒ塩基等の有機塩基や炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、これらの中で有機塩基が好ましぐヒューニッヒ塩基、トリエチルァミンが特に好ましい。

[0063] 本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。

使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなぐ例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 あるいは 1, 3 ジォキサン、 tーブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及び o ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 _n—へキサン、シクロへキサン、 n オクタン及び n デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム及び四塩ィ匕炭素等のハロゲンィ匕炭化水素類等が挙げられる。このうち、クロ口ホルム及び 1, 2—ジクロロェタンが好ましぐ 1, 2—ジクロロェタンが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は、 25〜120°C、好ましくは 70〜100°Cで、 1〜24時間反応させればよく、 3〜16時間反応させるのが好ましい。

[0064] 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、この発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 1

[0065] 5 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ一 N—[l— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル]—

1H—インドールの製造

[0066] [化 21]

5 ァミノ一 N— [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル」一1Η—インド一ル 2. 0g (6 . 87mmol)と N, N ジメチルァ-リン 916mg (7. 56mmol)の無水ジクロロメタン溶液（25mL)に氷冷下、フエ-ルクロロホルメイト 1. 18g (7. 56mmol)の無水ジクロロメタン溶液（5mL)を滴下した。ついで、室温にて 2時間攪拌した後、反応液に水を加えて希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して粗結晶を得、得られた粗結晶を、クロ口ホルム一へキサンにて再結晶し、標題化合物 2. 55g (収率 90 %)を淡灰色針状晶として得た。

1H-NMR(CDC1 ) δ：

3

5.52 (s, 2H), 6.43 (d, J=3.2Hz, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.95 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.19-7. 31 (m, 5H), 7.35-7.42 (m, 4H), 7.47 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H)

実施例 2

[0068] 5 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ 3— (1—ピロリジ -ルメチル） N— [1— (2

6 ジクロロフエ-ル)メチル] 1H—インドールの製造

[0069] [化 22]

[0070] ピロリジン 2. 07g (29. 2mmol)と酢酸 2. 80g (46. 7mmol)及び、 37%ホルムァルデヒド水溶液 1. 73g (21. 3mmol)の 1, 4 ジォキサン溶液（5mL)に室温下、 5 —フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ一 N— [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル] 1H —インドール 1. 20g (2. 92mmol)のメタノール（15mL)溶液を加えた。ついで、室温にて 6時間攪拌した後、反応液に水を加えて希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノ一ル = 30 : 1)で精製し、微黄色粉末 1. 38g (収率 95%)を得た。クロ口ホルム—メタノ- ル—へキサンにて再結晶し、標題ィ匕合物 940mg (総収率 65%)を微黄色粉末として得た。

融点： 189— 196°C (分解）

1H-NMR(CDC1 ) δ：

3

1.93 (br, 2H), 2.13 (br, 2H), 2.84 (br, 2H), 3.72 (br, 2H), 4.29 (d, J=4.8Hz, 2H), 5. 55 (s, 2H), 7.15-7.43 (m, 9H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.99 (bs, 1H), 12.29 (br, 1H)

IR(KBr)cm— ¹ :1693, 1563, 1191, 1179, 1154, 1105

Mass(FAB)： 494 496

実施例 3

[0071] 6 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ一 N—[l— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル]—

1H—インドールの製造

[0072] [化 23]

6 アミノー N— [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル」一 1H—インドール 291mg ( 1. Ommol)と N, N ジメチルァ-リン 133mg (l. lmmol)の無水ジクロロメタン溶液（5mL)に氷冷下、フエ-ルクロロホルメイト 173mg (l. lmmol)の無水ジクロロメタン溶液（2mL)を滴下した。ついで、室温にて 2時間攪拌した後、反応液に水をカロえて希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を 1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して粗結晶を得、得られた粗結晶を、クロ口ホルム—へキサンにて再結晶し、標題ィ匕合物 385mg (収率 93 %)を淡灰色針状晶として得た。

1H-NMR(CDC1 ) δ：

3

5.47 (s, 2H), 6.42 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.84 (bs, 1H), 6.93 (dd, J=1.7, 8.9Hz, 1H), 7.0 4 (bs, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.53 (d, J=8.9Hz, 1H), 8.02 (b s, 1H)

実施例 4

[0074] 6 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ 3— (1—ピロリジ -ルメチル） N— [1— (2,

6 ジクロロフエ-ル)メチル] 1H—インドールの製造

[0075] [化 24]

[0076] ピロリジン 427mg (0. 6mmol)と酢酸 576mg (9. 6mmol)及び、 37%ホルムアルデヒド水溶液 355mg (4. 38mmol)の 1, 4 ジォキサン溶液（lmL)に室温下、 6— フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ一 N— [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル] 1H— インドール 247mg (0. 6mmol)のメタノール（3mL)溶液をカ卩えた。ついで、室温にて 16時間攪拌した後、反応液に水を加えて希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール = 20 : 1、次いで、クロ口ホルムメタノール（アンモニア） = 20 : 1)で精製し、標題化合物 2 94mg (収率 99%)を微祧色無定形粉末として得た。

1H-NMR(CDC1 ) δ：

3

1.98 (br, 4H), 2.80 (br, 4H), 4.24 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.08 (dd, J=1.7,8.5Hz, 1H), 7.13 (bs, 1H), 7.21 -7.32 (m, 5H), 7.38-7.44 (m, 4H), 7.58 (d, J=8.5Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H) 9 m

(Ηΐ 'ΖΗΟ·

8=f 'Ρ) ZZ'S '(Ηΐ 'ΖΗ6·ΐ=ί" 'Ρ) III '(Ηΐ 'ΖΗ0·8=ί" 'Ρ) 69"Ζ '(Ηΐ 'zHS" =f 'Ρ) Ϊ9"Ζ '( WZ

'zH2"8=f 'Ρ) Ζ0·9 ΗΖ '^s) SS"S '(Ηΐ 'ΖΗ0·8 'S"S=f '^Ρ) S9' HZ '^s) 9Z'f '(Ηΐ '^ΗΟ •8

'ΡΡ) f

0·ε ΗΖ Ό¾ ψ]^ paddspsAO) 68 ΗΖ 'ω) S9 一 OS Hf '^) Ζ8·ΐ '(Ηΐ 'ω) S9

•ΐ ss'i '(HI ss'i— ο ·ΐ '(Η6 ^<s) ε-ΐ '(Η2 'ω)ο 'ΐ οε'ΐ '{ΗΖ οε·ΐ— sri

： 9 (OoOSr P-OS^a)H N-H_x

0-Μ ^ ^Μ ^ (% 6 ¾i) ^LSZ^

ベ^ fi 、^继缀（l^raOS)べ^

'

-N- ^: ェ — S

[S2^ ] [8Z00]

[ -έί / ^ [ / — S— / ベ —

HI - [ΖΖΟΟ]

96Π 'f££l 'L£fl '88 ΐ 'ZUV-ト ω。(

9M8T0/S00Zdf/X3d zz .C6SC0/900Z OAV [0080] [ [N- [l - (2, 6—ジクロロフエ-ル)メチル ]—3— (1—ピロリジ-ルメチル）一 1H —インド一ル一 5—ィル]ァミノカルボ-ル]—グリシン一 L—リジン一 L—フエ-ルァラニン—N—べンズヒドリルアミドの製造

[0081] [化 26]

[ [N— [1— (2, 6—ジクロロフエ-ル)メチル ]—3— (1—ピロリジ-ルメチル）一 1H —インドール— 5—ィル]ァミノカルボ-ル]—グリシン— N— ω—t—ブトキシカルボ -ル一 L—リジン一 L—フエ-ルァラニン一 N—ベンズヒドリルアミド 34mg (0. 033m mol)のジクロロメタン（2mL)溶液に氷冷下、トリフルォロ酢酸 lmL (13. 15mmol) をゆっくり加え、 0. 5時間攪拌した。反応液に氷冷下、 2N水酸ィ匕ナトリウム溶液をカロえて中和、アルカリ性 (_PH= 12)とし、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、クロ口ホルム一メタノ—ル―ェ—テルにて再結晶し、標題ィ匕合物 23mg (収率 75%)を淡黄色固体として得た。

融点： 207— 215°C (分解）

1H-NMR(DMSO-d ,120°C) δ：

6

1.17- 1.37 (m, 4H), 1.43— 1.54 (m, IH), 1.54—1.68 (m, IH), 1.63 (br, 4H), 2.43 (b r, 4H), 2.46-2.53 (m, 2H), 2.80— 2.92 (m, IH), 3.05 (dd, J=5.6, 13.9 Hz, IH), 3.6 1 (s, 2H), 3.73 (d, J=4.8Hz, 2H), 4.22 (br, IH), 4.65 (br, IH), 5.46 (s, 2H), 6.10 (br , IH) 6.80 (s, IH), 7.08-7.30 (m, 19H), 7.30 (d, J=8.7Hz, IH), 7.40 (dd, J=7.3, 8. 8Hz, IH), 7.51 (d, J=7.5Hz, 2H), 7.59 (d, J=1.9Hz, IH), 8.20 (br, 2H)

IR(KBr)cm— ¹ :3281, 1639, 1542, 1493, 1437, 699

Mass(FAB)： 915 917 実施例 7

[0083] [ [N- [l - (2, 6 ジクロ口フエ-ル)メチル ] 3—[1一（4ーメチルビペラジ-ル)メチル] 1H—インドール— 5—ィル]ァミノカルボ-ル]—グリシン— L—リジン— L— フエ-ルァラニン一 N ベンズヒドリルアミドの製造

[0084] [化 27]

[0085] 実施例 2と同様に、 1ーメチルビペラジン 36mg (0. 36mmol)と酢酸 35mg (0. 58 mmol)及び、 37%ホルムアルデヒド水溶液 22mg (0. 27mmol)の 1, 4 ジォキサン溶液（0. 5mL)に室温下、 5 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ— N—[l— (2, 6— ジクロロフエ-ル)メチル ] 1H—インドール 15mg (0. O36mmol)のメタノール（1.0 mL)溶液を加えた。ついで、室温にて 16時間攪拌し、更に 50°Cにて 2時間加熱攪拌した後に、反応液に水を加えて希釈し、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し粗油状物を得た。得られた粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール（アンモニア ) =40 : 1)で精製し、 5 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ 3— (4—メチルビペラジ -ル）メチル N— [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル ] 1H—インドール 19mgを無色無定形粉末 (収率 100%)として得た。

^-NMRCCDCl ) δ：

3

2.24 (s, 3H), 2.30-2.65(br, 8H), 3.61 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.05-7.3 5 (m, 6H), 7.35-7.45 (m, 5H), 7.75 (bs, 1H)

引き続き、このものを用いて実施例 5〜6と同様な方法に従って、標題化合物を合成した。

^-NMRCCDCl +CD OD) δ：

3 3

1.12- 1.29 (m, 2H), 1.30— 1.42 (m, 2H), 1.46— 1.58 (m, 1H), 1.60- 1.72 (m, 1H), y-9- ^— -HI- {Λ(^Λ(—^ fi d₀¾ - 1 ) - S - ^^ l - 1 - N] ] [6800]

6 m

(HI 'sq) 09·6 '(HST S9' 一 8·9 '(Ηΐ 'WZ=i 'Ρ) 26"9 '(Ηΐ 'WZ=i 'Ρ) Zf •9 '(Η2 's) '(Ηΐ )88' 一 SZ'f '(Ηΐ 'ω) ΐ9· 一 0S' '(HS 'ω) 9S' 一W '(Η2

^<s) s T '(Η2 9ε'ε '(HS ζιτ

'{ηζ sri— 69·ΐ

： 9 (^ειつ αつ） Η顺— Η_τ

。，

一ん、 ϋ - 1 - ^4 ： - ^ - ^m—Ν—べ ^ fi ^ 、 ^^ / fW Xベ: N べ- έ -ェ —Ί一べ； ^ίί— Ί -^ ^ ーー ⁰⁵

N—ベ^ fi —、ベ — Ηΐ [ ^ ( -ェ cm^^ 9 '2)-Ι]-Ν

,^ - ^ / ^^ / -ェ S ^ )^#0) -^^-ΗΙ-[ ^( - ェ cm^^ 9 '2)-Ι] -Ν- {Λ^ Λ^^ _ο\-\)—ε ,^ - ^ / ^:

- 9 Q)½ ^( - y、ェ翁^; 9〜 ¾¾〜"[ί^¾ϊ第 [8800]

[82^ ] [ 800]

-N- ベ- έ -ェ w^^ に、 » - - (^Λ(^-^- [ ^ /

^ [ ^— s— /—、ベ m Λ(^ ( /—^Δ ^ - 9 '2)-Ι]-Ν]] [9800]

8 m

(Ηΐ 'zH "T=f 'Ρ) SS"Z 'ω) 0^" - 0S"Z '(服 0S"Z-20"Z '(Ηΐ 's) 88·9 '(Ηΐ εΐ·9 '{HZ ^<s) LV '(Ηΐ 'ω) S ^- 9· '(ΗΪ ιε· 一ο '(ΗΪ 'ΖΗΪΉ 'ρ) ∑τ '{ΗΖ ^<s) sex '(Hi ·ε 60·ε

'(Ηΐ 'ω) L6'Z-WZ '{ΗΖ 'ω) 8S ー '(Η 'sq) 6VZ '(Η 'sq) WZ '(HS 's)

9M8T0/S00Zdf/X3d 93 .C6SC0/900Z OAV

[οε^ ] [S600] iiifO ^ ベ:^ N ベ- έ -ェ一 Ί 邈ーん、 " Ί—

^ [ 一 9— / ベ一

I -

'2)-Τ]-Ν]] [2600] οτ m

(Ηΐ 'sq) 8S"Z '( 'ω) 0ε"Ζ-0ΓΖ '(HI 'ZHS'9 'S"9=f ' ) 6S' ' (Ηΐ 'ΖΗΖ·8 '8"S=f 'ΡΡ) W '(Ηΐ 'ω) 9ε· 一 OS' '{ΗΖ '^) OS^-SS^ '(Η2 'ΖΗ9· =ί" 'Ρ) ∑τ '{HZ ^<s) 89·ε '(Ηΐ 'ζΗΐ· ΐ '8"S=f 'ΡΡ) Ζ0·ε '(Ηΐ 'ω) 96 ー S8 '{HZ 'ω) 0

^Z-WZ '{ ^<s ) '(H 'sq) 89·ΐ '{HZ 8 ·ΐ 9S'I '(Η9 'zHS'9=f 'Ρ) ZY\

： 9 (OoOSr P-0S^a)H N-H_x

ん、ϋ _Ί一 ^^ — ーん—Ν—べ/^ fi

N べ- έ / ェー Ί一べ;^ fi Ί -^ ^ EH ーー ^m N べ ^ ίί \ ¾f¾ -^^-HI-( ^ -/ fiEi_o¾-i)

- 9 Q)½ ^( - y、ェ翁^; 9〜 ¾¾〜"[f^¾i第 [Ϊ600]

[62^ ] [0600] ベ- έ -ェ一 Ί—邈 , ^ ーん、 " Ί—ベ/^ 一 [ -έ / ^ [

9M8T0/S00Zdf/X3d 93 .C6SC0/900Z OAV [0094] 6 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ 3— (1—ピロリジ -ルメチル） N— [1— (2 , 6 ジクロロフエ-ル）メチル]— 1H—インド一ル 25mg (0. O5mmol)のジクロロェタン（4mL)溶液に、グリシン— N— y—t ブトキシカルボ-ルー L— α、 y—ジアミノ酪酸一 L フエ-ルァラニン一 N—ベンジルアミド 28mg (0. O55mmol)及び、トリェチルァミン 25mg (0. 25mmol)をカ卩えた。このものを 80°Cにて 3時間加熱攪拌した後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルムメタノールエーテルにて再結晶し、標題ィ匕合物 42mg (収率 92%)を淡灰色固体として得た。

^-NMRCCD OD) δ：

3

1.41 (s, 9H), 1.42(bs, 4H), 1.56— 1.68 (m, 1H), 1.75— 1.90 (m, 1H), 1.96 (bs, 4H), 2.90-3.05 (m, 1H), 3.10— 3.25 (m, 1H), 3.35— 3.60 (m, 2H), 3.79 (d, J= 16.3Hz, 1 H), 3.92 (d, J=16.3Hz, 1H), 4.19-4.37 (m, 3H), 4.40 (s, 2H), 4.50—4.59 (m, 1H), 5.42 (ABq, J=16.7Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.10-7.30 (m, 13H), 7.38 (dd, J=1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=0.97 1H), 7.60 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.7Hz, 1H) 実施例 11

[0095] [ [N- [l - (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル ]—3— (1—ピロリジ-ルメチル）一 1H —インドール— 6—ィル]ァミノカルボ-ル]—グリシン— L— α、 γ—ジァミノ酪酸— L —フエ-ルァラニン一 N -ベンジルアミドの製造

[0096] [化 31]

[ [N— [1— (2, 6 ジクロロフエ-ル)メチル ]—3— (1—ピロリジ-ルメチル）一 1H —インド—ル— 6—ィル]ァミノカルボ-ル]—グリシン— N— γ—t ブトキシカルボ -ル一 L— α、 γ—ジァミノ酪酸一 L フエ-ルァラニン一 Ν ベンジルアミド 37mg ( 0. 04mmol)のジクロロメタン（1. 5mL)溶液に氷冷下、トリフルォロ酢酸 0. 5mL (6 . 57mmol)をゆっくり加え、 0. 5時間攪拌した。反応液に氷冷下、 2N水酸ィ匕ナトリウム溶液を加えて中和、アルカリ性 (pH= 12)とし、クロ口ホルムにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、粗結晶を得た。得られた粗結晶をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した後、クロロホルム—メタノ—ル―ェ—テルにて再結晶し、標題ィ匕合物 19mg (収率 59%)を白色固体として得た。

^-NMRCCDCl -CD OD) δ：

3 3

1.62 - 1.74 (m, 2H), 1.74 (bs, 4H), 2.00— 2.24(m, IH), 2.46— 2.55 (m, IH), 2.57 (b s, 4H), 2.93 (dd, J=9.7, 13.3Hz, IH), 3.28 (dd, J=5.3, 13.3Hz, IH) 3.65 (s, 2H), 4.2 7 -4.46 (m, 5H), 4.68 (dd, J=5.3, 9.7Hz, IH), 5.39 (ABq, J=16.3Hz, 2H), 6.78 (s, 1 H), 6.96 (dd, J=1.7, 8.2Hz, IH), 7.16— 7.41(m, 14H), 7.55 (d, J=8.2Hz, IH), 7.77 ( d, J=0.6Hz, IH)

IR(KBr)cm— ¹ :3282, 1632, 1542, 1454, 1233, 697

Mass(FAB)： 811 813

実施例 12

[0098] [N— (1—イソプロピル一 IH—インド一ル一 5—ィル）ァミノカルボ-ル]—グリシン

L α、 γージァミノ酪酸 L フエニノレアラニン Ν ペンジノレアミド

[0099] [化 32]

実施例 1〜2及び 5〜6と同様な方法に従って、インドール環部分の 5 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ一 3— ( 1—ピロリジ -ルメチル） Ν— [ 1— (2, 6 ジクロロフエ -ル）メチル] 1H—インドールの替わりに、 5 フエ-ルォキシカルボ-ルァミノー Ν—イソプロピル 1H—インドールを用い、グリシン Ν— ω—t—ブトキシカルボ- ル一 L リジン一 L フエ二ルァラニン N ベンズヒドリルアミドの替わりに、グリシン —N— ω— t—ブトキシカノレボニノレー L— a、 yージァミノ酪酸 L—フエニノレアラニン一 N ベンジルアミドを用、て標題ィ匕合物を合成した。

1H -NMR (DMSO - d .120°C) δ： 1.44 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.50— 1.63 (m, 1H), 1.63— 1.75 (m, 1H), 2,45— 2.60 (m, 2H ), 2,90-3,25 (m, 2H), 3.72 (bs, 2H), 4.25 (bs, 2H), 4.25-4.45 (m, 1H), 4.50—4.6 0 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 1H), 6.13 (bs, 1H), 6.30 (bs, 1H), 7.02-7.35 (m, 13H), 7.55 (bs'lH), 7.85 (br, 1H)

産業上の利用可能性

本発明によれば、 (1, 3—ジ置換インドリル)尿素誘導体の工業的に有利な製造方法及びその製造中間体並びにその製造方法を提供することができる。

特に、本発明における一般式 (6)で表される化合物は、ゥレア合成における十分な反応性を有するにもかかわらず、極めて安定な化合物であり、本発明は、ゥレア合成における工業的な中間体として極めて重要な化合物を提供するものであり、 N—インドリルゥレア誘導体の製造に有用な方法を提供し、産業上の利用可能性を有する。

Claims

請求の範囲

[1] 下記一般式 (2)

[化 33]

( 2 )

2

で表される化合物に、下記一般式（3)：

[化 34]

R₄OCOX _{( 3 )}

4

Xはハロゲン原子を示す。〕

[化 35]

〔式中、 R及び Rは前記と同一のものを示し：

1 4

4

示す。〕で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（5)：

[化 36]

(R₂)(R₃)NH _{( 5 )}

〔式中、 R及び Rは、それぞれ独立して炭素数 1—6の直鎖状若しくは分岐状のアル

2 3

[化 37]

( 6 )

〔式中、 R、 R、 R及び Rは、それぞれ前記と同じものを示し、 NHCOOR基の

1 2 3 4 4 置換位置は前記と同一のものを示す。〕

で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（7)：

[化 38]

Rs-NH-A As-Aa-CO-NCReKRy) _{( 7 )}

〔式中、 R

6及び R

7は、それぞれ独立して水素原子;又はハロゲン原子、若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されてもよ、炭素数 7 - 21のァラルキル基を示し：

1 2 3

, γージァミノ酪酸、リジン、アルギニン、フエ-ルァラニン、ノリン、及びナフチルァラニン力なる群力選ばれる a アミノ酸力なるトリペプチド残基を示し： Rは水素原子;又は炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基を示す。〕

5

[化 39] -A₁-A₂-A₃-CO-N(R₆)(R₇)

〔式中、 R、R、R、R、R、R、A、A、及び Aは、それぞれ前記と同じものを示し

1 2 3 5 6 7 1 2 3

で表される化合物の製造方法。

下記一般式 (2) :

[化 40]

2

で表される化合物に、下記一般式（3)：

[化 41]

R₄OCOX

4

Xはハロゲン原子を示す。〕

[化 42]

〔式中、 R及び Rは前記と同一のものを示し：

1 4

4

示す。〕

で表される化合物とし、次いでこれに、下記一般式（5)：

[化 43]

(R₂)(R₃)NH _{( 5 )}

2 3

で表される二級アミン化合物とホルムアルデヒドを用いてマン-ッヒ（Mannich)反応を行うことを特徴とする、下記一般式 (6)：

[化 44]

( 6 )

〔式中、 R、 R、 R、及び Rは、それぞれ前記と同じものを示し、 - NHCOOR基の

1 2 3 4 4 置換位置は前記と同一のものを示す。〕で表されるインドール誘導体の製造方法。

下記一般式 (6) :

[化 45]

( 6 )

2 3

4

示す。〕

で表されるインドール誘導体。

[4] 一般式 (6)における R力炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基;炭素数 3— 6のシクロアルキル基；炭素数 3— 6のシクロアルキル基で置換された炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基；又はハロゲン原子、若しくは炭素数 1 6の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基力選ばれる 1 3個の基で置換されてヽてもよ、ベンジル基であり： R力ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基である請求項 3に記載のィ

4

ンドール誘導体。

一般式（6)における—NHCOOR基力インドール環の 5位又は 6位に置換してい

4

る請求項 3又は 4に記載のインドール誘導体。