MX2011005537A - Nuevas octahidrociclopenta[c]pirrol-4-aminas sustituidas como bloqueadores del canal de calcio. - Google Patents

Nuevas octahidrociclopenta[c]pirrol-4-aminas sustituidas como bloqueadores del canal de calcio.

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MX2011005537A
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methyl
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MX2011005537A
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Andrew Stewart
Xenia Searle
Daria Darczak
Ming YEUNG
Stanley Didomenico
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Abbott Lab
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Publication date
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Abstract

La presente solicitud se refiere a inhibidores del canal de calcio que contienen compuestos de fórmula (I), en donde L1, L2, R1, R2, y R3 son como se define en la especificación. La presente solicitud también se relaciona con composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones.

Description

NUEVAS OCTAHIDROCICLOPENTArClPIRROL-4-AMlNAS SUSTITUIDAS COMO BLOQUEADORES DEL CANAL DE CALCIO Campo de la Invención La presente solicitud se relaciona con compuestos que son bloqueadores del canal de calcio, composiciones que comprenden tales compuestos, y métodos para tratar condiciones y trastornos que usan tales compuestos y composiciones.
Antecedentes de la Invención Los canales de calcio bloqueados por voltaje (VGCC) desempeñan un papel integral en la regulación de la conductancia de ion de membrana, liberación de neurotransmisor, y excitabilidad celular. Los VGCC se componen de la subunidad a1 que forma el poro y subunidades a2 y ß auxiliares que modulan la expresión y propiedades funcionales del canal (Dolphin, A. C. A short history of voltage-gated calcium channels. British Journal of Pharmacology 2006, 147 (Suppl. 1), S56-S62.). Estos canales pueden clasificarse en canales activados por bajo voltaje (LVA; tipo T o Cav3.x) y activados por alto voltaje (HVA; tipo L o Cav1.x y N-, P/Q- y tipos R o Cav2.x). Los canales n, P/Q y R normalmente activan potenciales de membrana más positivos (~ -30 mV) y están involucrados en la neurotransmisión "presináptica" (McGivern J. G. Targeting N-type and T-type calcium channels for the treatment of pain. Drug Discovery Today 2006, 11, 245-253.). Los canales tipo T se activa en potenciales de membrana relativamente negativos (~ -60 mV) y está involucrado principalmente en excitabilidad "postsináptica" (Shin, H.-S.; y colaboradores T-type Ca2+ channels as therapeutic targets in the nervous system. Curr. Opin. in Pharmacology 2008, 8, 33-41 ).
Las subunidades ad del canal tipo N son codificadas por un solo gen (a?? o Cav2.2) en contraste con corrientes tipo L y T farmacológicamente definidas que son codificadas por genes de subunidad a^ múltiples. Una diversidad de canales tipo N se derivan debido al empalme alternativo extenso del gene de subunidad a que genera variantes con diferentes patrones y propiedades biofísicas moduladas por GPCR (Gray, A. C; y colaboradores Neuronal calcium channels: splicing for optimal performance. Cell Calcium, 2007, 42(4-5), 409-417.). La secuencia primaria para Cav2.2 es altamente conservada a través de la especie (parte rata y humano 91% de identidad en el nivel de aminoácido).
Los canales tipo N se expresan extensamente en el sistema nervioso central (CNS) (corteza, hipocampo, estriato, tálamo, núcleos del vástago de cerebro y médula espinal) y en el sistema nervioso periférico (sistema nervioso comprensivo adulto y ganglios de raíz dorsal) (Ino, ; y colaboradores Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the a1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328). En trayectorias de dolor, los canales tipo N se expresan en la médula ventral rostral, un sitio importante de la modulación de dolor descendente (Urban, . O.; y colaboradores Medullary N-type and P/Q-type calcium channels contribute to neuropathy-induced allodynia. Neuroreport 2005, 16(6), 563-566.) y son un contribuyente importante a la neurotransmision sináptica que ocurre entre los nociceptores y neuronas espinales de lámina I (Bao, J.; y colaboradores Differences in Ca2+ channels governing generation of miniature and evoked excitatory synaptic currents in spinal laminae I and II. J Neurosci. 1998, 18(21), 8740-50. Heinke, B.; y colaboradores Pre- and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J. Neurosci. 2004, 19(1), 103-111.). En cambio, los canales tipo P/Q se expresan casi exclusivamente en las láminas ll-IV de la médula espinal y muestra poca colocalización con canales tipo P y N de sustancia (Westenbroek, R. E.¡ y colaboradores Localization of Ca2+ channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, y nerve termináis. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330.).
Siguiendo la Lesión de nervio existen una expresión creciente de Cav2.2 (Westenbroek, R. E.; y colaboradores Localization of Ca + channel subtypes on rat spinal motor neurons, interneurons, and nerve termináis. J. Neurosci. 1998, 18(16), 6319-6330. Cizkova, D.; y colaboradores Localization of N-type Ca2+ channels in the rat spinal cord following chronic constrictive nerve injury. Exp. Brain Res. 2002, 147, 456-463.
Yokoyama, K.; y colaboradores Plástic change of N-type calcium channel expression after preconditioning is responsible for prostaglandin E2-induced long-lasting allodynia. Anesthesiology 2003, 99(6), 1364-1370.) y subunidades a2d1 (Luo, Z. D.; y colaboradores Upregulation of dorsal root ganglion a2d calcium channel subunit and its correlation with allodynia in spinal nerve-injured rats. J. Neurosci. 2001, 21(6), 1868-1875. Newton, R. A.; y colaboradores Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel a2d-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2), 1-8.) además de aumentos en las capas superficiales del cuerno dorsal de la médula espinal que soporta un papel para canales tipo N en dolor neuropático. Una variante de empalme de Cav2.2 específica al nociceptor se ha identificado recientemente en el ganglio de raíz dorsal (Bell, T. J.; y colaboradores Cell specific alternative splicing increases calcium channel density in the pain pathway. Neuron 2004, 41(1), 127-138.). These channels have distinct electrophysiological properties and current densities (Castiglioni, A. J.; y colaboradores Alternative splicing in the C-terminus of Cav2.2 controls expression y gating of N-type calcium channels. J. Physiol. 2006, 576(Pt 1), 119-134.) comparado con canales Cav2.2 tipo silvestre. Mientras que la inhibición del receptor acoplados a la proteína G de los canales tipo N de tipo silvestre es mediada normalmente por G y y es dependiente de voltaje, la variante de empalme específica al nociceptor es inhibida por la activación de GPCR (por ejemplo opioides) en una manera de voltaje-independiente (Raingo, J.; y colaboradores Alternative splicing controls G protein-dependent inhibition of N-type calcium channels in nociceptors. Nat. Neurosci. 2007, 10(3), 285-292.). Este mecanismo aumenta sustancialmente la sensibilidad de los canales Cav2.2 a opiáceos y ácido gamma-aminobutírico (GABA) sugiriendo que el empalmar alternativo de célula específica del ARNm para los canales Cav2.2 sirve como un interruptor molecular que controla la sensibilidad de los canales tipo N a neurotransmisores y fármacos que modulan la nocicepción. Colectivamente estos datos proporcionan soporte adicional para el papel de los canales Cav2.2 en estados de dolor.
Las contribuciones relativas de varios canales HVA Ca2+ en la señalización nociceptiva se han evaluado utilizando estudios de ratones transgénicos. Los ratones transgénicos Cav2.2 son sanos, fértiles, y no exhiben déficits neurológicos abiertos (Ino, M.; y colaboradores Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328. Kim, C; y colaboradores Altered nociceptive response in mice deficient in the alphaiB subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.; y colaboradores Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001, 12(11), 2423-2427. Liu; L.; y colaboradores In vivo analysis of voltage-dependent calcium channels. J. Bioenerg. Biomembr. 2003, 35(6), 671-685). Esto encuentra sugerir que otros tipos de canales Cav son capaces de compensar la carencia de los canales Cav2.2 en la mayoría de las sinapsis en estos ratones (Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr. Opin. Neurobiol. 2005, 15(3), 257-265.). Los ratones carentes de Cav2.2 son resistentes al desarrollo del dolor inflamatorio y neuropático (Kim, C; y colaboradores Altered nociceptive response in mice deficient in the alphaiB subunit of the voltage-dependent calcium channel. Mol. Cell. Neurosci. 2001, 18(2), 235-245. Hatakeyama, S.; y colaboradores Differential nociceptive responses in mice lacking the alpha1B subunit of N-type Ca2+ channels. Neuroreport 2001, 12(11), 2423-2427. Saegusa, H.; y colaboradores Suppression of inflammatory and neuropathic pain symptoms in mice lacking the N-type calcium channel. EMBO J. 2001, 20(10), 2349-2356.), tienen disminución de la función del sistema nervioso simpático Ino, M.; y colaboradores Functional disorders of the sympathetic nervous system in mice lacking the alpha 1B subunit (Cav2.2) of N-type calcium channels. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2001, 98(9), 5323-5328.), y respuestas alteradas al etanol y anestésicos (Newton, R. A.; y colaboradores Dorsal root ganglion neurons show increased expression of the calcium channel alpha2delta-1 subunit following partial sciatic nerve injury. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 95(1-2), 1-8. Takei, R. y colaboradores Increased sensitivity to halothane but decreased sensitivity to propofol in mice lacking the N-type Ca2+ channel. Neurosci. Lett. 2003, 350(1), 41-45.)· Los estudios de comportamiento adicionales indican que los ratones transgénicos Cav2.2 son menos ansiosos, son hiperactivos, y muestran vigilancia mejorada comparada a las carnadas tipo silvestre (Beuckmann, C. T.¡ y colaboradores N-type calcium channel alpha1B subunit(Cav2.2) knock-out mice display hyperactivity and vigilance state differences. J. Neurosci. 2003, 23(17), 6793-6797.).
Los canales tipo N- y P/Q se localizan en las uniones sinápticas neuronales y contribuyen significativamente a la liberación del neurotransmisor (Olivera, B. .; y colaboradores Calcium channel diversity and neurotransmitter reléase: the omega-conotoxins and omega agatoxins. Annu. Rev. Biochem. 1994, 63, 823-867. Miljanich, G. P.; y colaboradores Antagonists of neuronal calcium channels: structure, function, and therapeutic implications. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35, 707-734.). Los canales tipo N juegan un papel principal en la liberación de glutamato, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, GABA y proteína relacionada al gen de calcitonina (CGRP por sus siglas en inglés). Los canales tipo P/Q pueden involucrarse en la liberación de glutamato, aspartato, 5HT, de GABA y probablemente glicina (Pietrobon, D. Function and dysfunction of synaptic calcium channels: insights from mouse models. Curr.
Opin. Neurobiol. 2005, 15(3), 257-265.).
Los canales tipo L, P/Q y N son bloqueados por los antagonistas específicos de canal es decir, dihidropiridinas, co-agatoxina IVA y co-ziconotida MVIIA/conotoxina, respectivamente. LA agatoxina IVa se ha mostrado para bloquear el excitador (Luebke, J. I.; y colaboradores Múltiple calcium channel types control glutamatergic synaptic transmission in the hippocampus. Neuron 1993, 11(5), 895-902.) así como la neurotransmisión inhibidora (Takahashi, T.; y colaboradores Different types of calcium channels medíate central synaptic transmission. Nature 1993, 366(6451), 156-158.). La inyección intratecal de los bloqueadores de canal tipo N selectivos (por ejemplo péptidos derivados de conotoxina tal como GVIA, MVIIA (ziconotida), y CVID) atenúa significativamente respuestas de dolor en modelos animales de dolor neuropático, dolor inducido por formalina, y dolor postoperatorio (Chaplan, S. R.; y colaboradores Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994,269(3), 1117-1123. Malmberg, A. B.; y colaboradores Voltage-sensitive calcium channels in spinal nociceptive processing: blockade of N-and P-type channels inhibits formalin-induced nociception. J. Neurosci. 1994, 14(8), 4882-4890. Bowersox, S. S.; y colaboradores Selective N-type neuronal voltage-sensitive calcium channel blocker, SNX-111, produced spinal antinociception in rat models of acute, persistent and neuropathic pain. J. Pharmacol. Exp.
Ther. 1996, 279(3), 1243-1249. Wang, Y. X.; y colaboradores Effects of intrathecal administration of ziconotide, a selective neuronal N-type calcium channel blocker, on mechanical allodynia and heat hyperalgesia in a rat model of postoperative pain. Pain 2000, 84(2-3), 151-158. Scott, D. A.; y colaboradores Actions of intrathecal omega-conotoxins CVID, GVIA, MVIIA, and morphine in acute and neuropathic pain in the rat. Eur. J. Pharmacol. 2002, 451(3), 279-286.). Estos bloqueadores de péptido unen a la región de poro del canal, no muestran actividad dependiente de voltaje o frecuencia, y muestran el bloque de canal irreversible (Feng, Z. P.; y colaboradores Determinante of inhibition of transiently expressed voltage-gated calcium channels by omega-conotoxins GVIA and MVIIA. J. Biol. Chem. 2003, 278(22), 20171-20178.). La ziconotida potentemente bloquea la liberación del neurotransmisor en el cuerno dorsal de la médula espinal (Matthews, E. A.; y colaboradores Effects of spinally delivered N-and P-type voltage-dependent calcium channel antagonists on dorsal horn neuronal responses in a rat model of neuropathy. Pain 2001, 92(1-2), 235-246. Smith, M. T.; y colaboradores The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P reléase in rat spinal cord slices. Pain 2002, 96(1-2), 119-127. Heinke, B.; y colaboradores Pre- and postsynaptic contributions of voltage-dependent Ca2+ channels to nociceptive transmission in rat spinal lamina I neurons. Eur. J.
Neurosci. 2004, 19(1), 103-111.) and in dorsal root ganglion (DRG) neurons (Evans, A. R.; y colaboradores Differential regulation of evoked peptide reléase by voltage-sensitive calcium channels in rat sensory neurons. Brain Res. 1996, 712(2), 265-273. Smith, M. T.; y colaboradores The novel N-type calcium channel blocker, AM336, produces potent dose-dependent antinociception after intrathecal dosing in rats and inhibits substance P reléase in rat spinal cord slices. Pain 2002, 96(1-2), 119-127.). Asimismo, bloquea potente y completamente la liberación inducida por despolarización de la sustancia P de rebanadas de médula espinal de rata. En cambio, la liberación intratecal de la ?-agatoxina IVA del bloqueador tipo P/Q selectivo no tuvo efecto sobe la alodinia mecánico en el modelo de ligadura del nervio espinal (Chaplan, S. R.; y colaboradores Role of voltage-dependent calcium channel subtypes in experimental tactile allodynia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269(3), 1117-1123.) o hiperalgesia térmica en el modelo de lesión crónica de constricción (Yamamoto, T.; y colaboradores Differential effects of intrathecally administered N- and P-type voltage-sensitive calcium channel blockers upon two models of experimental mononeuropathy in the rat. Brain Res. 1998, 794(2), 329-332.) de dolor neuropático.
El dolor es el síntoma más común de la enfermedad y el padecimiento más frecuente con los cuales los pacientes se presentan a los médicos. La gerencia inadecuada de dolor a través del espectro de etiologías de dolor sigue siendo un problema de salud pública importante. Siguiendo adelante, el desarrollo de nuevos terapéuticos con nuevos mecanismos de acción para el tratamiento del dolor incluyendo bloqueo de canal de calcio tendrá un impacto significativo en la lucha en curso para balancear la eficacia y seguridad para estos pacientes más en necesidad. Los compuestos de la presente invención son nuevos bloqueadores de canal de calcio que tienen utilidad en tratar dolor, entre otras condiciones.
Breve Descripción de la Invención La invención se dirige a compuestos de fórmula (I) un profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde L es C(O), S(0)2, S02N(R4), C(0)0 o -(CRaR )m-; R1 es alquilo, G1, -CH(G1)2, -(CRaRb)m-G1 , -(CRaRb)m-CH(G )2, -(CReRf)n-N(R5)2, -(CReRf)n-N(R5)-C(0)0(alquilo) , -(CReRf)n-N(R5)-C(0)(alquilo), o -(CReRf)n-N(R5)-S02R6; o L1-R1 tomados juntos son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, G1, o -CH(G1)2; L2 es -(CRcRd)p-, C(O), C(0)N(R4), S(0)2, SOzN(R5), o C(0)0; R2 es alquilo, G2, -C(RC)(G2)(G3), -(CRcRd)p-G2, -(CRcRd)p-CH(G2)(G3), -(CRgRh)q-N(R5)-C(0)0(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)0-G2, -(CRgRh)q-N(Rs)-C(0)(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R5)-S02R6, -(CR9Rh)q-N(R )(R5), -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-(alquilo), o -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-G2; o L2-R2 tomados juntos son alquilo, G2, o -C(R°)(G2)(G3) ; m and p, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; n y q, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; Ra, Rb, Rc, y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo u OR7; o Ra y Rb, o R° y Rd, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; Re, Rf, R9, y Rh, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, OR7, cicloalquilalquilo, heteroaril, arilalquilo, o heteroarilalquilo; en donde los grupos arilo, cicloalquilo y heteroarilo de arilo, cicloalquilo y heteroarilo son cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; G1, G2, y G3 en cada ocurrencia, son cada uno independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde G1, G2, y G3 en cada ocurrencia son cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, oxo, fenilo, N(R7)2, N(R7)C(0)R7, OR7, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)N(R7)2, S02R8, y S02N(R7)2; y en donde G es con excepción quinolina, quinazolindiona, o piridopirimidindiona; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R4, R5, y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; en donde el arilo, el arilo de arilalquilo y cicloalquilo son independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, y halógeno; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclo son independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, y halógeno; R8 es alquilo o haloalquilo; con la condición que L1-R1 y L2-R2 no sean ambos alquilal mismo tiempo; y con la condición que cuando L1-R1 es alquilo, L2-R2 es con excepción C(0)N(R4), en donde R4 es alquilo; y con la condición adicional que el compuesto es con excepción : N-(2-tritiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; A/-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida A/-metil-A-(2-tritiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; A/-metil-/V-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 6-(2-(2-(3-fluoro-6-metoxi-1 ,5-naftiridin-4-il)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)metil-2H-pirido[3,2-6][1,4]tiazin-3(4H)-ona; 2-(2-(3-fluoro-6-metoxi-1 ,5-naftiridin-4-il)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo; octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de 2-bencilo de ferc-butilo; o ferc-butilo octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato.
Otro aspecto de la invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con uno o más portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones pueden administrarse de acuerdo con un método de la invención, normalmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de condiciones y trastornos relacionados con canales de calcio. Más particularmente, el método es útil para tratar condiciones relacionadas con un método para tratar dolor en un sujeto en necesidad del mismo. El método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente adecuada de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones relacionadas con dolor incluyen dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, alodinia, fibromialgia, ciática, dolor de espalda, y dolor de cabeza incluyendo migraña, o combinaciones de los mismos.
Otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar trastornos del sistema nervioso central en un sujeto en necesidad del mismo. El método que comprende la etapa de: administrar una cantidad terapéuticamente adecuada de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los trastornos del sistema nervioso central incluyen ataque al corazón, epilepsia, maniaco depresión, trastornos bipolares, depresión, ansiedad, esquizofrenia, migraña, y psicosis; trastornos degenerativos neuronales incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, neuropatía causada por lesión en la cabeza, y demencia causada por trastornos cerebrovasculares; trastornos del tracto urinario inferior incluyendo vejiga hiperactiva, prostatis, prostatodinia, cistitis intersticial, e hiperplasia prostética benigna; trastornos causados por estrés psicogénico incluyendo asma bronquial, angina inestable, e inflamación del colon hipersensible; trastornos cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, paro cardíaco, y arritmias cardiacas; síntomas de abstinencia de adicción a fármaco, incluyendo síntomas de abstinencia de adicción a etanol; trastornos de la piel incluyendo prurito y dermatitis alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal; cáncer; diabetes; e infertilidad y disfunción sexual, o combinaciones de los mismos.
Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, y métodos para tratar o prevenir condiciones y trastornos administrando los compuestos se describen adicionalmente en la presente.
Estos y otros objetos de la invención se describen en los siguientes párrafos. Estos objetos no deben considerarse para reducir el alcance de la invención..
Descripción Detallada de la Invención Los compuestos de fórmula (I) se divulgan en esta invención (I). en donde L1, L2, R , R2, y R3 son como se define en la breve descripción. Las composiciones que comprenden tales compuestos y métodos para tratar condiciones y trastornos utilizando tales compuestos y composiciones también se describen.
En varias modalidades, la presente invención proporciona por lo menos una variable que ocurre más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la invención o cualquiera de las otras fórmulas en la presente. La definición de una variable en cada ocurrencia es independiente de su definición en otra ocurrencia. Además, las combinaciones de sustituyentes son permitidas solamente si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos, que pueden aislarse de una mezcla de reacción, a. Definiciones Como se utiliza en la especificación y reivindicaciones anexas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquenilo" como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene por lo menos un enlace doble carbono-carbono formado por la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 4 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH = CH- y -CH2CH = CH-.
El término "alquilo" como se utiliza en la presente, significa una cadena de hidrocarburo ramificada saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término un "alquilo inferior" o "alquilo C^.e" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo d.3" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, rere-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C H 2C H C H 2C H 2" , y - C H 2C H ( C H 3) C H 2- .
El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene por lo menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan, a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1-butinilo.
El término "arilo" como se utiliza en la presente, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos representativos de los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El arilo bicíclico se une a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del sistema del anillo bicíclico. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser insustituidos o sustituidos.
El término " a r i I a I q u i I o " como se utiliza en la presente, significa un grupo arilo, como se define en la presente, anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquileno, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de a r i I a I q u i I o incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo.
El término "ciano" como se utiliza en la presente, significa un grupo -CN.
El término "cicloalquilo" o "cicloalcano" como se utiliza en la presente, significa un cicloalquilo monocíclico, bicíclico, o trícíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema del anillo carbocíclico que contiene tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Los ejemplos de sistemas del anillo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclico, o un sistema del anillo monocíclico de enlace en el cual dos átomos de carbono no adyacentes del anillo monocíclico son ligados por un puente de alquileno que contiene uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos sistemas del anillo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1 ]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1 Jnonano, y biciclo[4.2.1 jnonano. Los cicloalquilos tricíclicos son ejemplificados por un cicloalquilo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquilo bicíclico en el cual dos átomos de carbono no adyacentes de los sistemas del anillo son ligados por un puente de alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de sistemas del anillo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, triciclo[3.3.1 O3 7]nonano (octahidro-2,5-metanpentaleno o noradamantano), y triciclo[3.3.1.13 7]decano (adamantano). Los cicloalquilos monocíclico, bicíclico, y tricíclíco pueden ser insustituidos o sustituidos, y se unen a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema del anillo.
El término "cicloalquilalquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo cicloalquilo anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente.
El término "cicloalquenilo " o "cicloalqueno" como se utiliza en la presente, significa un sistema del anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro-, cinco-, seis-, siete- u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas del anillo de cuatro miembros tiene un enlace doble, los sistemas del anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos enlaces dobles, y los sistemas del anillo de siete u ocho miembros tiene uno, dos o tres enlaces dobles. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo cicloalquenilo monocíclico o bicíclico puede contener uno o dos puentes alquileno, cada uno de los cuales consiste de uno, dos o tres átomos de carbono, cada uno enlaza dos átomos de carbono no adyacentes del sistema del anillo. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo y 1 ,6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y bicíclico puede unirse a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas del anillo, y puede ser insustituido o sustituido.
El término "halo" o "halógeno" como se utiliza en la presente, significa Cl, Br, I, o F.
El término "haloalquilo" como se utiliza en la presente, significa un grupo alquilo, como se define en la presente, en el cual uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno son sustituidos por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, y trifluoropropilo tal como 3,3,3-trifluoropropilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se utiliza en la presente, significa un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico, o un heterociclo tricíclico. El heterociclo monocíclico es un anillo de tres-, cuatro-, cinco-, seis-, siete-, u ocho miembros que contiene por lo menos un heteroátomo independientemente seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de tres- o cuatro miembros contiene cero o un enlace doble, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S. El anillo de cinco miembros contiene cero o un enlace doble y uno, dos o tres heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. El anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, y S. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres enlaces dobles y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionado del grupo que consiste de O, N, y S. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrotienilo. tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, 1 ,2-tiazinanilo, 1 ,3-tiazinanilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (tiomorfolinsulfona), tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un sistema del anillo heterociclo monocíclico de enlace en el cual dos átomos no adyacentes del anillo son ligados por un puente alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidroisoquinolina, azabiciclo[2.2.1 jheptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), 2,3-dihidro-1 H-indolilo, isoindolinilo, octahidrociclopenta[c]pirrolilo, octahidropirrolopiridinilo, y tetrahidroisoquinolinilo. Los heterociclos tricíclicos son ejemplificados por un heterociclo bicíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo bicíclico fusionado a un heterociclo monocíclico, o un heterociclo bicíclico en el cual dos átomos no adyacente del anillo bicíclico son ligados por un puente alquileno de 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, o un puente alquenileno de dos, tres, o cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de heterociclos tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2--2,5-metanociclopenta[?]furano, hexahidro-1 H-1 ,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.137]decano). Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos están conectados con la fracción molecular madre a través de cualquier carbono átomo o cualquier átomo nitrógeno contenido dentro de los anillos, y pueden ser insustituidos o sustituidos.
El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, significa un heteroarilo monocíclico o un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos enlaces dobles. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo seleccionado de O o S; o uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o azufre. El anillo de seis miembros contiene tres enlaces dobles y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,3-oxazolilo, p i r id i n i I o , piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1 ,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste de un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo bicíclico incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1 , 2-a] p i r id i n i I o , indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ílo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinotin-5-ilo. Los grupos heteroarilo monocíclico y bicíclico de la presente invención pueden ser sustituidos o insustituidos y están conectados a la fracción molecular madre a través de cualquier átomo carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas del anillo.
El término "heteroarilalquilo," como se utiliza en la presente, significa un grupo heteroarilo anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquilo, como se define en la presente.
El término "heteroátomo" como se utiliza en la presente, significa un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre.
El término "hidroxilo" o "hidroxi" como se utiliza en la presente, significa un grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" como se utiliza en la presente, significa por lo menos un grupo hidroxi, como se define en la presente, es anexado a la fracción molecular madre a través de un grupo alquileno, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.
El término "nitro" como se utiliza en la presente, significa un grupo -N02.
El término "oxo" como se utiliza en la presente, significa un grupo =0. b. Compuestos Los compuestos de la invención tienen la fórmula (I) como se describe anteriormente.
Los valores particulares de grupos variables en compuestos de fórmula (I) son como sigue. Tales valores pueden utilizarse donde sea apropiado con un de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas antes o a continuación.
Más particularmente, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde L1-R1 tomados juntos son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, G1, o CH(G1)2.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde L1 es C(O), S(0)2, S02N(R4), C(0)0 o -(CRaRb)m-; en donde m es 1,2,3, 4, 5 ó 6.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde L1 es C(O), S(0)2, o -(CRaRb)m-.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R1 es alquilo, G1, CH(G1)2, -(CRaRb)m-G1, -(CRaRb)m-CH(G1)2, -(CReRf)n-N(R5)2, -(CReRf)n-N(R5)-C(0)0(alquilo), -(CReRf)n-N(R5)-C(0)(alquilo), o -(CReRf)n-N(R5)-S02R6; en donde m es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y en donde n es 1, 2, 3, 405.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R1 es G1, CH(G )2, -(CRaR )m-G1, -(CRaRb)m-CH(G )2.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde L2-R2 tomados juntos son alquilo, G2, o C(RC)(G )(G3).
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde L -R2 juntos son alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o -C(RC)(G2)(G3), en donde Rc es hidrógeno y G2 y G3 son cada uno arilo o heteroarilo.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde L2 es -(CRcRd)p-, C(O), C(0)N(R4), S(0)2, S02N(R5), o C(0)0; en donde p es 1 , 2, 3, 4, 5 ó 6.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde L2 es -(CRcRd)p-, C(O), C(0)N(R4), o S(0)2, en donde p es 1.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R2 es alquilo, G2, -C(RC)(G2)(G3), -(CRcRd)p-G2, -(CRcRd)p-CH(G2)(G3), -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)0(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)0-G2, -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R6)-S02R6, -(CR9Rh)q-N(R )(R5), -(CR9R )q-N(R5)-C(0)N(R5)-(alquilo), o -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-G2; en donde q es 1, 2, 3, 4 ó 5; y en donde p es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde Ra y Rb, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, halógeno, o haloalquilo u OR7.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde Ra y Rb, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o arilalquilo.
En aún otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde Ra y Rb, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde Rc y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, halógeno, o haloalquilo u OR7.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde Rc y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, u OR7, en donde R7 es hidrógeno.
En aún otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde Rc y Rd, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman opcionalmente un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde Re y Rf, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, OR7, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo; en donde los grupos arilo, cicloalquilo y heteroarilo de arilo, cicloalquilo y heteroarilo son cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R9, y Rh, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, OR7, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo; en donde los grupos arilo, cicloalquilo y heteroarilo de arilo, cicloalquilo y heteroarilo son cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R9, y Rh, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo o cicloalquilo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde G1 en cada ocurrencia, es independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde G en cada ocurrencia es independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, oxo, fenilo, N(R7)2, N(R7)C(0)R7, OR7, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)N(R7)2, S02R8, y S02N(R7)2.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde G1 en cada ocurrencia, es independientemente arilo, cicloalquilo, o heteroarilo; en donde G1 en cada ocurrencia es independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, ciano, haloalquilo, halógeno, u OR7.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde G2 en cada ocurrencia, es independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde G2 en cada ocurrencia es independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alqueniio, alquinilo, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, oxo, fenilo, N(R7)2, N(R7)C(0)R7, OR7, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)N(R7)2, S02R8, y S02N(R7)2.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde G2 en cada ocurrencia, es independientemente arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo; en donde G2 en cada ocurrencia es independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, oxo, OR7, C(0)R7, C(0)0R7 o S02R8.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde G3 en cada ocurrencia, es independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde G2 en cada ocurrencia es independientemente insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, oxo, fenilo, N(R7)2, N(R7)C(0)R7, OR7, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)N(R7)2, S02R8, y S02N(R7)2.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde G3 en cada ocurrencia, es independientemente arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclo; en donde G2 en cada ocurrencia es independientemente insustituido o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, oxo, OR7, C(0)R7, C(0)OR7 o S02R8.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R3 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R4 y R5, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; en donde el arilo, arilo de arilalquilo y cicloalquilo son independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, y halógeno.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R4 y R5, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclo son independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, y halógeno.
En otra modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R6 es alquilo o cicloalquilo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R7, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; en donde el arilo, arilo de arilalquilo y cicloalquilo son independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, y halógeno.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R7, en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno o alquilo.
En una modalidad, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R8 es alquilo o haloalquilo.
En una modalidad adicional, el compuesto de fórmula (I) puede incluir, pero sin limitarse a compuestos en donde R8 es alquilo.
En una modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1 es -(CRaR )m-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; m es 1; R1 es G1, en donde G1 es arilo; L2 es C(O); R2 es -(CRcRd)p-G2, en donde G2 es arilo y p es 1 ; Rc y Rd, junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1-R1 juntos son alquilo; o L1 es -(CRaR )m- o C(O); y R1 es G1; en donde G1 es arilo, cicloalquilo, o heteroarilo; L2 es C(O); R2 es -(CRcRd)p-G2; en donde G2 es arilo y p es 1 ó 2; Ra, Rb, Rc, y Rd, en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, alquilo o arilalquilo; y R3 es hidrógeno o alquilo.
En una modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1 es -(CRaRb)m-¡ m es 1 ó 2; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; R es G1, en donde G1 es arilo; L2 es C(0)N(R4), en donde R4 es alquilo; R2 es G2, en donde G2 es arilo; y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1 es -(CRaRb)m-, C(O), o S(0)2; Ra y Rb en cada ocurrencia son cada uno hidrógeno; m es 1; R es alquilo o G1, en donde G es arilo o cicloalquilo; L2 es C(O); y R2 es -(CRcRd)p-G2; en donde Rc y Rd en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, alquilo o OR7; p es 1; G2 es cicloalquilo o heterociclo; en donde el cicloalquilo o heterociclo es insustituido o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, halógeno, oxo C(0)OR7; R7 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno.
En una modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L es -(CRaRb)m-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; m es 1; R1 es G1; en donde G es arilo; L2-R2 juntos son cicloalquilo; y R3 es hidrógeno o cicloalquilo.
En otra modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L es -(CRaR )m-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; m es 1; R1 es G1; en donde G1 es arilo; L2 es C(O); R2 es -C(R°)(G2)(G3) o -(CRcRd)p-CH(G2)(G3); en donde G2 es arilo y G3 es arilo o cicloalquilo; Rc y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; p es 1 , 2, 3, 4 ó 5; y R3 es hidrógeno.
En una modalidad adicional, en un compuesto de fórmula (I), L1-R1 juntos son hidrógeno o -CH(G1)2; en donde cada G1 es arilo o heteroarilo; o L es -(CRaRb)m-, C(O), o S(0)2; y R1 es G1, -CH(G1)2, -(CRaRb)m-G1, -(CRaRb)m-CH(G1)2) -(CReRf)n-N(R5)2, en donde cada G1 es arilo o heteroarilo; Ra y Rb en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; Re y Rf en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; m es 1 , 2, 3, 4 ó 5; n es 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo; L2 es C(O); R* es -C(RC)(G2)(G3); en donde G2 y G3 son cada uno cicloalquilo; Rc es hidrógeno o OR7, R7 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno.
En una modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1 es -(CRaRb)m-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; m es 1; R es G1, en donde G1 es arilo; L2 es C(O); R2 es alquilo o G2; en donde G2 es cicloalquilo o heterociclo; R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1 es -(CRaR )m-, C(O) o S(0)2, en donde Ra y R son cada uno hidrógeno y m es 1 ó 2; R1 es G1, -CH(G1)2 o -(CRaRb)m-G1 , en donde G1 en cada ocurrencia es arilo o heteroarilo; L2 es C(O); R2 es -(CRgRh)q-N(R5)-C(0)0(alquilo), -(OR9Rh)q-N(R5)-C(0)0-G2, -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R5)-S02R6, -(CR9Rh)q-N(R4)(R5), -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-(alquilo), o -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-G2; q es 1 ó 2; R9 y Rh, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo o cicloalquilalquilo; R4 y R5 en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, o cicloalquilo; R6 es alquilo, arilo, o cicloalquilo; G2 es arilo o cicloalquilo; y R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
En una modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L -R1 juntos son hidrógeno o hidroxialquilo; o L es -(CRaRb)m-, C(O) o S(0)2; y R1 es G1 o -CH(G1)2, en donde G1 es arilo o heteroarilo, y en donde Ra y Rb, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; m es 1, 2, 3, 4 ó 5; L2 es S(0)2; R2 es G2, en donde G2 es arilo o heteroarilo; y R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
En una modalidad adicional, en un compuesto de fórmula (I), L1 es -(CRaRb)m-; Ra y R , en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno; m es 1, 2, 3, 4 ó 5; L2 es C(O); R2 es -(CR°Rd)p-G2; en donde G2 es arilo; p es 1; Rc y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1 es C(O), S(0)2 o -(CRaR )m-; Ra y Rb, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno o alquilo; m es 1; R1 es G1 o -(CRaRb)m-G1, en donde G1 es arilo o heteroarilo; L2 es -(CRcRd)p-; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; p es 1 ; R2 es G2, en donde G2 es arilo, cicloalquilo o heteroarilo; o L2-R2 tomados juntos son alquilo, G2, o -C(RC)(G )(G3), en donde G2 y G3 son cada uno arilo o heteroarilo y Rc es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o alquilo.
En una modalidad adicional, en un compuesto de fórmula (I), L1 es C(0); R1 es -(CReRf)n-N(R5)2; n es 1 ó 2; Re y Rf en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R5 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno o alquilo; L2 es C(O) o S(0)2; R2 es G2 o -C(RC)(G2)(G3), en donde G2 y G3 son cada uno arilo o heteroarilo y Rc es hidrógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo.
En una modalidad adicional, en un compuesto de fórmula (I), L1 es C(O); R1 es -(CReR )n-N(R5)2 o -(CReRf)n-N(R5)C(0)0(alquilo); n es 1 ó 2; Re y Rf en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o arilalquilo; R5 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; L2 es C(O); R2 es -(CR9Rh)qN(R4)(R5) o -(CR9Rh)q-N(R5)C(0)0(alquilo); q es 1 ó 2; R4 es hidrógeno o alquilo; R9 y R en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R3 es hidrógeno.
En otra modalidad, en un compuesto de fórmula (I), L1-R1 tomados juntos son hidrógeno, G1 o CH(G1)2, en donde G1 es arilo o heteroarilo; L2 es C(O); R2 es -(CR9Rh)qN(R4)(R5) o -(CR9Rh)q-N(R5)C(0)0(alquilo); q es 1 ó 2; R4 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R9 y Rh en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R3 es hidrógeno.
En una modalidad adicional, en un compuesto de fórmula (I), L1-R1 tomados juntos son G1, en donde G1 es arilo o heteroarilo; L2 es C(O); R2 es G2, en donde G2 es arilo o heteroarilo; y R3 es hidrógeno o alquilo.
Las modalidades específicas de compuestos contemplados como parte de la invención incluyen, pero no se limitan a: /V-[(3aS*,4S*,6aR*)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 1- fenilciclopentancarboxamida; A/-[(3aS*,4f?*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 -fenilciclopentancarboxamida; /V-[(3a *,4 *,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2- c¡cl oh exil-2-fen Maceta mida; A/-[(3aS*,4 *,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2- ciclohexil-2-fenilacetamida; /V-[(3aR*,4 ?*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 3- metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3af?*,4S*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-[(3aS*,4S*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-cicl ope n ti l-2-fen Maceta mida; A/-[(3aS*,4f?*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-ciclopentil-2-fen Maceta mida; A/-[(3aS*,4S*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 -fenilciclohexancarboxamida; /V-[(3aS*,4 *,6a *)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 -fenilciclohexancarboxamida; A/-[(3aS*,4S*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida; (2S)-2-(3-benzoilfenil)-/V-[(3aS*,4S*,6af?*)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]propanamida; (2S)-2-(3-benzoilfenil)-/\/-[(3aS*,4R*,6afi*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]propanamida; /V-[(3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilb uta n amida; /V-[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida; (2S)-A/-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 M]-2-fenilbutanamida; /V-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 ciclopentil-2-fenilacetamida; /V-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3 metil-2-fenilbutanamida; (2S)-/V-[(3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-fenilpropanamida; /V-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida; A/-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 propilpentanamida; A/-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-i l]ci cloh e ptan oca rboxa mida; (2S)-A/-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-(4-isobutilfenil)propanamida; A/-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 fenilciclohexancarboxamida; /V-[(3aS,4ft,6aft)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-2, 3-d ¡fe n ¡I p ropa n amida; /V-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-metil-3-fenilpropanamida; A/-[(3a S,4R, 6a f?)-2-bencil octah id rocíelo pe nta[c]pirro l-4-i l]-2-metil-2-fenilpropanamida; /V-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 -fenilciclopropanecarboxamida; 2-bencil-/V-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-dimetilbutanamida; /V-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida; (2S)-/V-[(3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida; (2ft)-/V-[(3aS,4ft,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida; (2S)-A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-fenilbutanamida; /V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-ciclopentil-2-fenilacetamida; /V-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; (2R)-A/-[(3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-fenilbutanamida; (2 )-/V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-fenilpropanamida; (2S)-A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4 ¡l]-2-fen¡lpropanam¡da; (2S)-A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-(4-isobutilfenil)propanamida; /V-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida; /S/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 ciclo p ro p i l-2-fen i I aceta mida; A/-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 ciclobutil-2-fen Maceta mida; A/-[(3a/=?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 (4-clorofenil)-3-metilbutanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3 etil-2-fenilpen tan amida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 (4-hidroxifenil)-3-metilbutanamida; /V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 fenilciclohexancarboxamida; /V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 metil-2-fenilpropanamida; A/-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 fenilciclopropanecarboxamida; 2-bencil-/V-[(3aR,4S,6aS)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-dimetilbutanamida; /V-[(3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,3-difenilpropanamida; W-[(3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-metil-3-fen¡l propana mida; A/-[(3a f?,4S, 6a S)-2-be nci locta hid rociclopen ta[c] pirro l-4-i I]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(t rif I u orometi I ) be nci l]octa h id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}aceta mida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aft)-2-(2-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6aR)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3aS,4S,6aR)-2-[4-fluoro-3-(t rif I u orometi I ) be nci l]octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il}aceta mida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-fluoro-4-(trif I u oro metí I ) be nci l]octa h id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}aceta mida; /V-{(3aS,4S,6afi)-2-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3aS,4S,6afi)-2-[2-(t rif I u orometi I ) be nci l]octa h id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}aceta mida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-2-(3- metilbencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6af?)-2-(4-met¡lbencil)octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohex¡l-/V-{(3aS,4S,6afi)-2-[3-(trifluorometoxi)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il}acetam¡da; 2,2-diciclohex¡l-/V-[(3aS,4S,6a«)-2-(3-fluorobenc¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; -{(3aS,4S,6a )-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-2,2-diciclohexilacetamida; /V-{(3aS,4S,6af?)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; -{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(3-clorofenil)propil]octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6a )-2-[3-(3-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-d¡c¡clohexil-A/-[(3aS,4S,6af?)-2-(3-fenilpropil)octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-d¡c¡clohexil-/V-((3aS,4S,6af?)-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil}octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 2,2-d¡c¡clohexil-/V-{(3aS,4S,6afl)-2-[3-(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l}acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-2-(piridin-4-ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-2-(piridin-3-ilmetil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il] aceta mida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4f?,6aR)-octa h id rocíelo pe n ta [c]pirrol-4-il]aceta mida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4R,6aR)-2-[3-(t rif I u orometi I ) be nci l]octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}aceta mida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4f?,6aR)-2-[3-fluoro-4-(t rif I u orometi I ) be nci l]octa h id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}aceta mida; /V-{(3aS,4R,6af?)-2-[3,5-bi s (t rifl u orometi I ) be nci l]octa hid ro ciclope n ta[c] pi rro l-4-i l}-2 , 2-diciclohexilacetamida; /V-{(3aS,4R,6aft)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4 ,6a )-2-(3,3-difenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; A/-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; /V-{(3aS,4R,6a )-2-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; 3-metil-2-fenil-/N/-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-il}butanam¡da; A/-[(3a ,4S,6aS)-2-(ciclohex¡lmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-A/-[(3a :?,4S,6aS)-2-metiloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-¡l]-2-fenilbutanamida; A/-[(3a ,4S,6aS)-2-(2-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; -[(3af?,4S,6aS)-2-(3-clorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3af?,4S,6aS)-2-(3-fluorobencil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-{(3aft,4S,6aS)-2-[3-(tr¡fluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; /V-[(3a ,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3aft,4S,6aS)-2-(3-metoxibencil)octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-A/-[(3aft,4S,6aS)-2-(3-met¡lbencil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida; 3-metil-/V-[(3a/?,4S,6aS)-2-(2-metilbencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida; /V-[(3a/?,4S,6aS)-2-(2,6-d ¡metí lbencil)octah id rocíelo pe n ta [c] pirro 1-4- i l]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-(2-metoxibencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-[(3a/?,4S,6aS)-2-(4-ferc-butilbencil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; -[(3af?,4S,6aS)-2-(4-metoxibencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3a ,4S,6aS)-2-(3-cianobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-{(3aft,4S,6aS)-2-[4-(trifluoromet¡l)bencil]octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-4-¡l}butanam¡da ; 3-metil-2-fenil-A/-{(3af?,4S,6aS)-2-[2-(trifluoromet¡l)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida ; /V-{(3af?,4S,6aS)-2-[4-fluoro-3-(tr¡fluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; Af-{(3af?,4S,6aS)-2-[3-fluoro-4- (trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(tien-2-ilmet¡l)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]butanam¡da; 3-metil-2-fenil-/V-[(3aft,4S,6aS)-2-(piridin-4-ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; 3-metil-2-fenil-/V-[(3af?,4S,6aS)-2-(2-feniletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; 3-metil-2-fenil-A/-[(3atf,4S,6aS)-2-(3-fen¡lpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; /V-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(4-ferc-butilfenil)propil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-{(3af?,4S,6aS)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-met¡l-/V-{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(2-metilfenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-2-fenilbutanamida; /V-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(3-clorofenil)prop¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-/V-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(3-metilfenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-((3af?,4S,6aS)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]propil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)butanamida; A/-{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(3-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2 fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-fenilbutil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; /V-{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(3-cloro-5-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M}-3-metil-2 fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{3-[4-(t rifluorometi l)fenil] pro p¡l}octah¡d rociclopen ta [c] pirro 1-4-il)butanamida; A/-[(3afi,4S,6aS)-2-(3,3-difenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-{(3afi,4S,6aS)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2 fenilbutanamida; -{(3aR,4S,6aS)-2-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-{(3aR,4S,6aS)-2-[5,5-bis(4-fluorofenil)pentil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2 fenilbutanamida; A/-[(3aS,4S,6aR)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida; A/-[(3aS,4R,6afi)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2, 2-diciclohexil aceta mida; 3-metil-2-fenil-A/-{(3aS*,4S*,6a *)-2-[3-(trifluoromet¡l)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 3,3-dimetil-2-fenil-A/-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 2,2-diciclohexil-W-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(t rif I u orom eti I ) be nci l]octa h id rocíelo pen ta [c]p i rrol-4-il}aceta mida; 2-etil-A/-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida ; 2-propil-/V-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; /V-{(3aS*,4S*,6atf*)-2-[3-(t rifluorometil )bencil]octah idrociclopen ta [c] pirro 1-4-il}ciclohexancarboxamida; /V-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-i l}cicloheptan oca rboxa mida; /V-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljciclopentancarboxamida; 6,6-bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4S*,6atf*)-2-[3- (tr¡fluorometil)bencil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l}hexanam¡da; 3,3-difenil-/V-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometU)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}propanamida; 5.5- bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4S*,6afi*)-2-[3- (t rif I u orometi I ) be nci l]octa h id rocíelo pe n ta [c]pirrol-4-il}pen tan amida; 3.3- bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS\4S*,6afl*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}propanamida; 4.4- bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4S*,6afl*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 2,2-difenil-/V-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3-(t rif I u orometi I ) be n ci l]octa h id rociclopenta[c]p i rrol-4-il}aceta mida; 2,2-bis(4-fluorofen¡l)-/V-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifl u orometi I ) be nci l]octah id rociclopenta[c]p i rrol-4-il}aceta mida; A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-/\/1-{(3af?*,4f?*,6aS*)-2-[3-(t rif lu orometi I) be nci l]octah id rociclopen ta [c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 2-(fe-c-butiloxicarbonil)-/V1-{(3aS*,4S*,6a/:?*)-2-[3-(trif lu orometi I) be nci l]octah id rociclopenta[c] pirro l-4-il}-D-leucinamida; /V2-(rerc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-A/1-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trif lu orometi I) be nci l]octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}-D-leucinamida; 6.6- bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4R*,6afl*)-2-[3- (trifluoromet¡l)bencil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l}hexanamida ; 3,3-difenil-/V-{(3aS*,4f?*,6aR*)-2-[3-(tr¡fluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ii}propanamida; 5,5-bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4fi*I6af?*)-2-[3-(trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; 3.3- bis(4-fluorofen¡l)-A/-{(3aS*,4R*,6af?*)-2-[3-(trif luorometil) be ncil]octah¡d rocíelo pe n ta [c] pirro 1-4-il}propanamida; 4.4- bis(4-fluorofenil)-/N/-{(3aS*,4R*,6af?*)-2-[3- (trif luorometil) be nc¡l]octah id roc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l}butan amida; 2,2-difenil-/V-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2.2- bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4R*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 3.3- dimetil-2-fenil-/V-{(3aS*,4fl*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; yV2-(ferc-butiloxicarbonil)-/V1-{(3aS*,4R*,6af?*)-2-[3-(t rif luorometil) be neiljoctah id rociclopenta[c]p i rrol-4-il}-l_-leucinamida; A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/ -{(3aS*,4 *,6af?*)-2-[3-(t rif luorometil ) be ncil]octah id rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-D-leucinamida; A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-A1-{(3aS*,4 *,6a/:?*)-2-[3-(t rif I u oro metil) be ncil]octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}-D- ieucin amida; A/ -[(3aS,4/?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida; 2,2-diciclohexil-2-hidroxi-/V-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; A/2-(fe/-c-butiloxicarbonil)-A/2-metil-/V1-{(3aS,4S,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 2,2-diciclohexil-2-hidroxi-/V-{(3aS,4R,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; A/2-(rerc-butiloxicarbonil)-/V -metil-A/ -{(3aS,4f?,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3aF?,4S,6aS)-2-[3-(t rif I u orometi I ) be nci l]octa h id rocíelo pen ta [c]p i rrol-4-il}aceta mida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3afi,4K,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; /V1-{(3aS*,4S*,6afi*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V -{(3af?*,4/?*,6aS*)-2-[3-(t rifluorometil )bencil]octah idrociclopen ta [c] pirro l-4-il}-D-leucinamida; A/2-metil-A/1-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida; A/1-{(3aS*,4R*,6a«*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucin amida; A/1-{(3aS*,4f?*,6aR*)-2-[3- (t riflu orometil) bencil]octah id rociclopen ta [c]pirrol-4-il}- D-leucinamida; /V2-metil-/V1-{(3aS*,4f?*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida; A/2-metil-A/1-{(3aS,4S,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; ?/1 -[(3aS,4f?, 6a / )-2-bencilocta hid rocíelo penta[c] pirro l-4-il]-A/2-metil-L-leucinamida; A/2-metil-/V1-{(3aS,4ft,6af?)-2-[3-(trif lu orometil) bencil]octahid rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-ieucinamida; /V2-metil-A/2-(metilsulfonil)-/V1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(t riflu orometil )bencil]octah id rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; /V -[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-/V2-(metilsulfonil)-L-leucinamida; /V2-metil-A/2-(metilsulfonil)-A/ -{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-(t rif I uorometil)bencil]octahid rociclopen ta [c]p i rro l-4-i l}-L- le ucin amida; A/2-(metilsulfon¡l)-A/ -{(3aS,4«,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-(metilsulfon¡l)-/V1-{(3aS,4R,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-D-leu ciña mida; /V2-(ciclopropilsulfonil)-A/1-{(3aS,4f?,6aR)-2-[3-(t rif I uorometil) be ncil]octah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; A/2-(isobutilsulfonil)-/V1-{(3aS,4R,6a )-2-[3-(t rif l uorometil) be ncil]octah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; /V2-(cíclopropilsulfonil)-A/1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(t rif I uorometil ) be ncil]octah id rociclopen ta [c] pirro ?-4-ilJ-L-leucinamida; /V2-acetil-/V2-metil-/V1-{(3aS,4S,6a )-2-[3-(t rif I uorometil) be ncil]octah id rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; /V2-(2,2-dimetilpropanoil)-/V2-metil-/V1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-(trif I uorometil )bencil]octah id rociclopen ta[c]pirrol-4-i l}-L-leucinamida; A/2-(2,2-dimetilpropanoil)-/V1-{(3aS,4 ,6a )-2-[3-(t rif I uorometM) be ncil]octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}-L-leucinamida; (S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isobutilo; (S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4R,6aR)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ciclopentilo ; A/2-[(fe c-butilamino)carbonil]-A/ -{(3aS,4 ,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V2-[(ciclopentilamino)carbonil]-/V1-{(3aS,4 ,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 2-met¡l-A/1-((3aS,4 ,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fen¡l]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; A/2-met¡l-A1-((3aS,4f?,6aR)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-leucinamida; A/ -((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; 3-(trifluorometil)-/V-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}bencensulfonamida; 3-(tr¡fluorometil)-/V-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3- (trif lu o rometi I ) be ncil]octah id rociclopen ta [c] pirro 1-4-il}bencensulfonamida; 3-(trifluorometil)-/V-{(3aS,4S,6aft)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}bencensulfonamida; 3-(trifluorometil)-A/-{(3aR,4«,6aS)-2-[3-(t rif I u orometi I) be ncil]octah id rociclopen ta [c]pirro 1-4-il}bencensulfonamida; 3-(trifluorometil)-/V-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-(trif luorometil) be ncil]octah id rociclopen ta [c] pirro 1-4-il}bencensulfonamida; A/-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol (trifluorometil)bencensulfonamida; A/-{(3aS,4R,6aft)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /V-{(3aS,4R,6aR)-2-[3,5-b is (t rif luorometil) be ncil]octah id rociclopen ta[c] pirro 1-4- i l}-3 (trifluorometil)bencensulfonamida; A/-{(3aS,4ft,6aft)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /V-{(3aS,4R,6af?)-2-[3-fluoro-4-(t rif luorometil )bencil]octah id rociclopen ta [c] pirro 1-4- i l}-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-[(3aS,4S,6af?)-2-(4-hidroxibutil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; (3aS*,4S*,6aR*)-A/,A/-diciclopropil-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aS*,4f?*,6a *)-2-bencil-A/-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aS*,4S*,6aR*)-2-bencil-/V-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; /V-[(3aS*,4S*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] A/-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /V-[(3aS*,4R*,6a/:?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] /V-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-ciclopropil-A/-[(3aS*,4S*,6af?*)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /V-{(3aS*,4S*,6a *)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfon amida; /V-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /V-ciclopropil-3-(trifluorometil)-A/-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(t rifluorometil )bencil]octah idrociclopen ta [c] pirro 1-4-iljbencensulfonamida; 2,2-diciclohexil-A/-((3aS,4S,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3aS,4S,6aR)-2-[(2-feniletil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-((3aS,4S,6af?)-2-{[2-(1-naft¡l)etil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 2,2-dic¡clohexil-A/-((3aS,4S,6af?)-2-{[3-(tr¡fluorometil)bencil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-((3aS,4S,6af?)-2-{[2-(4-fluorofenil)etil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida ; (2S)-2-fenil-/V-{(3af?,4f?,6aS)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; (2S)-2-fenil-A/-{(3aR,4S.6aS)-2-[(1 S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; (2S)-2-fenil-/V-{(3aS,4S,6aF?)-2-[(1 S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; (2S)-2-fenil-/V-{(3aS,4f?,6af?)-2-[(1 S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; /V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V,3-dimetil-2-fenilbutanamida; V-[(3aS*,4f?*,6a *)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l]-A/,3-dimetil-2-fenilbutanamida; (3aR*,4S*,6aS*)-/V-bencil-2-(3-metil-2- fenilbutanoil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4ft,6aR)-2-(A/,/V-dimetil-D-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benzoiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/,-[(3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V-isopropil-/V-fenilurea; (2S)-V-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-M)-4-metilpen tan amida; (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino) -4-metil-1 -oxopentan -2 -il(metil)carba mato de ferc-butilo; (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(etil)carbamato de ferc-butilo; (2S,3S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahldrociclopenta[c]pirrol-4-ilamlno)-3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamlno)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxohexan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 isopropil-3-metilbutanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-3 metilbutanamida; (2S)-2-({[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol' 4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo; (S)-1 -((3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-3-met¡l-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3aS,4ft,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; Af-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 isopropil-3-metilbutanamida; /V-[(3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3 metilbutanamida; 2-ciclohexil-2-hidroxi-A/-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(tr¡fluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; (S)-1-((3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3aS,4S,6aR)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1-((3af?,4f?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3af?,4 ,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; S-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-(metilsulfonil)-L-leucinamida; /V1-[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(metilsulfonil)-L-leucinamida; /V1-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-neopentil-L-leucinamida; A/1-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V -neopentil-L-leucinamida; ?/1 -[(3a S,4R, 6a f?)-2-benciloctahid rocíelo penta[c] pirro I-4- i I]-/V2-neopentil-L-norvalinamida; (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de terc butilo; (S)-1 -((3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimet¡l-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de terc butilo; (2S)-A/-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-morfolin-4-ilpentanamida; (2S)-A/-[(3aS,4R,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-pirrolidin-1 - ilpentanamida; (2S)-/V-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-piperidin-1 - ilpentanamida; /V2-neopentil-/V1-((3afi,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-neopent¡l-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-neopentil-A/1-((3aS,4R,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; /V2-neopentil-A/ -((3aS,4/?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-neopentil-V1-((3a«,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-neopent¡l-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l)-L-norvalinamida; A/-(ferc-butoxicarbonil)-/V-metil-A/-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-fenilalaninamida; ((S)-1 -oxo-1 -((3a ,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de íerc-butilmetilo; A/2-neopentil-/V1-((3aS,4 ?,6af?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L- norvalinamida; A/1-{(3a ,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/N/2-neopentil-L-leucinamida; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3aR,4S, 6aS)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-1 -oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo; (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-4,4-dimetil-1 -((3aft,4S,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de rerc-butilo; 2-((3aS,4 ,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamoil)pirrolidine-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo; (1R)-1-isopropil-3-oxo-3-[((3aS,4R,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]propilo carbamato de ferc-butilo; (2S)-2-{[((3aS,4 ,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo; /V-(ferc-butoxicarbonil)-/V-((3aft,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L fenilalaninamida; N-(ferc-butoxicarbonil)-/V-metil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L fenilalaninamida; 2-((3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamoil)pirrolidine-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo; (1fi)-1-isopropil-3-oxo-3-[((3aft,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]propilcarbamato de ferc-butilo; ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aR,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (2S)-2-{[((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo; (3S)-3-{[((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato ferc-butilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3afl,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)hexan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; ((S)-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (S)-1 -oxo-1 -((3a«,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo; (S)-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(4-(t rifluorometil )bencil) octahidrocicl open ta [c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo; (3aS,4F?,6af?)-/V-neopentil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-/V-neopentil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-/V-isopropil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-isopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aS,4R,6af?)-A/-(4-fluorobencil)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-/V-(4-fluorobencil)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ,4S,6aS)-/V-(4-fluorobencil)-2-[3- (trifluoromet¡l)benc¡l]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-A/-etil-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ,4S,6aS)-A/,A/-d¡etil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-A/-propil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na; (3a/?,4S,6aS)-/V,/V-dipropil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-am¡na; (3aR,4S,6aS)-A/-(ciclopropilmetil)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}-A/-etiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a«,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfon¡l}-/\/,A/-dietiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-[5 (trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina ; (S)-1-(etil((3aR,4S,6aS)-2-(4-(tr¡fluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l)amino) 4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de tere-butilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -(propil((3a^,4S, 6a S)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)pentan-2-il(metil)carb amato; (S)-1-((cicloprop¡lmetil)((3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino) 4,4-dimet¡l-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; 2-nitro-/V-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(t rif lu orometi l)fe ni I] su Ifon i l}octah id rociclopen ta [c] pirro I-4-il)bencensulfonamida; A/-metil-2-nitro-/V-((3afi,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)bencensulfonamida; (3aft,4S,6aS)-A/-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (S)-4,4-dimetil-1-(metil((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trif lu orometi l)fe ni Isu Ifon i l)octahid rociclopen ta[c] pirro l-4-il)a mi no)-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo; (2S)-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metil-A/-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida ; 2-isopropil-3-metil-/V-{(3aS,4f?,6aR)-2-[3-(t rif I u orometi l)be nci l]octah id rociclopen ta [c]pirrol-4-il}bu tan amida; 2-isopropil-3-metil-/V-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(triflu orometi I) be nci l]octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il}butan amida; (S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3a ?, AS, 6aS)-2-(3-(t rif lu orometi l)bencil)octa hid rociclopen ta [c] pirro I -4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de rere-butilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(3-(t rif lu orometi l)be nci l)octa hid rociclopen ta[c]p i rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aR, 4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-Mamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aft,4S,6aS)-2-(3-(t rifluorometil )bencil)octa hidrociclopen ta [c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-1-((3aS,4tf,6aR)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1-((3aS,4f?,6aR)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-1-oxo-1-((3afl,4S,6aS)-2-(3-(t rifluorometil )bencil)octa hidrociclopen ta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; ((S)- 1-0X0-1 -((3afl,4S, 6aS)-2-(4-(trif luorometil)be ncil)octa hidrociclopen ta [c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (S)-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4fl,6af?)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan 2-il)carbamato de íerc-butilmetilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4 , 6aR)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (S)-1-((3aS,4f?,6aK)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (2S)-4-metil-2-morfolin-4-il-A/-((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; (2S)-4-metil-2-pirrolidin-1-il-/V-((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; (2S)-4-metil-2-piperidin-1-il-A/-((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6a )-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilam¡no)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3a S,4R, 6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-1-((3aS,4R,6af?)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1-((3aS,4 ?,6aR)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4f?, 6aS)-2-(4-(trifluoromet¡l)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-¡l)carbamato de ferc-butiletilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -{(3aR,4R, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-1-((3aS,4 ,6aR)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4f?, 6af?)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((2 S,3S)-3-metil- 1 -oxo-1 -((3aR,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3a/:?I4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((2S, 3S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4f?, 6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de ferc-butiletilo; ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4 ,6a )-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3a ,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3aS,4f?, 6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo- -((3a S, 4 ,6af?)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4fi,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-3,3-dimetil-1-oxo-1-((3aft,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-3,3-dimetil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6af?)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)hexan-2-il)carbamato de íerc-butiletilo; (S)-4,4-dimet¡l-1-oxo-1-((3a ,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo; (2S)-4-metil-2-pirrol¡d¡n-1-¡l- V-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-(trifluorometil)benzoil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; (2S)-4-metil-A/-[(3aS,4f?,6a )-2-(metilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-pirrolidin-1 -ilpentanamida; (2S)-A/-[(3aS,4f?,6aR)-2-(ciclopropilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-pirrolidin-1 - ilpentanamida; v -[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-/V2-met¡l-L-leucin amida; ((S)-4-metil-1 -((3aS,4f?,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (2S)-/V-[(3aS,4ft,6aR)-2-bencMoctahidrociclopenta[c]pirrol-4- il]p¡perid¡n-2-carboxamida; A/ -[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-metil-L-valinamida; A/1-[(3aS,4R,6aR)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-norval¡namida; A/1-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-met¡l-L-isoleucinamida; /V1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-¡soleucinamida; /V1-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2,4-dimetil-L-leucinamida; /V1-[(3aS,4R>6aR)-2-benc¡loctahídrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3 metil-L-va lina mida; /V1-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-3 metil-L-valinamida; /V1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2,4-dimetil-L-leucinamida; /V1 -[(3a S, 4 S,6aR)-2-benci loctah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-il]-A2-metil-L-norvalinamida; /V1-[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-leucinamida; /V1-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4 metil-L-leucinamida; A/1-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-norleucinamida; A/1-[(3af?,4 ,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-norvalinamida; A/1-[(3af?,4f?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-A/2-metil-L-leucin amida; /V1-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-A/2-metil-L-norvalinamida; A/2-etil-/V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-metil-/V1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[4-(tr¡fluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-valinamida; (2S)-/V-[(3aS,4f?,6aR)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]piper¡d¡n-2-carboxamida; A/1-[(3aS,4f?,6a )-2-(4-fluorobencil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l]-/V2-metil-L-valinamida; (2S)-A/-{(3aS,4 ,6af?)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}piperidin-2-carboxamida; /V2-metil-/V -{(3aS,4R,6af?)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; /V -[(3aS,4R,6aR)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-metil-L-norvalinamida; /V2-metil-/V1-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3-(t rifluorometil) bencil]octahid rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-valinamida; A/1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-fluoro-4-(t rif luorometil)bencil]octahid rociclopen ta [c]p i rrol-4-M}-A/2-metil-L leucinamida; A/ -{(3aS,4R,6aR)-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L leucinamida; /V2-metil-V1-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3-(trif luorometil) bencil]octahid rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-norvalinamida; A/2-metil-/V1-{(3a ,4S,6aS)-2-[4-(trif luorometil) be ncil]octah id rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-norvalinamida; /V1-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-metil-L-norvalinamida; A/2-metil-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-metil-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4-(t rif luorometil)bencil]octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}-L- leu ciña mida; A/1-[(3a ,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-metil-L-leucinamida; A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4-(tri fluo rom etil)bencil]octahidrociclopenta[c] pirro l-4-il}- L-norvalinamida; A/2-etil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; /V2-metil-/V -((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; /V-((3aft,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L fenilalaninamida; /V-metil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L fenilalaninamida; A/-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L prolinamida; (3R)-3-amino-4-metil-A/-((3aft,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanam¡da; A/2-metil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L valinamida; (2S)-A/-((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)piperidin-2-carboxamida; (3S)-A/-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina-3-carboxamida; 4-met¡l-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; A/2-metil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L norleucinamida; /V2-metil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L norvalinamida; /V2-metil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fen¡l]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l)-L leucinamida; /V-((3aS,4fl,6afl)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L pro lina mida; (3fi)-3-amino-4-metil-/V-((3aS,4R,6aR)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)pentanamida; (2S)-/V-((3aS,4 ,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)piperidin-2-carboxamida; (2S)-A/-{(3aS,4f?,6aR)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}piperidin-2 carboxamida; /V1-{(3aS,4«,6af?)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L valinamida; (2S)-/V-((3aS,4 ,6a )-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)piperidin-2-carboxamida; A/2-metil-A/1-((3aS,4 ?,6a/:?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L valinamida; /V1-{(3aS,4/ ,6a«)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L norvalinamida; V2-metil-/V -((3aS,4R,6a )-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L norvalinamida; /V2-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L norvalinamida; /V2-metil-/V1-((3aS,4R,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M)-L-valinamida; A/ -((3aS,4 ,6aR)-2-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V2 metil-L-leucinamida; 3-metil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-valinamida; 3-metil-A/1-((3aS,4f?,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-valinamida; /V2-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-isoleucinamida; /V2-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-isoleucinamida; /V2-metil-/V1-((3aS,4f?,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-isoleucinamida; A/ -metil-A/1-((3aS,4f?,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-isoleucinamida; /V2,4-dimetil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2,4-dimetil-/V -((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2,4-dimetil-A/1-((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2,4-dimetil-/V1-((3aS,4/?,6af?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-metil-A/1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norleucinamida; 4-metil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V -metil-A/1-((3a ,4R,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-metil-A/1-((3aR,4^,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonM}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; 1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4- (trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V1-((3aS,4R,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; A/ -((3aS,4f?,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; 3-ciclohexil-/\1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-alaninamida; 3-c¡clohexil-/\/2-metil-/\/ -((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-L-alaninamida; 1-((3a«,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fen¡l]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-L-leucinamida; A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-L-leucinamida; A/-metil-A/-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L- fenilalaninamida; 1-((3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/\/2,4-dimetil-L-leucinamida; A/-((3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V-metil-L-fenilalaninamida; /V1-ciclopropil- 2,4-dimetil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V1-etil-A/2,4-dimetil-A/1-((3af?,4S>6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2,4-dimetil-A/1-propil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V -(ciclopropilmetil)-/V2,4-dimetil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/1,/\/ ,4-trimetil-A/ -((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V1,A/2-dimetil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/1-((3a«,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V1,/V2,4-trimetil-L-leucinamida; 4-metil-A/1-{(3a ,4S,6aS)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 4-metil-A/1-{(3a ?,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 4-metil-A/ -{(3aR,4S,6aS)-2-[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/1-{(3aS,4f?,6aR)-2-[(3-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L-leucinamida; A/1-{(3aS,4f?,6aR)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/\/2-metil-L-leucinamida; /V1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L leucinamida; /V -{(3aS,4f?,6af?)-2-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L leucinamida; A/1-{(3aS,4R,6af?)-2-[(4-clorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L-leucinamida; /V2-metil-A/1-[(3aS,4R,6aft)-2- (fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l]-L-leucinamida; A/2-met¡l-/V1-{(3aS,4R,6af?)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V1-[(3aS,4 ,6a )-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-leucinamida; /V2-metil-A/1-((3a«,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l)-L-valinamida; /V -{(3a ,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L valinamida; /V1-{(3a ,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il}-4-metil-L-leucinamida; /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfon¡l]octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-il}-/\/2-met¡l-L norleucinamida; /V -{(3af?,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/\/2-met¡l-L leucinamida; /V2-metil-A/1-((3aS,4S,6a )-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L norvalinamida; A/2-metil-/V1-((3aS,4S,6af?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; 2,2-b¡s(4-fluorofen¡l)-A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(A/-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(A/-metil-L-norvalil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; /V-[(3aR,4S,6aS)-2-(A/,4-d¡metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida; 2,2-b¡s(4-fluorofenil)-/V-[(3af?,4S,6aS)-2-(4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]acetamida; íerc-butil(S)-1-((3a/:?,4S>6aS)-4-((S)-2-(rerc-butox ¡carbón i lamino ) -4,4-dimetilpentanamido)hexa hid rocíelo pe n ta [c] pirro 1-2(1 -)-¡l) -4, 4-d i metí 1-1 -oxopentan-2-ilcarbamato; 4-metil-/V1-[(3af?,4S,6aS)-2-(4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida; 4-metil-A/1-[(3a ,4S,6aS)-2-L-fenilalaniloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida; (3a ?,4S,6aS)-/V-bencidril-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aS,4f?,6af?)-A/-bencidril-2-{[3-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-A/-benc¡dr¡l-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina; /V^(3a S, 4 R,6aR)-2-bencid riloctah id rocíelo pe n ta [c] pirro 1-4-il]-/V2-metil-L-leucinamida; 4-metil-A/2-propil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; /V2-(c¡clopropilmetil)-4-metil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; V2-(ciclobutilmetil)-4-metil-A/ -((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-isobutil-4-metil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; 2-(c¡clopent¡lmetil)-4-met¡l-/V -((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-(ciclohexilmetil)-4-metil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; A/2-butil-4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-etil-4-metil-/\/ -((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; 2-(ciclopropilmetil)-4-metil-A/1-{(3a ,4S,6aS)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V2-(ciclopropilmetil)-4-metil-A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)pirid¡n-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V2-isopropil-4-metil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-isopropil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-íl)-L-norvaiinamida; /V2-isopropil-N1-((3aS,4f?,6a ?)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clópenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; /V2-¡sopropil-A/1-((3aH,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-isopropil-A/1-((3aS,4f?,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-L- norvalinamida; 3-c¡clohexil-/V2-isopropil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-alaninamida; A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V2-isopropil-4-metil-L-leucinamida; /V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V2-isopropil-4-metM-L-leucinamida; /V2-isopropil-A/1-[(3a ,4S,6aS)-2-(A/-isopropil-4-metM-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinamida; /\/2-isopropil-/V1-[(3af?,4S,6aS)-2-(/\/-isopropil-L-fenilalanil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinamida; A/2-isopropil-4-metil-A/ -{(3a ?,4S,6aS)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-isopropil-4-metil-A/ -{(3a ?,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-[(3a ,4S,6aS)-2-(A/-isopropil-4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; /V2-isopropM-4-metil-/\/ -{(3af?,4S,6aS)-2-[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/1-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] A/2-isopropil-L-norva lina mida; /V -[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] A/2-isopropil-L-norvalinamida; /V2-isopropil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; N2,N2-d\met\\-N'-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; (3R)-3-(dimetilamino)-4-metil-A/-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; A/2-ciclopropil-4-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2,/V2-diciclopropil-4-metil-/\/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-ciclopentil-4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-ciclohexil-4-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-(1-etilpropil)-4-metil-A/1-((3a«,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-ciclobutil-4-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; 4-metil-/V2-neopentil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-ciclopentil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/ -ciclohexil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-ciclopentil-/V1-[(3af?,4S,6aS)-2-(/V-ciclopentil-4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinamida; /V ,A/2-dimetil-A/1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(t rifluorometi l)bencil]octah idrociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; /V1-[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] /V2-metil-A/2-neopentil-L-leucinamida; /V1-[(3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] N2-(3,3-dimetilbutil)-/V2-metil-L-leucinamida; A/2,/V -dimetil-A/1-((3aS,4ft,6afl)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/1-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-(4-fluorobencil)-/V2-metil-L-leucinamida; (2S)-/V-[(3aS,4/?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1-(metilsulfonil)piperidin-2-carboxamida; (3R)-4-metil-3-[(metilsulfonil)amino]-/V-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; /V2-(metilsulfonil)-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(t rifluorometil )bencil]octah idrociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; V2-(metilsulfonil)-yV1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(trif luoromet¡l)be nciljoctahid rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-D-leucinamida; A/2-etil-A/2-(metilsulfonil)-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(t rifluorometi l)bencil]octa h idrociclopen ta [c]pirrol-4-¡ l}-L-leucinamida; 4-metil-A/2-(metilsulfonil)-/V -{(3a ?,4S,6aS)-2-[4-(t rifluorometi l)bencil]octa h idrociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; 3-metil-/V -(metilsulfonil)-A/ -{(3atfl4S,6aS)-2-[4-(t rifluorometi I) be ncil]octah id rociclopenta[c] pirro l-4-il}-L-valinamida; /V2-(metilsulfonil)-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; /V2-(isopropilsulfonil)-/N/1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-(t rifluorometil) be ncil]octah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; /V2-(fenilsulfonil)-/V -{(3aS,4f?,6aR)-2-[3-(t rifluorometil ) be ncil]octah id rociclopenta[c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; A/2-(ciclopentilsulfonil)-/V1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-(t rifluorometil ) be ncil]octah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(4-(t rifluorometil ) be ncil)octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo; (S)-3,3-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino 2-ilcarbamato de isopropilo ; (S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6a S)-2-(4-(trif luorometil)be ncil)octah id rociclopen ta[c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ciclopentilo; /V2-(2,2-dimetilpropanoil)-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(p¡ridin-3-ilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de íerc-butimetilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3afl,4S, 6aS)-2-(t¡ofen-2-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de ferc-butimetilo; A/2-metil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvaiinamida; /V2-metil-A/1-[(3af?,4S,6aS)-2-(tien-2-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-L-norvalinamida; A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfon¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; A/2-metil-A/ -[(3aR,4S,6aS)-2-(piridin-3-ilsulfonil)octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-L-norvalinamida¡ /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-c¡anofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/\/2-metil-L-norvalinamida; A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l}-/V2-met¡l-L-norvalinamida; A71-((3a ,4S,6aS)-2-{[3,5-bis(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-/\/2- metil-L-norvalinamida; A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; A/ -metil-/V1-[(3af?,4S,6aS)-2-(1-naftilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-norvalinamida; A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-bromo-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V2-metil-L-norvalinamida; A/ -{(3aR,4S,6aS)-2-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-ierc-butilfenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; /V1-[(3af?,4S,6aS)-2-(1 ,1,-bifenil-4-ilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]- /2-met¡l-L-norvalinamida; /V -{(3a ?,4S,6aS)-2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(3-cianofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; /V1-[(3af?,4S,6aS)-2-(2- furilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2-metil-L-norvalinamida; /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M}-A/2-metil-L-norvalinamida; /V2-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)bencil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L norvalinamida; /V2-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V -{(3a ,4S,6aS)-2-[(3-bromofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; /V -((3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonM}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V2-metil-L- norvalinamida; /V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V2-metil-L-norvalinamida; yv2-metil-/V1-{(3a«,4S,6aS)-2-[3-(t rifluorometil )benzo i l]octahid rocíelo pen ta [c] pirro ?-4-ilJ-L-norvalinamida; -[(3a R S, 6a S)-2-bencilocta hid rocíelo pen ta [c] pirro l-4-il]¦ isopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-isopropil-/v-[(3aft,4S,6aS)-2-(/v-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfon amida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-(/V-metil-L-le ucil)octahid rociclopenta[c] pirro 1-4- i l]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /v-ciclopropil-/V-[(3aS*,4S*,6aft*)-[2-(A/-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; y 4-fluoro-/v-{(3aR,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}benzamida.
Los compuestos de la presente solicitud pueden existir como estereoisómeros en donde, los centros asimétricos o quirales están presentes. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en la presente son configuraciones como se define en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30.
En ocasión, la estereoquímica relativa de un par enantiomérico se conoce, sin embargo, la configuración absoluta no se conoce. En tal circunstancia, se utilizan los términos descriptor de estereoquímica relativos "R*" y "S*". Los términos "R*" y "S*" usado en la presente se definen en Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry de ORganic Compuestos; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1994; pp 119-120 y 1206. En un par enantiomérico particular, los descriptores relativos se invierten para indicar que este par de enantiómeros es de estereoquímica absoluta desconocida.
La presente solicitud contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos y éstos están específicamente incluidos dentro del alcance de esta solicitud. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y díastereómeros, y mezclas de enantiómeros o díastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente solicitud pueden prepararse sintéticamente de materias primas comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o por la preparación de mezclas racémicas seguidas por resolución que es bien conocida por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de díastereómeros por recrístalización o cromatografía y liberación del producto óptico puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales.
Los isómeros geométricos pueden existir en los presentes compuestos. La invención contempla los varios isómeros geométricos y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono, un enlace doble carbono-nitrógeno, un grupo cicloalquilo, o un grupo heterociclo. Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o un enlace carbono-nitrógeno se designan como por ser de configuración Z o E y sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterociclo son designado como por ser de configuración cis o trans.
Dentro de la presente invención debe entenderse que los compuestos descritos en la presente pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo.
Así, los dibujos formulados dentro de esta especificación pueden representar solamente una de las formas tautoméricas o estereoisoméricas posibles. Debe entenderse que la invención comprende cualquier forma tautomérica o estereoisomérica, y mezclas de la misma, y no debe limitarse simplemente a cualquier forma tautomérica o estereoisomérica utilizada dentro del nombramiento de los compuestos o dibujos formulados.
Los compuestos de esta invención pueden existir en una forma isotópica que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o un número de masa más abundantemente encontrada en la naturaleza. Los isótopos de átomos tal como hidrógeno, carbono, fosforoso, azufre flúor, cloro, e yodo incluyen, pero no se limitan a 2H, 3H, 11C, 1 C, 32P, 35S, 18F, 36CI, y 125l, respectivamente. Los compuestos que contienen otros isótopos de éstos y/u otros átomos están dentro del ámbito de esta invención. Los compuestos que contienen tritio (3H) y radioisótopos 14C son preferidos en general para su facilidad en la preparación de compuestos de detectabilidad y radioetiquetado. Los compuestos isotópico etiquetados de esta invención pueden prepararse por los métodos generales bien conocidos por los expertos que tienen habilidad ordinaria en la técnica. Tales compuestos isotópico etiquetados pueden prepararse convenientemente realizando los procedimientos descritos en los Ejemplos y Esquemas de Reacción a continuación sustituyendo un reactivo isotópicamente etiquetado fácilmente disponible para un reactivo no isotópicamente etiquetado, c. Datos Biológicos Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los Datos Biológicos que siguen son: EDTA para ácido etilendiaminotetraacético; FBS para suero bovino fetal; FLIPR para lector de placa de imagenología fluorométrica; HBSS para solución de sal balanceada de Hank; HEPES para ácido 4-(2-h¡droxietil)-1 -piperazinetansulfónico; i.p. para intraperitoneal; MEM para medio esencial mínimo; MEM NEAA para aminoácido no esencial de medio esencial mínimo; p.o. para dieta absoluta (por la boca).
(I) Métodos in vitro--Valoración de actividad del canal de calcio utilizando FLIPR: Las células IMR32 endógenamente expresan Cav2.2 humano se probaron para influjo de Ca2+ utilizando un tinte indicador de calcio sin lavado (tinte del calcio 4: Pruebas moleculares) y tecnología de FLIPR (Lubin, M. L; Reitz, T. L ; Todd, M. J.; Flores, C. M.; Qin, N.; Xin, H. A nonadherent cell-based HTS assay for N-tipe calcium channel using calcium 3 dye. Assay y Drug Development Technologies 2006, 4(6), 689-694.). Las células IMR32 se mantuvieron en medio de MEM que contiene 10% (v/v) de FBS, 1 % (v/v) de antibiótico/antimitótico, 1 % (v/v) de piruvato de sodio y 1 % (v/v) de MEM NEAA. Después de la disociación en 0.05% (v/v) de tripsina/EDTA, se sembraron células en placas 1 x 96 pozos negras (Corning Cellbind) a una densidad de 1-1 .2 x 105 células/pozo e incubados en medio de mantenimiento durante 48 horas a 37°C. Inmediatamente antes de realizar el análisis los medios se eliminaron y las células se cargaron durante 1.5 horas con 1 x tinte de calcio 4 preparado en HBSS (137 mM de NaCI, 5.4 mM de KCI, 0.25 mM de Na2HP04, 0.44 mM de KH2P04, 1 .3 mM de CaCI2, 1 mM de MgS04, 4.2 mM de NaHC03) conteniendo HEPES pH 7.4 a temperatura ambiente. Después de cargar el tinte y 3 minutos subsiguientes o 60 minutos de preincubación con los compuestos (diluciones de log completas de 10 µ? a 0.1 nM) en presencia de 1 .3 mM de CaCI2 y 2 µ? de nifedipina para bloquear los canales tipo L endógenos, la concentración de Ca2+ externo se incremento a 5 mM de CaCI2 y las células concomitantemente se despolarizaron con 80 mM de KCI para el ensayo de actividad de canal. Para determinar los valores de CI5o, la inhibición por ciento del compuesto en cada concentración se determinó con relación a la actividad en ausencia del inhibidor, y ajustaron los datos utilizando el análisis de curva de respuesta de dosis sigmoidal de regresión no lineal con GraphPad Prism®.
Ejemplo IC50 (µ?) o inhibición Ejemplo IC50 (µ?) o inhibición por ciento (* indica 3 por ciento (* indica 3 minutos de minutos de incubación, de lo incubación, de lo contrario 60 contrario 60 minutos) minutos) 1 3.5* 271 3.41 2 4.2* 272 5.14 3 91% a 10 µ? 273 0.18 4 3.5* 274 .38 5 3.8* 275 0.92 6 2.2* 276 0.38 7 1.8* 277 0.72 8 1.1 278 0.34 9 1.8* 280 5.04 10 1.3* 281 4.18 11 4 282 5.24 13 23 283 8.69 14 3.8 284 3.71 15 15.7 285 0.48 16 9.8 286 0.38 17 1.6 287 3.09 18 2.7 288 10.36 19 25% a 10 µ? * 289 9.74 20 1.8 290 7.80 21 10.1* 291 4.40 22 14.7* 292 3.91 23 2.5 293 4.82 24 2.9* 294 7.81 25 3.7* 295 2.97 26 17.3* 296 2.14 27 9.7* 297 7.88 28 13.9* 298 9.00 29 5.6* 299 3.68 30 .8 300 1.54 31 1.6 302 1.14 32 1.4 303 3.11 33 7.4 304 3.78 34 1.5 305 3.51 35 3.3 306 0.50 36 44% @ 10 µ * 307 1.54 37 15% @ 10 µ?* 308 1.93 38 27% @ 10 µ?* 309 1.74 39 92% @ 10 µ?* 310 0.68 40 3.6* 311 2.05 41 56% @ 10 µ?* 312 1.59 43 1.5 313 2.10 44 1.7* 314 2.15 46 3.1* 315 5.36 47 15.6* 316 2.02 48 10.5* 317 0.90 49 4.6* 318 1.07 5 50 5.0* 319 1.21 51 15.2* 320 0.70 52 3.4 321 0.44 53 8.6 322 0.70 54 0.5 323 0.20 55 0.8 324 0.69 56 1 325 0.25 57 0.3 326 1.46 58 1.4 327 1.83 59 0.5 328 1.38 15 60 1.5 329 2.60 61 1.5 330 1.11 62 1.6 331 0.75 63 0.6 332 0.48 64 1.3 333 0.57 65 4.5 334 0.69 66 0.9 335 0.83 67 1.3 336 0.48 68 1.7 337 0.78 69 1.7 338 0.23 70 1.9 339 1.11 71 1.2 340 1.03 72 3.2 341 2.01 73 3.3 342 2.17 74 11.2* 343 1.01 75 0.5 344 0.99 76 5.7 345 4.32 77 9.4 349 17.65 78 0.4 358 9.00 79 0.9 361 24.74 80 1.7 364 8.12 81 1.1 366 5.28 82 1.5 367 7.00 83 2.6* 368 12.42 84 5.8% a 10 µ?* 370 6.02 85 3.6 371 8.89 86 1.6 373 7.58 87 3.1 374 5.36 88 1.2 375 8.22 89 2 376 10.63 90 83% a 10 µ?* 377 13.37 91 1.8 379 8.59 92 2 380 9.73 93 3.3 382 14.42 94 2.3 383 0.80 95 1 384 1.14 96 2.4* 385 1.85 97 5.3* 386 1.62 98 4.9* 387 5.88 99 4.8* 388 4.53 100 4.2* 389 1.48 101 4.7* 390 2.46 102 2.8 391 1.46 103 31* 392 0.95 104 79% a 10 µ?* 393 1.08 105 1.5 394 0.98 106 5.8* 395 2.12 107 1.1 396 3.55 108 11.3* 397 1.45 109 9.0* 398 3.25 110 2.0* 399 15.29 111 2.2* 400 6.86 112 2.8* 401 2.96 113 3.1* 402 2.06 114 2.8* 403 8.66 115 1.2 404 1.02 116 1.2 405 3.84 117 0.9 406 3.69 118 1 407 5.43 119 1.1 408 5.11 120 3.4 409 5.02 121 14.3 410 1.80 122 0.6 411 4.22 123 0.6 412 4.72 124 0.7 413 0.78 125 2.8 414 0.90 126 1 415 2.97 127 1.5 416 1.33 128 1 417 1.16 129 2.9 418 0.82 130 0.8 419 0.80 131 0.7 420 5.70 132 1.1 421 2.56 133 0.7 422 7.83 134 1.2 423 6.46 135 0.9 424 3.11 136 1.1 425 3.21 137 0.6 426 1.79 138 0.8 427 6.45 139 1 428 2.31 140 0.6 429 0.96 141 0.6 430 1.75 142 0.9 431 0.58 143 0.6 432 1.67 144 1 433 1.26 145 1.2 434 2.70 146 0.8 435 2.32 147 0.5 436 1.77 148 0.8 437 2.43 149 0.6 438 5.70 150 0.5 439 1.43 151 0.7 440 3.19 152 0.8 441 0.37 153 0.4 442 7.18 154 1.3 443 7.68 155 0.7 444 2.11 156 0.8 445 7.96 157 2.1 446 4.96 158 3.5 447 2.71 159 5.6 448 12.35 160 3.8 449 4.06 161 3.9 450 9.25 162 3.9 451 0.80 163 4.6 452 9.12 164 1.6 453 4.23 165 33.3 454 2.03 166 2.7 455 3.03 167 1.2 456 5.33 168 12.9 457 3.07 169 0.9 458 3.08 170 4.6 459 1.62 171 6.2 460 2.69 172 2 461 1.88 173 1.8 462 2.96 174 1 463 2.03 175 1.5 466 2.33 176 0.9 467 3.49 177 2.6 468 2.25 178 1 469 2.24 179 0.9 470 1.03 180 1.8 471 0.65 181 0.9 472 1.27 182 1.5 473 2.66 183 1.4 474 1.74 184 1.5 475 1.84 185 0.9 476 1.31 186 0.6 477 1.88 187 1.2 478 0.75 188 0.8 479 0.25 189 1 480 1.31 190 1.3 481 2.28 191 0.5 482 1.97 192 2.3 483 0.49 193 0.6 484 0.97 194 1.4 485 1.50 195 22.1 486 1.21 196 3.2 487 0.56 197 69.7 488 7.43 198 40.4 489 9.76 199 2.2 490 3.12 200 1 491 0.26 201 5.2 492 2.00 202 0.8 493 5.08 203 1.6 496 0.53 204 1.3 497 0.57 205 3.4 498 1.58 206 >100 499 2.70 207 >100 500 1.70 208 >100 501 0.82 209 >100 502 0.97 210 76% a 10 µ?* 503 0.89 211 3.8 504 0.91 212 4.1 505 2.24 213 60% a 10 µ?* 506 1.72 215 2 507 0.87 216 85% a 10 µ?* 508 8.60 217 1.3 509 4.56 218 56% a 10 µ?* 510 1.68 219 63% a 10 µ?* 511 2.12 220 >9 512 0.47 221 3.93 513 2.15 222 2.05 515 3.17 223 2.06 516 2.99 224 4.64 517 4.45 225 9.38 518 0.81 226 4.06 519 5.14 227 3.17 520 12.82 228 2.09 521 9.60 229 13.10 522 2.90 231 6.14 523 4.43 232 3.60 524 2.07 233 2.81 525 1.39 234 7.40 526 2.77 235 14.23 527 2.29 237 1.88 528 7.23 238 5.73 529 0.96 239 3.31 530 7.63 240 2.67 531 3.49 241 2.09 532 3.16 242 7.92 533 9.69 243 8.59 534 6.38 244 9.10 536 8.38 245 8.08 537 11.32 246 8.39 538 3.76 247 3.62 539 4.39 248 1.67 540 1.67 252 0.64 541 2.57 253 0.36 542 2.36 254 0.72 543 3.21 255 0.55 544 2.15 256 1.38 546 6.32 257 0.70 548 1.05 258 0.85 549 2.74 259 1.14 550 2.57 260 1.11 551 2.49 261 1.26 552 0.78 262 1.80 553 1.94 264 0.28 554 10.32 265 2.62 555 2.51 266 0.87 556 2.58 267 14.06 557 1.14 268 0.73 558 4.88 s (ii) Datos in v vo--Modelo de hiperalgesia mecánico secundario inducido por capsicina: Las ratas Sprague Dawley se contolaron brevemente, y se administró capsicina en 10 µg en 10 µ? de vehículo mediante inyección intraplantar en el centro de la pata trasera derecha. Se midió la hiperalgesia mecánica secundaria (SMH por sus siglas en inglés) en el talón lejos del sitio de inyección 180 minutos seguido de la exposición de capsicina. Los compuestos y gabapentina (control positivo), se administraron p.o. 60 minutos antes de la prueba (2 horas después de la capsicina) o i.p. 30 minutos antes de la prueba (2.5 horas después de la capsicina). Se midió la SMH utilizando filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Woodale, IL). Después de 1 hora en habituación en el cuarto de prueba, las ratas se movieron a las cámaras de plexiglás individuales que permanecieron en la parte superior de una malla de alambre para permitir el acceso para estimulación de la superficie plantar de las patas traseras. Se dejaron aclimatar las ratas a las nuevas cámaras durante 15 minutos antes del inicio de la prueba. El umbral de retiro de la pata se determinó incrementado y disminuyendo la intensidad de estimulación (fuerza: g) y calculada utilizando el método de aproximaciones de Dixon (Chaplan, S. R.; Bach, F. W.; Pogrel, J.
W.; Chung, J. M.; Yaksh, T. L. ; Quantitative assessment of tactile allodynia ¡n the rat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 53(1), 55-63.). Los filamentos (fuerza máxima de 15.0 g) se llevaron a cabo durante 8 segundos o hasta que hubiera una respuesta de retirada de estimulación mecánica. d. Métodos para Utilizar los Compuestos Una modalidad de la presente invención proporciona un método para tratar dolor en un sujeto en necesidad del mismo. El método comprende administrar al sujeto, incluyendo un mamífero, tal como un humano, una cantidad terapéuticamente adecuada de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las condiciones relacionadas con dolor incluyen dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, alodinia, fibromialgia, ciática, dolor de espalda, y dolor de cabeza incluyendo migraña, o combinaciones de los mismos. Preferiblemente, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En ciertas modalidades, el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con uno o más de los siguientes: fármaco antiinflamatorio no esferoide (NSAID por sus siglas en inglés), analgésico opiáceo, barbiturado, benzodiazapina, antagonista de histamina, sedativo, relajante de músculo esquelético, antagonista del canal potencial de ion del receptor transitorio, a-adrenérgico, antidepresivo tricíclico, anticonvulsivo, antagonista de taquiquinina, antagonista muscarínico, inhibidor selectivo de ciclooxigenasa-2, neuroléptico, agonista del receptor de vaniloide, antagonista del receptor de vaniloide, ß-adrenérgico, anestésico local, corticoesteroide, agonista del receptor 5-HT, antagonista del receptor 5-HT, antagonista del receptor 5-HT2A, analgésico colinérgico, ligando a2d tal como gabapentina o pregabalina, ligando del receptor de cannabinoide, antagonista del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 1, inhibidor de reabsorción de serotonina, inhibidor de reabsorción de norepinefrina, inhibidor de reabsorción de serotonina-norepinefrina dual, inhibidor de Rho cinasa, inhibidor de óxido nítrico sintasa ¡nducible, inhibidor de acetilcolinesterasa, antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4, antagonista de leucotrieno B4, inhibidor de lipooxigenasa 5, bloqueador del canal de sodio, antagonista 5-HT3, antagonista del receptor del ácido N-metil-D-aspártico, e inhibidor de fosfodiesterasa V.
Aún otra modalidad de la presente invención se relaciona con un método para proporcionar un método para tratar trastornos del sistema nervioso central incluyendo ataque al corazón, epilepsia, maniaco depresión, trastornos bipolares, depresión, ansiedad, esquizofrenia, migraña, y psicosis; trastornos degenerativos neuronales incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, neuropatía causada por lesión en la cabeza, y demencia causada por trastornos cerebrovasculares; trastornos del tracto urinario inferior incluyendo vejiga hiperactiva, prostatis, prostatodinia, cistitis intersticial, e hiperplasia prostática benigna; trastornos causados por estrés psicógeno incluyendo asma bronquial, angina inestable, e inflamación del colon hipersensible; trastornos cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, paro cardíaco, y arritmias cardiacas; síntomas de abstinencia de adicción a fármaco, incluyendo síntomas de abstinencia de adicción a etanol; trastornos de la piel incluyendo prurito y dermatitis alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal; cáncer; diabetes; e infertilidad y disfunción sexual en un mamífero en necesidad de tal tratamiento. Este método comprende administrar al mamífero (incluyendo humano) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se han asociado los bloqueadores del canal de calcio con un riesgo disminuido ligeramente mayor de ataque al corazón comparado a otros tipos de agentes antihipertensivos (Angelí, F.; y colaboradores Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension. American Journal de Hypertension 2004, 17(9), 817-822). El efecto mejorado no correlacionó con diferencias en la presión arterial sistólica y el mecanismo de acción sigue siendo desconocido. Sin embargo, han asociado a los bloqueadores del canal de calcio con el bloqueo del influjo de calcio neuronal central y lesión isquémica subsecuente en dos modelos de roedor (Barone, F. C; y colaboradores SB 201823-A antagonizes calcium currents in central neurons y reduces the effects de focal ischemia in rats y mice. Stroke 1995, 26, 1683-1690.). En otro modelo de isquemia global, un bloqueador del canal de calcio ofreció neuroprotección aunque no permanentemente (Colbourne, F.; y colaboradores Continuing postischemic neuronal death in CA1: Influence de ischemia duration y cytoprotective doses de NBQX y SNX-111 in rats. Stroke 1999, 30(3), 662-668.)· Adicionalmente, la progresión disminuida de ateroesclerosis carótida se ha observado con el uso del bloqueador del canal de calcio (Zanchetti, A.; y colaboradores Calcium antagonist lácidoipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis. Principal results of the European lácidoipine study on atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002, 106, r47-r52.).
Un incremento en la concentración de calcio intracelular se ha correlacionado con la actividad de convulsión (Heinemann, U.; y colaboradores Extracellular free calcium and potassium duanillo paroxismal activiti in the cerebral cortex of the cat. Exp. Brain Res. 1977, 27, 237-243.). Varios estudios han indicado que los bloqueadores del canal de calcio producen actividad anticonvulsiva (Vezzani, A.; y colaboradores Effects of various calcium channel blockers on three different models of limbic seizures in rats. Neuropharmacology 1988, 27(5), 451-458. otoom, S.; y colaboradores Nifedipine inhibits picrotoxin-induced seizure activiti: further evidence on the involvement of L-tipe calcium channel blockers in epilepsy. Fundamental & Clinical Pharmacology 2006, 20, 115-119.).
Se han evaluado los bloqueadores del canal de calcio en el tratamiento de trastornos bipolares y maniaco depresión por décadas. Hay sugerencias de que el subtipo del canal de calcio tiene influencia en eficacia de estos trastornos (Gitlin, M.
Treatment-resistant bipolar disorder. Molecular Psychiatry 2006, 11, 227-240. Levy, N. A.; Janicak, P. G. Bipolar Disorders 2000, 2, 108-119.).
Se han asociado bloqueadores del canal de calcio también con el tratamiento de ansiedad y depresión (Saade, S.; y colaboradores The L-tipe calcium channel blocker nimodipine mitigates "learned helplessness" in rats. Pharmacology, Biochemistry y Behavior 2003, 74, 269-278.).
Las fármacos antiesquizofrénicos se han encontrado para ser antagonistas del canal de calcio (Gould, R. J.; y colaboradores Antischizophrenic drugs of the difenilbutilo piperidine tipe act as calcium channel antagonists. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1983, 80, 5122-5125.). Han sugerido otros bloqueadores del canal de calcio para el tratamiento de la esquizofrenia (Tort, A. B. L.; y colaboradores Atipical antipsychotic profile of flunarizine in animal models. Psychopharmacology 2005, 177, 344-348.).
Las migrañas son tratadas con bloqueadores del canal de calcio (Arulmoshi, D. K.; y colaboradores Migraine: Current concepts y emerging therapies. Vascular Pharmacology 2005, 43, 176-187. Gladstone, J. P.; y colaboradores Current and emerging treatment options for migraine and other primary headache disorders. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3(6), 845-872 ).
Los trastornos del tracto urinario inferior incluyendo vejiga hiperactiva, prostatis, prostatodinia, cistitis intersticial, e hiperplasia prostática benigna pueden tratarse con bloqueadores del canal de calcio (Fraser, M. O.; y colaboradores US20050148587, 2005).
El síndrome de abstinencia de etanol se disminuye con bloqueadores del canal de calcio (Little, H. J.; y colaboradores Calcium channel antagonists decrease the ethanol withdrawal syndrome. Life Sciences 1986, 39, 2059-2065.).
Varios trastornos cardiacos son tratados con bloqueadores del canal de calcio. La ateroesclerosis puede reducirse por una disminución en daño mediado por radical libre como resultado de influencia en las propiedades biofísicas de membranas (Masón, R. P.; y colaboradores Antioxidant and cytoprotective activities of the calcium channel blocker mibefradilo. Biochemical Pharmacology 1998, 55, 1843-1852.). La hipertensión y angina son ambas tratadas con éxito con bloqueadores del canal de calcio (Croom, K. F.; y colaboradores Modified-release nifedipine: A review of the use of modified-release fórmulations in the treatment de hypertension and angina pectoris. Drugs 2006, 66(4), 497-528 ).
Hay datos que sugieren que los bloqueadores del canal de calcio inhiben la proliferación de células cancerosas (Gray, L. S.; y colaboradores. International Publication No. WO200059882, 2000.).
Los canales de calcio se han sugerido como un objetivo para el tratamiento de la diabetes (Bhattacharjee, A.; y colaboradores T-Tipe calcium channels facilítate insulin secretion by enhancing general excitabiliti in the insulin-secreting ß-cell line, INS-1. Endocrinology 1997, 138(9), 3735-3740.).
Los canales de ion incluyendo juegan un papel importante en la fisiología espermática y fertilización (Darszon, A.; y colaboradores Ion channels in sperm physiology. Physiological Reviews 1999, 79(2), 481-510).
Los bloqueadores del canal de calcio modulan la inflamación (Bilici, D.; y colaboradores Protective effect of T-tipe calcium channel blocker in histamina-induced paw inflammation in rat. Pharmacological Research 2001, 44(6), 527-531.).
Los niveles de calcio incrementado en neuronas se han implicado en enfermedad de Alzheimer. Dos mecanismos sugeridos de influjo de calcio incrementos son que el ß-amiloide puede formar canales de calcio permeables (Bhatia, R.; y colaboradores Fresh and globular amyloid beta protein (1-42) induces rapid cellular degeneration: evidence for ?ß? channel-mediated cellular toxiciti. FASEB J. 2000, 14(9), 1233-1243.) o un receptor acoplado a la proteína G puede activarse por ß-amiloide (Lorton, D. ß-Amyloid induced IL-1 ß reléase from an activated human monocyte cell line is calcium- y G-protein-dependent. Mech. Ageing Dev. 1997, 94(1-3), 199-211.).
Las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo enfermedades de Parkinson y Alzheimer pueden modularse por bloqueadores del canal de calcio (Rodnitzky, R. L. Can calcium antagonists provide a neuroprotective effect in Parkinson's disease. Drugs 1999, 57(6), 845-849. Vagnucci, A. H. , Jr.; y colaboradores Alzheimer's disease and angiogenesis. The Lancet 2003, 361(9357), 605-608. Veng, L. . ; y colaboradores Age-related working memory impairment is correlated with increases in the L-tipe calcium channel protein a-,D (Cav1.3) in área CA1 of the hippocampus and both are ameliorated by chronic nimodipine treatment. Molecular Brain Research 2203, 110, 193-202. Geldenhuys, W. J.; y colaboradores Structure-activiti relationships of pentacycloundecylamines at the N-metil-D-aspartate receptor. Bioorganic y Medicinal Chemistry 2007, 15, 1525-1532. Cavalli, A.; y colaboradores Multi-target-directed ligands to combat neurodegenerative diseases. J. Med. Chem. 2008, 51(3), 347-372.).
Los niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse para obtener una cantidad de los compuestos activos que es eficaz para alcanzar la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, las composiciones y modo de administración. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, severidad de la condición a tratarse y condición e historial médico anterior del paciente a tratarse. Sin embargo, está dentro de la habilidad de la técnica para iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores de los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.
Los compuestos de la invención pueden también administrarse como composición farmacéutica que comprende los compuestos de interés en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, en una relación razonable ventaja/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario del total de los compuestos y composiciones de la invención será decidido por el médico de asistencia dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno a tratarse y severidad del trastorno; actividad del compuesto específico utilizado; la composición específica utilizada; edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico utilizado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico utilizado; y como factores bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está bien dentro de la habilidad de la técnica para iniciar dosis del compuesto a niveles inferiores de los requeridos para alcanzar el efecto terapéutico deseado y para incrementar gradualmente la dosificación hasta que se alcance el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada al humano u otro animal va de aproximadamente 0.01 mg/kg en peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg en peso corporal. Las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg/kg en peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg en peso corporal. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede dividirse en dosis múltiples para prepósitos de administración. Por lo tanto, las composiciones de dosis simple pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para componer la dosis diaria, e. Composiciones Farmacéuticas La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención que puede formularse junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos.
Otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, solos o en combinación con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroide (NSAID), analgésicos opioides, barbituratos, benzodiacepinas, antagonistas de histamina, sedativos, relajantes de músculo esquelético, antagonistas del canal de ion del receptor potencial transitorio, a-adrenérgicos, antidepresivos tricíclicos, anticonvulsivos, antagonistas de taquiquinina, antagonistas muscarínicos, inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2, neurolépticos, agonistas del receptor de vaniloide, antagonistas del receptor de vaniloide, ß-adrenérgicos, anestésicos locales, corticoesteroides, agonistas del receptor 5-HT, antagonistas del receptor 5-HT, antagonistas del receptor 5-HT2A, analgésicos colinérgicos, ligandos a2d tal como gabapentina o pregabalina, ligandos del receptor de cannabinoide, antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico subtipo 1, inhibidores de reabsorción de serotonina, inhibidores de reabsorción de norepinefrina, inhibidores de reabsorción de serotonina-norepinefrina duales, inhibidores de cinasa Rho, inhibidores de óxido nítrico sintasa inducible, inhibidores del acetilcolinesterasa, antagonistas de prostaglandina E2 subtipo 4, antagonistas de leucotrieno 64, inhibidores de 5-lipooxigenasa, bloqueadores del canal de sodio, antagonistas 5-HT3, antagonistas del receptor de ácido N-metil-D-aspártico, e inhibidores de fosfodiesterasa V.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a humanos y otros mamíferos oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente o como un aerosol oral o nasal. El término "parenteral" como se utiliza en la presente, se refiere a modos de administración que incluyen inyección intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intraesternal, subcutánea e intraarticular e infusión.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en la presente, significa un relleno no tóxico, sólido inerte, semisólido o líquido, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquie tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tal como, pero sin limitarse a, lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tal como, pero sin limitarse a, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tal como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco, excipientes tal como, pero sin limitarse a, manteca de cacao y ceras para supositorio; aceite tal como, pero sin limitarse a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; como un propilenglicol; ésteres tal como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguantes tal como, pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina ¡sotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes no tóxico compatible tal como, pero sin limitarse a, laurilsulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes dulcificantes, saborizantes y aromatizantes, conservadores y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las comisiones farmacéuticas de esta invención para inyección parenteral comprenden soluciones dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estéril justo antes de uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tal como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula required en el caso de dispersiones y por el uso de tensioactivos.
Estas composiciones pueden también contener adyuvantes tal como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de varios agentes antibacterianos y antihongos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico y similares. Puede también ser deseable incluir agentes isotónicos tal como azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede inducirse por inclusión de agentes que retardan la absorción tal como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable retardar la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con solubilidad en agua pobre. La velocidad de absorción del fármaco entonces depende de su velocidad de disolución que, alternadamente, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco parenteralmente administrada es lograda disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo de aceite.
Se hacen las formas inyectables de depósito formando matrices de microencapsulamiento del fármaco en polímeros biodegradables tal como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación del fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular utilizado, la velocidad de liberación del fármaco puede controlarse. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también son preparadas encerrando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos del cuerpo.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriana o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que puedan disolverse o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o espesantes tal como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tal como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpírrolidona, sucrosa y acacia; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes desintegrantes tal como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, cierto carbonato de silicato y sódico; e) agentes retardantes de solución tal como parafina; f) aceleradores de absorción tal como compuestos de amonio cuaternarios; g) agentes humectantes tal como alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tal como arcilla de caolín y bentonita e i) lubricantes tal como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes amortiguantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden también utilizarse como rellenos en cápsulas de gelatina suave y dura rellenas utilizan los portadores tal como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tal como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden también ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos sola, o preferencialmente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos para incorporar composiciones que pueden utilizarse incluyen sustancias y ceras poliméricas.
Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los portadores anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener espesantes inertes comúnmente usados en la técnica tal como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tal como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato bencílico, propilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ésteres del ácido graso de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de espesantes inertes, las composiciones orales pueden también incluir adyuvantes tal como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensión, agentes dulcificantes, saborizantes y aromatizantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados, ésteres de sorbitol y sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentoníta, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con portadores no irritantes o portadores adecuados tal como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos de la presente invención pueden también administrarse en la forma de liposomas. Como se conoce en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras sustancias de lípido. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono o multilaminares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico capaz de formar liposomas puede utilizarse. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de uno o más compuestos de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos y colinas de fosfatidilo (lecitinas) usados separadamente o juntos.
Los métodos para formar liposomas se conocen en la técnica. Ver, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods ¡n Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 y sec.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores, amortiguadores o propulsores necesarios que puedan requerirse. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos de ojos, polvos y soluciones también se contemplan como que están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en la forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa las sales que están, dentro del alcance del criterio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares y sean correspondientes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en (J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y sec). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención o por separado haciendo reaccionar una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietilansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluensulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden quaternizarse con tales agentes como alquilhaluros inferiores tal como, pero sin limitarse a, cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo, bromuros e yoduros; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tal como, pero sin limitarse a, cloruros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, bromuros e yoduros; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Agua o productos solubles o disipables en aceite de tal modo son obtenidos. Los ejemplos de ácidos que pueden utilizarse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleíco, ácido 4-metilbencensulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de compuestos de esta invención haciendo reaccionar una fracción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero sin limitarse a, hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco o amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tal como, pero sin limitarse a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amoníaco y amina cuaternarios no tóxicos incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina , piperidina, piperazina y similares.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se utiliza la presente, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención que están, dentro del alcance del criterio médico, adecuado para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin la toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcionado con una relación beneficio/riesgo razonable, y efectiva para su uso deseado.
La presente invención contempla compuestos de la invención formados por medios sintéticos o formados por biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas sin solvatar así como formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tal como hemi-hidratos. En general, formas solvatadas, con los solventes farmacéuticamente aceptables tal como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas sin solvatar para los propósitos de la invención. f. Síntesis general Esta invención se desea para comprender compuestos de la invención cuando se preparan por procesos sintéticos o por procesos metabólicos. La preparación de los compuestos por procesos metabólicos incluye los que ocurren en el cuerpo humano o animal (in vivo) a procesos que ocurren in vitro.
Los compuestos de la invención pueden prepararse por una variedad de procesos bien conocidos para la preparación de compuestos de esta clase. Por ejemplo, los compuestos de la invención en donde los grupos L\ Lz, R1, R2, R3,R4, R5, R6, Re, Rf, R9, Rh, n, q, y G1, tienen los significados como se indica en la Breve Descripción de la sección de la invención a menos que se indique lo contrario, pueden sintetizarse como se muestra en los Esquemas de Reacción 1-20.
Las abreviatura que se han utilizado en las descripciones de los Esquemas de Reacción y los ejemplos son como siguen: Ac para acetilo; AIMe3 para trimetilaluminio; Boc para carbonilo de t-butoxi; Boc20 para dicarbonato de di-ferc-butilo; Bu para butilo; Et para etilo, EtOH para etanol; DMF o N, /V-dimetilformamida; DMSO para sulfóxido de dimetilo; Icms para cromatografía líquida/espectro de masa; MeOH para metanol; MsCI para cloruro de metansulfonilo; NEt3 para trietilamina; ORAc para acetato; Ph para fenilo; PPh3 para fosfina de trifenilo; PS-cianoborohidruro para cianoborohidruro soportado por polímero; psi para libra por pulgada cuadrada; tBu para rere-butilo; THF para tetrahidrofurano, y tic para cromatografía de capa fina.
Esquema de Reacción 1 (1-4) Los compuestos de fórmula (1-3) y (1-4), en donde L1 y R1 son como se define en la breve descripción, pueden prepararse como se ilustró en el Esquema de Reacción 1. Los compuestos de fórmula (1-1) pueden tratarse con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base tal como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, o acetato de sodio en un solvente tal como agua o metanol acuoso y opcionalmente calentado para proporcionar oximas de fórmula (1-2). Las oximas de fórmula (1-2) pueden entonces reducirse en presencia de hidrógeno (30 psi) en presencia de níquel de Raney® en un solvente tal como 20% de amoníaco en metanol a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas para proporcionar una mezcla diastereomérica de aminas, compuestos de fórmulas (1-3) y (1-4). Las aminas diastereoméricas pueden separarse por técnicas conocidas por un experto en la técnica tal como cromatografía.
Esquema de Reacción 2 (2-1) (2-2) Los compuestos de fórmula (2-2) que son representativos de compuestos de fórmula (I), en donde L1, R1, R2 y R3 son como se describe en la breve descripción, son preparados haciendo reaccionar compuestos de fórmula (2-1) con ácidos carboxílicos de fórmula R2C02H bajo condiciones de acoplamiento de enlace de amida. Los ejemplos de condiciones conocidas para generar amidas de una mezcla de un ácido carboxílico y una amina incluyen pero no se limitan a agregar un reactivo de acoplamiento tal como pero sin limitarse a A/-(3-dimetilaminopropil)- \/'-etilcarbodiimida (EDC o EDCI), carbodiimida de 1 ,3-diciclohexilo (DCC), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCI), hexafluorofosfato de OR-(7-azabenzotriazol-1 -?\)-?,?,?', ? -tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1 -il-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluronio (TBTU), y hexafluorofosfato(V) de 2-(1H-benzo[c/][1,2,3]triazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametilisouronio (HBTU). Los reactivos de acoplamiento pueden agregarse como un sólido, una solución o como el reactivo une a una resina de soporte sólida. Además de los reactivos de acoplamiento, los reactivos de acoplamiento auxiliares pueden facilitar la reacción de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento auxiliares que son de uso frecuente en las reacciones de acoplamiento incluyen pero no se limitan a (dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). La reacción puede realizarse opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o düsopropiletilamina. La reacción de acoplamiento no puede realizarse en solventes tal como pero no se limitan a tetrahidrofurano, /V,/V-dimetilformam¡da, diclorometano, y acetato de etilo. La reacción puede conducirse a temperaturas ambiente o elevada.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (2-2) pueden prepararse de compuestos de fórmula (2-1) haciendo reaccionar con un cloruro de ácido de fórmula R2C(0)CI. Los compuestos de fórmula (2-1), pueden tratarse de R2C(0)CI en un solvente tal como diclorometano en presencia de una amina tal como trietilamina o düsopropiletilamina a temperatura ambiente durante 1 a 24 horas para producir compuestos de fórmula (2-2).
Esquema de Reacción 3 Como se ilustra en el Esquema de Reacción 3, los compuestos de fórmulas (3-3), (3-4), y (3-5) que son representativos de compuestos de fórmula (I), y en donde R1, R2 y R3 son como se define en la breve descripción, puede obtenerse de compuestos de fórmula (3-1). Los compuestos de fórmula (3-1) pueden convertirse a compuestos de fórmula (3-2) por tratamiento con hidrógeno (15-60 psi) en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio en carbono o paladio en carbono en un solvente tal como metanol o etanol a temperatura ambiente durante 3-36 horas. Los compuestos de fórmula (3-2) pueden entonces reduciblemente aminarse con aldehidos de fórmula R1CHO en presencia de un agente reductor tal como PS-cianoborohidruro, cianoborohidruro sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético en un solvente tal como metanol o diclorometano a temperatura ambiente durante 4-24 horas para suministrar compuestos de fórmula (3-3). Alternativamente, los compuestos de fórmula (3-2) pueden hacerse reaccionar con un cloruro de sulfonilo de fórmula R1S02CI en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropilamina opcionalmente en presencia de (dimetilamino)piridina en un solvente tal como diclorometano a temperatura ambiente durante 4-24 horas para proporcionar compuestos de fórmula (3-4). Los compuestos de fórmula (3-5) pueden también prepararse de compuestos de fórmula (3-2). Los compuestos de fórmula (3-2) pueden tratarse con un ácido carboxílico de fórmula R1C02H o y cloruro ácido de fórmula R1C(0)CI bajo condiciones de formación de enlace de amida descritas en el Esquema de Reacción 2 para dar compuestos de fórmula (3-5).
Esquema de Reacción 4 (4-4) (4-5) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 4, los compuestos de fórmulas (4-2), (4-3), (4-4) y (4-5) que son representativos de compuestos de fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se define en la breve descripción, pueden obtenerse de compuestos de fórmula (4-1). Por consiguiente, los compuestos de fórmula (4-1) pueden tratarse con cloruros de sulfonilo de fórmula R2S02CI utilizando las condiciones descritas en el Esquema de Reacción 3 para dar compuestos de fórmula (4-2). El grupo bencilo puede reduciblemente dividirse con hidrógeno y un catalizador de paladio como se describe en los Esquemas de Reacción 3 para liberar compuestos de fórmula (4-3). Los compuestos de fórmula (4-3) pueden alquilizarse de manera reductiva con aldehidos de fórmula R1CHO bajo condiciones de reacción descritas en los Esquemas de Reacción 3 para dar compuestos de fórmula (4-4). La amina secundaria de compuestos de fórmula (4-3) puede acoplarse con un ácido carboxílico o un cloruro de ácido con las condiciones descritas en el Esquema de Reacción 2 para dar las amidas de fórmula (4-5).
Esquema de Reacción 5 Esquema de Reacción 1 (5-4) (5-5) Los compuestos de fórmula (5-4) y (5-5), en donde G1 es arilo o heteroarilo y insustituido o sustituido como se describe en la breve descripción, pueden prepararse de compuestos de fórmula (5-1) como se describe en el Esquema de Reacción 5.
Los compuestos de fórmula (5-1) pueden combinarse con clorometiltrimetilsilano y trietilamina y someterse a reflujo durante 8-24 horas. El intermediario puede entonces hacerse reaccionar con formaldehído en presencia de carbonato de potasio y en metanol para dar compuestos de fórmula (5-2). Los compuestos de fórmula (5-2) pueden hacerse reaccionar con ciclopent-2-enona a temperatura ambiente en presencia del ácido trifluoracético en un solvente tal como diclorometano para dar compuestos de fórmula (5-3). Los compuestos de fórmula (5-3) pueden transformarse a compuestos de fórmulas (5-4) y (5-5) sobre tratamiento primero con clorhidrato de hidroxilamina y posteriormente con hidrógeno en presencia de níquel de Raney® como se describe en el Esquema de Reacción 1.
Esquema de Reacción 6 Los compuestos quirales de fórmulas (6-3) y (6-4), en donde L1 y R1 son como se define en la breve descripción, pueden sintetizarse como se describe en el Esquema de Reacción 6. Con este fin, los compuestos de fórmula (1-1) pueden tratarse con un sulfinamida quiral por ejemplo (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida en presencia del tetraethóxido de titanio en un solvente tal como tetrahidrofurano y calentarse a 30-65°C durante 4 a 24 horas para dar los compuestos diastereoméricos (6-1) y (6-2). Los diastereómeros quirales pueden cromatográficamente separarse y después tratarse individualmente en la siguiente secuencia. Los compuestos quirales de fórmula (6-1) pueden reducirse con borohidruro de sodio en metanol a -78°C con entibiado gradual a temperatura ambiente durante 8 a 20 horas. La hidrólisis subsiguiente con ácido clorhídrico en metanol libera compuestos quirales de fórmula (6-3). De la misma manera, los compuestos quirales de fórmula (6-2) pueden convertirse a compuestos quirales de fórmula (6-4).
Esquema de Reacción 7 Como se ilustra en el Esquema de Reacción 7, los compuestos quirales de fórmulas (7-2), en donde L1 y R1 son como se define en la breve descripción, pueden obtenerse de compuestos quirales de fórmula (6-2). Los compuestos quirales de fórmula (6-2) pueden hidrolizarse con ácido clorhídrico en tetrahidrofurano a temperatura ambiente durante 1-8 horas. La reducción subsiguiente con borohidruro de sodio en metanol a -40°C a temperatura ambiente durante 8-24 horas suministra alcoholes quirales (7-1). Los alcoholes (7-1) pueden transformarse a aminas quirales (7-2) en un proceso de tres etapas. Los compuestos de fórmula (7-1) pueden tratarse con cloruro de metansulfonilo en presencia de trietilamina en diclorometano a temperatura ambiente durante 10 minutos a 2 horas. Los sulfonatos pueden entonces desplazarse con inversión con azida de sodio en A/,/v-dimetilacetamida calentado durante 8-24 horas. Las azidas derivadas pueden finalmente reducirse con trifenilfosfina en una mezcla calentada de agua y tetrahidrofurano para dar compuestos quirales de fórmula (7-2).
Esquema de Reacción 8 Como se describe en el Esquema de Reacción 8, los compuestos de fórmula (8-1) pueden convertirse a compuestos de fórmula (8-2) en donde R3 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo. Los compuestos de fórmula (8-1) pueden tratarse con aminas de fórmula R3NH2 en presencia de PS-cianoborohidruro, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro triacetoxi y ácido acético en diclorometano a temperatura ambiente durante 1-6 horas para dar compuestos de fórmula (8-2). Los compuestos de fórmula (8-2) pueden usarse en el Esquema de Reacción 4 en lugar de compuestos de fórmula (4-1).
Esquema de Reacción 9 Como se ilustra en el Esquema de Reacción 9, los compuestos de fórmula (9-1), en donde R2 y R3 son como se define en la breve descripción, pueden obtenerse de compuestos de fórmula (3-2). Los compuestos de fórmula (3-2) pueden hacerse reaccionar con (bromometileno)dibenceno en presencia de de yoduro de potasio, carbonato sódico y en metiletilcetona calentada a 90°C durante 6 a 24 horas para dar compuestos de fórmula (9-1) que son representativos de compuestos de fórmula (I).
Esquema de Reacción 10 (10-1) (10-2) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 10, los compuestos de fórmula (10-2) que son representativos de compuestos de fórmula (I) y en donde L , R1, R3, R5, R9, Rh, y q son como se define en la breve descripción pueden obtenerse de compuestos de fórmula (10-1). Los compuestos de fórmula (10-1) pueden tratarse con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoracético a temperatura ambiente en un solvente tal como éter, dioxano, o diclorometano durante 2-24 horas para proporcionar compuestos de fórmula (10-2).
Esquema de Reacción 11 (11-2) (11-4) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 11, los compuestos de fórmula (11-1), (11-2), (11-3), (11-4), y (11-5) que son representativos de compuestos de fórmula (I) y en donde L1, R1, R3, R5, R9, Rh, q, y G2 son como se define en la breve descripción pueden obtenerse de compuestos de fórmula (10-2). Los compuestos de fórmula (10-2) pueden tratarse con un cloruro de sulfonilo de fórmula R6S02CI en diclorometano en presencia de diisopropiletilamina a temperatura ambiente durante 2-24 horas para proporcionar compuestos de fórmula (11-1). Similarmente, compuestos de fórmula (11-2) pueden obtenerse a través del tratamiento de compuestos de fórmula (10-2) con un anhídrido o cloruro de ácido en diclorometano a temperatura ambiente en presencia de diisopropiletilamina durante 2-24 horas. Los compuestos de fórmula (11-3) se obtienen de compuestos de fórmula (10-2) sobre tratamiento con un carbonocloridato en presencia de diisopropiletilamina en diclorometano a temperatura ambiente durante 2-24 horas. De manera similar, los compuestos de fórmula (11-4) se hacen de compuestos de fórmula (10-2) haciendo reaccionar con un isocianato en diclorometano a temperatura ambiente durante 2-24 horas. Los compuestos de fórmula (11-5), en donde RB es alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo pueden preparase por alquilación o aminación reductiva de compuestos de fórmula (10-2) utilizando la metodología conocida por el experto en la técnica.
Esquema de Reacción 12 (12-4) (12-5) Como se ¡lustra en el Esquema de Reacción 12, los compuestos de fórmula (12-5) que son representativos de compuestos de fórmula (I) y en donde R1 y R2 son como se define en la breve descripción pueden obtenerse del compuesto de fórmula (12-1). El compuesto (12-1) puede hacerse reaccionar con dicarbonato de di-íerc-butílico en presencia de (dimetilamino)piridina en un solvente tal como diclorometano o dioxano a temperatura ambiente durante 20 minutos a 4 horas para proporcionar compuesto de fórmula (12-2) El grupo bencilo de compuesto de fórmula (12-2) puede eliminarse con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio como se describe y después acoplado con un ácido carboxílico o cloruro de ácido como se describe en los métodos del Esquema de Reacción 3 para proporcionar compuestos de fórmula (12-3). La eliminación del grupo carbonilo de rerc-butoxi de compuestos de fórmula (12- 3) con las condiciones ácidas descritas en el Esquema de Reacción 10 proporciona compuestos de fórmula (12-4). Los compuestos de fórmula (12-4) pueden reduciblemente aminarse con aldehidos de fórmula R2-CHO utilizando las condiciones descritas en el Esquema de Reacción 3 para dar compuestos de fórmula (12-5).
Esquema de Reacción 13 Como se ilustra en el Esquema de Reacción 13, los compuestos de fórmula (13-2) que son representativos de compuestos de fórmula (I), en donde R2 y R4 son como se define en la breve descripción, y el compuesto de fórmula (13-1) pueden obtenerse del compuesto de fórmula (12-2). El compuesto o fórmula (12-2) puede tratarse con el hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano inicialmente a temperatura ambiente y después calentado para someter a reflujo al compuesto proporcionado de fórmula (13-1). El compuesto de fórmula (13-1) puede utilizarse en los métodos descritos en los Esquemas de Reacción 2 y 4. El compuesto de fórmula (12-2) puede tratarse con una amina en presencia de trimetilaluminio en tolueno inicialmente a 0°C y después a 90°C durante 6 a 24 horas para proporcionar compuestos de urea de fórmula (13-2).
Esquema de Reacción 14 (14-3) (14-4) Como se muestra en el Esquema de Reacción 14, los compuestos de las fórmulas (14-2), (14-3), (14-4), y (14-5), en donde R4, R6, R9, Rh, y q son como se define en la breve descripción pueden obtenerse de compuestos de fórmula (14-1). Los compuestos de fórmula (14-1) pueden tratarse con un cloruro de sulfonilo de fórmula R6S02CI en presencia de una base tal como trietilamina o diisopropiletilamina en un solvente tal como diclorometano. La eliminación subsiguiente del grupo f-butilo bajo condiciones ácidas liberan compuestos de fórmula (14-2). Los compuestos de fórmula (14-1) pueden también reduciblemente aminarse con un aldehido de fórmula R4CHO y un reductor tal como cianoborohidruro de sodio, resina de cianoborohidruro soportada por polímero, o triacetoxiborohidruro de sodio opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético en solventes tal como diclorometano o metanol. La eliminación ácido del grupo f-butilo proporciona compuestos de fórmula (14-3). Los compuestos de fórmula (14-1) pueden también dialquilarse con compuestos de dibromo. Por consiguiente, la alquilación (14-1) con 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en acetonitrilo calentado en presencia de una base seguida por la eliminación de f-butilo catalizado de ácido liberando compuestos de fórmula (14-4). La alquilación con 1,4-dibromobutano o ,5-dibromopentano bajo condiciones similares seguida por eliminación de f-butilo catalizado de ácido liberando compuestos de fórmula (14-5). Los compuestos de fórmulas (14-2), (14-3), (14-4), y (14-5) pueden utilizarse en los Esquemas de Reacción 2, 3, 4 y 12.
Esquema de Reacción 15 (15-2) (15-3) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 15, los compuestos de fórmula (15-3) que son representativos de compuestos de fórmula (I) y en donde R1 y R2 son como se define en la breve descripción pueden obtenerse del compuesto de fórmula (12-2). El grupo bencilo del compuesto de fórmula (12-2) puede eliminarse con hidrógeno en presencia de un catalizador de paladio como se describe en el Esquema de Reacción 3 y después acoplado con un cloruro de sulfonilo de fórmula R S02CI como se describe en los métodos del Esquema de Reacción 3 para proporcionar compuestos de fórmula (15-1). La eliminación del grupo carbonilo de ferc-butoxi de compuestos de fórmula (15-1) con las condiciones ácidas descritas en el Esquema de Reacción 10 proporciona compuestos de fórmula (15-2). Los compuestos de fórmula (15-2) pueden acoplarse con ácidos carboxílicos de fórmula R2-C02H o cloruros de ácido de fórmula R2-C(0)CI bajo las condiciones de reacción descritas en el Esquema de Reacción 2 para dar compuestos de fórmula (15-3).
Esquema de Reacción 16 Como se ilustra en el Esquema de Reacción 17, los compuestos de fórmulas (16-3) que son representativos de compuestos de fórmula (I), en donde L2, R1, R2 y R3 son como se define en la breve descripción, pueden obtenerse de compuestos de fórmula (12-2). Los compuestos de fórmula (12-2) pueden convertirse a compuestos de fórmula (16-1) por tratamiento con hidrógeno (15-60 psi) en presencia de un catalizador tal como hidróxido de paladio en carbono o paladio en carbono en un solvente tal como metanol o etanol a temperatura ambiente durante 3-36 horas. Los compuestos de fórmula (16-1) pueden entonces hacerse reaccionar con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo adecuado para una reacción de sustitución aromática nucleofílica para proporcionar compuestos de fórmula (16-2). Por ejemplo, un compuesto de fórmula (16-1) puede calentarse en un solvente tal como etanol en presencia de una base y bromuro de heteroarilo para proporcionar compuestos de fórmula (16-2). Los compuestos de fórmula (16-2) pueden entonces desprotegerse bajo condiciones ácidas y funcionalizado adicional como se describe en pero sin limitarse a Esquemas de Reacción 2, 4, 10, 11, 12, 13 o 17 para dar compuestos de fórmula (16-3).
Esquema de Reacción 17 Sustitución aromática nucleofílica o reacción de (17-3) (17-4) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 17, los compuestos de fórmula (17-1) pueden transformarse en compuestos de fórmulas (17-2), (17-3), (17-4), (17-5), y (17-6) que son representativos de compuestos de fórmula (I), en donde L1, R\ y R2 son como se define en la breve descripción. Los compuestos de fórmula (17-1) pueden convertirse a compuestos de fórmula (17-2) a través de una reacción de sustitución aromática nucleofílica bajo condiciones descritas en el Esquema de Reacción 16 o bajo condiciones de reacción de acoplamiento cruzado conocidas por el experto en la técnica. Los compuestos de fórmula (17-1) pueden también reduciblemente aminarse con un aldehido para dar compuestos de fórmula (17-3) o una cetona para dar compuestos de fórmula (17-4), en donde RA es alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo. Alternativamente, en compuestos de fórmula (17-4), RA y R2 junto con el átomo al cual se unen pueden unirse para añadirse para formar un grupo cíclico. Las condiciones de aminación reductiva se describen en pero sin limitarse a aquellas en los Esquemas de Reacción 3, 4, 8, 12, y 14. Los compuestos de fórmula (17-1) pueden mono-alquilizarse para dar compuestos de fórmula (17-5) o di-alquilizarse para dar compuestos de fórmula (17-6). Los compuestos de fórmula (17-1) pueden tratarse con un alquilo-, arilalquilo-, cicloalquilo-, cicloalquilalquilo-, o heteroarilalquilo-haluro o sulfonato opcionalmente en presencia de una base en un solvente opcionalmente calentado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida para dar compuestos de fórmula (17-5), en donde RB es alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo. El exceso de agente alquilante lleva a compuestos de fórmula (17-6).
Esquema de Reacción 18 (18-2) (18-3) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 18, los compuestos de fórmula (17-1) pueden convertirse a compuestos de fórmulas (18-1), (18-2), y (18-3) que son representativos de los compuestos de fórmula (I), en donde, L1, L2, R1, y R2 son como se define en la breve descripción y RB es alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo. Los compuestos de fórmula (17-1) pueden hacerse reaccionar con cloruro de 2-nitrobenceno-1 -sulfonilo en presencia de una base. La sulfamida resultante puede entonces alquilizarse bajo condiciones conocidas por el experto en la técnica para dar compuestos de fórmula (18-1). El tratamiento con 2-mercaptoethanol en presencia de una base en un solvente tal como /V,/V-d¡metilformamida da compuestos de fórmula (18-2). Los compuestos de fórmula (18-2) pueden hacerse reaccionar como se describe en los Esquemas de Reacción 2, 4, 10, 11, 12, 13, o para dar compuestos de fórmula (18-3).
Esquema de Reacción 19 Esquemas de Reacción 2, 4, 10, 11, 12, 13, 17618 (19-2) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 19, los compuestos de fórmula (19-2) que son representativos de compuestos de fórmula (I), en donde L1, L2, R1 y R2 son como se define en la breve descripción, pueden obtenerse del compuesto de fórmula (17-1). El compuesto o fórmula (17-1) puede tratarse con hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano inicialmente a temperatura ambiente y después calentarse para someter a reflujo al compuesto producido de fórmula (19-1). El compuesto de fórmula (19-1) puede utilizarse en los métodos descritos en los Esquemas de Reacción 2, 4, 10, 11, 12, 13, 17 o 18 para dar compuestos de fórmula (19-2).
Esquema de Reacción 20 (20-5) Como se ilustra en el Esquema de Reacción 20, los compuestos de fórmula (20-3), (20-4), (20-5), (20-6) y (20-7) que son representativos de compuestos de fórmula (I) y en donde L2, R2, R3, R4, R5, R6, Re, Rf, y n son como se define en la breve descripción pueden obtenerse de compuestos de fórmula (20-2).
Los compuestos de fórmula (20-2) se obtienen de compuestos de fórmula (20-1) sobre tratamiento con un ácido tal como ácido trifluoracético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano. Los compuestos de fórmula (20-2) pueden tratarse con un cloruro de sulfonilo de fórmula R6S02CI en diclorometano en presencia de diisopropiletilamina a temperatura ambiente durante 2-24 horas para proporcionar compuestos de fórmula (20-3). Similarmente, los compuestos de fórmula (20-4) pueden obtenerse sobre tratamiento de compuestos de fórmula (20-2) con un anhídrido o cloruro de ácido en diclorometano a temperatura ambiente en presencia de diisopropiletilamina durante 2-24 horas. Los compuestos de fórmula (20-5) se obtienen de compuestos de fórmula (20-2) sobre tratamiento con un carbonocloridato en presencia de diisopropiletilamina en diclorometano a temperatura ambiente durante 2-24 horas. De manera similar, los compuestos de fórmula (20-6) se hacen de compuestos de fórmula (20-2) haciendo reaccionar con un isocianato en diclorometano a temperatura ambiente durante 2-24 horas. Los compuestos de fórmula (20-7), en donde el RB es alquilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o heteroarilalquilo pueden preparase por alquilación o aminación reductiva de compuestos de fórmula (20-2) utilizando la metodología conocida por el experto en la técnica.
Se apreciará que los Esquemas de Reacción sintéticos y ejemplos específicos como se ilustra en la sección de ejemplos son ilustrativos y no deben ser leídos como que limitan el alcance de la invención como se define en las reivindicaciones anexas. Todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes de los métodos sintéticos y ejemplos específicos se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones.
Las condiciones de reacción y tiempos de reacción óptimos para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares utilizados y sustituyentes presentes en los reactivos usados. A menos que se especifique lo contrario, los solventes, temperaturas y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. Se proporcionan los procedimientos específicos en la sección de Ejemplos. Las reacciones pueden trabajarse de la manera convencional, por ejemplo eliminando el solvente del residuo y purificado adicional de acuerdo con las metodologías conocidas generalmente en la técnica tal como, pero sin limitarse a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra manera, las materias primas y reactivos están comercialmente disponibles o pueden prepararse por el experto en la técnica de los materiales comercialmente disponibles utilizando los métodos descritos en la literatura química.
Las experimentaciones rutinarias, incluyendo manipulación adecuada de las condiciones de reacción, reactivos y secuencia de ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que puede no ser compatible con las condiciones de reacción, y desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la invención. Los grupos de protección adecuados y métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes utilizando tales grupos de protección adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Grupos in Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención puede lograrse por métodos análogos a los descritos en los Esquemas de Reacción sintéticos descritos anteriormente y en ejemplos específicos.
Las materias primas, si no están comercialmente disponibles, pueden prepararse por procedimientos seleccionados de las técnicas químicas orgánicas estándares, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares, o técnicas conocidas que son análogas a los Esquemas de Reacción antes descritos o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Cuando una forma ópticamente activa de un compuesto de la invención se requiere, puede obtenerse realizando uno de los procedimientos descritos en la presente usando una materia prima ópticamente activa (preparada, por ejemplo, por inducción asimétrica de un etapa de reacción adecuada), o por resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
Similarmente, cuando un isómero geométricamente puro de un compuesto de la invención se requiere, puede obtenerse realizando uno de los procedimientos anteriores utilizando un isómero geométrico puro como una materia prima, o por resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermediarios utilizando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica. g. Ejemplos Ejemplo 1 y Ejemplo 2 A-[(3aS*,4S*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[clpirrol-4-il]-1 - fenilciclopentancarboxamida (Ejemplo 1) y W-[(3aS*,4R*,6aR*)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-1 - fenilciclopentancarboxamida (Ejemplo 2) Se agregaron 1 -hidroxibenzotriazol (33 mg, 0.24 mmol) y N-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (43 µ? 0.24 mmol) a una solución de ácido 1 -fenilciclopentanocarboxilico (46 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (2 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se agregó (3aS*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (52 mg, 0.24 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente la reacción con agua, y extrajo con diclorometano, después purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/cloroformo como eluyente para dar los compuestos de título.
Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, pir¡d¡na-d5) d ppm 7.52 -7.28 (m, 9H), 7.25 (d, J = 7.7, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.9, 1H), 3.17 (d, J = 12.9, 1H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.59 -2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.04 -1.87 (m, 4H), 1.84 - 1.54 (m, 6H), 1.43 - 1.26 (m, 1H), 1.04 -0.94 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 389 (M + H)+.
Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.52 -7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.4, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 7.25 (q, J = 7.3, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.2, 1H), 3.40 (d, J = 13.2, 1H), 2.78 (m, 3H), 2.33 (m, 3H), 2.27 (d, J = 8.7, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 5.8, 11.7, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.71 -1.60 (m, 3H), 1.44 (ddd, J = 7.7, 12.1, 14.5, 1H), 1.31 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 389 (M + H) + .
Ejemplo 3 y Ejemplo 4 W-[(3a ?*,4 ?*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- ciclohexil-2-fenilacetamida (Ejemplo 3) y W-[(3aS*,4R*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-2-ciclohex¡l-2-fenilacetamida (Ejemplo 4) Se prepararon los compuestos de título sustituyendo ácido 2-ciclohexil-2-fenilacético por ácido 1 -fenilciclopentanocarboxílico en el procedimiento que describe la preparación de los Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 3: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.10 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.2, 1H), 7.44 (dd, J = 5.7, 12.3, 3H), 7.40 -7.35 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.4, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 16.2, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 0.5H), 4.36 - 4.29 (m, 0.5H), 3.56 (d, J = 12.6, 0.5H), 3.42 (t, J = 11.7, 1H), 3.26 (dd, J = 6.6, 11.7, 1H), 3.14 (d, J = 10.5, 0.5H), 2.80 (d, J = 8.3, 1H), 2.63 (d, J = 6.9, 0.5H), 2.24 - 2.13 (m, 1.5H), 2.02 (d, J = 12.5, 0.5H), 1.91 (d, J = 7.0, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 2.5H), 1.58 - 1.34 (m, 4H), 1.33 - 1.19 (m, 1.5H), 1.18 - 0.99 (m, 3H), 0.87 (d, J = 14.3, 0.5H), 0.81 - 0.68 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 417 (M + H) + .
Ejemplo 4: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.65 -8.56 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 3.1, 7.3, 2H), 7.43 (d, J = 7.4, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.27 (dd, J = 5.0, 7.6, 2H), 4.35 (s, 1H), 3.59 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.33 (dd, J = 8.2, 11.7, 1.5H), 2.89 (dd, J = 3.1, 9.1, 0.5H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.36 (m, 2H), 2.28 (t, J = 8.0, 1H), 2.22 (t, J = 7.0, 2H), 2.16 (dd, J = 6.0, 12.2, 1H), 1.92 (dd, J = 6.1, 12.2, 0.5H), 1.84 (dd, J = 7.5, 12.6, 0.5H), 1.71 (dd, J = 6.2, 12.8, 2H), 1.44 (dd, J = 20.6, 55.0, 4H), 1.29 (m, 1.5H), 1.18 (m, 1H), 1.06 (m, 2H), 0.70 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 389 (M + H) + .
Ejemplo 5 y Ejemplo 6 A-[(3aR*,4 ?*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metilo-2-fenilbutanamida (Ejemplo 5) y A-[(3aR*,4S*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metilo-2-fenilbutanamida (Ejemplo 6) Se prepararon los compuestos de título sustituyendo ácido 3-metil-2-fenilbutanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxilico en el procedimiento que describe la preparación de Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 5: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.13 -8.03 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.2, 1H), 7.55 (d, J = 7.3, 1H), 7.44 (d, J = 4.3, 2H), 7.41 (d, J - 7.0, 1H), 7.36 (t, J = 6.9, 3H), 7.28 (ddd, J = 7.3, 14.7, 17.5, 2H), 4.40 (dd, J = 6.7, 13.3, 0.5H), 4.35 -4.27 (m, 0.5H), 3.55 (d, J = 12.7, 0.5H), 3.40 (dd, J = 4.5, 12.8, 1H), 3.26 (d, J = 12.9, 0.5H), 3.16 (d, J = 10.5, 0.5H), 3.05 (d, J = 10.5, 0.5H), 2.78 (dd, J = 8.1, 15.8, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 1.5H), 2.43 - 2.26 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 1.5H), 1.50 (dt, J = 7.1, 15.0, 0.5H), 1.38 (td, J = 6.4, 12.2, 0.5H), 1.27 (m, 0.5H), 1.19 (d, J = 6.4, 1.5H), 1.11 (dd, J = 5.7, 12.0, 0.5H), 1.03 (d, J = 6.5, 1.5H), 0.73 (dd, J = 6.7, 10.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 6: H RMN (500 MHz, piridina-cfs) d ppm 8.56 (d, J = 12.9, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.1, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 5H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.33 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.22 (d, J = 10.4, 1H), 2.89 (dd, J = 3.0, 9.1, 0.5H), 2.64 (m, 1H), 2.55 (m 1H), 2.51 - 2.44 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.28 (t, J = 8.3, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 0.5H), 1.81 (d, J = 8.1, 0.5H), 1.77 - 1.62 (m, 1H), 1.36 (m, 1.5H), 1.20 (dt, J = 5.3, 10.6, 3H), 0.70 (dd, J = 1.6, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 7 y Ejemplo 8 A/-[(3aS*,4S*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- ciclopentilo-2-fenilacetamida (Ejemplo 7) y /V-[(3aS*,4 ?*,6a ?*)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-2- ciclopentilo-2-fenilacetamida (Ejemplo 8) Se prepararon los compuestos de título sustituyendo ácido 2-ciclopentilo-2-fenilacético por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico en el procedimiento que describe la preparación de Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 7: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.06 (dd, J = 6.8, 23.5, 1H), 7.67 (d, J = 7.2, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.40 -7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 0.5H), 4.35 -4.27 (m, 0.5H), 3.54 (d, J = 12.7, 0.5H), 3.42 (dd, J = 4.0, 12.8, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 1.5H), 2.97 - 2.77 (m, 2.5H), 2.63 (d, J = 7.2, 0.5H), 2.46- 2.27 (m, 3H), 2.26 - 2.05 (m, 1.5H), 2.03 - 1.84 (m, 1.5H), 1.71 (dt, J = 7.0, 14.1, 0.5H), 1.65 - 1.36 (m, 8H), 1.33 - 1.22 (m, 0.5H), 1.20 - 0.98 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 403 (M + H)+.
Ejemplo 8: 1H RMN (500 MHz, pi rid i na-d5) d ppm 8.60 -8.49 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 2.3, 7.6, 2H), 7.44 (d, J = 7.2, 1H), 7.36 (dt, J = 5.0, 7.6, 5H), 7.26 (t, J = 6.9, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1. 0.5H), 3.52 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.45 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.36 (dd, J = 12.0, 16.0, 1.5H), 2.95 - 2.83 (m, 1.5H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.29 (dd, J = 7.0, 12.8, 1.5H), 2.22 (dd, J = 6.1, 12.3, 1H), 2.18- 2.504 (m, 1.5H), 1.94 (dd, J = 6.1, 12.2, 0.5H), 1.84 (dd, J = 7.5, 12.7, 0.5H), 1.79 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.24 (m, 8.5H), 1.09 - 0.92 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 403 (M + H) + .
Ejemplo 9 y Ejemplo 10 /V-[(3aS*,4S*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 - fenilciclohexancarboxamida (Ejemplo 9) y W-[(3aS*,4/?*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 - fenilciclohexancarboxamida (Ejemplo 10) Se prepararon los compuestos de título sustituyendo 1-ácido fenilciclohexancarboxílico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico en el procedimiento que describe la preparación de Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 9: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.3, 2H), 7.37 (dd, J = 7.6, 15.3, 5H), 7.29 (d, J = 6.9, 1H), 7.25 (t, J = 7.3, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.59 (d, J = 12.9, 1H), 3.18 (d, J = 12.9, 1H), 2.52 (dd, J = 8.9, 17.6, 4H), 2.34 (dd, J = 8.5, 15.2, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.68 (m, 3H), 1.61 (d, J = 25.2, 4H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.27 (d, J = 8.7, 1H), 1.04 - 0.93 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 403 (M + H)+.
Ejemplo 10: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.2, 2H), 7.36 (t, J = 6.7, 4H), 7.27 (d, J = 7.5, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.2, 1H), 3.40 (d, J = 13.1, 1H), 2.81 (d, J = 8.1, 1H), 2.68 (m, 2H), 1.41 - 2.24 (m, 4H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.36 - 1.18 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 403 (M + H)\ Ejemplo 11 A-[(3aS*I4S*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2,2-diciclohexilacetamida Se combinaron (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (500 mg, 2.311 mmol), ácido 2,2-diciclohexilacético (570 mg, 2.54 mmol), y 1-hidroxibenzotriazol (389 mg, 2.54 mmol) en diclorometano (20 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se agregó A/-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida (0.449 mi, 2.54 mmol) gota a gota. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, y después se enfrió rápidamente la reacción con 10 mi de agua. Se extrajo la reacción con 2x20 mi de diclorometano, se eliminó el solvente in vacuo, y cromatografió el material crudo sobre un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-40) eluyendo con 30-50% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.60 (d, J = 5.1, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.6, 1H), 3.37 (d, J = 12.5, 1H), 2.76 (d, J = 9.6, 1H), 2.69 (dd, J = 7.9, 15.7, 1H), 2.50 (d, J = 9.1, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.28 (t, J = 8.2, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.06 (m, 26H), 1.04 -0.92 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 12 y Ejemplo 13 (2S)-2-(3-benzoilfenil)-A/-[(3aS*,4S*,6a *)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]propanamida (Ejemplo 12) y (2S)-2-(3-benzoilfenil)-/V-[(3aS*,4/?*,6a/?*)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]propanamida (Ejemplo 13) Se prepararon los compuestos de título sustituyendo ácido (S)-2-(3-benzoilfenil)propanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico en el procedimiento que describe la preparación de Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 12: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 8.28 (d, J = 6.9, 0.5H), 8.21 (d, J = 7.1, 0.5H), 8.13 (d, J = 15.9, 1H), 7.92 -7.82 (m, 2H), 7.75 (t, J = 9.1, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.50 -7.25 (m, 8H), 4.49 - 4.32 (m, 1H), 3.90 (q, J = 7.1, 0.5H), 3.81 (t, J = 7.0, 0.5H), 3.45 (q, J = 12.8, 1.5H), 3.25 (d, J = 13.0, 0.5H), 2.75 (d, J = 9.2, 1.5H), 2.49 (dd, J = 2.9, 9.5, 0.5H), 2.44 - 2.31 (m, 1.5H), 2.24 (dt, J = 7.7, 16.5, 1.5H), 2.14 (d, J = 9.6, 0.5H), 2.09 - 2.01 (m, 0.5H), 1.90 - 1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.44 (m, 5H), 1.20 (dd, J = 5.4, 28.1, 1H); EM (ESI + ) m/z 453 (M + H) + .
Ejemplo 13: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.67 (d, J = 7.1, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 2H), 7.83 (d, J = 7.7, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 7H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 3.93 (q, J = 6.9, 1H), 3.56 (t, J = 12.3, 1H), 3.44 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.37 (d, J = 13.1, 0.5H), 2.81 (dd, J = 3.0, 9.1, 0.5H), 2.72 (d, J = 7.0, 0.5H), 2.53 (m, 0.5H), 2.49 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 0.5H), 2.31 -2.18 (m, 2H), 2.12 (dd, J = 6.0, 12.1, 0.5H), 2.03 (dd, J = 6.0, 12.2, 0.5H), 1.86 - 1.71 (m, 1H), 1.63 (t, J = 9.9, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 453 (M + H) + .
Ejemplo 14 /V-[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metil-2-fenilbutanamida Etapa A: Se combinaron hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5/-/)-ona de 2-bencilo (16.28 g, 76 mmol), tetraetóxido de titanio (28.5 mi, 137 mmol), y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (10.452 g, 86 mmol) en tetrahidrofurano (200 mi). Se calentó la reacción a 60°C durante la noche. La reacción después se redujo en volumen a aproximadamente la mitad y vertió en 150 mi de cloruro de amoníaco acuoso saturado. Se recolectó el precipitado mediante filtración y lavó con acetato de etilo. Se vertió el filtrado en un embudo de separación y se eliminó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (3x100 mi). Se combinaron los lavados orgánicos y lavaron con salmuera, secaron (Na2S04) y concentraron. Se cromatografió el material crudo utilizando el cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS65-400) eluyendo con 5-100% de acetato de etilo/hexanos para dar (S,E)-A/-((3af?,6aS)-2-bencilhexahidrociclopenta[c] pirro 1-4(5 /-)-ilideno) -2 -metilpro pano-2-sulfinamida y (S,£)-/V-((3aS,6a ?)-2-bencilhexa hidrociclopen ta [c] pirro 1-4(5/-/) -ilideno) -2 -metilpro pano-2-sulfinamida.
Etapa B: Se enfrió una mezcla de (S, £)-/V-((3aS,6aR)-2-bencilhexa hidrociclopen ta [c]p i rrol-4(5/-/)-ilideno)-2-metilpropa no- 2-sulfinamida (0.940 g, 2.95 mmol) de la Etapa A en metanol (20 mi) a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se agregó borohidruro de sodio (0.335 g, 8.85 mmol), y la reacción se dejó entibiar a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente la reacción con cloruro de amoníaco acuoso saturado, diluyó con agua, y extrajo con 3x100 mi de acetato de etilo. Se secaron los extractos (Na2S04) y filtraron. Se eliminó el solvente in vacuo, y cromatografió el material crudo utilizando a el cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-40) con 5-50% de acetona/hexanos para dar (S)-N-((3aS,4S,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.37 - 7.11 (m, 5H), 4.85 (d, J = 7.0, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.28 (d, J = 13.0, 1H), 3.09 (d, J = 9.8, 1H), 2.72 - 2.50 (m, 2H), 2.46 (d, J = 9.6, 1H), 2.32 - 2.12 (m, 2H), 1.82 (td, J = 5.5, 12.7, 1H), 1.68 - 1.60 (m, J = 10.6, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 1H), 1.20 (s, J = 5.5, 9H).
Etapa C: Se combinaron (S)-/V-((3aS,4S,6aft)-2-be nciloctah id rociclopenta[c] pirro l-4-il)-2-metil p ropa n 0-2-sulfinamida (855 mg, 2.67 mmol) de la Etapa B y 2 N de HCI (10 mi, 40.0 mmol) en metanol (10 mi). Después de 30 minutos, se eliminó el solvente y purificó el material crudo en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-25) cargó con 10% de solución de metanol(2 N de amoníaco)/diclorometano y eluyendo con 2-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar (3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.44 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.28 (t, J = 7.3, 1H), 3.52 (q, J = 13.0, 2H), 3.29 (q, J = 7.3, 1H), 2.84 (dd, J = 3.7, 9.3, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (d, J = 5.3, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 5.0, 10.1, 1H).
Etapa D: Se combinaron ácido 3-metil-2-fenilbutanoico (1.049 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (1.049 mmol), y N-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodümida (185 µ?, 1.049 mmol) en diclorometano (4 mi). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se agregó (3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (1.049 mmol) de la Etapa C en 2 mi de diclorometano. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3.5 horas, y después enfrió rápidamente con 0.5 mi de agua. Se separó la capa orgánica y cromatografió utilizando el cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12) eluyendo con 1-10% de metanol(amoníaco)/d¡clorometano para dar el compuesto de título: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.08 (dd, J = 7.2, 14.4, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5, 14.5, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.43 (d, J = 4.4, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 4.40 (dt, J = 7.2, 14.3, 0.5H), 4.35 - 4.28 (m, 0.5H), 3.55 (d, J = 12.7, 0.5H), 3.40 (dd, J = 4.5, 12.8, 1H), 3.26 (d, J = 12.9, 0.5H), 3.15 (d, J = 10.5, 0.5H), 3.05 (d, J = 10.5, 0.5H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1.5H), 2.43 - 2.26 (m, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.74 - 1.57 (m, 1.5H), 1.50 (dt, J = 7.1, 15.3, 0.5H), 1.37 (td, J = 6.5, 12.1, 0.5H), 1.31 - 1.23 (m, 0.5H), 1.18 (d, J = 6.5, 1.5H), 1.10 (dt, J = 6.5, 11.5, 0.5H), 1.03 (d, J = 6.5, 1.5H), 0.73 (dd, J = 6.7, 10.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 15 A/-[(3aS,4S,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-diciclohexilacético por ácido 3-metil-2-fenilbutanoico en el procedimiento utilizado para preparar el Ejemplo 14: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 4.49 - 4.38 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.6, 1H), 3.37 (d, J = 12.5, 1H), 2.77 (dd, J = 1.7, 9.6, 1H), 2.68 (td, J = 2.0, 9.3, 1H), 2.51 (dd, J = 1.9, 9.0, 1H), 2.45 (dd, J = 7.1, 15.9, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.11 (dd, J = 7.1, 9.6, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 3H), 1.83 - 1.58 (m, 12H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.48 (d, J = 13.0, 1H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.36 - 1.09 (m, 9H), 1.04 - 0.94 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 16 (2S)-A/-[(3aS,4R,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-fenilbutanamida Etapa A: Se combinaron (S, £)-/V-((3aS,6a ?)-2-bencilhexahidrociclopen ta [c] pirro 1-4(5 H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2.67 g, 8.38 mmol) del Ejemplo 14 de la Etapa A y 2.0 N de HCI acuoso (18.86 mi, 37.7 mmol) en tetrahidrofurano (25 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y se eliminó el tetrahidrofurano in vacuo y la porción acuosa restante se hizo ligeramente básica con solución de bicarbonato de sodio acuosa. Se extrajo la capa acuosa con 3x200 mi de diclorometano. Se separaron las capas orgánicas combinadas, y eliminó el solvente in vacuo. Purificó el material crudo en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS25-25) eluyendo con acetato de etilo/hexanos para dar (3aS,6af?)-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5/-/)-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.35 - 7.16 (m, 5H), 3.61 (d, J = 13.1, 1H), 3.48 (d, J = 13.1, 1H), 3.02 (dd, J = 1.8, 9.1, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.43 (dt, J = 8.2, 17.4, 3H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.12 (ddd, J = 8.3, 13.0, 16.9, 1H), 1.79 (dddd, J = 4.2, 6.4, 9.2, 13.2, 1H).
Etapa B: Se enfrió una mezcla de (3aS,6aR)-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona (1.462 g, 6.79 mmol) de la Etapa A en metanol (20 mi) en un baño de hielo seco/acetona a -40°C. Se agregó borohidruro de sodio (0.514 g, 13.58 mmol) en porciones durante 5 minutos. La reacción se dejo entibiar a temperatura ambiente durante la noche, después se enfrió rápidamente con cloruro de amoníaco acuoso saturado, diluyó con agua, y extrajo con 3x150 mi de acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados (Na2S04) y eliminó el solvente in vacuo para dar (3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ol: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.38 - 7.16 (m, 5H), 4.21 - 4.04 (m, 1H), 3.66 (d, J = 12.8, 1H), 3.51 (d, J = 12.8, 1H), 3.07 (d, J = 9.3, 1H), 2.65 - 2.53 (m, J = 11.8, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, J = 7.5, 16.3, 2H), 2.05 - 1.94 (m, J = 8.7, 12.6, 1H), 1.84 - 1.74 (m, J = 6.2, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 3H).
Etapa C: Se combinaron (3aS,4S,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ol (1.476 g, 6.79 mmol) de la Etapa B y trietilamina (1.420 ml, 10.19 mmol) en diclorometano (30 ml). Se agregó metanocloruro de sulfonilo (0.635 ml, 8.15 mmol) como una solución en 20 ml de diclorometano gota a gota vía un embudo de adición. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos y concentró. Se absorbió el material crudo en gel de sílice y cromatografió en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS25-25) eluyendo con 20-100% de acetato de etilo/hexanos para dar metansulfonato de (3aS,4S,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilo: 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.96 (ddd, J = 6.1, 7.6, 9.1, 1H), 3.71 - 3.44 (m, 1H), 2.94 (s, J = 13.5, 3H), 2.85 (ddd, J = 4.9, 8.1, 16.0, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.67 -2.55 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 4.1, 8.7, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1H), 1.97 (dtd, J = 3.4, 6.2, 9.6, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H).
Etapa D: Se combinaron metansulfonato de (3aS,4S,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il (1.686 g, 5.71 mmol) de la Etapa C y azida de sodio (0.557 g, 8.56 mmol) en N,N-dimetilacetamida (10 mi). Se calentó la reacción a 90°C durante 15 horas. Se enfrió la reacción y diluyó con 200 mi de acetato de etilo y después enfrió rápidamente con 30 mi de agua. Se eliminó la capa orgánica y lavó con 2x20 mi de agua, después 20 mi de salmuera. Se eliminó el solvente in vacuo para dar (3aS,4R,6aR)-4-azido-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 2.9, 5.8, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 2.35 (dd, J = 3.5, 9.1, 1H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.72 -1.60 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 1H).
Etapa E: Se agregaron fosfina de trifenilo (4.49 g, 17.13 mmol) y agua (1.234 mi, 68.5 mmol) sucesivamente a una mezcla de (3aS,4R,6af?)-4-azido-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol (1.384 g, 5.71 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi). Se sometió a reflujo la reacción a 80°C durante 2 horas. Se adsorbió el material crudo sobre gel de sílice y aplicó a un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-40) y eluyó con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/cloroformo para dar (3aS,4R,6afi)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1 H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.45 (d, J = 7.4, 2H), 7.38 (t, J = 7.5, 2H), 7.29 (t, J = 7.3, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.14 (dd, J = 5.7, 10.7, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 3.2, 9.0, 1H), 2.38 -2.29 (m, 3H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.40 -1.29 (m, 2H).
Etapa F: Se combinaron ácido (S)-2-fenilbutanoico (41.7 mg, 0.254 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (38.9 mg, 0.254 mmol), y ?/-(3-dimetilam¡nopropil)-S/'-etilcarbodiimida (0.045 mi, 0.254 mmol) en diclorometano (1 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se agregó (3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (50 mg, 0.231 mmol) de la Etapa E en 0.5 mi de diclorometano. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 horas, y después enfrió rápidamente con 0.5 mi de agua. Se separó la capa orgánica. Cromatografió el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-4) eluyendo con 1-10% de metanol(amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.47 (d, J = 7.0, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.1, 2H), 7.34 (dd, J = 7.6, 16.5, 4H), 7.25 (dt, J = 5.0, 10.1, 2H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.44 (d, J = 13.2, 1H), 2.85 (dd, J = 2.7, 9.0, 1H), 2.58 -2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.31 -2.22 (m, 2H), 1.97 (dq, J = 6.1, 12.1, 1H), 1.85 (td, J = 6.9, 13.6, 1H), 1.74 (dt, J = 6.4, 14.3, 1H), 1.46 (dt, J = 7.1, 19.2, 1H), 1.31 (dt, J = 6.2, 20.5, 1H), 0.96 (dd, J = 5.5, 9.1, 3H); EM (ESI + ) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 17 A/-[(3aS,4 ?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- ciclopentilo-2-fenilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2- ciclopentilo-2-fenilacético por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (dd, J = 7.4, 10.6, 1H), 7.69 (dd, J = 1.5, 8.1, 2H), 7.44 (d, J = 7.3, 1H), 7.36 (dt, J = 7.2, 15.3, 5H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.43 (dd, J = 12.0, 18.8, 1.5H), 3.34 (d, J = 13.2, 0.5H), 2.96 - 2.83 (m, 1.5H), 2.55 (dt, J = 15.9, 16.3, 2H), 2.41 (t, J = 18.3, 1H), 2.31 (d, J = 9.0, 0.5H), 2.28 (d, J = 6.3, 1H), 2.23 (d, J = 5.0, 1H), 2.20 - 2.04 (m, 1.5H), 1.94 (dt, J = 7.1, 12.1, 0.5H), 1.89 - 1.81 (m, 0.5H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.65 - 1.26 (m, 7H), 1.05 - 0.94 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 403 (M + H) + .
Ejemplo 18 A-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metil-2-fenil bu tana mida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3-metil-2-fenilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 8.64 (dd, J = 7.3, 11.3, 1H), 7.66 (dd, J = 2.4, 7.5, 2H), 7.43 (d, J = 7.5, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.33 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.25 (d, J = 10.5, 1H), 2.88 (dd, J = 3.1, 9.1, 0.5H), 2.66 (s, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 0.5H), 2.55 - 2.46 (m, 1.5H), 2.39 (t, J = 18.7, 1H), 2.28 (t, J = 8.0, 1.5H), 2.22 (d, J = 5.1, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 0.5H), 1.91 (dd, J = 6.0, 12.0, 0.5H), 1.84 (dd, J = 7.1, 13.4, 0.5H), 1.72 (ddd, J = 6.5, 12.3, 25.1, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 0.5H), 1.33 (ddd, J = 13.3, 19.9, 32.3, 1H), 1.20 (dd, J = 5.0, 6.4, 3H), 0.70 (dd, J = 1.7, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H)+.
Ejemplo 19 (2S)-A/-[(3aS,4/?,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-fenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-fenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 8.41 (d, J = 6.8, 1H), 7.54 (d, J = 7.0, 2H), 7.41 (t, J = 9.7, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.26 (dd, J = 5.3, 16.7, 2H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 3.84 (q, J = 7.0, 1H), 3.56 (t, J = 12.3, 1H), 3.40 (dd, J = 13.1, 33.2, 1H), 2.81 (dd, J = 2.9, 9.0, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H, OAc), 2.00 (dq, J = 6.1, 12.1, 1H), 1.73 (dt, J = 6.3, 14.2, 1H), 1.60 (d, J = 7.0, 3H), 1.47 (dt, J = 7.1, 14.8, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 349 (M + H) + .
Ejemplo 20 W-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-diciclohexilacético por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: H RMN (500 MHz, piridina-cg) d ppm 8.12 (d, J = 7.2, 1H), 7.45 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1, 1H), 3.48 (d, J = 13.1, 1H), 2.89 (dd, J = 2.7, 8.9, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 3H), 2.35 (d, J = 4.5, 2H), 2.18 -2.10 (m, 1H), 2.03 (t, J = 7.4, 1H), 1.96 (d, J = 13.0, 2H), 1.87 (dt, J = 7.4, 13.9, 3H), 1.80 (d, J = 12.6, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 5H), 1.60 (d, J = 10.7, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 3H), 1.30 - 1.05 (m, 8H); EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 21 W-[(3aS,4 ?,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- propilpentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-propilpentanóico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.36 (d, J = 7.2, 1H), 7.43 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 1H), 3.60 (d, J = 11.8, 1H), 3.45 (d, J = 13.1, 1H), 2.85 (dd, J = 2.8, 9.0, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.39 -2.25 (m, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 7.7, 12.2, 1H), 1.53 - 1.29 (m, 7H), 0.87 (td, J = 3.1, 7.2, 6H); EM (ESI+) m/z 343 (M + H) + .
Ejemplo 22 W-[(3aS,4/?,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- il]cicloheptanocarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido cicloheptanocarboxílico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.08 (d, J = 7.2, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (t, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.7, 1H), 3.44 (d, J = 13.1, 1H), 2.83 (d, J = 9.0, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.33 (d, J = 6.8, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 5H), 1.74 - 1.58 (m, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 5H), 1.31 (s, 2H); EM (ESI + ) m/z 341 (M + H) + .
Ejemplo 23 (2S)-W-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-(4-isobutilfenil)propanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(3-isobutilfenil)propanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.37 (d, J = 7.2, 1H), 7.49 (d, J = 8.0, 2H), 7.42 (d, J = 7.5, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 7.14 (d, J = 8.0, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.84 (q, J = 7.0, 1H), 3.58 (d, J = 13.1, 1H), 3.44 (d, J = 13.1, 1H), 2.82 (dd, J = 2.8, 9.1, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.39 (d. J = 7.2, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.00 (dt, J = 6.0, 12.1, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (d, J = 7.0, 3H), 1.48 (dt, J = 7.0, 19.1, 1H), 1.36 - 1.25 (m, 1H), 0.86 - 0.77 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 405 (M+H) + .
Ejemplo 24 W-[(3aS,4f?,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 - fenilciclohexancarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 1-fenilciclohexancarboxílico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H R N (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.73 (d, J = 7.8, 1H), 7.63 -7.59 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.3, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 4H), 7.29 -7.23 (m, 3H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.2, 1H), 3.40 (d, J = 13.2, 1H), 2.80 (d, J = 7.7, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.41 -2.31 (m, 3H), 2.28 (d, J = 8.6, 1H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 2.00 (td, J = 5.7, 11.7, 1H), 1.87 - 1.75 (m, 4H), 1.74 - 1.54 (m, J = 9.1, 18.8, 38.4, 4H), 1.46 (dt, J = 7.8, 14.8, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 2H); E (ESI + ) m/z 403 (M + H)\ Ejemplo 25 A/-[(3aS,4R,6aR)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,3- difenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,3-difenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.52 (dd, J = 7.3, 13.3, 1H), 7.65 (d, J = 7.4, 2H), 7.44 (d, J = 7.1, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 8H), 7.26 (dt, J = 4.8, 10.9, 4H), 4.35 - 4.22 (m, 1H), 3.96 (dt, J = 5.0, 10.0, 1H), 3.77 (ddd, J = 3.7, 10.1, 13.5, 1H), 3.52 (dt, J = 13.2, 18.8, 1.5H), 3.33 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.05 (dt, J = 4.7, 13.0, 1H), 2.77 (d, J = 8.9, 0.5H), 2.56 (d, J = 6.2, 0.5H), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 2.23 -2.17 (m, J = 8.7, 1H), 1.94 (ddd, J = 5.7, 11.8, 23.8, 1H), 1.72 -1.57 (m, J = 6.0, 1H), 1.51 - 1.19 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 425 (M + H) + .
Ejemplo 26 A/-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- metil-3-fenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-metil-3-fenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 8.12 (dd, J = 7.0, 21.5, 1H), 7.47 -7.22 (m, 10H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 6.6, 13.2, 1H), 3.45 (dd, J = 13.2, 21.2, 1H), 3.20 (ddd, J = 4.6, 10.8, 15.0, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 3H), 2.48 - 2.19 (m, 5H), 2.04 (ddt, J = 6.0, 12.1, 24.4, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 1H), 1.47 (ddd, J = 7.1, 15.9, 18.8, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.3, 3H); E (ESI + ) m/z 363 (M + H)\ Ejemplo 27 W-[(3aS,4/?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- metil-2-fenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-metil-2-fenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 7.44 (dd, J = 7.9, 16.1, 4H), 7.31 (ddd, J = 7.7, 14.5, 22.6, 6H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.2, 1H), 3.43 (d, J = 13.2, 1H), 2.84 (d, J = 6.5, 1H), 2.39 - 2.26 (m, J = 6.9, 20.1, 4H), 2.23 - 2.14 (m, J = 6.7, 1H), 2.04 (dd, J = 5.8, 11.8, 1H), 1.67 (s, 7H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 363 (M + H)+.
Ejemplo 28 A-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 - fenilciclopropanecarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 1-fenilciclopropancarboxílico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.42 (dd, J = 7.2, 16.3, 4H), 7.33 (dt, J = 7.6, 17.1, 4H), 7.25 (dd, J = 5.8, 13.1, 2H), 6.27 (d, J = 7.5, 1H), 4.41 - 4.24 (m, J = 5.8, 1H), 3.56 (d, J = 13.2, 1H), 3.40 (d, J = 13.2, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 2.12 (t, J = 8.0, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.75 (dd, J = 3.5, 6.6, 2H), 1.68 - 1.58 (m, J = 8.7, 16.8, 1H), 1.37 - 1.23 (m, 2H), 1.01 (dd, J = 3.5, 6.6, 2H); EM (ESI + ) m/z 361 (M + H)+.
Ejemplo 29 2-bencilo-W-[(3aS,4R,6aR)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-d ¡metí Ibutanam ida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-bencil-3,3-dimetilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.08 (dd, J = 7.4, 13.5, 1H), 7.46 (d, J = 7.3, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 4.33 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 13.2, 16.9, 1H), 3.50 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.40 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.25 (q, J = 11.9, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.45 (d, J = 6.9, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 3.5H), 2.20 (t, J = 8.3, 0.5H), 2.16 - 2.09 (m, 0.5H), 2.06 (dd, J = 5.8, 11.6, 0.5H), 1.89 (dd, J = 5.8, 11.8, 0.5H), 1.75 (s, 0.5H), 1.61 (s, 0.5H), 1.47 (s, 0.5H), 1.38 - 1.20 (m, 2H), 1.16 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 30 A-[(3aS,4/?,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3- dimetilo-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3,3-dimetil-2-fenilbutanoico por ácido (S)-2-fen¡lbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 Hz, piridina-ds) d ppm 8.57 - 8.49 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 3.3, 5.3, 2H), 7.44 (d, J = 7.1, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 7H), 4.41 - 4.29 (m, J = 6.9, 13.0, 1H), 3.62 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.53 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.43 (s, 0.5H), 3.35 (d, J = 13.1, 0.5H), 2.90 (dd, J = 3.1, 8.9, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 0.5H), 2.36 - 2.30 (m, J = 8.3, 1H), 2.28 (d, J = 5.3, 1H), 2.23 (d, J = 5.5, 1H), 2.15 (dt, J = 6.2, 12.5, 0.5H), 1.91 (dt, J = 6.1, 12.2, 0.5H), 1.88 -1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.34 -1.23 (m, 1H), 1.15 (s, 4.5H), 1.14 (s, 4.5H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 31 y Ejemplo 32 (2S)-A-[(3aS,4R,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 3,3-dimetil-2-fenilbutanamida (Ejemplo 31) y (2R)-A/-[(3aS,4/?,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- il]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida (Ejemplo 32) El material del Ejemplo 30 se sometió a separación mediante cromatografía de fluido supercrítica quiral en una columna ChiralCel® OD-H (21x250 mm, 5 µ?t?, Chiral Technologies, Inc.), 5-50% de metanol:C02 (100 bar), a 40 ml/minuto durante 10 minutos para dar los compuestos de título.
Ejemplo 31: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.50 (d, J = 7.1, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.2, 2H), 7.40 - 7.24 (m, J = 8.0, 15.4, 18.2, 7H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1, 1H), 3.49 - 3.41 (m, J = 6.6, 2H), 2.91 (dd, J = 3.0, 8.9, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 3H), 2.28 (d, J = 5.3, 2H), 1.92 (dq, J = 6.1, 12.1, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.41 (dt, J = 7.0, 18.9, 1H), 1.30 (dt, J = 6.4, 14.5, 1H), 1.14 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 32: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.52 (d, J = 7.0, 1H), 7.72 (d, J = 7.0, 2H), 7.41 - 7.24 (m, J = 7.2, 21.5, 29.9, 8H), 4.41 - 4.25 (m, 1H), 3.53 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.35 (d, J = 13.1, 1H), 2.57 (d, J = 5.7, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 5.1, 10.5, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.15 (td, J = 6.4, 12.4, 1H), 1.83 (td, J = 6.8, 14.8, 1H), 1.69 (td, J = 6.7, 13.4, 1H), 1.38 (td, J = 6.7, 12.4, 1H), 1.14 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 33 (2S)-JV-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-fenilbutanamida Etapa A: Se preparó (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 Etapas A-E sustituyendo ( S,E)-N-( (3a R, 6a S)-2-bencilh exah id rociclopenta[c] pirro 1-4(5 H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida de la Etapa A en el Ejemplo 14 por (S,E)-A/-((3aS,6af?)-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en la Etapa A del Ejemplo 16 para dar (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 4.8, 10.9, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 1H), 2.48 (dd, J = 8.6, 16.5, 2H), 2.40 (dd, J = 3.9, 9.3, 1H), 2.30 (dd, J = 3.9, 9.0, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, J = 6.9, 12.0, 2H), 1.47 - 1.25 (m, 4H).
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5 ) d ppm 8.55 (d, J = 4.5, 1H), 7.59 (s, J = 5.1, 1H), 7.39 (d, J = 7.2, 2H), 7.34 (dd, J = 7.7, 16.5, 4H), 7.25 (dd, J = 7.6, 16.2, 3H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.36 (d, J = 13.1, 1H), 2.69 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 4H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 2.13 (dq, J = 6.3, 12.3, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.65 (td, J = 7.0, 14.2, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 1H), 0.97 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 34 A-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- ciclopentilo-2-fenilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido 2-ciclopentilo-2-fenilacético por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16. 1H RMN (500 MHz, p¡ r id i na-d5) d ppm 8.54 (d, J = 14.7, 1H), 7.66 (dd, J = 2.5, 7.5, 2H), 7.43 (d, J = 7.4, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 5H), 7.26 (t, J = 6.9, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.45 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.36 (app. t, J = 12.7, 1.5H), 2.89 (d, J = 9.0, 1H), 2.61 - 2.55 (m, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 7.3, 12.8, 1.5H), 2.22 (t, J = 4.9, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 1.5H), 1.98 - 1.89 (m, 0.5H), 1.88 - 1.80 (m, 0.5H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.25 (m, 8H), 1.05 -0.95 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 403 (M + H) + .
Ejemplo 35 V-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido 3-metil-2-fenilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H R N (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.64 - 8.49 (m, J = 20.1, 1H), 7.67 -7.61 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.0, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.29 -7.24 (m, 2H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.33 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.23 (d, J = 10.5, 1H), 2.89 (dd, J = 3.0, 9.1, 0.5H), 2.69 -2.60 (m, J = 10.0, 1H), 2.59 - 2.53 (m, J = 3.0, 9.0, 1H), 2.52 -2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.30 - 2.25 (m, J = 6.4, 10.0, 1.5H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.14 (dd, J = 5.9, 12.3, 0.5H), 1.91 (dd, J = 6.1, 12.1, 0.5H), 1.86 - 1.79 (m, J = 4.7, 0.5H), 1.78 -1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.24 (m, J = 30.2, 37.0, 1.5H), 1.20 (dd, J = 4.9, 6.4, 3H), 0.70 (dd, J = 1.6, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 36 (2R)-/V-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido (R)-2-fenilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.38 - 7.21 (m, 10H), 5.29 (d, J = 6.9, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.65 (d, J = 12.9, 1H), 3.52 (d, J = 12.9, 1H), 3.15 (t, J = 7.6, 1H), 2.68 (t, J = 8.6, 1H), 2.64 - 2.48 (m, J = 8.5, 3H), 2.30 - 2.22 (m, J = 3.7, 8.3, 1.5H), 2.14 (ddd, J = 7.4, 13.9, 19.9, 1.5H), 1.93 (dt, J = 6.2, 12.5, 1H), 1.84 - 1.62 (m, J = 7.6, 14.5, 20.6, 2H), 1.45 - 1.27 (m, 2H), 0.95 - 0.80 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 37 (2 ?)-A-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-fenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido (R)-2-fenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.37 - 7.26 (m, J = 5.5, 7.5, 8H), 7.25 -7.18 (m, 2H), 5.19 (d, J = 5.9, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.0, 1H), 3.48 (ddd, J - 7.6, 13.7, 21.0, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 3H), 2.43 - 2.33 (m, J = 7.0, 14.4, 1H), 2.26 (dd, J = 3.8, 9.0, 1H), 2.20 - 2.07 (m, J = 34.2, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.49 (d, J = 7.2, 3H), 1.44 - 1.22 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 349 (M + H) + .
Ejemplo 38 (2S)-N-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-fenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4R,6aR)-2- benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-am¡na y sustituyendo ácido (S)-2-fenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d ppm 7.38 - 7.26 (m, 8H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.20 (d, J = 6.7, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.0, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 5.7, 13.8, 2H), 2.43 (dd, J = 7.1, 16.0, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (ddd, J = 5.8, 11.9, 15.7, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.50 (t, J = 6.4, 3H), 1.44 - 1.30 (m, 2H)¡ EM (ESI + ) m/z 349 (M + H) + .
Ejemplo 39 (2S)-A/-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-(4-isobutilfenil)propanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4R,6a/:?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido (S)-2-(4-isobutilfenil)propanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.28 (d, J = 4.4, 3H), 7.25 -7.18 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 2.3, 8.2, 2H), 7.09 (dd, J = 1.8, 8.2, 2H), 5.17 (d, J = 7.2, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.0, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 3H), 2.45 (d, J = 7.2, 2H), 2.39 (dd, J = 7.3, 9.0, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (dt, J = 6.8, 13.5, 1H), 1.72 -1.61 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.2, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.6, 6H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 40 W-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4/?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido 2,2-diciclohexilacético por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) d ppm 7.32 - 7.27 (m, J = 6.3, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 5.22 (d, J = 6.9, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.0, 1H), 3.46 (d, J = 13.0, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.54 (dd, J = 4.2, 9.4, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 4.0, 7.6, 1H), 2.25 (dd, J = 4.2, 9.0, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 15.7, 26.7, 10H), 1.55 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.31 - 1.02 (m, 8H), 1.00 - 0.85 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 41 A-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- ciclopropilo-2-fenilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido 2- ciclopropilo-2-fenilacético por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, CDCI3 ) d ppm 7.36 - 7.26 (m, 8H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 5.57 - 5.40 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 5.8, 13.0, 1H), 3.46 (dd, J = 3.0, 13.0, 1H), 2.65 (d, J = 9.5, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 2H), 2.03 (ddd, J = 6.0, 12.1, 18.9, 1H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.49 -1.30 (m, 4H), 0.71 (ddd, J = 5.7, 9.1, 10.4, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 1H), 0.38 (td, J = 4.7, 9.0, 1H), 0.19 (dq, J = 4.7, 9.4, 1H); EM (ESI + ) m/z 375 (M + H) + .
Ejemplo 42 A-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-2- ciclobutilo-2-fenilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4 ?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo 2-ciclobutilo-2-fenilacético ácido por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.51 (t, J = 6.2, 1H), 7.61 (d, J = 7.7, 2H), 7.43 (dd, J = 7.3, 16.6, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.67 (d, J = 10.7, 1H), 3.59 (dd, J = 13.1, 28.6, 1H), 3.43 (dd, J = 13.0, 35.2, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 1H), 2.85 (d, J = 7.5, 0.5H), 2.67 (d, J = 7.1, 0.5H), 2.61 - 2.47 (m, J = 9.6, 29.9, 1.5H), 2.46 - 2.33 (m, 1.5H), 2.28 (d, J = 17.6, 3H), 2.12 (dt, J = 4.5, 12.2, 0.5H), 2.03 - 1.91 (m, 1.5H), 1.87 - 1.55 (m, J = 7.8, 17.0, 28.7, 5H), 1.47 (dt, J = 7.8, 14.5, 0.5H), 1.42 - 1.26 (m, J = 16.4, 37.6, 1.5H); E (ESI + ) m/z 389 (M + H)+.
Ejemplo 43 W-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(4- clorofenil)-3-metilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido 2-(4-clorofenil)-3-metilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H R N (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.69 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 2.9, 8.4, 2H), 7.47 (d, J = 7.5, 1H), 7.42 (d, J = 7.3, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 (t, J = 7.5, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.66 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.58 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.51 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.42 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.19 (d, J = 10.4, 1H), 2.94 (d, J = 5.0, 0.5H), 2.66 (d, J = 5.0, 0.5H), 2.62 - 2.49 (m, 2.5H), 2.40 (m, 1.5H), 2.34 (m, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.14 (dt, J = 6.2, 12.3, 0.5H), 2.01 -1.91 (m, J = 4.7, 13.4, 0.5H), 1.87 - 1.62 (m, 1.5H), 1.52 - 1.43 (m, 0.5H), 1.42 - 1.33 (m, J = 10.3, 30.3, 1H), 1.17 (t, J = 5.9, 3H), 0.67 (dd, J = 2.2, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 411 (M + H)+.
Ejemplo 44 W-[(3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- etil-2-fenilpentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4ft,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y sustituyendo ácido 3-etil-2-fenilpentanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.69 - 8.62 (m, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.27 (d, J = 7.0, 2H), 4.34 (dd, J = 5.5, 10.8, 1H), 3.68 - 3.62 (m, 0.5H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 0.5H), 2.97 - 2.86 (m, 0.5H), 2.67 - 2.21 (m, 5H), 2.19 - 2.08 (m, 0.5H), 1.94 - 1.55 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.97 (q, J = 7.5, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 1.5H), 0.83 - 0.74 (m, 0.5H), 0.61 (t, J = 6.6, 3H); EM (ESI+) m/z 405 ( + H) + .
Ejemplo 45 W-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctah id rocíe lopenta[c]pirrol-4-il]-2-(4- hidroxifenil)-3-metilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4 ?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 2-(4-hidroxifenil)-3-metilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.53 - 8.46 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.8, 1H), 7.43 (d, J = 7.2, 1H), 7.36 (dt, J = 7.5, 18.2, 4H), 7.26 (q, J = 7.1, 1H), 7.16 (dd, J = 3.0, 8.6, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.53 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.33 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.18 (d, J = 10.4, 1H), 2.90 (dd, J = 3.0, 9.1, 0.5H), 2.66 (s, 1H), 2.58 (d, J = 8.8, 1H), 2.49 (t, J = 10.5, 1H), 2.44 - 2.35 (m, J = 10.0, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 0.5H), 1.88 - 1.63 (m, 1.5H), 1.53 - 1.42 (m, 0.5H), 1.41 - 1.24 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 4.4, 6.3, 3H), 0.97 - 0.82 (m, J = 21.9, 35.1, 1H), 0.79 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 46 W-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 - fenilciclohexancarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 1-fenilciclohexancarboxílico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: H R N (500 MHz, pirid ina-d5) d ppm 7.73 (d, J = 8.2, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (td, J = 2.7, 7.6, 4H), 7.26 (dd, J = 6.0, 8.7, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 1 H), 3.58 (d, J = 13.2, 1H), 3.40 (d, J = 13.2, 1H), 2.81 (d, J = 7.3, 1H), 2.68 - 2.59 (m, J = 10.2, 2H), 2.41 - 2.31 (m, J = 6.2, 14.8, 3H), 2.28 (d, J = 8.8, 1H), 2.20 -2.13 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 7.4, 14.8, 1H), 1.88 - 1.75 (m, J = 9.0, 4H), 1.74 - 1.53 (m, J = 8.8, 36.2, 4H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 403 (M + H)\ Ejemplo 47 A/-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- metil-2-fenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 2-metil-2-fenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.31 (ddd, J = 7.3, 14.4, 22.5, 5H), 7.08 (d, J = 7.3, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.2, 1H), 3.43 (d, J = 13.2, 1H), 2.84 (d, J = 6.7, 1H), 2.36 (d, J = 4.8, 3H), 2.31 (d, J = 9.6, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 2.04 (td, J = 5.9, 11.7, 1H), 1.70 (dd, J = 6.7, 12.3, 1H), 1.67 (s, 6H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 48 W-[(3a/?,4S,6aS)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 - fenilciclopropanecarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 1-fenilciclopropancarboxílico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5 ) d ppm 7.46 - 7.37 (m, 4H), 7.33 (dt, J = 7.5, 11.5, 4H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.22 (d, J = 7.3, 1H), 4.31 (dd, J = 6.7, 12.7, 1H), 3.56 (d, J = 13.2, 1H), 3.40 (d, J = 13.2, 1H), 2.81 (dd, J = 2.1, 8.9, 1H), 2.39 - 2.18 (m, J = 7.3, 12.5, 18.1, 4H), 2.13 (dd, J = 7.3, 8.9, 1H), 1.99 (dt, J = 5.6, 11.0, 1H), 1.75 (q, J = 3.6, 2H), 1.67 - 1.58 (m, J = 8.3, 16.6, 1H), 1.38 - I.22 (m, 2H), 1.01 (q, J = 3.6, 2H); E (ESI + ) m/z 361 (M + H) + .
Ejemplo 49 2-bencil-A-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol- 4-¡l]-3,3-dimetilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4R,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 2-bencil-3,3-dimetilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-cfg) d ppm 8.08 (dd, J = 7.4, 13.6, 1H), 7.46 (d, J = 7.3, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 15.7, 2H), 7.34 (d, J = 4.3, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.53 (dd, J = 13.2, 32.6, 1H), 3.40 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.25 (q, J = 12.0, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, J = 7.0, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 3.5H), 2.20 (t, J = 8.3, 0.5H), 2.12 (d, J = 6.7, 0.5H), 2.06 (dd, J = 5.9, 11.7, 0.5H), 1.88 (dd, J = 5.8, II.7, 0.5H), 1.74 (dd, J = 9.4, 16.4, 0.5H), 1.60 (dd, J = 7.0, 13.2, 0.5H), 1.51 - 1.42 (m, 0.5H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 1.15 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 50 A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,3- difenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4f?,6aR)-2-benc¡loctah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-amina y ácido 2,3-difenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 8.53 (dd, J = 7.3, 13.7, 1H), 7.66 (d, J = 7.4, 2H), 7.44 (d, J = 7.1, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 12H), 4.36 - 4.23 (m, J = 7.5, 14.9, 1H), 3.97 (dt, J = 4.9, 9.9, 1H), 3.77 (ddd, J = 3.7, 10.1, 13.5, 1H), 3.52 (dt, J = 13.1, 18.6, 1H), 3.33 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.05 (dt, J = 4.7, 13.0, 1H), 2.77 (dd, J = 2.6, 9.0, 0.5H), 2.55 (d, J = 6.3, 0.5H), 2.38 - 2.24 (m, 3H), 2.21 (d, J = 9.2, 1.5H), 2.03 - 1.86 (m, 1.5H), 1.72 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.20 (m, 2.5H); EM (ESI + ) m/z 425 (M + H) + .
Ejemplo 51 A-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- metil-3-fenilpropanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4 ,6a )-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 2-metil-3-fenilpropanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 8.13 (dd, J = 7.0, 21.3, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 15.5, 25.3, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 6H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 6.6, 13.1, 1H), 3.45 (dd, J = 13.1, 21.0, 1H), 3.25 -3.15 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 3H), 2.49 - 2.19 (m, 5H), 2.04 (ddd, J = 6.0, 12.1, 24.6, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 1H), 1.57 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 363 (M + H) + .
Ejemplo 52 A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-3,3- dimetil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 3,3-dimetil-2-fenilbutanoico por ácido (S)-2-fenilbutanoico en la Etapa F del procedimiento usado para preparar el Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.53 (dd, J = 7.4, 10.9, 1H), 7.73 (dd, J = 3.3, 5.3, 2H), 7.44 (d, J = 7.0, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 7H), 4.41 -4.30 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.53 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.45 (d, J = 15.0, 0.5H), 3.35 (d, J = 13.1, 0.5H), 2.90 (dd, J = 3.1, 8.9, 0.5H), 2.63 - 2.45 (m, 2.5H), 2.44 - 2.36 (m, 0.5H), 2.31 (d, J = 6.5, 1H), 2.28 (d, J = 5.3, 1H), 2.23 (d, J = 5.8, 1H), 2.15 (dd, J = 5.9, 12.3, 0.5H), 1.92 (dd, J = 6.1, 12.2, 0.5H), 1.84 (dd, J = 8.1, 12.6, 0.5H), 1.72 (ddd, J = 6.5, 12.5, 18.9, 1H), 1.46 -1.25 (m, 2H), 1.14 (d, J = 1.8, 9H); E (ESI + ) m/z 391 (M + H)\ Ejemplo 53 2,2-diciclohexil-W-[(3aS,4S,6a ?)-octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]acetamida Se agregaron /v-[(3aS,4S,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida (2.65 g, 6.27 mmol) del Ejemplo 15 y metanol 60 mi a 20% hidróxido de paladio sobre carbono, (humedad, 0.530 g, 3.77 mmol) en una botella de presión de 250 mi. Se agitó la reacción durante 16 horas bajo hidrógeno (30 psi) a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una mebrana de nylon y eliminó el solvente in vacuo. Se cromatografió el material crudo en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS25-25) eluyendo con 1-10% de (2 N de amoníaco)/diclorometano metanol para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.97 (d, J = 7.1, 1H), 4.57 (dt, J = 7.0, 13.8, 1H), 3.03 (dd, J = 3.2, 10.1, 1H), 2.89 (dd, J -7.8, 9.7, 1H), 2.78 (dd, J = 7.4, 10.1, 1H), 2.71 (ddd, J = 3.2, 7.5, 16.7, 1H), 2.58 (dd, J = 3.2, 9.8, 1H), 2.50 - 2.39 (m, J = 8.3, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.67 (m, J = 6.4, 14.9, 7H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.36 -1.28 (m, 1H), 1.28 - 1.02 (m, 8H); EM (ESI + ) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 54 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6a/?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se combinaron 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida (154 mg, 0.463 mmol) del Ejemplo 53 y 3-(trifluorometil)benzaldehído (0.062 mi, 0.463 mmol) en diclorometano (5 mi), y después se agregó 2 mi de ácido acético. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, y después se agregó PS-cianoborohidruro (396 mg, 0.926 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, después filtró y lavó la resina con diclorometano. Se eliminó el solvente in vacuo, y purificó el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-25) eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.7, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.55 (d, J = 12.9, 1H), 3.46 (d, J = 12.9, 1H), 2.75 (d, J = 8.6, 2H), 2.52 - 2.41 (m, J = 8.5, 19.1, 2H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 7.7, 9.8, 1H), 2.14 (s, 3H, OAc), 1.96 - 1.54 (m, 15H), 1.49 -1.05 (m, 12H), 1.03 - 0.93 (m, J = 11.7, 21.1, 1H); EM (ESI + ) m/z 491 (M + H) + .
Ejemplo 55 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6af?)-2-(2- fl uo ro bencil)oc ta hidrociclopen ta [c]pirrol-4-il] aceta mida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, p¡ridina-d6) d ppm 7.55 (s, 1H), 7.36 (dt, J = 6.6, 24.8, 2H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 3.68 (d, J = 12.6, 1H), 3.44 (d, J = 12.6, 1H), 2.77 (d, J = 9.6, 1H), 2.64 (dd, J = 7.5, 15.0, 1H), 2.53 (d, J = 9.0, 1H), 2.49 -2.40 (m, 1H), 2.29 (t, J = 8.3, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.98 -1.64 (m, 12H), 1.61 (d, J = 11.4, 2H), 1.55 - 1.37 (m, J = 13.8, 20.5, 31.3, 3H), 1.34 - 1.08 (m, 9H), 1.00 (dd, J = 13.4, 22.1, 1H); EM (ESI + ) m/z 441 (M + H) + .
Ejemplo 56 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.54 (d, J = 6.0, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.7, 2H), 4.53 - 4.38 (m, 1H), 3.55 (d, J = 12.5, 1H), 3.29 (d, J = 12.6, 1H), 2.72 (dd, J = 8.6, 17.7, 2H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.29 (t, J = 8.3, 1H), 2.10 (t, J = 8.1, 1H), 1.98 - 1.07 (m, 26H), 0.99 (dd, J = 10.2, 22.0, 1H); EM (ESI + ) m/z 441 (M + H)\ Ejemplo 57 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6aR)-2-[4-fluoro-3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.69 (d, J = 6.9, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.53 (d, J = 12.9, 1H), 3.39 (d, J = 12.9, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.34 (t, J = 8.3, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H), 1.96 - 1.56 (m, 16H), 1.49 (d, J = 12.4, 1H), 1.44 - 1.05 (m, 10H), 1.05 - 0.94 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 509 (M + H) + .
Ejemplo 58 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-fluoro-4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 7.62 (d, J = 7.5, 2H), 7.32 (d, J = 11.8, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.5, 1H), 3.42 (d, J = 13.5, 1H), 2.84 (dd, J = 7.5, 16.5, 1H), 2.76 (dd, J = 2.6, 9.5, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 2.6, 8.8, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 7.7, 9.3, 1H), 1.97 - 1.52 (m, 16H), 1.45 - 0.97 (m, J = 14.9, 40.1, 72.1, 11H); EM (ESI + ) m/z 509 (M + H)+.
Ejemplo 59 W-{(3aS,4S,6aR)-2-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.10 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 2.85 -2.75 (m, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (t, J = 8.3, 1H), 1.95 - 1.55 (m, 15H), 1.48 (d, J = 12.6, 1H), 1.44 -0.92 (m, 12H); EM (ESI + ) m/z 559 (M + H)+.
Ejemplo 60 2,2-diciclohexil-A-{(3aS,45,6a/?)-2-[2- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.74 (d, J = 7.8, 1H), 7.64 (d, J = 7.7, 1H), 7.55 (d, J = 7.6, 1H), 7.43 (dd, J = 7.0, 13.9, 2H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.7, 1H), 3.54 (d, J = 13.7, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.53 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (t, J = 8.1, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 10H), 1.67 - 1.52 (m, 5H), 1.46 - 1.04 (m, 11 H), 0.97 - 0.86 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 491 (M + H) + .
Ejemplo 61 2,2-diciclohexil-W-[(3aS,4S,6aR)-2-(3- metilbenc¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-metilbenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.53 (d, J = 5.8, 1H), 7.32 (t, J = 7.5, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.4, 1H), 3.34 (d, J = 12.3, 1H), 2.78 (d, J = 9.4, 1H), 2.66 (dd, J = 7.5, 15.1, 1H), 2.55 (d, J = 8.8, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.07 (m, 1H), 1.98 - 1.57 (m, 13H), 1.53 (ddd, J = 6.4, 11.9, 18.4, 1H), 1.42 (t, J = 10.0, 2H), 1.38 - 1.08 (m, 10H), 1.02 - 0.92 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 437 (M + H) + .
Ejemplo 62 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6aR)-2-(4- metilbencil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il] acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metilbenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.54 (d, J = 7.8, 1H), 7.30 (d, J = 7.7, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 3.58 (d, J = 12.3, 1H), 3.31 (d, J = 12.4, 1H), 2.77 (d, J = 9.5, 1H), 2.66 (dd, J = 8.3, 15.9, 1H), 2.54 (d, J = 8.8, 1H), 2.50 -2.41 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 2H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.99 - 1.58 (m, 13H), 1.57 - 1.08 (m, 12H), 1.03 - 0.90 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 437 (M + H) + .
Ejemplo 63 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6a/?)-2-[3- (tr¡fluorometoxi)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(trifluorometoxi)benzaldehído por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-af5) d ppm 7.60 (d, J = 7.3, 1H), 7.42 (t, J = 7.9, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 7.9, 16.8, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.0, 1H), 3.45 (d, J = 13.0, 1H), 2.80 - 2.72 (m, J = 4.8, 16.2, 2H), 2.51 - 2.42 (m, J = 8.7, 2H), 2.29 (t, J = 8.3, 1H), 2.20 (dd, J = 7.2, 9.2, 1H), 1.96 -1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 4H), 1.77 - 1.65 (m, 5H), 1.64 -1.51 (m, 4H), 1.42 (dd, J = 9.4, 23.0, 1H), 1.36 - 1.09 (m, 10H), 1.08 - 0.98 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 507 (M + H)+.
Ejemplo 64 2,2-diciclohexil-W-[(3aS,4S,6aR)-2-(3- f luorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.36 (dd, J = 7.8, 13.9, 1H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 3.55 (d, J = 12.8, 1H), 3.34 (d, J = 12.8, 1H), 2.78 - 2.69 (m, J = 8.0, 15.6, 2H), 2.51 - 2.43 (m, J = 10.6, 2H), 2.29 (t, J = 8.4, 1H), 2.13 (dd, J = 7.2, 9.5, 1H), 1.97 - 1.77 (m, 7H), 1.77 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 1.42 (ddd, J = 3.0, 12.2, 23.0, 1H), 1.33 (dd, J = 9.7, 23.2, 1H), 1.29 - 1.08 (m, 8H), 1.02 (dd, J = 11.8, 22.6, 1H); EM (ESI + ) m/z 441 (M + H) + .
Ejemplo 65 /V-{(3aS,4S,6a/?)-2-[3,3-bis(4- fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,3-bis(4-fluorofenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldeh ido en el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.77 (d, J = 7.3, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 4H)', 7.20 - 7.13 (m, 4H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.13 (d, J = 7.5, 1H), 2.85 (dd, J = 2.2, 9.4, 1H), 2.74 (dd, J = 7.2, 14.4, 1H), 2.47 (d, J = 7.4, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 4H), 2.22 (t, J = 8.6, 1H), 2.12 (dd, J = 7.4, 9.3, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 4H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, J = 8.6, 2H), 1.76 - 1.66 (m, 5H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 563 (M + H) + .
Ejemplo 66 N-{(3aS,4S,6aR)-2-[6,6-b¡s(4- f luorofenil)hexM]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.80 (d, J = 6.7, 1H), 7.35 (ddd, J = 2.1, 5.4, 7.9, 4H), 7.16 (td, J = 3.1, 8.8, 4H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.8, 1H), 2.82 (d, J = 9.3, 1H), 2.65 (d, J = 7.7, 1H), 2.49 (dd, J = 8.5, 19.2, 2H), 2.30 (d, J = 31.9, 2H), 2.16 - 2.01 (m, 4H), 1.99 - 1.68 (m, 11H), 1.67 -1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.04 (m, 14H); EM (ESI + ) m/z 605 (M + H) + .
Ejemplo 67 W-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(3- clorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(3-clorofenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, p¡ridina-d5) d ppm 7.87 (s, 1H), 7.31 (d, J = 13.4, 2H), 7.27 (t, J = 7.6, 1H), 7.13 (d, J = 7.3, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 2.86 (d, J = 8.6, 1H), 2.74 (dd, J = 7.3, 14.6, 1H), 2.62 (dd, J = 7.0, 15.3, 2H), 2.53 - 2.45 (m, J = 6.7, 2H), 2.39 - 2.32 (m, J = 6.1, 2H), 2.23 (t, J = 8.0, 1H), 2.01 - 1.68 (m, 16H), 1.65 - 1.56 (m, 3H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 1.32 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, J = 12.5, 25.1, 4H); EM (ESI + ) m/z 485 ( + H) + .
Ejemplo 68 2,2-dic¡clohexil-yV-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(3- fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(3-fluorofenil)propanal por 3-(trifluorometH)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, p i rid i n a -d5) d ppm 7.81 (d, J = 3.1, 1H), 7.31 (dd, J = 7.3, 14.5, 1H), 7.10 - 7.02 (m, J = 11.5, 3H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 2.85 (d, J = 8.2, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.67 (m, J = 37.4, 11H), 1.67 - 1.54 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, J = 10.6, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 469 (M + H)+.
Ejemplo 69 2,2-d¡c¡clohexil-fV-[(3aS,4S,6aR)-2-(3- fenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fenilpropanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.83 (d, J = 5.1, 1H), 7.38 (t, J = 7.6, 2H), 7.28 (d, J = 7.4, 3H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 2.85 (d, J = 8.7, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 3H), 2.48 (dd, J = 8.7, 19.0, 2H), 2.35 (dd, J = 7.0, 17.3, 2H), 2.17 (t, J = 7.8, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 8.6, 14.2, 4H), 1.89 - 1.75 (m, 7H), 1.71 (d, J = 10.9, 4H), 1.65 - 1.53 (m, J = 6.0, 14.1, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.04 (m, J = 9.5, 21.4, 4H); EM (ESI + ) m/z 451 (M + H) + .
Ejemplo 70 2,2-diciclohexil-N-((3aS,4S,6aR)-2-{3-[4- (trifluorometil)fenil]propil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(4-(trifluorometil)fenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, p¡ridina-cf5) d ppm 7.82 (d, J = 7.1, 1H), 7.67 (d, J = 8.1, 2H), 7.36 (d, J = 8.1, 2H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 2.85 (d, J = 9.5, 1H), 2.70 (tt, J = 7.0, 14.1, 3H), 2.49 (d, J = 7.5, 2H), 2.35 (t, J = 6.4, 2H), 2.22 (t, J = 8.5, 1H), 2.16 -2.09 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 7H), 1.70 (d, J = 8.5, 4H), 1.60 (dd, J = 4.9, 12.1, 3H), 1.41 (dt, J = 9.0, 20.3, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 1.10 (dt, J = 10.4, 12.0, 4H); EM (ESI + ) m/z 519 (M + H)+.
Ejemplo 71 2,2-diciclohexil-W-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(4- fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(4-fluorofenil)propanal por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.7, 2H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 7.6, 15.5, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.43 - 2.29 (m, 2H), 2.27 - 2.08 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.89 - 1.75 (m, 7H), 1.70 (d, J = 11.2, 4H), 1.60 (d, J = 6.9, 3H), 1.49 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 4H), 1.12 (dd, J = 12.0, 24.1, 4H); EM (ESI + ) m/z 469 (M + H) + .
Ejemplo 72 2,2-diciclohexil-A -[(3aS,4S,6aR)-2-(piridin-4- ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo isonicotinaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.76 (d, J = 5.7, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.31 (d, J = 5.5, 2H), 4.48 (dd, J = 6.9, 13.1, 1H), 3.47 (d, J = 13.5, 1H), 3.39 (d, J = 13.5, 1H), 2.87 - 2.75 (m, J = 9.2, 21.0, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.43 (d, J = 9.0, 1H), 2.34 (t, J = 8.3, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 4H), 1.87 - 1.76 (m, 4H), 1.75 - 1.64 (m, J = 6.5, 12.2, 17.6, 5H), 1.63 - 1.56 (m, J = 13.2, 3H), 1.43 (dd, J = 10.1, 22.9, 1H), 1.35 (dd, J = 5.6, 12.1, 1H), 1.30 - 1.18 (m, J = 12.4, 24.4, 4H), 1.17 - 1.08 (m, J = 10.1, 19.2, 4H), 1.09 - 0.99 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 424 (M + H) + .
Ejemplo 73 2,2-diciclohexil-W-[(3aS,4S,6af?)-2-(piridin-3- Mmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo nicotinaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, p¡ridina-d5) d ppm 8.80 (d, J = 1.7, 1H), 7.64 (d, J = 6.4, 2H), 7.30 (dd, J = 4.8, 7.7, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.54 (d, J = 12.9, 1H), 3.35 (d, J = 12.8, 1H), 2.80 - 2.71 (m, J = 7.7, 2H), 2.51 - 2.42 (m, J = 8.7, 2H), 2.31 (t, J = 8.3, 1H), 2.16 (t, J = 8.8, 1H), 1.91 (dd, J = 6.4, 11.9, 2H), 1.86 - 1.64 (m, 10H), 1.57 (dd, J = 11.4, 24.2, 4H), 1.42 (d, J = 12.8, 1H), 1.35 -1.08 (m, 10H), 1.03 (d, J = 14.0, 1H); EM (ESI + ) m/z 424 (M + H) + .
Ejemplo 74 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4R,6a ?)-octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-[(3aS,4ft,6a«)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida del Ejemplo 20 por A/-[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida en el Ejemplo 53: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 5.31 (d, J = 7.5, 1H), 3.97 - 3.82 (m, 1H), 3.09 - 2.85 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 3.7, 12.5, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 6H), 1.79 -1.53 (m, 11H), 1.52 - 1.30 (m, J = 21.5, 31.0, 2H), 1.29 - 1.03 (m, 7H), 0.93 (dd, J = 11.9, 23.1, 2H); EM (ESI + ) m/z 333 (M + H) + .
Ejemplo 75 2,2-diciclohexi!-W-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4R,6a )-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljacetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6afi)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.07 (d, J = 7.2, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.6, 1H), 3.46 (d, J = 13.5, 1H), 2.87 (dd, J = 2.4, 8.9, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 2.03 (t, J = 7.3, 1H), 1.99 - 1.76 (m, 7H), 1.75 - 1.55 (m, 7H), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 1.31 - 1.03 (m, 8H); EM (ESI + ) m/z 491 (M + H) + .
Ejemplo 76 2,2-diciclohexil-W-{(3aS,4f?,6aR)-2-[3-fluoro-4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4R,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]acetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6a/:?)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetam¡da en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 Hz, piridina-c5) d ppm 8.16 (d, J = 7.3, 1H), 7.59 (d, J = 10.3, 1H), 7.33 (d, J = 11.7, 1H), 7.28 (d, J = 8.0, 1H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.56 (d, J = 14.2, 1H), 3.45 (d, J = 14.2, 1H), 2.92 (dd, J = 1.8, 8.9, 1H), 2.63 -2.52 (m, J = 11.3, 2H), 2.43 (dd, J = 6.9, 8.8, 1H), 2.34 (dd, J = 2.0, 9.0, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.13 (dq, J = 5.9, 11.8, 1H), 2.04 (t, J = 7.4, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 5H), 1.80 (d, J = 12.4, 2H), 1.76 - 1.56 (m, 7H), 1.46 (dd, J = 10.4, 23.5, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.17 - 1.05 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 509 (M + H)\ Ejemplo 77 ?-{(335,4 ?,63/?)-2-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4f?,6a/?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljacetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.16 (d, J = 7.1, 1H), 7.99 (s, 3H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.69 (d, J = 13.9, 1H), 3.54 (d, J = 13.9, 1H), 2.92 (dd, J = 2.7, 9.0, 1H), 2.65 - 2.56 (m, J = 10.2, 15.6, 2H), 2.55 - 2.50 (m, 1H), 2.31 (d, J = 4.2, 2H), 2.10 (dq, J = 5.9, 11.8, 1H), 2.03 (t, J = 7.4, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 5H), 1.80 (d, J = 12.4, 2H), 1.75 - 1.64 (m, J = 12.4, 18.4, 5H), 1.63 - 1.56 (m, J = 8.7, 2H), 1.44 (td, J = 7.6, 21.0, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 4H), 1.16 - 1.04 (m, 4H); E (ESI + ) m/z 559 ( + H) + .
Ejemplo 78 /V-{(3aS,4 ?,6aR)-2-[6,6-bis(4- f luorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4/?,6aR)-octah¡drociclopen ta [c] pirro I-4-il]acetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6a/ )-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.14 (d, J = 7.3, 1H), 7.33 (dd, J = 5.6, 8.5, 4H), 7.14 (t, J = 8.7, 4H), 4.52 - 4.44 (m, 1H), 3.96 (t, J = 7.8, 1H), 2.94 (d, J = 8.8, 1H), 2.58 (s, 2H), 2.42 (d, J = 8.1, 2H), 2.31 (d, J = 22.9, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 8H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 5H), 1.61 (d, J = 12.0, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 5H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 5H), 1.18 - 1.07 (m, 5H); EM (ESI + ) m/z 605 (M + H) + .
Ejemplo 79 2,2-dic¡clohexil-yV-[(3aS,4/?,6aR)-2-(3,3- difenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,3-difenilpropanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4R,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.10 (d, J = 7.7, 1H), 7.45 (d, J = 7.3, 2H), 7.42 (d, J = 7.1, 3H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 4.27 (t, J = 7.5, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, J = 6.7, 14.0, 2H), 2.38 -2.26 (m, 5H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.05 (t, J = 7.4, 1H), 1.97 (dd, J = 8.3, 17.0, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 4H), 1.81 (d, J = 11.8, 2H), 1.72 (d, J = 13.2, 4H), 1.66 (dd, J = 7.4, 11.8, 1H), 1.61 (d, J = 12.6, 2H), 1.48 (ddd, J = 3.4, 12.8, 15.5, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 4H), 1.19 - 1.06 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 527 ( + H)+.
Ejemplo 80 /V-{(3aS,4fl,6a/?)-2-[3,3-bis(4- fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,3-bis(4-fluorofenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4f?,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljacetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.13 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 5.5, 8.7, 2H), 7.35 (dd, J = 5.1, 13.8, 3H), 7.14 (dt, J = 8.8, 14.7, 4H), 4.60 - 4.51 (m, J = 21.3, 1H), 4.30 (t, J = 7.7, 1H), 2.95 (d, J = 8.9, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.40 (d, J = 8.7, 1H), 2.30 (d, J = 7.0, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 4H), 2.05 (t, J = 7.4, 1H), 2.02 - 1.94 (m, J = 12.5, 2H), 1.94 - 1.85 (m, J = 6.7, 18.0, 2H), 1.82 (d, J = 11.7, 2H), 1.72 (d, J = 11.8, 4H), 1.67 - 1.57 (m, J = 10.6, 16.3, 3H), 1.48 (qd, J = 3.3, 12.7, 3H), 1.25 (dd, J = 15.5, 28.8, 4H), 1.13 (t, J = 18.3, 4H); EM (ESI + ) m/z 563 (M + H) + .
Ejemplo 81 A-{(3aS,4/?,6af?)-2-[4,4-bis(4- fluorofenil)butil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4,4-bis(4-fluorofen¡l)butanal por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído y 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4 ,6a )-octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]acetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.12 (d, J = 7.5, 1H), 7.36 (ddd, J = 5.5, 8.6, 16.2, 4H), 7.17 (t, J = 8.8, 2H), 7.11 (t, J = 8.8, 2H), 4.52 - 4.45 (m, 1H), 3.99 (t, J = 7.9, 1H), 2.91 (d, J = 9.1, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.1, 3H), 2.24 - 2.16 (m, J = 6.6, 13.0, 2H), 2.14 - 2.02 (m, J = 9.6, 17.5, 3H), 2.02 - 1.86 (m, J = 9.2, 27.4, 5H), 1.81 (t, J = 10.7, 2H), 1.73 (d, J = 9.6, 4H), 1.68 - 1.57 (m, J = 13.6, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 6H), 1.31 - 1.19 (m, J = 11.2, 23.8, 4H), 1.18 - 1.07 (m, J = 10.5, 22.1, 4H); EM (ESI + ) m/z 577 (M + H)\ Ejemplo 82 3-metil-2-fenil-/V-{(3aS,4 ?,6a/?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Etapa A: Se preparó 3-metil-/V-[(3aS,4fi,6a/:?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida sustituyendo A/-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanam¡da del Ejemplo 18 por /V-[(3aS,4S,6a/ )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 53: H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.31 (dd, J = 1.5, 6.6, 2H), 5.50 - 5.38 (m, J = 3.8, 9.7, 1H), 3.84 (dd, J = 4.1, 13.5, 1H), 2.92 (ddd, J = 10.1, 15.8, 20.7, 3H), 2.76 (dt, J = 3.7, 11.5, 2H), 2.65 - 2.53 (m, J = 7.9, 12.1, 3H), 2.47 - 2.25 (m, J = 9.8, 17.7, 31.5, 2H), 2.20 -2.07 (m, J = 9.3, 17.5, 1H), 2.05 - 1.80 (m, 2H), 1.53 - 1.39 (m, 1H), 1.27 (s, 2H), 1.03 (dd, J = 3.4, 6.5, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 287 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-metil-A/-[(3aS,4f?,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida de la Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6a )-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.60 (t, J = 7.9, 1H), 7.73 (d, J = 26.6, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 7.5, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7, 17.9, 1H), 7.33 (td, J = 4.1, 7.5, 2H), 7.26 (dt, J = 3.6, 7.2, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.46 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.35 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.22 (dd, J = 1.4, 10.4, 1H), 2.90 (dd, J = 3.0, 9.1, 0.5H), 2.70 - 2.60 (m, J = 5.3, 11.8, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.44 -2.32 (m, 1H), 2.28 (d, J = 9.1, 0.5H), 2.25 (d, J = 5.1, 1H), 2.20 (dd, J = 2.4, 4.7, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 1.5H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.75 (dt, J = 6.3, 18.8, 0.5H), 1.71 - 1.64 (m, 0.5H), 1.47 - 1.39 (m, 0.5H), 1.39 - 1.32 (m, 0.5H), 1.32 - 1.24 (m, J = 4.2, 16.6, 0.5H), 1.20 (dd, J = 4.3, 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 445 (M + H)\ Ejemplo 83 A/-[(3a/?,4S,6aS)-2- (ciclohexilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2- fenilbutanamida Etapa A: Se preparó 3-metil-A/-[(3af?,4S,6a S)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-2-fenilbutanam¡da sustituyendo /V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanam¡da del Ejemplo 35 por A/-[(3aS,4S,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida en el Ejemplo 53: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (d, J = 6.9, 1H), 7.65 (dd, J = 4.6, 6.9, 2H), 7.34 (t, J = 7.5, 2H), 7.26 (t, J = 7.3, 1H), 4.24 (tt, J = 6.2, 12.6, 1H), 3.23 (d, J = 10.4, 1H), 3.19 (dd, J = 2.7, 10.8, 0.5H), 2.99 (dd, J = 7.2, 10.9, 0.5H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 2.8, 10.7, 0.5H), 2.53 (dd, J = 3.3, 10.5, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 0.5H), 2.43 -2.35 (m, J = 10.5, 0.5H), 2.35 - 2.28 (m, J = 12.5, 0.5H), 2.06 (dq, J = 6.1, 12.2, 0.5H), 1.91 - 1.72 (m, 1.5H), 1.66 (dt, J = 7.2, 19.4, 0.5H), 1.42 (dd, J = 7.9, 19.3, 0.5H), 1.30 - 1.13 (m, 4 H), 0.71 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 287 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ciclohexancarbaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l]-2-fenilbutanamida de la Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H R N (500 MHz, piridina-cg) d ppm 8.57 (dd, J = 7.0, 10.9, 1H), 7.64 (dd, J = 4.9, 7.0, 2H), 7.34 (t, J = 7.6, 2H), 7.25 (t, J = 7.4, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.4, 1H), 2.85 (dd, J = 2.8, 9.0, 0.5H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, J = 4.6, 11.8, 0.5H), 2.51 (dd, J = 3.1, 9.1, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 0.5H), 2.31 -2.28 (m, 0.5H), 2.27 - 2.08 (m, 3.5H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.93 -1.73 (m, 3.5H), 1.73 - 1.54 (m, 3.5H), 1.47 - 1.27 (m, 2.5H), 1.22 (dd, J = 6.5, 10.5, 3H), 1.19 - 1.06 (m, 3H), 0.90 - 0.75 (m, 2H), 0.71 (dd, J = 2.2, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 84 3-metil-W-[(3aR,4S,6aS)-2-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- il]-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo formaldeh ido por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)- octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohex¡l-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 Hz, piridina-d5) d ppm 8.55 (t, J = 5.4, 1H), 7.65 (t, J = 6.5, 2H), 7.34 (ddd, J = 3.7, 7.6, 10.9, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.22 (d, J = 10.5, 1H), 2.91 (dd, J = 2.2, 9.0, 0.5H), 2.65 (dt, J = 6.7, 17.3, 1H), 2.53 (dd, J = 2.5, 9.2, 1H), 2.46 (dd, J = 4.4, 10.2, 0.5H), 2.42 - 2.35 (m, 0.5H), 2.30 (d, J = 8.8, 1.5H), 2.25 (dd, J = 2.8, 9.0, 0.5H), 2.19 (s, 1.5H), 2.16 - 2.05 (m, 3.5H), 1.85 (td, J = 6.2, 12.0, 1H), 1.75 (dd, J = 6.6, 13.8, 0.5H), 1.63 (dt, J = 7.0, 15.3, 0.5H), 1.39 (dt, J = 8.1, 14.4, 1H), 1.31 (dt, J = 2.9, 9.4, 0.5H), 1.22 (dd, J = 6.5, 11.7, 3H), 0.71 (dd, J = 2.9, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 301 ( + H) + .
Ejemplo 85 A-[(3aR,4S,6aS)-2-(2-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-dic¡clohexil-A/-[(3aS,4S,6a/:?)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.66 - 8.58 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 3.1, 7.4, 2H), 7.53 (t, J = 7.4, 1H), 7.33 (td, J = 2.2, 7.6, 2H), 7.28 - 7.22 (m, J = 7.4, 9.9, 2H), 7.17 - 7.06 (m, J = 8.2, 14.8, 26.9, 2H), 4.34 (dd, J = 6.0, 11.5, 1H), 3.75 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.22 (dd, J = 2.2, 10.4, 1H), 3.00 (d, J = 6.7, 0.5H), 2.69 - 2.48 (m, J = 23.7, 34.8, 3H), 2.47 - 2.28 (m, 3.5H), 2.17 -2.07 (m, 0.5H), 1.93 - 1.78 (m, J = 6.7, 12.4, 20.1, 1H), 1.78 -1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.27 (m, J = 10.3, 19.5, 26.3, 1.5H), 1.20 (dd, J = 2.9, 6.4, 3H), 0.70 (dd, J = 1.4, 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 395 ( + H) + .
Ejemplo 86 /V-[(3a ,4S,6aS)-2-(3-clorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]-3-metil-2-f enilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-clorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3a ,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fen¡lbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-d¡c¡clohexil-A/-[(3aS,4S,6a )-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetam¡da en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, pindina-ds) d ppm 8.62 (t, J = 6.5, 1H), 7.64 (dd, J = 4.3, 7.0, 2H), 7.51 (s, 0.5H), 7.46 (s, 0.5H), 7.33 (td, J = 2.5, 7.5, 3H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.51 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.45 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.33 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.22 (dd, J = 2.2, 10.4, 1H), 2.93 (d, J = 6.3, 0.5H), 2.69 - 2.48 (m, 3H), 2.31 (dddd, J = 8.9, 13.2, 14.5, 20.2, 3H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H), 1.49 - 1.40 (m, 0.5H), 1.37 (dd, J = 5.8, 12.6, 0.5H), 1.30 (dd, J = 7.2, 13.5, 0.5H), 1.20 (dd, J = 3.0, 6.5, 3H), 0.70 (dd, J = 1.5, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 411 (M + H) + .
Ejemplo 87 W-[(3a ?,4S,6aS)-2-(3-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fluorobenzaldehído por 3-(trifluoromet¡l)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-d¡ciclohexil-A/-[(3aS,4S,6a/:?)-octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (t, J = 8.0, 1H), 7.64 (dd, J = 4.1, 7.0, 2H), 7.37 - 7.16 (m, 5H), 7.13 (d, J = 7.6, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 5.7, 12.4, 1H), 3.57 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.48 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.42 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.30 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.23 (d, J = 10.5, 1H), 2.90 (dd, J = 2.9, 9.1, 0.5H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.59 - 2.53 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, J = 18.5, 1H), 2.27 (t, J = 7.7, 1H), 2.19 (dd, J = 6.3, 13.0, 1H), 2.12 (dd, J = 6.0, 12.3, 0.5H), 1.93 - 1.80 (m, J = 6.9, 12.4, 20.6, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 1H), 1.47 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 3.1, 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 395 (M + H) + .
Ejemplo 88 3-metil-2-fenil-A/-{(3af?,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-metil-/V-[(3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]acetam¡da en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.60 (t, J = 7.6, 1H), 7.76 (s, 0.5H), 7.71 (s, 0.5H), 7.64 (d, J = 7.8, 2H), 7.57 - 7.53 (m, J = 7.1, 2H), 7.43 (dd, J = 7.8, 17.8, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 5.8, 12.3, 1H), 3.61 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.53 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.47 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.36 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.22 (dd, J = 1.5, 10.4, 1H), 2.91 (dd, J = 3.0, 9.0, 0.5H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 3.0, 9.0, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, J = 10.5, 32.1, 1H), 2.29 (d, J = 8.9, 0.5H), 2.26 (d, J = 5.2, 1H), 2.22 - 2.18 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 0.5H), 1.92 - 1.79 (m, 1H), 1.79 -1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.25 (m, 1.5H), 1.20 (dd, J = 4.5, 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 5.8, 3H); EM (ESI + ) m/z 445 (M + H)+.
Ejemplo 89 W-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]-3-metil-2-f enilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutan amida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (t, J = 7.2, 1H), 7.64 (dd, J = 2.4, 7.5, 2H), 7.39 (dd, J = 5.8, 8.2, 1H), 7.33 (dt, J = 5.8, 11.6, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 19.1, 2H), 4.34 (dd, J = 5.8, 12.6, 1H), 3.56 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.45 (dd, J = 13.3, 16.8, 1H), 3.31 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.22 (dd, J = 2.3, 10.5, 1H), 2.92 (d, J = 6.5, 0.5H), 2.69 -2.60 (m, 1H), 2.57 (d, J = 6.6, 1H), 2.51 (d, J = 8.4, 1H), 2.46 -2.33 (m, 1H), 2.29 (d, J = 4.4, 1H), 2.22 (d, J = 6.5, 1H), 2.14 (dq, J = 6.2, 12.2, 0.5H), 1.95 - 1.80 (m, J = 7.1, 12.4, 20.7, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 0.5H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.23 (m, 1.5H), 1.20 (t, J = 6.1, 3H), 0.70 (dd, J = 2.1, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 395 (M + H)+.
Ejemplo 90 A/-[(3a ?,4S,6aS)-2-(3- metoxibencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-metoxibenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3a ,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciciohexil-A/-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 - 8.54 (m, 1H), 7.63 (d, J = 7.6, 2H), 7.36 - 7.24 (m, J = 5.6, 12.0, 20.6, 4H), 7.17 (s, 0.5H), 7.11 (s, 0.5H), 7.06 (d, J = 7.8, 0.5H), 7.00 (d, J = 7.5, 0.5H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.72 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.60 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.48 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.36 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 2.7, 9.0, 0.5H), 2.68 - 2.61 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 3.0, 8.9, 1H), 2.52 -2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.20 (m, 3H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 6.0, 12.0, 0.5H), 1.87 - 1.80 (m, 0.5H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.26 (m, J = 28.4, 35.4, 1.5H), 1.20 (t, J = 6.7, 3H), 0.70 (dd, J = 2.8, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 91 3-metil-W-[(3aR,4S,6aS)-2-(3- m etilbencil)oc ta hidrociclopen ta [c] pirro l-4-il] -2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-metilbenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-cí5) d ppm 8.62 - 8.50 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.5, 2H), 7.33 (td, J = 3.7, 7.5, 2H), 7.29 - 7.23 (m, J = 5.5, 11.0, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.0, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.51 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.45 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.33 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.22 (d, J = 10.4, 1H), 2.90 (dd, J = 2.9, 8.9, 0.5H), 2.64 (tt, J = 6.8, 13.6, 1H), 2.59 - 2.46 (m, J = 5.3, 12.0, 23.8, 2H), 2.44 -2.34 (m, 1H), 2.30 (d, J = 5.3, 1H), 2.28 - 2.23 (m, J = 8.0, 4H), 2.13 (dt, J = 6.3, 12.4, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.25 (m, 1.5H), 1.20 (t, J = 6.1, 3H), 0.70 (dd, J = 1.9, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 92 3-metil-W-[(3af?,4S,6aS)-2-(2- metilbencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-metilbenzaldehído por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3af?,4S,6aS)-octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.57 - 8.51 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 3.5, 7.1, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 6.9, 9.6, 2H), 7.20 - 7.13 (m, J = 10.0, 2H), 4.31 (dd, J = 5.5, 11.3, 1H), 3.57 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.48 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.39 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.29 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.21 (d, J = 10.3, 1H), 2.92 (dd, J = 2.8, 9.0, 0.5H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.35 (s, 1.5H), 2.30 (s, 1.5H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.84 (ddd, J = 6.8, 12.4, 20.0, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.42 (dt, J = 7.2, 19.2, 0.5H), 1.33 (dt, J = 7.0, 12.5, 0.5H), 1.29 -1.22 (m, 0.5H), 1.20 (d, J = 6.5, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 93 A/-[(3a ?,4S,6aS)-2-(2,6- dimetilbencil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2,6-dimetilbenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3a/?,4S,6aS)-octahidrociciopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.54 - 8.50 (m, J - 6.7, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.1, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 6.2, 14.3, 1H), 7.04 (t, J = 8.3, 2H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.57 (d, J = 12.5, 0.5H), 3.44 (dd, J = 12.5, 15.5, 1H), 3.34 (d, J = 12.5, 0.5H), 3.20 (d, J = 10.4, 1H), 2.92 (d, J = 5.9, 0.5H), 2.68 - 2.58 (m, J = 10.2, 18.3, 1H), 2.55 - 2.51 (m, J = 4.5, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 0.5H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.32 - 2.18 (m, 3H), 2.07 (td, J = 6.6, 12.6, 0.5H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 19.1, 78.6, 2.5H), 1.19 (dd, J = 4.9, 6.3, 3H), 0.69 (d, J = 6.6, 3H); E (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 94 W-[(3a/?,4S,6aS)-2-(2- metoxibencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-metoxibenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil- A/-[(3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexM-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.50 (t, J = 7.3, 1H), 7.62 (d, J = 7.3, 2H), 7.55 (d, J = 7.8, 1H), 7.32 (dq, J = 3.8, 11.6, 2H), 7.25 (dd, J = 3.6, 7.5, 2H), 7.04 (dt, J = 7.4, 11.4, 1H), 6.89 (t, J = 8.3, 1H), 4.43 -4.31 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 5H), 3.21 (d, J = 10.4, 1H), 2.99 (d, J = 6.2, 0.5H), 2.61 (ddd, J = 4.5, 12.6, 15.9, 2.5H), 2.52 - 2.45 (m, 0.5H), 2.45 - 2.31 (m, 3.5H), 2.19 - 2.09 (m, 0.5H), 2.00 -1.80 (m, 1H), 1.72 (ddd, J = 6.5, 12.3, 19.3, 1H), 1.47 - 1.25 (m, 2.5H), 1.20 (dd, J = 3.0, 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 95 W-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-ferc- butilbencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-ferc-butilo benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3a ,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2 ,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.57 (dd, J = 6.7, 11.0, 1H), 7.63 (dd, J = 3.4, 7.1, 2H), 7.44 -7.30 (m, 6H), 7.25 (t, J = 7.4, 1H), 4.36 (tt, J = 6.3, 12.6, 1H), 3.63 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.55 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.46 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.35 (d, J = 13.0, 0.5H), 3.21 (d, J = 10.4, 1H), 2.90 (dd, J = 2.7, 8.7, 0.5H), 2.65 (dt, J = 6.6, 16.9, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.32 (d, J = 8.6, 0.5H), 2.30 (d, J = 5.2, 1H), 2.24 (d, J = 5.0, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.92 (dq, J = 6.1, 12.1, 0.5H), 1.82 (td, J = 7.3, 14.3, 0.5H), 1.70 (dq, J = 8.1, 14.7, 1H), 1.48 - 1.30 (m, J = 22.3, 41.1, 1H), 1.27 (s, J = 1.6, 9H), 1.20 (dd, J = 3.5, 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 6.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 433 (M + H) + .
Ejemplo 96 A-[(3aR,4S,6aS)-2-(4- metoxibencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2- f enilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metoxibenzaldehído por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-d¡ciclohex¡l-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-il]acetam¡da en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.57 (dd, J = 8.3, 10.9, 1H), 7.63 (dd, J = 2.8, 7.4, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 10.2, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57 (d, J = 12.9, 0.5H), 3.48 (d, J = 12.9, 0.5H), 3.42 (d, J = 12.9, 0.5H), 3.31 (d, J = 12.8, 0.5H), 3.21 (d, J = 10.4, 1H), 2.90 (dd, J = 2.8, 8.9, 0.5H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 2.9, 9.0, 1H), 2.53 - 2.46 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.26 (m, J = 10.0, 1H), 2.24 (t, J = 5.2, 1H), 2.15 (dt, J = 6.3, 12.3, 0.5H), 1.96 - 1.88 (m, 0.5H), 1.88 - 1.79 (m, 0.5H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.24 (m, J = 19.9, 48.8, 3H), 1.20 (dd, J = 4.3, 6.4, 3H), 0.70 (dd, J = 2.0, 6.7, 2H); EM (ESI + ) m/z 407 ( + H) + .
Ejemplo 97 W-[(3aR,4S,6aS)-2-(3-cianobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-formilbenzonitrilo por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído y 3-met¡l-/V-[(3a ,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-d¡ciclohexil-/V-[(3aS,4S,6a/?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.60 (t, J = 7.1, 1H), 7.63 (d, J = 5.9, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.23 (m, J = 8.9, 13.2, 2H), 4.32 (dd, J = 5.7, 11.2, 1H), 3.53 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.40 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.28 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.21 (dd, J = 1.3, 10.4, 1H), 2.90 (dd, J = 2.8, 9.1, 0.5H), 2.64 (qd, J = 6.6, 13.2, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 0.5H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 1H), 2.10 (dt, J = 6.2, 12.3, 0.5H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.75 (dt, J = 6.1, 20.0, 0.5H), 1.66 (dt, J = 7.0, 19.3, 0.5H), 1.47 - 1.38 (m, 0.5H), 1.38 -1.23 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 3.6, 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 402 (M + H)\ Ejemplo 98 3-metil-2-fenil-/V-{(3a/?,4S,6aS)-2-[4- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6a/?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.62 (t, J = 7.8, 1H), 7.64 (dd, J = 7.0, 11.8, 4H), 7.51 (d, J = 8.0, 1H), 7.46 (d, J = 7.9, 1H), 7.33 (dd, J = 7.4, 12.1, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.7, 0.5H), 3.48 (t, J = 13.8, 1H), 3.35 (d, J = 13.7, 0.5H), 3.23 (dd, J = 1.4, 10.4, 1H), 2.92 (dd, J = 2.7, 9.0, 0.5H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 2.7, 9.1, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 0.5H), 2.47 -2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 0.5H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.19 -2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, J = 6.4, 37.0, 1H), 1.77 (dt, J = 6.4, 13.8, 0.5H), 1.69 (dt, J = 6.9, 19.1, 0.5H), 1.50 - 1.25 (m, J = 34.6, 62.0, 1.5H), 1.21 (t, J = 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 5.1, 3H); EM (ESI + ) m/z 445 (M + H)+.
Ejemplo 99 3-metil-2-fenil-W-{(3a ?,4S,6aS)-2-[2- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-dic¡clohexil-/S/-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H R N (500 MHz, piridina-dg) d ppm 8.61 (d, J = 6.0, 1H), 7.93 (d, J = 7.6, 0.5H), 7.85 (d, J = 7.8, 0.5H), 7.63 (t, J = 5.8, 3H), 7.53 (dd, J = 7.9, 16.0, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 5H), 4.36 (dd, J = 5.7, 13.2, 1H), 3.76 (q, J = 14.5, 1H), 3.66 (q, J = 15.0, 1H), 3.23 (dd, J = 2.2, 10.5, 1H), 3.03 (dd, J = 2.2, 9.0, 0.5H), 2.69 - 2.60 (m, J = 5.6, 17.6, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.40 (m, J = 10.2, 17.4, 1H), 2.39 - 2.12 (m, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 6.2, 20.1, 0.5H), 1.68 (dt, J = 7.2, 13.8, 0.5H), 1.48 - 1.24 (m, 1.5H), 1.20 (t, J = 6.7, 3H), 0.70 (dd, J = 1.7, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 445 (M + H) + .
Ejemplo 100 A/-{(3a/?,4S,6aS)-2-[4-fluoro-3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3- metil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de titulo sustituyendo 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldeh ido y 3-metil-A/-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6a )-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.63 (t, J = 7.0, 1H), 7.69 (d, J - 6.3, 1H), 7.64 (d, J = 7.6, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 7.2, 13.6, 2H), 7.25 (dd, J = 7.6, 15.5, 2H), 4.33 (dd, J = 5.7, 11.4, 1H), 3.54 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.44 (t, J = 14.0, 1H), 3.31 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.22 (d, J = 10.4, 1H), 2.91 (dd, J = 2.6, 9.0, 0.5H), 2.69 - 2.60 (m, J = 7.5, 13.7, 1H), 2.55 (dd, J = 3.1, 9.1, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, J = 8.0, 0.5H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 2.19 (d, J = 4.0, 1H), 2.12 (dd, J = 6.1, 12.1, 0.5H), 1.91 - 1.81 (m, J = 10.9, 16.7, 1H), 1.77 (dt, J = 6.3, 19.8, 0.5H), 1.68 (td, J = 7.0, 14.0, 0.5H), 1.44 (dt, J = 7.6, 14.7, 0.5H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 1.20 (t, J = 5.7, 3H), 0.70 (d, J - 6.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 463 (M + H) + .
Ejemplo 01 A-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-fluoro-4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3- metil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H R N (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.63 (t, J = 6.6, 1H), 7.64 (dd, J = 3.0, 7.5, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 4.38 - 4.30 (m, 1H), 3.56 (d, J = 14.1, 0.5H), 3.46 (t, J = 13.4, 1H), 3.33 (d, J = 14.1, 0.5H), 3.23 (d, J = 10.4, 1H), 2.94 (dd, J = 2.5, 9.0, 0.5H), 2.65 (dt, J = 6.2, 10.9, 1H), 2.58 (dd, J = 2.8, 9.2, 1H), 2.54 -2.48 (m, 0.5H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.39 - 2.32 (m, 0.5H), 2.28 (dd, J = 2.7, 8.9, 0.5H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 6.4, 12.3, 18.7, 1H), 1.78 (dt, J = 6.2, 19.6, 0.5H), 1.68 (dt, J = 7.5, 14.6, 0.5H), 1.49 - 1.24 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 4.3, 6.2, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 463 (M + H) + .
Ejemplo 102 3-metil-2-fenil-/V-[(3a/?,4S,6aS)-2-(tien-2- ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo tiofene-2-carbaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3aft,4S,6aS)-octah id rociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-2-fenilbutan amida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6a )-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.62 - 8.53 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 4.4, 7.0, 2H), 7.33 (t, J = 7.6, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 4.8, 9.3, 1H), 6.94 (d, J = 3.0, 1H), 4.33 (dd, J = 7.7, 13.5, 1H), 3.77 (d, J = 13.7, 0.5H), 3.68 (dd, J = 4.6, 13.7, 1H), 3.57 (d, J = 13.7, 0.5H), 3.21 (d, J = 10.4, 1H), 2.94 (d, J = 8.5, 0.5H), 2.69 - 2.44 (m, 3H), 2.44 - 2.28 (m, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 0.5H), 2.18 - 2.09 (m, 0.5H), 1.90 (td, J = 6.1, 12.1, 0.5H), 1.86 - 1.79 (m, 0.5H), 1.78 - 1.63 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 1.32 (dd, J = 7.1, 13.2, 0.5H), 1.20 (dd, J = 2.0, 6.4, 3H), 0.70 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 103 3-metil-2-fenil-W-[(3aR,4S,6aS)-2-(piridin-4- ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo isonicotinaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutan amida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6afi)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.70 (d, J = 5.9, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 3.0, 7.5, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 7.0, 12.4, 3H), 4.39 - 4.30 (m, 1H), 3.51 (d, J = 14.2, 0.5H), 3.41 (dd, J = 11.5, 14.2, 1H), 3.28 (d, J = 14.3, 0.5H), 3.23 (dd, J = 1.8, 10.5, 1H), 2.94 (dd, J = 2.6, 9.2, 0.5H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 2.9, 9.2, 1H), 2.52 -2.46 (m, 0.5H), 2.42 (dd, J = 7.2, 8.8, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 0.5H), 2.28 (dd, J = 2.7, 9.0, 0.5H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 5.8, 12.3, 0.5H), 1.73 -1.64 (m, 0.5H), 1.49 - 1.25 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 3H), 0.70 (d, J = 6.5, 3H); E (ESI + ) m/z 378 ( + H) + .
Ejemplo 104 3-metil-2-fen¡l-W-[(3aK,4S,6aS)-2-(2- feniletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-fenilacetaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.57 (dd, J = 5.2, 12.0, 1H), 7.65 (t, J = 7.1, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 8H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.5, 1H), 3.00 (dd, J = 2.6, 9.0, 0.5H), 2.80 (t, J = 7.8, 1H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 7.6, 8.7, 0.5H), 2.38 (dd, J = 2.7, 8.8, 1H), 2.34 (dd, J = 2.7, 8.5, 1H), 2.26 (d, J = 8.3, 0.5H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.12 (td, J = 6.4, 12.4, 0.5H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.76 (dt, J = 6.2, 18.7, 0.5H), 1.70 - 1.61 (m, 0.5H), 1.46 - 1.26 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 6.5, 13.5, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 1H), 0.71 (dd, J = 2.7, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 105 3-metil-2-fenil-W-[(3aR,4S,6aS)-2-(3- fenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fenilpropanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3a ,4S,6aS)-octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutan amida del Ejemplo 83 Etapa A por 2 ,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.60 (t, J = 6.8, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 2H), 7.39 - 7.22 (m, 8H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.25 (d, J = 10.4, 1H), 2.95 (dd, J = 2.5, 8.9, 0.5H), 2.68 (td, J = 2.7, 7.2, 2H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 2.8, 9.2, 0.5H), 2.56 - 2.52 (m, 0.5H), 2.51 - 2.46 (m, 0.5H), 2.44 - 2.38 (m, 0.5H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 2.23 (t, J = 7.2, 1H), 2.18 (d, J = 7.3, 0.5H), 2.13 (t, J = 8.8, 1.5H), 1.88 (dd, J = 6.1, 12.1, 1H), 1.79 (dd, J = 7.2, 14.5, 1.5H), 1.74 - 1.64 (m, 1.5H), I.48 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 0.5H), 1.23 (dd, J = 6.5, 12.2, 3H), 0.71 (dd, J = 3.0, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 106 A-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3-(4-íerc- butilfenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo Z-(A-terc-butilfenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3a ,4S,6aS)-octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutan amida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, pir¡dina-d5) d ppm 8.57 (t, J = 8.5, 1H), 7.65 (t, J = 6.6, 2H), 7.40 (dd, J = 5.4, 8.0, 2H), 7.34 (t, J = 7.4, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 3H), 4.37 (dt, J = 6.1, II.1, 1H), 3.23 (d, J = 10.4, 1H), 2.96 (dd, J = 1.9, 8.9, 0.5H), 2.67 (ddd, J = 6.7, 11.6, 23.3, 2H), 2.59 (dd, J = 2.6, 9.3, 0.5H), 2.57 - 2.51 (m, 0.5H), 2.50 - 2.44 (m, 0.5H), 2.43 - 2.38 (m, 0.5H), 2.35 (t, J = 8.1, 2H), 2.29 (dd, J = 2.6, 8.8, 0.5H), 2.25 (t, J = 7.1, 1H), 2.19 (d, J = 7.2, 0.5H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.92 -1.85 (m, 1H), 1.81 (dt, J = 7.7, 15.5, 1H), 1.74 (dt, J = 7.9, 15.9, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 0.5H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.23 (dd, J = 6.5, 13.4, 3H), 0.94 - 0.84 (m, 2H)., 0.71 (dd, J = 3.2, 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 461 (M + H) + .
Ejemplo 107 N-{(3aR,4S,6aS)-2-[6,6-bis(4- fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.59 (t, J = 6.4, 1H), 7.65 (dd, J = 4.9, 6.9, 2H), 7.33 (dd, J = 6.8, 11.6, 6H), 7.25 (dd, J = 6.5, 8.2, 1H), 7.14 (dd, J = 1.4, 8.7, 4H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.7, 1H), 3.23 (d, J = 10.4, 1H), 2.96 (d, J = 6.8, 0.5H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.59 (dd, J = 2.5, 9.0, 0.5H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 8.4, 16.1, 1H), 2.37 -2.33 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 4.4, 8.1, 1H), 2.20 (t, J = 6.2, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.01 (ddd, J = 7.8, 11.6, 15.5, 2H), 1.88 (dq, J = 6.0, 11.8, 1H), 1.78 (dt, J = 6.3, 20.2, 0.5H), 1.67 (td, J = 7.1, 14.5, 0.5H), 1.49 - 1.30 (m, 6H), 1.29 - 1.25 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.5, 11.0, 3H), 0.71 (dd, J = 3.2, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 559 (M + H) + .
Ejemplo 108 3-metil-A/-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3-(2- meti1fenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-o-tolilpropanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3af?,4S,6aS)-octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohex¡l-/V-[(3aS,4S,6a/:?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetam¡da en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.57 (dd, J = 7.2, 14.2, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.5, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 2.6, 3.9, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.4, 1H), 2.98 (dd, J = 2.3, 8.8, 0.5H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 2H), 2.58 -2.51 (m, 0.5H), 2.51 - 2.45 (m, 0.5H), 2.45 - 2.39 (m, 0.5H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 2.32 (dd, J = 2.7, 8.9, 1H), 2.28 (s, 1.5H), 2.25 (s, 1.5H), 2.19 (d, J = 8.1, 0.5H), 2.17 - 2.11 (m, 1.5H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 0.5H), 1.73 (dd, J = 7.6, 15.1, 1H), 1.66 (dt, J = 7.4, 9.4, 1.5H), 1.43 (dt, J = 7.5, 13.8, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.5, 12.1, 3H), 0.71 (dd, J = 2.8, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 419 (M + H) + .
Ejemplo 109 /V-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3-(3- clorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(3- clorofenil)propanal por 3-(trifluoromet¡l)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.60 (d, J = 4.6, 1H), 7.66 (dd, J = 4.3, 7.0, 2H), 7.35 (dd, J = 10.9, 18.3, 3H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.16 (d, J = 6.8, 0.5H), 7.12 (d, J = 7.0, 0.5H), 4.41 - 4.31 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.4, 1H), 2.98 (d, J = 8.9, 0.5H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 0.5H), 2.50 - 2.45 (m, 0.5H), 2.43 - 2.37 (m, 0.5H), 2.31 (ddd, J = 2.6, 7.2, 12.1, 3H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.80 (td, J = 6.3, 12.5, 1H), 1.72 (dd, J = 7.5, 14.5, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 6.5, 13.3, 3H), 0.71 (dd, J = 3.9, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 439 (M + H) + .
Ejemplo 110 3-metil-A-{(3a/?,4S,6aS)-2-[3-(3- metilfenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-m-tolilpropanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3a ,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.57 (dd, J = 7.1, 13.5, 1H), 7.65 (dd, J = 4.8, 7.0, 2H), 7.34 (t, J = 7.5, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 5.9, 1H), 7.09 (d, J = 7.1, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.4, 1H), 2.97 (d, J = 6.8, 0.5H), 2.71 - 2.58 (m, 4H), 2.56 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 0.5H), 2.35 (t, J = 6.6, 3H), 2.29 (s, 1.5H), 2.27 (s, 1.5H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1.5H), 1.89 (dt, J = 6.1, 11.8, 1H), 1.79 (dd, J = 7.4, 14.7, 1.5H), 1.72 (dt, J = 7.6, 15.1, 1H), 1.66 (dd, J = 5.9, 13.1, 0.5H), 1.42 (dt, J = 7.5, 12.0, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 0.5H), 1.23 (dd, J = 6.5, 11.7, 3H), 0.71 (dd, J = 3.0, 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 419 (M + H) + .
Ejemplo 111 3-metil-2-fen¡l-W-((3aR,4S,6aS)-2-{3-[3- (trifluorometil)fenil]prop¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(3-(trifluorometil)fenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldeh ido y 3-metil-A/-[(3a :?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (d, J = 6.4, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.53 (d, J = 6.5, 1H), 7.46 (t, J = 7.8, 1H), 7.42 (d, J = 5.5, 1H), 7.34 (t, J = 7.5, 2H), 7.26 (t, J = 7.3, 1H), 4.37 (tt, J = 6.4, 12.7, 1H), 3.24 (d, J = 10.5, 1H), 3.00 (dd, J = 1.9, 8.9, 0.5H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.61 (dd, J = 2.3, 9.1, 0.5H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 7.1, 14.3, 0.5H), 2.37 - 2.26 (m, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.30 (m, 0.5H), 1.23 (dd, J = 6.5, 13.6, 3H), 0.72 (dd, J = 4.4, 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 473 ( + H) + .
Ejemplo 12 A-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(3- fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(3-fluorofenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohex¡l-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.52 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (ddd, J = 3.5, 7.6, 10.6, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 3H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.23 (d, J = 10.4, 1H), 2.97 (dd, J = 2.2, 8.8, 0.5H), 2.72 - 2.58 (m, 3H), 2.57 - 2.44 (m, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 0.5H), 2.36 - 2.26 (m, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 7.2, 14.6, 1.5H), 1.72 - 1.63 (m, 1.5H), 1.47 -1.27 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 6.5, 10.4, 3H), 0.94 - 0.83 (m, 1H), 0.71 (dd, J = 2.7, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 423 (M + H) + .
Ejemplo 113 3-metil-2-fenil-A-[(3aR,4S,6aS)-2-(4- fenilbutil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-fenilbutanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/S/-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: H RMN (500 Hz, piridina-d5) d ppm 8.58 (dd, J = 9.0, 16.5, 1H), 7.66 (t, J = 6.4, 2H), 7.34 (t, J = 5.6, 4H), 7.29 - 7.22 (m, 4H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.4, 1H), 2.91 (dd, J = 2.4, 9.0, 0.5H), 2.66 (ddd, J = 6.5, 10.6, 13.1, 1H), 2.57 (ddd, J = 5.3, 12.3, 17.7, 3H), 2.51 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 3H), 2.26 (dd, J = 3.0, 8.8, 0.5H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.49 (dt, J = 7.8, 15.9, 1H), 1.41 (dt, J = 6.9, 17.2, 2H), 1.31 (ddd, J = 6.7, 13.2, 20.5, 1H), 1.23 (dd, J = 6.5, 13.0, 3H), 0.71 (dd, J = 2.6, 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 419 (M + H) + .
Ejemplo 114 A/-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3-(3-cloro-5- fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(3-cloro-5-fluorofenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/\/-[(3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)- octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (d, J = 7.4, 1H), 7.66 (dd, J = 3.2, 7.5, 2H), 7.35 (dd, J = 7.5, 15.0, 2H), 7.25 (dd, J = 6.1, 13.7, 2H), 7.12 (d, J = 7.5, 1H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.4, 1H), 3.01 (dd, J = 1.3, 8.7, 0.5H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 6.0, 9.0, 1H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.53 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 0.5H), 2.37 - 2.25 (m, 3H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.58 (m, 2H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 6.5, 14.4, 3H), 0.72 (dd, J = 5.0, 6.2, 3H); E (ESI + ) m/z 457 (M + H) + .
Ejemplo 115 3-metil-2-fenil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{3-[4- (trifluorometil)fenil]propil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(4-(trifluorometil)fenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3a ?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6a/?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.69 - 7.62 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.3, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.25 (d, J = 10.5, 1H), 3.00 (dd, J = 2.2, 9.0, 0.5H), 2.76 - 2.59 (m, 3H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 0.5H), 2.37 (dd, J = 2.1, 8.9, 0.5H), 2.31 (dt, J = 5.8, 14.1, 2H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.71 (m, 2.5H), 1.67 (ddd, J = 5.6, 7.9, 11.8, 1H), 1.47 - 1.28 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 6.5, 13.1, 3H), 0.89 (dt, J = 7.2, 24.8, 1H), 0.72 (dd, J = 3.7, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 473 (M + H) + .
Ejemplo 116 W-[(3a/?,4S,6aS)-2-(3,3- difenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,3-difenilpropanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.59 (dd, J = 2.9, 7.0, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 2H), 7.46 (d, J = 7.2, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 4H), 7.33 (tt, J = 3.7, 7.7, 6H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.28 (d, J = 7.2, 1H), 4.20 (dd, J = 5.4, 9.1, 1H), 3.24 (d, J = 10.4, 1H), 2.93 (dd, J = 2.4, 9.0, 0.5H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.56 (dd, J = 2.7, 9.2, 0.5H), 2.54 - 2.50 (m, 0.5H), 2.50 - 2.43 (m, 0.5H), 2.43 -2.36 (m, 0.5H), 2.35 - 2.28 (m, 3H), 2.24 (tt, J = 5.1, 10.0, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.82 - 1.74 (m, 0.5H), 1.68 (td, J = 7.0, 14.3, 0.5H), 1.47 - 1.37 (m, 1H), 1.37 - 1.29 (m, 0.5H), 1.22 (dd, J = 4.6, 6.4, 3H), 0.71 (dd, J = 1.7, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 481 (M + H) + .
Ejemplo 117 W-{(3a ,4S,6aS)-2-[3,3-bis(4- fluorofenil)prop¡l]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,3-bis(4-fluorofen¡l)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/-[(3aR,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fen¡lbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.62 (d, J = 5.3, 1H), 7.65 (d, J = 7.3, 2H), 7.42 (dd, J = 5.6, 8.6, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.26 (td, J = 5.3, 7.2, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 4H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.29 (t, J = 7.7, 0.5H), 4.21 (t, J = 7.6, 0.5H), 3.24 (d, J = 10.4, 1H), 3.02 (dd, J = 1.2, 8.9, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 3H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 4H), 1.90 (dq, J = 6.0, 17.7, 1H), 1.81 (dq, J = 6.2, 18.7, 0.5H), 1.67 (ddd, J = 7.6, 12.3, 14.8, 0.5H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.38 - 1.30 (m, 0.5H), 1.22 (dd, J = 2.5, 6.5, 3H), 0.71 (dd, J = 1.4, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 517 (M + H) + .
Ejemplo 118 /V-{(3aR,4S,6aS)-2-[4,4-bis(4- fluorofenil)butil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4,4-bis(4-fluorofenil)butanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-A/- [(3aft,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/\/-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (d, J = 7.0, 1H), 7.66 (dd, J = 5.3, 7.0, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 6H), 7.26 (t, J = 7.4, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 4H), 4.41 - 4.30 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 1H), 3.24 (d, J = 10.4, 1H), 2.95 (dd, J = 2.3, 8.9, 0.5H), 2.67 (ddd, J = 6.6, 13.3, 17.1, 1H), 2.56 (dd, J = 2.8, 9.1, 0.5H), 2.54 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2.5H), 2.19 - 2.02 (m, 4H), 1.90 - 1.72 (m, 1.5H), 1.65 (dt, J = 7.1, 19.2, 0.5H), 1.52 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.26 (m, 0.5H), 1.23 (dd, J = 6.5, 15.3, 3H), 0.71 (dd, J = 5.0, 6.5, 3H)¡ EM (ESI + ) m/z 531 ( + H) + .
Ejemplo 119 /V-{(3a ?,4SI6aS)-2-[5,5-bis(4- fluorofenil)pentil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 5,5-bis(4-fluorofenil)pentanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y 3-metil-/V-[(3a ,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.61 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.3, 7.3, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 5.6, 13.1, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 7.9, 18.0, 1H), 3.25 (d, J = 10.5, 1H), 2.96 (d, J = 10.4, 0.5H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.62 - 2.57 (m, .50H), 2.56 -2.51 (m, 0.5H), 2.50 - 2.45 (m, 0.5H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.36 -2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.26 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 3H), 2.07 -1.96 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 6.0, 12.2, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.66 (dt, J = 7.0, 19.1, 1H), 1.56 - 1.49 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.26 (m, 3H), 1.23 (dd, J = 6.5, 9.7, 3H), 0.71 (dd, J = 2.5, 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 545 ( + H) + .
Ejemplo 120 W-[(3aS,4S,6aR)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2,2-diciclohexilacetamida Se combinaron yoduro de potasio (12.48 mg, 0.075 mmol) y carbonato de sodio (80 mg, 0.752 mmol) con metiletilcetona (5 mi) y después se agregó 2,2-diciclohexil-A-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida (200 mg, 0.601 mmol) del Ejemplo 53 seguido por la adición de (bromometilen)dibenceno (124 mg, 0.501 mmol). Se calentó la reacción durante la noche a 90°C. Se concentró la reacción mezcla con una corriente de nitrógeno y después purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con 2-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.74 (dd, J = 6.7, 15.4, 1H), 7.61 (t, J = 6.7, 3H), 7.35 (t, J = 7.6, 4H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 4.42 (dt, J = 7.4, 14.4, 1H), 4.16 (s, 1H), 2.96 (qd, J = 4.2, 8.0, 1H), 2.63 (dd, J = 4.1, 9.8, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.42 (dt, J = 9.4, 14.6, 2H), 2.33 (dd, J = 3.7, 9.3, 1H), 2.09 -1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.69 -1.55 (m, 6H), 1.46 (d, J = 14.7, 1H), 1.39 (s, 1H), 1.33 - 1.00 (m, 8H), 1.00 - 0.89 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 499 (M + H) + .
Ejemplo 121 A/-[(3aS,4 ?,6aR)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2,2-diciclohexilacetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4 ?,6afi)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida del Ejemplo 74 por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6a/:?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetam¡da en el procedimiento descrito por el Ejemplo 120: 1H RMN (500 Hz, piridina-ds) d ppm 8.11 (d, J = 7.2, 1H), 7.64 (d, J = 7.1, 2H), 7.32 (t, J = 7.6, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 4H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 2.81 (dd, J = 2.9, 9.4, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 7.0, 9.2, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.01 (t, J = 7.4, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.86 (ddd, J = 3.3, 8.1, 15.4, 2H), 1.82 -1.76 (m, 2H), 1.70 (ddd, J = 8.9, 13.9, 15.3, 5H), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 3H), 1.28 - 1.01 (m, 8H); EM (ESI + ) m/z 499 (M + H) + .
Ejemplo 122 3-metil-2-fenil-W-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Etapa A: Se combinaron (3-(trifluorometil)fenil)metanamina (25 g, 143 mmol), (clorometil)trimetilsilano (19.92 ml, 143 mmol), y trietilamina (23.87 ml, 171 mmol) sin tratar y se sometió a reflujo la mezcla resultante durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y agregaron 150 ml de heptano. Se eliminaro las sales de HCI mediante filtración y lavaron con heptano. Se eliminó el solvente colocándolo bajo aspidarora doméstica y después a alto vacío. Se aisló ?/-(3-(trifluorometil)bencil)-1 -(trimetilsilil)metanamina por destilación a vacío (bp 70-90°C/3.2 torr): 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.34 (s, 1H), 0.06 (s, 9H).
Etapa B: Se combinaron formaldehído (4.08 g, 50.2 mmol) y metanol (2.032 ml, 50.2 mmol), y enfrió la mezcla a 0°C (baño con hielo). Se agregó /V-(3-(trifluorometil)bencil)-1 - (trimetilsilil)metanamina (10.94 g, 41.9 mmol) gota a gota vía un embudo de adición durante 30 minutos. Se agregó carbonato de potasio (4.63 g, 33.5 mmol), y agitó la reacción a 0°C durante 2 horas adicionales. Se decantó el producto de reacción del carbonato de potasio, trató con más carbonato de potasio, y decantó de nuevo. Se lavaron los sólidos de carbonato de potasio varias veces con éter, y estos lavados se agregaron a la solución de producto. Se eliminó el solvente in vacuo para dar 1-metoxi-A/-(3-(trifluorometil)bencil)-A/- ((trimetilsilil)metil)metanamina la cual se usó direcamente en la siguiente Etapa.
Etapa C: Se combinaron ciclopent-2-enona (3.31 g, 40.4 mmol) y trifluoroácido acético (0.031 mi, 0.404 mmol) en diclorometano (40 mi). Se agregó 1 -metoxi-/V-(3- (trifluorometil)bencil)-/V-((trimetilsilil)metil)metanamina (12.33 g, 40.4 mmol) de la Etapa B como una solución en 10 mi de diclorometano gota a gota vía un embudo de adición durante 45 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se enfrió rápidamente la reacción con bicarbonato de sodio acuoso y extrajo con 2x100 mi de diclorometano. Se combinaron los lavados orgánicos y lavaron con salmuera. Se eliminó el solvente in vacuo para dar 2-(3- (trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5 -/)-ona : 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.54 - 7.34 (m, 4H), 3.66 (d, J = 13.4, 1H), 3.52 (d, J = 13.4, 1H), 3.04 (dd, J = 1.8, 8.9, 1H), 2.91 (ddd, J = 2.8, 7.4, 11.7, 1H), 2.72 - 2.65 (m, 1H), 2.62 (d, J = 8.9, 1H), 2.52 - 2.23 (m, 4H), 2.15 (ddd, J = 8.1, 12.9, 17.1, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 1H).
Etapa D: Se disolvieron clorhidrato de hidroxilamina (3.47 g, 50.0 mmol) y acetado de sodio (4.27 g, 52.0 mmol) en 15 mi de agua y agregó a una solución de 2-(3-(trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5 7)-ona (11.33 g, 40 mmol) de la Etapa C en etanol (80 mi). La reacción se llevó a reflujo durante 5 minutos y dejó enfriar a 70°C. Despúés de 1 hora, se enfrió la reacción mezcla, y se eliminó el solvente in vacuo para dar oxima de (E)-2-(3- (trifluorometil)bencíl)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5-/)-ona la cual se usó sin purificación adicional en la siguiente Etapa.
Etapa E: Se agregó oxima de (E)-2-(3-(Trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5-/)-ona (11.9 g, 39.9 mmol) de la Etapa D en 20% de amoníaco-metanol (115 mi) a níquel de Raney® lavado con metanol, (humedecido con agua, 38.52 g, 295 mmol) en una botella de presión de 500 mi. Se presurizó el recipiente con hidrógeno (30 psi), y se agitó la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una mebrana de nylon, se eliminó el solvente in vacuo, y se adsorbió el material crudo sobre gel de sílice. La cromatografía en gel de sílice utilizando un cartucho (Analogix®, Burlington, Wisconsin, SF65-400) eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano dió los siguientes diastereómeros. (3aS*,4R*,6aR*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: H RM N (300 MHz, piridina-dg) d ppm 7.58 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.7, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.26 (dt, J = 6.3, 12.6, 1H), 2.67 - 2.50 (m, 4H), 2.38 (dd, J = 6.6, 8.4, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.33 (m, 4H); y (3aS*,4S*,6a«*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1 H RMN (300 MHz, piridina-d5) d ppm 7.58 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.2, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.09 (dd, J = 4.9, 11.4, 1H), 2.77 - 2.57 (m, J = 3.9, 1H), 2.52 - 2.38 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 3.7, 9.0, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 1H), 2.03 - 1.85 (m, J = 4.7, 7.0, 10.8, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 4H).
Etapa F: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3-metil-2-fenilbutanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E por (3aS*,6a *)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el Ejemplo 1: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.23 (d, J = 6.9, 0.5H), 8.13 (d, J = 7.1, 0.5H), 7.73 (s, 0.5H), 7.67 (s, 0.5H), 7.63 (dd, J = 6.7, 8.0, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (t, J = 8.5, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 0.5H), 4.33 - 4.26 (m, 0.5H), 3.50 (s, 1H), 3.44 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.21 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.17 (d, J = 10.5, 0.5H), 3.10 (d, J = 10.5, 0.5H), 2.91 (qd, J = 3.4, 7.9, 0.5H), 2.79 (dd, J = 3.4, 9.5, 0.5H), 2.74 - 2.56 (m, 1.5H), 2.47 - 2.31 (m, 2.5H), 2.27 (dd, J = 3.1, 8.9, 0.5H), 2.21 (d, J = 2.7, 0.5H), 1.98 - 1.93 (m, 0.5H), 1.89 - 1.79 (m, 0.5H), 1.74 - 1.56 (m, 1.5H), 1.53 - 1.46 (m, 0.5H), 1.46 - 1.39 (m, 0.5H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.5, 1.5H), 1.17 - 1.11 (m, 0.5H), 1.08 (d, J = 6.5, 1.5H), 0.72 (dd, J = 6.7, 9.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 445 (M + H) + .
Ejemplo 123 3,3-dimetil-2-fenil-A-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3,3-dimetil-2-fenilbutanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.32 (d, J = 6.7, 0.5H), 8.13 (d, J = 7.1, 0.5H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.66 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.6, 3H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 4.48 - 4.39 (m, 0.5H), 4.36 - 4.28 (m, 0.5H), 3.51 (q, J = 13.1, 0.5H), 3.41 (d, J = 17.1, 1H), 3.35 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.13 (d, J = 13.4, 0.5H), 2.98 (qd, J = 4.0, 8.2, 0.5H), 2.81 (dd, J = 3.9, 9.5, 0.5H), 2.74 (ddd, J = 3.4, 7.8, 16.6, 0.5H), 2.49 - 2.37 (m, 2H), 2.31 (dd, J = 3.4, 9.6, 0.5H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, 0.5H), 1.84 (ddd, J = 8.1, 11.7, 14.5, 0.5H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 0.5H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.27 (dt, J = 5.6, 12.2, 1H), 1.16 (s, 4.5H), 1.11 (s, 4.5H); EM (ESI + ) m/z 459 (M + H) + .
Ejemplo 124 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS*,4S*,6a/?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-diciclohexilacético por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 4.46 (dt, J = 6.4, 12.6, 1H), 3.55 (d, J = 12.9, 1H), 3.47 (d, J = 12.8, 1H), 2.75 (d, J = 8.1, 2H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 2.32 (t, J = 8.2, 1H), 2.21 (t, J = 8.3, 1H), 1.97 - 1.53 (m, 15H), 1.50 - 1.04 (m, 11H), 0.98 (dd, J = 11.3, 23.1, 1H); EM (ESI + ) m/z 491 ( + H) + .
Ejemplo 125 2-etil-/V-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ¡l}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-etilbutanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6afi*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.90 (d, J = 6.7, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7, 1H), 7.54 (d, J = 7.7, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.83 (ddd, J = 2.9, 7.8, 16.8, 1H), 2.75 (dd, J = 2.9, 9.5, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 2.9, 9.1, 1H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 7.6, 9.4, 1H), 2.01 (tt, J = 4.8, 9.5, 1H), 1.89 (dt, J = 7.3, 11.6, 1H), 1.77 (ddt, J = 7.5, 9.3, 15.2, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.26 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.4, 3H), 0.83 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 383 (M + H) + .
Ejemplo 126 2-propilo-W-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-propilpentanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6a/:?*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c] pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.94 (d, J = 6.9, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (d, J = 7.7, 1H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H), 4.48 (dt, J = 7.3, 14.6, 1H), 3.52 (d, J = 13.0, 1H), 3.48 (d, J = 13.0, 1H), 2.84 (ddd, J = 3.0, 7.7, 16.7, 1H), 2.74 (dd, J = 3.1, 9.5, 1H), 2.52 - 2.45 (m, 1H), 2.38 -2.34 (m, 2H), 2.27 (dd, J = 7.6, 9.5, 1H), 2.22 (td, J = 4.6, 9.5, 1H), 1.90 (dt, J = 7.3, 11.5, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 6H), 1.20 - 1.08 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.0, 3H), 0.83 (t, J = 7.1, 3H); EM (ESI + ) m/z 411 (M + H) + .
Ejemplo 127 W-{(3aS*,4S*,6afl*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}ciclohexancarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido ciclohexancarboxílico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6afi*)-2-(3- (trifluorometil)benc¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aft*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 7.74 (d, J = 6.1, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7, 1H), 7.57 (d, J = 9.2, 1H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 3.53 (d, J = 13.2, 1H), 3.47 (d, J = 13.2, 1H), 2.84 (ddd, J = 2.8, 7.9, 10.3, 1H), 2.75 (dd, J = 2.8, 9.5, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 2.8, 9.1, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 1.94 -1.83 (m, 2H), 1.80 (d, J = 12.9, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 6H), 1.57 -1.51 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.22 - 1.10 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 395 (M + H) + .
Ejemplo 128 A/-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}cicloheptanocarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido cicioheptanocarboxílico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aft*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6afl*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, p¡ridina-tí5) d ppm 7.79 (d, J = 6.9, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.2, 1H), 3.46 (d, J = 13.2, 1H), 2.86 (ddd, J = 3.0, 7.8, 16.6, 1H), 2.76 (dd, J = 3.0, 9.5, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.26 (dd, J = 7.5, 9.4, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 5H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.33 (ddt, J = 7.2, 8.9, 12.1, 3H); EM (ESI + ) m/z 409 (M + H) + .
Ejemplo 129 W-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}ciclopentancarboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido ciclopentancarboxilico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aft*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6afi*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.82 (d, J = 6.9, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7, 1H), 7.55 (d, J = 7.7, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 1H), 4.07 (q, J = 7.1, 1H), 2.82 (ddd, J = 2.9, 7.8, 16.7, 1H), 2.72 (dd, J = 2.9, 9.5, 1H), 2.66 (p, J = 7.9, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 2.9, 9.0, 1H), 2.34 - 2.29 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 7.5, 9.4, 1H), 2.03 (dt, J = 7.0, 15.3, 1H), 1.86 (dddd, J = 7.4, 12.3, 20.5, 23.4, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 5H), 1.53 - 1.41 (m, 2H), 1.30 (td, J = 4.7, 11.1, 1H), 1.11 (t, J = 7.1, 1H); EM (ESI + ) m/z 381 (M + H)\ Ejemplo 130 6,6-bis(4-fluorofenil)-W-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}hexanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanoic por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aft*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.99 (d, J = 7.1, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6, 1H), 7.42 (dd, J = 6.9, 14.5, 1H), 7.26 (dd, J = 5.5, 8.6, 4H), 7.14 - 7.08 (m, 4H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.91 (t, J = 7.8, 1H), 3.47 (d, J = 2.3, 2H), 2.84 (qd, J = 3.0, 8.0, 1H), 2.69 (dd, J = 3.1, 9.5, 1H), 2.53 - 2.43 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 5H), 1.99 (dd, J = 7.8, 15.6, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.37 - 1.25 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 571 (M + H) + .
Ejemplo 131 3,3-difenilo-/V-{(3aS*,4S*,6a/?*)-2-[3- (trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}propanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3,3- difenilpropanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.10 (d, J = 7.0, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.8, 1H), 7.48 (t, J = 7.7, 1H), 7.39 (dd, J = 2.6, 7.5, 5H), 7.26 (dt, J = 7.6, 15.1, 5H), 7.17 (dd, J = 6.2, 13.5, 2H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.4, 1H), 3.38 (d, J = 13.4, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 2.75 (qd, J = 3.6, 7.9, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.32 (t, J = 8.3, 1H), 2.20 (dd, J = 3.3, 8.9, 1H), 2.08 (dd, J = 7.8, 9.5, 1H), 1.70 (t, J = 7.9, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.18 - 1.10 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 493 ( + H) + .
Ejemplo 132 5,5^?8(4-????G??T???)-?/-{(338*,48*,63?*)-2-[3- (tnfluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4- il}pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 5,5-bis(4-fluorofenil)pentanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6af?*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aft*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.06 (d, J = 7.0, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0, 1H), 7.54 (d, J = 7.7, 1H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 7.26 (dd, J = 5.6, 8.4, 4H), 7.08 (td, J = 1.2, 8.8, 4H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 3.96 (t, J = 7.8, 1H), 2.86 (qd, J = 3.2, 7.9, 1H), 2.69 (dd, J = 3.2, 9.5, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 5H), 2.24 (dd, J = 7.7, 9.4, 1H), 2.15 -2.06 (m, 3H), 1.85 (dt, J = 9.9, 17.8, 1H), 1.76 (dt, J = 7.3, 15.3, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.33 - 1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 557 ( + H) + .
Ejemplo 133 3,3-bis(4-fluorofenil)-W-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}propanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aft*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6a/?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.13 (d, J = 7.0, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H), 7.32 (ddd, J = 3.7, 5.4, 8.8, 4H), 7.11 -7.02 (m, 4H), 4.94 (d, J = 8.0, 1H), 4.39 - 4.25 (m, 1H), 3.52 (d, J = 13.4, 1H), 3.41 (d, J = 13.4, 1H), 3.06 (d, J = 7.9, 2H), 2.76 (qd, J = 3.4, 7.9, 1H), 2.43 (dd, J = 3.3, 9.5, 2H), 2.31 (t, J = 8.3, 1H), 2.23 (dd, J = 3.1, 9.0, 1H), 2.10 (dd, J = 7.8, 9.4, 1H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 529 (M + H) + .
Ejemplo 134 4,4-bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 4,4-bis(4-fluorofenil)butanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.16 (d, J = 6.9, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7, 1H), 7.38 (t, J = 7.7, 1H), 7.28 (dd, J = 5.5, 7.3, 4H), 7.10 - 7.02 (m, 4H), 4.49 (dt, J = 7.6, 14.7, 1H), 4.10 (t, J = 7.9, 1H), 3.50 (d, J = 13.4, 1H), 3.42 (d, J = 13.4, 1H), 2.92 (qd, J = 3.6, 7.9, 1H), 2.67 (dd, J = 3.5, 9.5, 1H), 2.55 (dd, J = 7.2, 15.0, 2H), 2.52 -2.46 (m, 1H), 2.40 (t, J = 8.3, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 4H), 1.91 -1.82 (m, 1H), 1.71 (td, J = 5.8, 11.3, 1H), 1.67 - 1.60 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H); EM (ESI+) m/z 543 (M + H)+.
Ejemplo 135 2,2-difenilo-/V-{(3aS*,4S*,6a *)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pi rrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-difenilacético por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6af?*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aft*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H R N (500 MHz, pirid¡na-d5) d ppm 8.50 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5, 2H), 7.63 (d, J = 7.2, 2H), 7.45 (d, J = 7.4, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (dd, J = 5.8, 8.9, 3H), 4.51 -4.42 (m, 1H), 3.44 (d, J = 13.3, 1H), 3.25 (d, J = 13.3, 1H), 2.85 (qd, J = 3.2, 7.9, 1H), 2.59 (dd, J = 3.4, 9.5, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.26 (t, J = 8.3, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 479 (M + H)\ Ejemplo 136 2,2-b¡s(4-fluorofenil)-N-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-bis(4-fluorofenil)acético por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6af?*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.68 (d, J = 7.0, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (t, J = 6.4, 1H), 7.57 -7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 7.17 - 7.07 (m, 4H), 4.48 -4.41 (m, 1H), 3.46 (d, J = 13.3, 1H), 3.30 (d, J = 13.3, 1H), 2.90 (qd, J = 3.5, 8.0, 1H), 2.59 (dd, J = 3.5, 9.5, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.32 (t, J = 8.3, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.66 (td, J = 5.7, 11.4, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 515 (M + H)+.
Ejemplo 137 W2-(ferc-butiloxicarbonil)-/V -{(3a/?*,4/?*,6aS*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6af?*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS* ,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el Ejemplo el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.50 (d, J = 7.1, 0.5H), 8.46 (d, J = 6.8, 0.5H), 8.03 (dd, J = 8.2, 17.0, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7, 0.5H), 7.61 (d, J = 6.5, 0.5H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H), 4.67 (dd, J = 8.2, 14.1, 0.5H), 4.61 (dd, J = 8.1, 14.7, 0.5H), 4.53 - 4.39 (m, 1H), 3.81 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.70 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.29 (d, J = 13.2, 0.5H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.85 -2.74 (m, 1H), 2.46 (d, J = 4.1, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 3H), 1.96 - 1.76 (m, 5H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 4.5H), 1.50 (s, 4.5H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 138 W2-(terc-butiloxicarbonil)-/V -{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6afi*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.50 (d, J = 7.0, 0.5H), 8.46 (d, J = 6.8, 0.5H), 8.03 (dd, J = 8.1, 17.2, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.7, 1H), 7.61 (d, J = 5.8, 1H), 7.48 (t, J = 7.7, 1H), 4.67 (dd, J = 8.3, 14.3, 0.5H), 4.61 (dd, J = 7.9, 14.5, 0.5H), 4.47 (ddd, J = 7.0, 13.9, 17.8, 1H), 3.81 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.70 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.44 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.29 (d, J = 13.2, 0.5H), 2.89 (t, J = 13.2, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 6.1, 15.3, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 4.5H), 1.50 (s, 4.5H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 0.91 - 0.81 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 139 /V2-(terc-butiloxicarbonM)-V2-metil-/V -{(3aS*,4S*,6a/?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)- V-met¡l-D-leucina por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pírrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 1: H RMN (300 MHz, piridina-d5) d ppm 7.76 (d, J = 15.9, 2H), 7.57 (s, 3H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.42 -7.36 (m, 0.5H), 7.34 - 7.21 (m, 1H), 4.86 (t, J = 9.6, 0.5H), 4.48 -4.35 (m, 0.5H), 3.71 (d, J = 13.3, 0.5H), 3.52 (d, J = 13.4, 0.5H), 3.40 (d, J = 13.2, 0.5H), 2.98 (s, 1.5H), 2.97 (s, 1.5H), 2.77 (ddd, J = 2.0, 7.2, 9.8, 2H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 2.9, 9.2, 0.5H), 2.36 (dd, J = 2.3, 6.4, 0.5H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (dddd, J = 2.0, 6.2, 8.1, 14.3, 1H), 1.85 - 1.59 (m, 4H), 1.52 (s, 4.5H), 1.50 (s, 4.5H), 1.39 - 1.28 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Ejemplo 140 6,6-b¡s(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4/?*,6a/?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}hexanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxilico y (3aS*,4f?*,6aR*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6af?*)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.31 (d, J = 7.3, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.4, 1H), 7.57 (d, J = 7.2, 1H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 7.25 (dd, J = 5.6, 8.2, 4H), 7.10 (t, J = 8.7, 4H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.90 (t, J = 7.8, 1H), 3.61 (d, J = 13.5, 1H), 3.47 (d, J = 13.5, 1H), 2.85 - 2.79 (m, 1H), 2.49 (d, J = 16.3, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.30 (ddd, J = 8.1, 15.0, 20.0, 4H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 7.8, 15.5, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.60 (dt, J = 7.4, 19.3, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.32 (dq, J = 7.8, 15.3, 2H); E (ESI + ) m/z 571 (M + H) + .
Ejemplo 141 3,3-difenilo-/V-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}propanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3,3-difenilpropanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4«*,6aft*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.28 (d, J = 7.4, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 7.38 (dd, J = 1.8, 7.4, 4H), 7.28 (dt, J = 7.6, 9.4, 4H), 7.20 - 7.17 (m, 4H), 5.00 (t, J = 7.8, 1H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.5, 1H), 3.43 (d, J = 13.5, 1H), 3.14 (d, J = 7.9, 2H), 2.65 (dd, J = 2.1, 8.3, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.72 (ddd, J = 6.3, 12.5, 14.5, 1H), 1.43 (dt, J = 7.4, 14.1, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 493 (M + H) + .
Ejemplo 142 5,5-bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4 ?*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 5,5-bis(4-fluorofenil)pentanoico por ácido 1-fenílciclopentancarboxílico y (3aS*,4ft*,6afi*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6a/?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.36 (d, J = 7.2, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 7.24 (dt, J = 5.7, 11.3, 4H), 7.07 (t, J = 8.7, 4H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 3.96 (t, J = 7.8, 1H), 3.59 (d, J = 13.5, 1H), 3.46 (d, J = 13.5, 1H), 2.84 (d, J = 9.0, 1H), 2.51 (s, 2H), 2.42 (dd, J = 7.0, 14.2, 3H), 2.30 (d, J = 7.1, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.15 -2.06 (m, 3H), 1.85 (dd, J = 6.2, 13.9, 1H), 1.78 (dt, J = 7.4, 15.1, 2H), 1.60 (dt, J = 7.6, 14.6, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 557 (M + H) + .
Ejemplo 143 3.3- b¡s(4-fluorofenil)-W-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}propanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4R*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: : 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.36 (d, J = 7.4, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 7.32 (ddd, J = 2.0, 5.4, 7.8, 4H), 7.07 (dt, J = 8.7, 11.2, 4H), 4.36 - 4.26 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.5, 1H), 3.45 (d, J = 13.5, 1H), 3.09 (d, J = 7.9, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (t, J = 6.7, 3H), 2.26 (dd, J = 3.0, 9.0, 1H), 2.24 -2.18 (m, 1H), 1.96 (tt, J = 6.0, 11.8, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (dt, J = 7.6, 14.4, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 529 (M + H) + .
Ejemplo 144 4.4- bis(4-fluorofenil)-N-{(3aS*,4/?*,6aR*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 4,4- b¡s(4-fluorofenil)butano¡co por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4R*,6aft*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.39 (d, J = 7.2, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 7.25 (dd, J = 5.5, 7.3, 4H), 7.05 (t, J = 8.7, 4H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7.9, 1H), 3.61 (d, J = 13.5, 1H), 3.49 (d, J = 13.5, 1H), 2.87 (dd, J = 1.4, 8.8, 1H), 2.56 (dd, J = 7.7, 15.3, 4H), 2.48 (d, J = 8.8, 1H), 2.31 (dd, J = 8.0, 15.4, 4H), 2.13 (dq, J = 6.0, 12.0, 1H), 1.87 (td, J = 6.3," Í2.5, 1H), 1.62 (dt, J = 7.4, 14.3, 1H), 1.41 (dd, J = 11.7, 20.8, 1H); EM (ESI + ) m/z 543 (M + H)\ ¦ Ejemplo 145 2,2-difenilo-A/-{(3aS*,4R*,6a *)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4- ¡l}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2,2-difenilacético ácido por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4R*,6atf*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6afi*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.94 (d, J = 6.8, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.64 (d, J = 7.8, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 5H), 7.28 - 7.23 (m, 3H), 4.45 -4.37 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.5, 1H), 3.42 (d, J = 13.5, 1H), 2.76 (dd, J = 3.0, 9.1, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 1H), 2.39 (dd, J = 7.3, 9.0, 1H), 2.23 (d, J = 3.0, 2H), 2.06 (dq, J = 6.2, 12.2, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (dt, J = 6.9, 14.5, 1H), 1.33 (dt, J = 6.3, 19.6, 1H); E (ESI + ) m/z 479 (M + H) + .
Ejemplo 146 2,2-bis(4-fluorofenil)-W-{(3aS*,4/?*,6a/?*)-2-[3- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-bis(4-fluorofenil)acético por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4R*,6aft*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6afi*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.07 (d, J = 7.1, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.3, 5H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 7.12 (q, J = 8.6, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.5, 1H), 3.44 (d, J = 13.5, 1H), 2.78 (dd, J = 2.9, 9.1, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.41 (dd, J = 7.3, 8.9, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (dq, J = 6.1, 12.1, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.60 (td, J = 7.2, 14.6, 1H), 1.35 (td, J = 6.3, 12.6, 1H); EM (ESI + ) m/z 515 (M + H) + .
Ejemplo 147 3,3-dimetil-2-fenil-A-{(3aS*,4/?*,6aR*)-2-[3- (trif luorometil)bencil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3,3-dimetil-2-fenilbutanoico por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4 *,6a/?*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS* ,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: H RMN (400 MHz, ) d ppm 8.47 (t, J = 6.7, 1H), 7.77 (s, 0.5H), 7.71 (d, J = 7.3, 2H), 7.60 (d, J = 7.7, 0.5H), 7.54 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 16.6, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.53 (d, J = 13.5, 0.5H), 3.47 (d, J = 13.6, 0.5H), 3.44 (s, 1H), 3.38 (d, J = 13.5, 0.5H), 2.92 (dd, J = 2.9, 9.0, 0.5H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 0.5H), 2.32 (dd, J = 9.1, 12.0, 1H), 2.27 (d, J = 5.2, 1H), 2.21 (d, J = 5.6, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 0.5H), 1.86 (ddd, J = 6.4, 13.3, 21.3, 1H), 1.71 (tdd, J = 6.4, 13.0, 19.3, 1H), 1.36 (ddt, J = 8.2, 14.4, 20.6, 1.5H), 1.14 (d, J = 1.3, 9H); EM (ESI + ) m/z 459 (M + H)+.
Ejemplo 148 A/2-(terc-butiloxicarbon¡l)-W1-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4R*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, p¡rldina-d5) d ppm 8.66 (dd, J = 7.6, 11.3, 1H), 7.98 (d, J = 6.0, 1H), 7.74 (d, J = 7.5, 1H), 7.58 (d, J = 21.6, 2H), 7.44 (t, J = 7.8, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.58 (t, J = 13.6, 1H), 3.43 (dd, J = 13.6, 20.1, 1H), 2.81 (s, 0.5H), 2.73 (s, 0.5H), 2.57 (s, 0.5H), 2.47 (d, J = 9.1, 2H), 2.34 (s, 0.5H), 2.26 (d, J = 6.7, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 0.5H), 2.11 (s, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 0.5H), 1.87 (s, 4H), 1.71 -1.62 (m, 0.5H), 1.61 - 1.55 (m, 0.5H), 1.50 (d, J = 2.8, 9H), 1.40 (s, 1H), 0.87 (d, J = 5.8, 3H), 0.84 (d, J = 5.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 149 W2-(terc-butiloxicarbon¡l)-/V1-{(3aS*,4 ?*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina por ácido 1 -fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4R*,6af?*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c] pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6a *)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, piridina-c5) d ppm 8.66 (dd, J = 7.4, 11.1, 1H), 7.97 (d, J = 6.0, 1H), 7.74 (d, J = 7.6, 1H), 7.57 (d, J = 10.9, 2H), 7.44 (dd, J = 5.9, 13.6, 1H), 4.74 -4.66 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 6.2, 11.5, 1H), 3.58 (t, J = 13.4, 1H), 3.43 (dd, J = 13.6, 19.7, 1H), 2.82 (dd, J = 2.4, 9.0, 0.5H), 2.74 (d, J = 8.7, 0.5H), 2.62 - 2.54 (m, 0.5H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 0.5H), 2.27 (d, J = 6.7, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 0.5H), 2.16 - 2.08 (m, 0.5H), 2.06 - 1.99 (m, 0.5H), 1.94 - 1.78 (m, 4.5H), 1.66 (dt, J = 7.2, 19.6, 0.5H), 1.62 - 1.56 (m, 0.5H), 1.50 (d, J = 2.9, 9H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 0.86 (dd, J = 5.7, 13.5, 6H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 150 A2-(terc-butiloxicarbonil)-W2-metil-W1-{(3aS*,4f?*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-/V-metil-D-leucina por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aS*,4f?*,6af?*)-2-(3- (trifluoro me ti l)bencil)octahid rocíelo pe nta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E por (3aS*,6a ?*)-2-benciloctah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-4-amína en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.31 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 11.6, 2H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 0.5H), 4.84 - 4.73 (m, 0.5H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5, 1H), 3.47 (d, J = 13.6, 1H), 3.07 (d, J = 25.1, 2.5H), 2.83 (d, J = 8.5, 0.5H), 2.79 - 2.72 (m, 0.5H), 2.55 -2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.33 (m, 0.5H), 2.29 (d, j = 7.4, 1H), 2.23 (dd, J = 7.9, 15.2, 1H), 2.08 (dt, J = 5.2, 11.8, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 3H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 -1.33 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4, 3H), 0.84 (d, J = 6.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Ejemplo 151 W1-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- (terc-butiloxicarbonil)-W2-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-/V-metil-L-leuc¡na por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico en el procedimiento descrito por el Ejemplo 2: H RMN (500 MHz, piridina-of5) d ppm 8.28 (d, J = 6.6, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 0.5H), 4.82 - 4.74 (m, 0.5H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.57 (S, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.07 (d, J = 26.9, 3H), 2.89 - 2.82 (m, 0.5H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.10 (dq, J = 5.8, 11.6, 1H), 1.92 -1.87 (m, 0.5H), 1.83 (dd, J = 5.2, 9.3, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.35 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.3, 3H), 0.84 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI+) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 152 2,2-diciclohexil-2-h¡droxi-W-{(3aS,4S,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Etapa A: Se preparó (3aS,4S,6af?)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 Etapa A-C. Sustituyendo 2-(3- (trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5 -V)-ona de la Etapa s A-C en el Ejemplo 122 por 2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5/-/)-ona en la Etapa A del Ejemplo 14 dando (S,£)-2-metil-/V-((3aí?,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5-)-ilideno)propano-2-sulfinamida y (S,£)-2-metil-A/-((3aS,6aR)-2-(3-(trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)propano-2-sulfinamida. Se utilizó (S,£)-2-metil-/V-((3aS,6af?)-2-(3-(trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)propano-2-sulfinamida como se describe en el Ejemplo 14 Etapas B-C para dar (3aS,4S,6aR)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 12.2, 1H), 7.54 (d, J = 7.7, 1H), 7.39 (t, J = 7.7, 1H), 3.71 - 3.66 (m, 1H), 3.64 (d, J = 13.3, 1H), 3.49 (d, J = 13.3, 1H), 3.22 (dd, J = 3.7, 9.9, 1H), 2.77 (qd, J = 3.8, 7.9, 1H), 2.49 (dd, J = 8.9, 16.7, 2H), 2.39 (t, J = 8.3, 1H), 2.29 (dd, J = 3.4, 9.0, 1H), 2.10 (ddd, J = 6.1, 9.7, 15.6, 1H), 1.90 (td, J = 5.9, 12.0, 1H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.42 (dt, J = 5.6, 12.2, 1H); E (ESI + ) m/z 284 ( + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-diciclohexil-2-hidroxiacético por ácido 3-metil-2- fenilbutanoico y (3aS,4S,6aR)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aS,4S,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 14: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.45 (s amplio, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.4, 1H), 7.54 (d, J = 7.6, 1H), 7.36 (dd, J = 5.4, 13.2, 1H), 5.93 (s amplio, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 3.85 (d, J = 13.2, 1H), 3.29 (d, J = 13.2, 1H), 2.92 (d, J = 9.5, 1H), 2.66 (dd, J = 7.4, 15.2, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.39 (d, J = 9.1, 1H), 2.24 -2.01 (m, 5H), 1.96 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 6H), 1.63 (t, J = 13.2, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.45 - 1.08 (m, 10H); E (ESI + ) m/z 507 (M + H) + .
Ejemplo 153 /V2-(terc-butiloxicarbonil)-A2-metil-/V1-{(3aS,4S,6a ?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-/V-metil-L-leucina por ácido 3-metil-2-fenilbutanoico y (3aS,4S,6af?)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 152 Etapa A por (3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en la Etapa D de Ejemplo 14: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7, 2H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 3H), 2.78 (s, 1H), 2.72 (d, J = 9.5, 1H), 2.50 -2.41 (m, 1H), 2.37 (d, J = 7.3, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 1.98 -1.72 (m, 3H), 1.64 (dt, J = 6.8, 14.9, 1H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5, 6H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Ejemplo 154 2,2-diciclohexil-2-hidroxi-W-{(3aS,4R,6af?)-2-[3- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Etapa A: Se preparó (3aS,4 ,6af?)-2-(3- (Tr¡fluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 Etapas A-E sustituyendo (S,E)-2-metil-/V-((3aS,6af?)-2-(3- (trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)propano-2-sulfinamida de la Etapa A en el Ejemplo 152 por (S,E)-A/-((3aS,6a ?)-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida en la Etapa A-E del Ejemplo 16 para dar (3aS,4ft,6a«)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: H RMN (500 Hz, piridina-ds) d ppm 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.0, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.94 (s amplio, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.13 (dd, J = 5.1, 11.6, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 3.3, 9.0, 1H), 2.35 (dd, J = 7.5, 9.0, 1H), 2.32 (d, J = 5.9, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 1H),'1.96 (dt, J = 6.0, 8.7, 1H), 1.88 (td, J = 3.9, 9.7, 1H), 1.38 -1.29 (m, 2H)¡ EM (ESI + ) m/z 284 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aS,4R,6aR)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 2,2-diciclohexil-2-hidroxiacético por ácido (S)-2-fenilbutanoico en el procedimiento descrito en la Etapa F de Ejemplo 16: 1H RMN (500 MHz, p i rid i n a-cT5) d ppm 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 6.25 - 6.09 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5, 1H), 3.44 (d, J = 13.5, 1H), 2.91 (dd, J = 2.1, 9.0, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 7.1, 8.8, 1H), 2.33 (dd, J = 2.3, 8.9, 1H), 2.22 (dd, J = 7.0, 8.7, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 5H), 1.94 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 4H), 1.63 (s, 3H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.37 (s, 4H), 1.25 (s, 7H); E (ESI + ) m/z 507 ( + H) + .
Ejemplo 155 W2-(terc-butiloxicarbonil)-W2-metil-W -{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aS,4ft,6aR)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 154 Etapa A por (3aS,4fi,6afi)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y N-(terc-butoxicarbonil)-/V-metil-L-leucina por ácido (S)-2-fenilbutanoico en el procedimiento descrito en la Etapa F del Ejemplo 16: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.30 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.4, 2H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.58 (d, J = 12.2, 1H), 3.44 (d, J = 13.8, 1H), 3.07 (d, J = 25.6, 3H), 2.77 (d, J = 8.6, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.29 (d, J = 7.2, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (dq, J = 5.8, 11.7, 1H), 1.83 (dd, J = 5.4, 9.0, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.3, 3H), 0.84 (d, J = 6.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Ejemplo 156 2,2-diciclohexil-/V-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Etapa A: Se preparó (3af?,4S,6aS)-2-(3- (Trifluorometil)benc¡l)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 Etapa A-E sustituyendo (S,£)-2-metil-/V-((3aR,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-4(5-/)-ilideno)propano-2-sulfinamida del Ejemplo 152 Etapa A por (S,E)- -((3aS,6a^)-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida prepared en la Etapa A del Ejemplo 14 para dar (3afi,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1 H RM N (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 11.1, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.94 (s amplio, 2H), 3.14 (dd, J = 5.2, 11.5, 1H), 2.58 (tt, J = 5.1, 10.1, 1H), 2.49 (dd, J = 3.3, 9.0, 1H), 2.35 (dd, J = 7.5, 9.0, 1H), 2.31 (d, J = 5.8, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 1H), 1.88 (td, J = 4.2, 9.9, 1H), 1.38 - 1.29 (m, 2H).
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aS,4f?,6afi)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ácido 2,2-diciclohexilacético por ácido (S)-2-fenilbutanoico en el procedimiento descrito por el Ejemplo 16 Etapa F: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.13 (d, J = 7.2, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.9, 1H), 4.51 - 4.43 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5, 1H), 3.46 (d, J = 13.5, 1H), 2.88 (dd, J = 2.8, 9.0, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 7.1, 8.9, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.13 (dq, J = 6.1, 11.9, 1H), 2.03 (t, J = 7.4, 1H), 1.96 (d, J = 13.0, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 3H), 1.80 (d, J = 12.2, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 4H), 1.67 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.12 (dtd, J = 2.7, 12.5, 24.6, 4H); EM (ESI+) m/z 491 (M + H) + .
Ejemplo 157 2,2-diciclohex¡l-N-{(3aR,4R,6aS)-2-[3- (trifluorometi!)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Etapa A: Se preparó (3aR,4 ,6aS)-2-(3- (Trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 Etapas B- C sustituyendo (S,£)-2-metil-/V-((3aft,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5 -)-ilideno)propano-2-sulfinamida del Ejemplo 152 Etapa A por (S,£)-/V-((3aS,6a )-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparada en la Etapa A del Ejemplo 14 para dar (3af?,4R,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J = 11.1, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.94 (s amplio, 2H), 3.14 (dd, J = 5.2, 11.5, 1H), 2.58 (tt, J = 5.1, 10.1, 1H), 2.49 (dd, J = 3.3, 9.0, 1H), 2.35 (dd, J = 7.5, 9.0, 1H), 2.31 (d, J = 5.8, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.88 (td, J = 4.2, 9.9, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 284 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-diciclohexilacético por ácido 3-metil-2-fenilbutanoico en y (3a/?,4ft,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 14: 1H RMN (500 MHz, p i rid i n a -d5) d ppm 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7, 1H), 7.55 (d, J = 7.3, 2H), 7.50 (t, J = 7.7, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 1H), 3.54 (d, J = 12.9, 1H), 3.46 (d, J = 12.9, 1H), 2.74 (td, J = 2.6, 10.5, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 2.31 (t, J = 8.3, 1H), 2.20 (dd, J = 7.8, 9.8, 1H), 1.94 - 1.54 (m, 15H), 1.46 (d, J = 13.0, 1H), 1.40 (d, J = 14.4, 1H), 1.35 - 1.07 (m, 9H), 0.98 (qd, J = 3.0, 12.3, 1H); EM (ESI + ) m/z 491 (M + H) + .
Ejemplo 158 V1-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se combinaron /S/2-(rerc-butiloxicarbonil)-A/1- {(3af?*,4f?*,6aS*)-2-[3- (t rifluorometil )bencil]octa hidrocicl openta[c] pirro l-4-il}-L-leucinamida (140 mg, 0.281 mmol) del Ejemplo 137 y 2 N de HCI (2.5 mi, 5.00 mmol) en éter, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se recolectaron los sólidos y secaron para dar el compuesto de título como la sal de clorhidrato: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.59 (s, 0.5H), 8.48 (s, 0.5H), 7.89 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.69 (t, J = 6.8, 1H), 7.60 (d, J = 7.8, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 4.96 (s amplio, 2H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.67 (s, 1H), 3.64 (d, J = 13.2, 1H), 3.39 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.35 (d, J = 13.2, 0.5H), 2.81 - 2.70 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 7.5, 15.3, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2.5H), 1.72 - 1.56 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 0.5H), 1.33 - 1.23 (m, 1.5H), 0.90 (dt, J = 6.2, 14.1, 6H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 159 W1-{(3aR*,4A?*,6aS*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-(terc-butiloxicarbonil)-A/1-{(3aS*,4S*,6atf*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida del Ejemplo 138 por A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/1-{(3aR*,4R*,6aS*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.67 (d, J = 7.4, 0.5H), 8.57 (d, J = 7.6, 0.5H), 7.88 (s, 0.5H), 7.81 (s, 0.5H), 7.68 (d, J = 7.3, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 7.3, 14.5, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.65 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.38 (t, J = 13.5, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.08 (dt, J = 6.8, 19.9, 0.5H), 1.96 -1.88 (m, 1.5H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.58 -1.52 (m, 0.5H), 1.42 - 1.20 (m, 4H), 0.90 (dt, J = 6.1, 13.2, 6H); E (ESI+) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 160 ?2^ß???-?/1-{(335*,48*,63/?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-(terc-butiloxicarbonil)-A/ -metil-A/1-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida del Ejemplo 139 por /V2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/1-{(3afi*,4R*,6aS*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.52 (s, 0.5H), 8.29 (s, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.69 (dd, J = 7.6, 18.7, 1H), 7.62 (d, J = 7.6, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8, 18.2, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.2, 0.5H), 3.63 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.42 (d, J = 13.1, 0.5H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 1.9, 9.4, 0.5H), 2.74 (dd, J = 8.5, 18.2, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.41 (s, 1.5H), 2.40 (s, 1.5H), 2.33 (dd, J = 1.9, 9.0, 0.5H), 2.25 (dd, J = 7.3, 9.4, 0.5H), 2.21 - 2.03 (m, 1.5H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.80 - 1.48 (m, 4H), 1.42 - 1.21 (m, 3.5H), 0.94 (d, J = 6.6, 1.5H). 0.93 (d, J = 6.6, 1.5H), 0.90 (d, J = 6.6, 1.5H), 0.87 (d, J = 6.6, 1.5H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 161 A1-{(3aS*,4R*,6a/?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-( terc-butiloxicarbonil)-A/1-{(3aS*,4f?*,6a *)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 148 por /V2-(ferc-butiloxicarbonil)-/V1-{(3af?*,4f?*,6aS*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: 1H RMN (500 MHz, pirid i na-cf5) d ppm 9.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (d, J = 4.3, 1H), 4.40 (dd, J = 6.5, 12.5, 1H), 3.63 - 3.53 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 6.1, 13.6, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 8.8, 16.3, 1H), 2.24 (dd, J = 7.6, 16.5, 1H), 2.16 - 1.88 (m, 5H), 1.85 (dt, J = 7.8, 15.2, 0.5H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.39 (qd, J = 6.6, 14.9, 1.5H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.0, 3H), 0.91 (dd, J = 3.2, 5.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 162 A1-{(3aS*,4/?*,6aR*)-2-[3- (tri fluo rom etil)bencil]oc ta hidro ciclópeo ta [c] pirro l-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-(terc-butiloxicarbonil)-/V1-{(3aS*,4K*,6afl*)-2-[3-(t rif lu orometi I) be ncil]octah id rociclopenta[c] pirro l-4-il}-D-leucinamida del Ejemplo 149 por /V2-(ferc-butiloxicarbon¡l)-/V1-{(3aR*,4R*,6aS*)-2-[3- (triflu orometi I) be nciljoctah id rocíelo pe nta[c]p i rrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: 1H RMN (500 MHz, pirídina-d5) d ppm 8.31 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.4, 15.0, 1H), 4.44 - 4.35 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.5, 2H), 3.46 (dd, J = 5.5, 13.5, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 3.0, 8.8, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.08 (td, J = 6.0, 12.2, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.2, 3H), 0.85 (d, J = 6.2, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 163 W2-metil-W1-{(3aS*,4R*,6a/?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-(terc-butilox¡carbonil)-A/2-metil-/V1-{(3aS*,4R*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida del Ejemplo 150 por /V2-(ferc-butiloxicarbon¡l)-/V1-{(3aR*AR*,6aS*)-2-[Z- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.32 (d, J = 6.0, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6, 1H), 7.55 (d, J = 14.8, 1H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5, 1H), 3.47 (dd, J = 3.1, 13.6, 1H), 3.30 (t, J = 6.7, 1H), 2.86 (d, J = 8.9, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.46 (d, J = 2.5, 3H), 2.42 (dd, J = 8.5, 15.4, 1H), 2.35 -2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.93 -1.82 (m, 2H), 1.74 (ddd, J = 4.0, 9.7, 13.7, 1H), 1.62 (dt, J = 7.4, 15.4, 1H), 1.40 (dt, J = 14.2, 15.7, 1H), 1.3 - 1.22 (m, 3H), 0.91 (dt, J = 3.0, 6.0, 3H), 0.85 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H)\ Ejemplo 164 V2-metil-/V1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-(terc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-/V -{(3aS,4S,6a ?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 153 por /V2-(ferc-butilox¡carbonil)-A/1-{(3a *,4R*,6aS*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.56 (d, J = 7.4, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.6, 1H), 7.61 (d, J = 7.8, 1H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H), 4.54 (dt, J = 6.6, 13.2, 1H), 3.81 (d, J = 13.2, 1H), 3.32 (dd, J = 6.0, 7.9, 1H), 3.28 (d, J = 13.2, 1H), 2.81 (d, J = 9.5, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (d, J = 9.1, 1H), 2.26 (dd, J = 7.4, 9.3, 1H), 2.16 - 2.11 (m, 1H), 1.91 -1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.65 (ddq, J = 6.3, 12.1, 18.8, 3H), 1.26 (td, J = 6.2, 12.7, 1H), 0.95 (d, J = 6.5, 3H), 0.90 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H)+.
Ejemplo 165 V1-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2- metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-(re c-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por N2-(rerc-butiloxicarbonil)-A/1-{(3af?*,4f?*,6aS*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.35 (d, J = 6.9, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 2H), 7.37 (t, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (d, J = 13.2, 1H), 3.33 (t, J = 7.0, 1H), 2.87 (d, J = 8.7, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (dd, J = 5.5, 14.6, 1H), 2.37 (d, J = 8.7, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 7.2, 13.5, 1H), 1.27 (s, 2H), 0.92 (d, J = 6.6, 3H), 0.85 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 344 (M + H) + .
Ejemplo 166 /V2-metil-Af1-{(3aS,4fl,6a/?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-(terc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-/V1-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 155 por A/2-(rerc-but¡loxicarbonil)-/V1-{(3aR*,4fi*,6aS*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 158: 1H RMN (500 MHz, pirid i na-d5) d ppm 8.09 - 7.97 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6, 1H), 7.42 (d, J = 7.6, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 1H), 3.60 (d, J = 12.4, 1H), 3.47 (d, J = 13.6, 1H), 2.87 (d, J = 7.6, 1H), 2.59 (d, J = 9.4, 4H), 2.43 (dt, J = 7.2, 9.1, 1H), 2.34 (dd, J = 1.7, 8.9, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 1H), 1.46 -1.33 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.4, 3H), 0.86 (d, J = 6.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H)+.
Ejemplo 167 W2-metil-W2-(met¡lsulfon¡l)-W -{(3aS,4S,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-L- leucinamida Se agregó a A/2-metil-/V1-{(3aS,4S,6afl)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 164 (122 mg, 0.296 mmol) en diclorometano (0.5 mi) N, /V-diisopropiletilamina (78 µ?, 0.445 mmol) seguido por metanocloruro de sulfonilo (25.4 µ?, 0.326 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche . Se redujo la reacción en volumen y cargó en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12). Se eluyó el compuesto de título con un gradiente de 0% a 5% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos: 1H RMN (500 MHz, piridina-cí5) d ppm 8.59 (d, J = 6.7, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6, 1H), 7.62 (d, J = 7.8, 1H), 7.51 (t, J = 7.7, 1H), 4.78 (dd, J = 6.2, 9.5, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.67 (d, J = 13.3, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (qd, J = 3.3, 7.9, 1H), 2.75 (dd, J = 3.3, 9.6, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.38 - 2.29 (m, 3H), 1.89 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.58 (m, 3H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.6, 3H), 0.81 (d, J = 6.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 490 (M + H) + .
Ejemplo 168 W1-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pi rol-4-il]-A2- metil-N2-(metilsulfonil)-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 165 por A/2-metil-/V1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 167: 1H R N (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.97 (d, J = 7.0, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 2H), 7.37 (d, J = 7.3, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 4.78 (dd, J = 5.1, 10.2, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.1, 1H), 3.46 (d, J = 13.2, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.83 (d, J = 8.7, 1H), 2.55 - 2.47 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 8.1, 14.7, 2H), 2.26 - 2.22 (m, 1H), 2.13 (dt, J = 5.9, 11.7, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.2, 3H), 0.73 (d, J = 5.9, 3H); EM (ESI + ) m/z 422 (M + H)+.
Ejemplo 169 /V2-metil-W2-(metilsulfonil)-W1-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinam ida Se preparó el compuesto de título sustituyendo A/2-metil-/V1-{(3aS,4R,6a )-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 166 por /V -met¡l-/V -{(3aS,4S,6a/?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 167: H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.98 (d, J = 7.4, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 - 7.58 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.78 (dd, J = 5.0, 10.2, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5, 1H), 3.48 (d, J = 13.6, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.84 (d, J = 7.4, 1H), 2.51 (t, J = 5.4, 2H), 2.37 (dd, J = 6.9, 8.9, 1H), 2.32 (d, J = 7.1, 1H), 2.23 (dd, J = 6.8, 8.9, 1H), 2.11 (dd, J = 5.8, 11.8, 1H), 1.93 -1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.2, 3H), 0.73 (d, J = 6.0, 3H); EM (ESI + ) m/z 490 (M + H) + .
Ejemplo 170 /V2-(metilsulfonil)-N1-{(3aS,4«,6a ?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Etapa A: Se combinaron /V-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina (180 mg, 0.778 mmol), hidroxibenzotriazol (119 mg, 0.778 mmol), y (3aS,4 ,6af?)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (201 mg, 0.707 mmol) del Ejemplo 154 Etapa A en diclorometano (1 mi). Despúés de 20 minutos, se agregó y\/-(3-dimetilaminopropil)-?/'-etilcarbodiimida (0.138 mi, 0.778 mmol) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con agua, y separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con 1 mi de diclorometano. Se aplicaron las capas orgánicas combinadas a un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS15-24) y eluyeron con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar N2-(terc-¿)utiloxicarbonil)-A/ -{(3aS,4f?,6a ?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida: 1H R N (500 MHz, pirid¡na-d5) d ppm 8.66 (d, J = 7.1, 1H), 7.97 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 4.70 (dd, J = 5.9, 11.0, 1H), 4.40 (s amplio, 1H), 3.56 (d, J = 13.5, 1H), 3.41 (d, J = 13.5, 1H), 2.74 (d, J = 8.9, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (d, J = 8.4, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 1H), 2.12 (dq, J = 6.0, 12.0, 1H), 1.91 - 1.81 (m, 4H), 1.66 (td, J = 7.4, 14.7, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.87 (d, J = 5.9, 3H), 0.84 (d, J = 5.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Etapa B: Se trató /V2-(ferc-jb_vt¡loxicarbon¡l)-/V1-{(3aS,4R,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida de la Etapa A (0.731 g, 1.469 mmol) en etanol (5 mi) con HCI (4 N en dioxano, 10.0 mi, 40.0 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y eliminó el solvente in vacuo. Se enfrió rápidamente la reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado y extrajo con 3x50 mi de diclorometano. Se eliminó el solvente in vacuo para dar ?/1-{(3aS,4R,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c] pirrol-4-il}-L-leucinamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-c5) d ppm 8.27 (d, J = 7.6, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 6.9, 14.6, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.45 (d, J = 13.5, 1H), 2.84 (dd, J = 2.5, 8.9, 1H), 2.52 (dd, J = 7.2, 14.0, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 2.8, 9.0, 1H), 2.23 (dd, J = 7.2, 8.8, 1H), 2.09 (td, J = 6.0, 12.0, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 4H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (ddt, J = 6.3, 8.7, 12.6, 1H), 0.90 (d, J = 6.4, 3H), 0.84 (d, J = 6.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aS,4R,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c] p¡rrol-4-il}-L-leucinamida de la Etapa B por A2-metil-/V1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c] pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 167: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.41 (d, J = 9.4, 1H), 9.22 (d, J = 7.3, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (d, J = 14.0, 2H), 7.43 (dd, J = 6.2, 13.9, 1H), 4.47 (tt, J = 6.3, 12.5, 2H), 3.59 (d, J = 13.5, 1H), 3.48 (d, J = 13.6, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 2.3, 9.1, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 7.0, 9.0, 1H), 2.34 (dd, J = 2.3, 9.0, 1H), 2.24 (dd, J = 6.9, 8.8, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.99 (dq, J = 6.7, 20.2, 1H), 1.89 (ddd, J = 6.0, 10.8, 15.0, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (ddd, J = 6.3, 10.7, 12.2, 1H), 0.82 (d, J = 6.7, 3H), 0.79 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 171 N2-(metilsulfonil)-/V1-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina por A/-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en la Etapa A y después siguiendo los procedimientos descritos en las Etapas B y C del Ejemplo 170: 1H RMN (500 MHz, pirid¡na-d5) d ppm 9.42 (d, J = 9.3, 1H), 9.22 (d, J = 7.3, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.7, 2H), 7.44 (dd, J = 8.7, 16.4, 1H), 4.51 - 4.41 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.5, 1H), 3.49 (d, J = 13.6, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.87 (dd, J = 2.8, 9.1, 1H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.55 (dd, J = 9.0, 15.6, 1H), 2.49 (dd, J = 7.3, 9.0, 1H), 2.33 (dd, J = 3.0, 9.0, 1H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.12 (dq, J = 5.8, 11.9, 1H), 1.98 (td, J = 6.7, 13.5, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 5.6, 8.5, 13.8, 1H), 1.63 (dt, J = 7.5, 19.4, 1H), 1.45 -1.36 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.7, 3H), 0.78 (d, J = 6.5, 3H); E (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 172 A2-(cicloprop¡lsulfonil)-A1-{(3aS,4 ?,6a ?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ciclopropancloruro de sulfonilo por metanocloruro de sulfonilo y /V1-{(3aS,4f?,6aR)-2-[3- (trifluorometil) encil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por A/2-metil-/V1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 167: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 9.34 (d, J = 9.4, 1H), 9.03 (d, J = 7.2, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10.5, 2H), 7.44 (dd, J = 6.1, 13.8, 1H), 4.45 (dd, J = 6.4, 11.7, 2H), 3.57 (d, J = 13.5, 1H), 3.49 (d, J = 13.5, 1H), 2.84 (dd, J = 2.4, 9.1, 1H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 7.0, 8.9, 1H), 2.34 (dd, J = 2.5, 9.0, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.18 (td, J = 5.8, 11.9, 1H), 2.04 (dt, J = 6.9, 20.3, 1H), 1.91 (ddd, J = 4.1, 7.2, 14.3, 2H), 1.77 (ddd, J = 5.3, 8.7, 13.8, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.44 (ddd, J = 6.1, 12.3, 18.6, 1H), 1.33 (td, J = 4.7, 11.0, 1H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 0.91 (ddd, J = 4.5, 8.5, 11.2, 1H), 0.88 - 0.85 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.7, 3H), 0.82 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 502 (M + H) + .
Ejemplo 173 A2-(isobutilsulfonil)-/V -{(3aS,4f?,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-metilpropano-1 -sulfonilo por metanocloruro de sulfonilo y ?/1-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por /V -metil-/V1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 167: 1H RMN (500 MHz, piridina- /5) d ppm 9.34 (d, J = 9.3, 1H), 9.20 (d, J = 7.4, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.6, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 3.61 (d, J = 13.5, 1H), 3.52 (d, J = 13.6, 1H), 3.19 - 3.16 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 2.0, 9.0, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 3H), 2.42 (dd, J = 6.8, 8.9, 1H), 2.37 (dd, J = 2.1, 9.0, 1H), 2.27 (dd, J = 6.9, 8.8, 1H), 2.18 (td, J = 5.8, 11.7, 1H), 2.01 (tt, J = 6.7, 13.4, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.73 (tdd, J = 6.3, 10.3, 14.9, 2H), 1.45 (ddt, J = 6.2, 9.0, 12.2, 1H), 1.08 (d, J = 6.7, 3H), 1.04 (d, J = 6.7, 3H), 0.81 (app t, J = 7.0, 6H); E (ESI + ) m/z 518 (M + H) + .
Ejemplo 174 A2-(ciclopropilsulfonil)-/V1-{(3aS,4S,6a ?)-2-[3- (trifl uorometil )bencil]octah idrociclope nta[c]pi r rol -4-il}-L- leucinamida Etapa A: Se preparó A/1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(t rif I uorometil ) be ncil]octah id rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida como se describe en los procedimientos en el Ejemplo 170 Etapas A-B sustituyendo (3aS,4S,6afi)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 152 Etapa A por (3aS,4f?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.57 - 8.51 (m, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 3.73 (d, J = 13.1, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.35 (d, J = 13.1, 1H), 2.80 (dd, J = 2.6, 9.4, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 2.5, 9.0, 1H), 2.24 - 1.79 (m, 7H), 1.73 - 1.50 (m, 3H), 1.47 - 1.21 (m, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 6H).
Etapa B: a A/ -{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil] octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida de la Etapa A (80 mg, 0.184 mmol) en diclorometano (0.5 mi) se agregó trietilamina (0.064 ml, 0.461 mmol) seguido por ciclopropancloruro de sulfonilo (38.9 mg, 0.277 mmol) en una solución de 300 µ? de diclorometano y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se redujo la reacción en volumen y cargó en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12). Se eluyó el compuesto de título con un gradiente de 20% a 100% de acetato de etilo/hexanos durante 20 minutos para dar A/2-(ciclopropilsulfonil)-/ 1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(t rifluorometil ) be ncil]octah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 9.34 (d, J = 9.0, 1H), 8.84 (d, J = 6.8, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5, 1H), 7.59 (d, J = 12.3, 1H), 7.43 (dd, J = 6.6, 14.3, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.76 (d, J = 13.2, 1H), 3.41 (d, J = 13.2, 1H), 2.99 (qd, J = 4.2, 8.0, 1H), 2.90 (dd, J = 3.6, 9.5, 1H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 8.5, 19.8, 2H), 2.30 (dd, J = 3.4, 9.2, 1H), 2.02 (td, J = 6.5, 13.7, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.71 (td, J = 6.2, 11.6, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 1.22 (dt, J = 4.7, 10.8, 1H), 0.93 (ddd, J = 6.6, 12.3, 14.0, 2H), 0.87 (d, J = 6.5, 3H), 0.84 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI+) m/z 502 ( + H) + .
Ejemplo 175 /V2-acetilo-A2-metil-W -{(3aS,4S,6a/?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se agregó a /V2-metil-/V1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida (123 mg, 0.299 mmol) del Ejemplo 164 en diclorometano (0.5 mi) /V,A/-diisopropiletilamina (78 µ?, 0.448 mmol) seguido por anhidruro acético (33.9 µ?, 0.359 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se redujo la reacción en volumen y cargó en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12), y se eluyó el producto con un gradiente de 0% a 5% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos. Se eliminó el solvente in vacuo para proporcionar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.10 (d, J = 7.1, 1H), 7.81 (d, J = 7.5, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8, 1H), 7.56 (d, J = 7.7, 1H), 5.54 (dd, J = 6.5, 9.2, 1H), 4.41 (dt, J = 7.3, 14.5, 1H), 3.62 (d, J = 13.2, 1H), 3.49 (d, J = 13.2, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.84 -2.77 (m, 1H), 2.73 (dd, J = 2.8, 9.5, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 2.8, 9.0, 1H), 2.25 (dt, J = 7.7, 17.0, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.85 (ddd, J = 5.6, 9.9, 13.2, 1H), 1.81 -1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.46 (m, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 1H), 0.87 (d, J = 2.7, 3H), 0.85 (d, J = 2.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 454 (M + H) + .
Ejemplo 176 W2-(2,2-dimetilpropanoil)-/V2-metil-/V1-{(3aS,4R,6a ?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se agregó a A/2-metil-/\/1-{(3aS,4f?l6af?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida (38.9 mg, 0.095 mmol) del Ejemplo 166 en diclorometano (0.5 mi) A/./V-diisopropiletilamina (24.77 µ?, 0.142 mmol) seguido por cloruro de pivaloilo (12.79 µ?, 0.104 mmol), y se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante la noche. Se redujo la reacción en volumen y cargó en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-4). Se eluyó el compuesto de título con un gradiente de 0% a 100% de acetato de etilo/hexanos durante 15 minutos: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.81 (d, J = 7.4, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 6.6, 14.3, 1H), 5.45 (dd, J = 7.0, 8.7, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.5, 1H), 3.44 (d, J = 13.5, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 2.6, 8.9, 1H), 2.53 -2.45 (m, 1H), 2.41 (ddd, J = 2.7, 8.3, 12.0, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 3.0, 9.0, 1H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 2.05 (dq, J = 6.0, 12.0, 1H), 1.86 - 1.80 (m, 3H), 1.55 (ddd, J = 6.9, 12.8, 19.6, 2H), 1.41 - 1.31 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.7, 3H), 0.82 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 177 A2-(2,2-dimetilpropanoil)-/V -{(3aS,4/?,6a/?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título como se describe en el Ejemplo 176 sustituyendo A/1-{(3aS,4tf .eatf^-lS-ítrifluorometilJbenciljoctahidrociclopentatcjpirrol^-MJ-L-leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por A/2-metil-/V1-{(3aS,4R,6aK)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida: 1H RMN (500 MHz, pi rid i na-d5) d ppm 8.77 (d, J = 7.3, 1H), 7.86 (d, J = 8.4, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, J = 10.6, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.55 (d, J = 13.5, 1H), 3.41 (d, J = 13.5, 1H), 2.71 (d, J = 9.0, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.34 (dd, J = 6.9, 8.9, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.12 (dq, J = 6.1, 12.3, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 5H), 1.66 (dt, J = 7.1, 19.3, 1H), 1.39 (d, J = 6.9, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.84 (d, J = 6.1, 3H), 0.82 (d, J = 6.1, 3H); EM (ESI + ) m/z 482 ( + H) + .
Ejemplo 178 ¡sobutil(S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4P,6aft)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato Se preparó el compuesto de título sustituyendo carbonoclorhidrato de isobutilo por metanocloruro de sulfonilo y A/1-{(3aS,4R,6afi)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por A/2-metil-/V1-{(3aS,4S,6afi)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 167: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.83 (d, J = 6.8, 1H), 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 7.5, 15.2, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 6.7, 10.3, 1H), 3.92 (dd, J = 6.7, 10.4, 1H), 3.56 (d, J = 13.4, 1H), 3.40 (d, J = 13.5, 1H), 2.77 (d, J = 7.0, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.24 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.14 (td, J = 5.9, 11.9, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 5H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.45 - 1.34 (m, 1H), 0.87 (d, J = 5.9, 3H), 0.84 (d, J = 5.8, 3H), 0.82 (d, J = 4.3, 3H), 0.80 (d, J = 4.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 179 ciclopentilo (S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R,6aR)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamlno)pentan-2-ilcarbamato Se preparó el compuesto de título sustituyendo carbonoclorhidrato de ciclopentilo por metanocloruro de sulfonilo y A/1-{(3aS,4 ?,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por A/2-metil-/\/1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 167: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.82 (d, J = 7.0, 1H), 8.26 (d, J = 8.6, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.8, 1H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 4.77 (dd, J = 7.0, 15.0, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.4, 1H), 3.40 (d, J = 13.6, 1H), 2.76 (d, J = 9.0, 1H), 2.55 - 2.46 (m, 2H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.27 (d, J = 7.2, 1H), 2.21 (t, J = 7.9, 1H), 2.13 (dq, J = 6.2, 12.5, 1H), 1.94 -1.83 (m, 4H), 1.77 (dd, J = 6.9, 12.4, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 3H), 1.58 (dt, J = 8.0, 14.7, 2H), 1.39 (td, J = 9.0, 14.1, 3H), 0.87 (d, J = 5.9, 3H), 0.84 (d, J = 5.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 510 ( + H) + .
Ejemplo 180 W2-[(terc-butilamino)carbonil]-W1-{(3aS,4/?,6aR)-2-[3- (tri fluorometil)bencil]oc ta hid rocíelo pen ta [c] pirro I -4 -il}-L- leucinamida Se agregó a A/1-{(3aS,4fl,6aft)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida (113 mg, 0.284 mmol) del Ejemplo 170 Etapa B en diclorometano (0.5 mi) 2-isocianato-2-metilpropano (35.1 µ?, 0.313 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se redujo la reacción en volumen y cargó en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12). Se eluyó el compuesto de título con un gradiente de 0% a 10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.74 (d, J = 8.3, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.5, 2H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 6.56 (d, J = 8.6, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.88 (td, J = 5.6, 8.9, 1H), 4.41 -4.33 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.5, 1H), 3.41 (d, J = 13.6, 1H), 2.71 (dd, J = 1.7, 9.2, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 6.9, 8.9, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.11 (dq, J = 6.1, 12.1, 1H), 1.92 - 1.77 (m, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 0.85 (d, J = 3.3, 3H), 0.84 (d, J = 3.2, 3H); E (ESI + ) m/z 497 (M + H)+.
Ejemplo 181 W2-[(ciclopentilamino)carbonil]-A1-{(3aS,4/?,6a ?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo isocianatociclopentano por 2-isocianato-2-metilpropano como se describe en el procedimiento en el Ejemplo 180: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.84 (d, J = 7.2, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 -7.53 (m, 2H), 7.44 (t, J = 9.1, 2H), 6.60 (d, J = 7.4, 1H), 6.57 (d, J = 8.8, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.56 (d, J = 13.7, 1H), 3.40 (d, J = 13.6, 1H), 2.73 (dd, J = 1.9, 9.3, 1H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 2.34 (dd, J = 7.0, 9.0, 1H), 2.26 (dd, J = 1.8, 8.9, 1H), 2.24 - 2.20 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 1H), 1.90 (tdd, J = 5.7, 12.5, 18.4, 4H), 1.80 (ddd, J = 5.7, 7.9, 13.6, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.51 (dt, J = 6.3, 14.9, 3H), 1.41 (tt, J = 7.2, 11.8, 4H), 0.85 (d, J = 6.5, 6H); EM (ESI + ) m/z 509 (M + H) + .
Ejemplo 182 A2-metil-W1-((3aS,4R,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó A/1-[(3aS,4f?,6aR)-octah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-¡l]-A/2-(ferc-/butiloxicarbo ni \)-N2-metil-L-leucinamida sustituyendo /S/1-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahídrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(íerc-¿»íytiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por A/-[(3aS,4S,6aR)-2-be n ci locta h id rocíelo pe nta[c]pirrol-4-il]-2,2-dicicl oh exil aceta mida en el Ejemplo 53.
Etapa B: Se agregó a A/1-[(3aS,4f?,6aR)-Octahidrociclopenta[c]pirrol-4-íl]-/V2-(rerc-Dütiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida de la Etapa A (220 mg, 0.622 mmol) en diclorometano (5.0 mi) trietilamina (0.130 mi, 0.934 mmol) seguido por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo (0.110 mi, 0.685 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se redujo la reacción en volumen y cargó en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-24). Se eluyó el compuesto de título con un gradiente de 0% a 10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar N2-(terc-óiytiloxicarbonil)-/V2-met¡l-A/1-((3aS,4R,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.32 (bs, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.68 (t, J = 7.9, 1H), 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 4H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.71 (m, 3H), 1.62 - 1.48 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.22 (m, 1H), 0.87 (dd, J = 6.6, 15.5, 6H).
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-(rerc-3¿ytiloxicarbonil)-/V2-metil-A/1-((3aS,4f?,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octa idrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida por /V2-(rerc-feutiloxicarbonil)-/V -{(3a *,4f?*,6aS*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 158: 1H RMN (500 MHz, pi r id i n a -d5) d ppm 8.38 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.8, 1H), 8.20 (d, J = 7.8, 1H), 7.91 (d, J = 8.0, 1H), 7.72 (t, J = 7.8, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 2.2, 10.0, 1H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 7.4, 9.9, 1H), 2.95 (dd, J = 7.2, 9.6, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (ddd, J = 5.8, 7.9, 13.6, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 2H), 1.29 (ddd, J = 6.4, 12.8, 16.2, 1H), 0.89 (d, J = 6.6, 3H), 0.84 (d, J = 6.6, 3H); E (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 183 /V2-metil-V1-((3aS,4R,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pjrrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título como se describe en el Ejemplo 182 sustituyendo cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en la Etapa B: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.30 (d, J = 7.1, 1H), 8.14 (d, J = 8.2, 2H), 7.90 (d, J = 8.3, 2H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 2.6, 10.0, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 7.3, 9.6, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (ddd, J = 5.9, 7.9, 13.7, 1H), 1.61 -1.52 (m, 2H); 1.30 (ddt, J = 6.7, 9.9, 13.4, 1H), 0.90 (d, J = 6.6, 3H), 0.84 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H)+.
Ejemplo 184 W1-((3aS,4?,6a/?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó A/ -[(3aS,4 ,6a )-2-benciloctah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(fe/-c-¿»utiloxicarbon¡l)-L-leucinamida sustituyendo /V-(ferc-butoxicarbon¡l)-L-leuc¡na por ácido (S)-2-fenilbutanoico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 Etapa F: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.64 (d, J = 7.1, 1H), 7.97 (d, J = 8.5, 1H), 7.41 (d, J = 7.3, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.56 (d, J = 13.1, 1H), 3.39 (d, J = 13.1, 1H), 2.74 (d, J = 8.9, 1H), 2.48 (s, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 3H), 2.14 (td, J = 6.3, 12.4, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.0, 1H), 0.86 (dd, J = 5.8, 13.4, 6H).
Etapa B: Se preparó el compuesto de título como se describe con el procedimientos en el Ejemplo 182 Etapas A-C sustituyendo /V1-[(3aS,4/?,6aft)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(ferc-£>ivtiloxicarbonil)-L-leucinamida de la Etapa A por N1-[(3aS,4R,QaR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-/\/2-(ferc-?t;tiloxicarbonil)-V2-metil-L-leucinamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-<_5) d ppm 8.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.9, 1H), 8.18 (d, J = 7.9, 1H), 7.91 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 2.5, 9.9, 1H), 3.55 (dd, J = 4.4, 9.3, 1H), 3.17 (dd, J = 2.7, 9.7, 1H), 3.07 (dd, J = 7.6, 9.8, 1H), 2.91 (dd, J = 7.3, 9.6, 1H), 2.55 -2.45 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.97 - 1.78 (m, 5H), 1.52 (ddd, J = 4.5, 9.5, 18.5, 2H), 1.27 (ddt, J = 6.7, 9.6, 13.2, 1H), 0.89 (d, J = 6.4, 3H), 0.83 (d, J = 6.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 185 y Ejemplo 186 3-(trifluorometil)-W-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3- (trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}bencensulfonamida (Ejemplo 185) y 3-(trifluorometil)-W-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}bencensulfonamida (Ejemplo 186) Se agregó a (3aS*,6a *)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 122 Etapa E (200 mg, 0.703 mmol) en diclorometano (2 mi) trietilamina (0.147 mi, 1.055 mmol) seguido por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo (0.124 mi, 0.774 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente la reacción con agua y extrajo con diclorometano. Se redujeron los orgánicos en volumen y cargaron en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-24). Se eluyeron los compuestos de título con un gradiente de 0% a 10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos.
Ejemplo 185: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9, 1H), 7.82 (d, J = 7.8, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8, 1H), 7.57 (d, J = 8.2, 2H), 7.50 (d, J = 7.7, 1H), 7.40 (t, J = 7.7, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.4, 1H), 3.37 (d, J = 13.4, 1H), 2.78 (dd, J = 4.3, 9.6, 1H), 2.69 (dd, J = 4.4, 7.7, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 2H), 2.22 (dt, J = 8.0, 12.6, 2H), 1.89 (qd, J = 7.1, 11.0, 1H), 1.65 (dtd, J = 2.9, 6.2, 8.9, 1H), 1.57 - I.47 (m, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 493 (M + H) + .
Ejemplo 186: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.51 (d, J = 7.3, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9, 1H), 7.81 (d, J = 7.7, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 3.2, 7.9, 2H), 7.55 (d, J = 7.7, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.61 (dd, J = 1.9, 9.2, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 2.0, 9.0, 1H), 2.18 (ddd, J = 6.8, 9.0, 12.7, 2H), 1.96 (td, J = 5.9, II.8, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.64 - 1.54 (m, 1H), 1.29 (ddt, J = 6.4, 10.0, 12.6, 1H); EM (ESI + ) m/z 493 (M + H) + .
Ejemplo 187 3-(trifluorometil)-W-{(3aS,4S,6a ?)-2-[3- (trifluorometil)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aS,4S,6aR)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 152 Etapa A por (3aS\6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 185: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 9.26 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9, 1H), 7.82 (d, J = 7.8, 1H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.57 (d, J = 9.8, 2H), 7.50 (d, J = 7.7, 1H), 7.40 (t, J = 7.7, 1H), 3.87 (dd, J = 7.1, 16.1, 1H), 3.48 (d, J = 13.4, 1H), 3.38 (d, J = 13.4, 1H), 2.77 (dd, J = 4.3, 9.6, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.26 -2.19 (m, 2H), 1.89 (qd, J = 7.1, 10.9, 1H), 1.65 (dtd, J = 2.9, 6.2, 8.9, 1H), 1.52 (dq, J = 8.3, 12.8, 1H), 1.34 - 1.26 (m, 1H); E (ESI + ) m/z 493 (M + H) + .
Ejemplo 188 3-(trifluorometil)-/V-{(3a/?,4R,6aS)-2-[3- (trifl uo rom etil)bencil]oc ta hid rocíelo pen ta [c] pirro I -4 - il}bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4R,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 157 Etapa A por (3aS*,6aR*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 185: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 9.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.9, 1H), 7.82 (d, J = 7.8, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.57 (d, J = 9.2, 1H), 7.50 (d, J = 7.6, 1H), 7.40 (t, J = 7.7, 1H), 3.87 (dd, J = 7.1, 16.2, 1H), 3.47 (d, J = 13.4, 1H), 3.37 (d, J = 13.4, 1H), 2.77 (dd, J = 4.3, 9.6, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.89 (qd, J = 7.1, 11.0, 1H), 1.65 (dtd, J = 2.9, 6.2, 8.9, 1H), 1.52 (dq, J = 8.4, 12.9, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 493 (M + H)+.
Ejemplo 189 3-(trifluorometil)-W-{(3aS,4R,6af?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aS,4R,6aR)-2-(3- (trifluorometil)benc¡l)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina del Ejemplo 154 Etapa A por (3aS*,6aR*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 185: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 9.51 (d, J = 6.7, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8, 1H), 7.81 (d, J = 7.9, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 3H), 7.45 (t, J = 7.6, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 2.61 (d, J = 9.4, 1H), 2.57 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 1.9, 9.0, 1H), 2.18 (ddd, J = 6.9, 9.0, 13.4, 2H), 1.96 (ddd, J = 5.1, 11.0, 16.3, 1H), 1.84 (dt, J = 7.5, 12.3, 1H), 1.58 (dt, J = 9.3, 12.1, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 493 (M + H) + .
Ejemplo 190 A/-[(3a5,4/?,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 16 Etapa E por (3aS*,6aR*)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 185: 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 9.49 (d, J = 7.0, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.9, 1H), 7.81 (d, J = 7.8, 1H), 7.60 (d, J = 8.0, 1H), 7.38 (d, J = 4.7, 4H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.47 (q, J = 13.1, 2H), 2.61 (dd, J = 2.0, 9.2, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 2.0, 9.0, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.99 (td, J = 5.9, 11.7, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.29 (ddt, J = 6.4, 10.0, 12.6, 1H); EM (ESI + ) m/z 425 (M + H) + .
Ejemplo 191 /V-{(3aS,4/?,6a/?)-2-[6,6-bis(4- f luorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3- (trifl uo rometil) be ncensulfon amida Etapa A: Se preparó A/-((3aS,4ft,6a/?)-octa h id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il)-3- (trifluorometil)bencensulfonamida sustituyendo A/-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- (trifluorometil)bencensulfonamida del Ejemplo 190 por N-[(3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 53.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y /V-((3aS,4R,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-3-(trifluorometil)bencensulfonamida de la Etapa A por 2,2-diciclohexil-W-[(3aS,4S,6aft)-octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, p¡rid¡na-d5) d ppm 9.53 (d, J = 6.8, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.9, 1H), 7.82 (d, J = 7.8, 1H), 7.63 (t, J = 7.8, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.7, 4H), 3.97 (t, J = 7.8, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 2.66 (d, J = 9.4, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.39 (d, J = 8.5, 1H), 2.24 (dt, J = 5.8, 12.0, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.87 (dt, J = 6.8, 11.4, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.34 (ddd, J = 6.9, 17.6, 29.2, 7H); EM (ESI + ) m/z 607 (M + H) + .
Ejemplo 192 A-{(3aS,4R,6a/?)-2-[3,5- bis(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y A/-((3aS,4R,6a :?)-octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-3-(trifluorometil)bencensulfonamida del Ejemplo 191 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljacetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 Hz, piridina-d5) d ppm 9.53 (d, J - 7.4, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.81 (d, J = 7.8, 1H), 7.60 (t, J = 7.9, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.68 - 2.64 (m, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.23 (dt, J = 5.9, 8.9, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.59 (ddd, J = 8.2, 11.8, 13.0, 1H), 1.35 - 1.24 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 561 ( + H) + .
Ejemplo 193 A/-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3,3-bis(4- f luorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,3-bis(4-fluorofenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído y N-((3aS,4 ,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-3-(trifluorometil)bencensulfonamida del Ejemplo 191 Etapa A por 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6a )-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-MJacetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.56 (d, J = 7.4, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.9, 1H), 7.80 (d, J = 7.8, 1H), 7.61 (d, J = 7.8, 1H), 7.37 (dd, J = 5.6, 8.4, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.16 (dt, J = 8.7, 12.8, 4H), 4.19 (t, J = 7.7, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 2.69 (d, J = 9.1, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (d, J = 8.7, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 7.8, 15.3, 2H), 2.06 (dd, J = 9.2, 16.3, 2H), 1.98 (dt, J = 5.7, 16.5, 1H), 1.89 (dd, J = 12.0, 19.0, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 565 (M + H) + .
Ejemplo 194 N-{(3aS,4 ?,6aR)-2-[3-fluoro-4- (trifluorometil)bencil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído y N-( (3a S,4R, 6a f?)-octah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il)-3-(trifluorometil)bencensulfonamida del Ejemplo 191 Etapa A por 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6a/R)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida en el procedimiento descrito por el Ejemplo 54: 1H RMN (500 MHz, pirid ina-d5) d ppm 9.56 (d, J = 6.8, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.9, 1H), 7.82 (d, J = 7.6, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.29 (d, J = 11.8, 1H), 7.21 (s, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.64 (d, J = 9.3, 1H), 2.55 (ddd, J = 8.5, 13.8, 27.5, 2H), 2.35 (d, J = 8.7, 1H), 2.17 (dd, J = 7.9, 15.7, 2H), 1.99 (dt, J = 5.9, 16.5, 1H), 1.87 (dt, J = 7.3, 12.1, 1H), 1.60 (dt, J = 8.3, 10.0, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 510 (M + H) + .
Ejemplo 195 W-[(3aS,4S,6a ?)-2-(4-hidrox¡but¡l)octahidroc¡clopenta[c]pirrol- 4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida Etapa A: Se preparó /V-((3aS,4S,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c] pirro l-4-il)-3- (trifluorometil)bencensulfonamida sustituyendo (3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 14 Etapa C por (3aS*,6a ?*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 185.
Etapa B: Se agregó A/-((3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-3- (trifluorometil)bencensulfonamida (0.4237 g, 0.998 mmol) de la Etapa A en tetrahidrofurano (10 mi) a 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (humedad, 0.085 g, 0.603 mmol) en una botella de presión de 50 mi bajo nitrógeno. Después se colocó la mezcla de reacción bajo una atmósfero de hidrógeno (30 psi) y agitó a 50°C durante 18 horas. Se filtró la mezcla a través de una mebrana de nylon y eliminó el solvente in vacuo. Purificó el material crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano proporcionando el compuesto de título: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.50 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.9, 1H), 7.85 (d, J = 7.8, 1H), 7.68 (t, J = 7.8, 1H), 3.89 (dd, J = 8.4, 14.2, 1H), 3.82 (t, J = 6.2, 2H), 2.82 (dd, J = 3.3, 9.7, 1H), 2.62 (qd, J = 3.4, 7.9, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (d, J = 4.5, 2H), 2.26 (dd, J = 6.8, 11.7, 2H), 2.10 (t, J = 8.7, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 5H), 1.32 (dd, J = 6.1, 9.6, 1H); EM (ESI + ) m/z 407 (M + H) + .
Ejemplo 196 (3aS*,4S*,6aR*)-/V,/V-diciclopropil-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Se combinaron (3aS*,4S*,6aR*)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (228 mg, 0.802 mmol) del Ejemplo 122 Etapa E y (1-etoxiciclopropoxi)trimet¡lsilano (140 mg, 0.802 mmol) en diclorometano (1.5 mi) y agregaron 5 mi de ácido acético. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, y después se agregó PS-cianoborohidruro (343 mg, 0.802 mmol). Se calentó la reacción a 40°C durante la noche. La cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1-10% de metanol (2 N amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.58 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6, 2H), 7.42 (d, J = 7.6, 1H), 3.64 (d, J = 13.6, 1H), 3.51 (d, J = 13.6, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 3H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 5.4, 9.4, 3H), 2.41 (t, J = 8.3, 1H), 2.16 (dd, J = 4.7, 8.7, 1H), 1.97 - 1.70 (m, 7H), 1.70 - 1.59 (m, 3H), 1.40 (dd, J = 6.7, 12.6, 1H); E (ESI + ) m/z 365 ( + H) + .
Ejemplo 197 y Ejemplo 198 (3aS*,4/?*,6aR*)-2-bencil-/V- ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (Ejemplo 197) y (3aS*,4S*,6a/?*)-2-bencil-A/- ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (Ejemplo 198) Se combinaron 2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5 -)-ona (0.578 g, 2.68 mmol), ciclopropilamina (0.189 mi, 2.68 mmol), y ácido acético (10 mi) en diclorometano (20 mi). Se agregó PS-cianoborohidruro (1.147 g, 2.68 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después filtró y lavó la resina con diclorometano. Se eliminó el solvente in vacuo, y aplicó el material crudo a una columna de gel de sílice y eluyó con 1-10% de metanol(2 N de amoníaco)/diclorometano para dar los compuestos de título. (3aS*,4f?*,6af?*)-2-bencil-/V-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (Ejemplo 197): 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d ppm 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.14 (ddd, J = 5.7, 7.3, 10.5, 1H), 2.84 (t, J = 8.4, 1H), 2.77 - 2.55 (m, 3H), 2.41 (dd, J = 6.2, 9.4, 1H), 2.14 -2.02 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 3H), 1.46 -1.35 (m, 1H), 0.40 (tdd, J = 1.3, 3.0, 4.7, 2H), 0.31 (ddd, J = 2.8, 4.3, 6.2, 2H); EM (ESI + ) m/z 256 ( + H) + . (3aS*,4S*,6a *)-2-bencil-/V-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (Ejemplo 198): 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 3.66 - 3.50 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.54 - 2.50 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 3.8, 9.0, 1H), 2.26 (dt, J = 5.0, 16.3, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.82 (m, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.36 - 0.30 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 256 (M + H) + .
Ejemplo 199 V-[(3aS*,4S*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W- ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida Se combinaron (3aS*,4S*,6aft*)-2-bencil-/V- ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (382 mg, 1.490 mmol) del Ejemplo 198, trietilamina (312 µ?, 2.235 mmol), y cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo (262 µ?, 1.639 mmol) en tetrahidrofurano (7 mi). Se agregó una cantidad catalítica de (dimetilamino)piridina, y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se redujo el solvente en volumen, y aplicó el material crudo a gel de sílice y eluyó con 20% a 100% de acetato de etilo/hexanos para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9, 1H), 7.93 (d, J = 7.8, 1H), 7.74 (t, J = 7.9, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 2H), 7.36 (t, J = 7.4, 2H), 7.29 (t, J = 7.2, 1H), 3.97 (ddd, J = 6.1, 7.7, 13.5, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 3.17 (dt, J = 5.9, 11.8, 1H), 2.82 (dd, J = 3.6, 9.7, 1H), 2.55 (t, J = 8.2, 1H), 2.51 - 2.43 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 1H), 1.57 (dt, J = 5.9, 11.6, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.80 (ddd, J = 6.9, 9.8, 12.4, 1H), 0.73 - 0.65 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 465 ( + H) + .
Ejemplo 200 /V-[(3aS*,4f?*,6a ?*)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-A- ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aS*,4/?*,6a/?*)-2-bencil-A/-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 197 por (3aS*,4S*,6a *)-2-bencil-A/-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 199: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8, 1H), 7.92 (d, J = 7.8, 1H), 7.69 (t, J = 7.9, 1H), 7.49 (d, J = 7.4, 2H), 7.41 (t, J = 7.6, 2H), 7.31 (t, J = 7.3, 1H), 4.41 (dd, J = 7.7, 17.3, 1H), 3.63 (d, J = 13.2, 1H), 3.53 (d, J = 13.2, 1H), 2.87 (d, J = 8.9, 1H), 2.70 (dd, J = 8.2, 15.9, 1H), 2.49 (d, J = 8.9, 1H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.94 (m, 1H), 1.84 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 1.18 (ddd, J = 5.1, 6.9, 10.5, 1H), 0.99 (dq, J = 4.7, 6.7, 1H), 0.81 - 0.74 (m, 1H), 0.69 (ddd, J = 6.9, 10.8, 11.8, 1H); EM (ESI + ) m/z 465 (M + H)+.
Ejemplo 201 W-ciclopropil-W-[(3aS*,4S*,6aR*)-octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida Se agregaron (3aS*,4S*,6aft*)-2-bencil-/\/-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (0.308 g, 0.663mmol) del Ejemplo 199 y metanol (2 mi) a 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (humedad, 4 mg) en una botella de presión de 50 mi. Se agitó la reacción durante 16 horas bajo hidrógeno (30 psi) a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una mebrana de nylon y eliminó el solvente in vacuo. Se cromatografió el material crudo en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS15-24) eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.9, 1H), 7.87 (d, J = 7.9, 1H), 7.70 (t, J = 7.8, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 7.8, 10.7, 1H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.46 (dd, J = 5.9, 10.8, 1H), 2.05 (qd, J = 7.0, 12.1, 1H), 1.79 (ddd, J = 3.9, 6.8, 10.7, 1H), 1.72 - 1.63 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 4.8, 6.1, 1H), 1.48 (td, J = 6.9, 12.8, 1H), 1.31 (ddd, J = 2.7, 5.5, 8.8, 1H), 0.92 - 0.70 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 375 (M + H) + .
Ejemplo 202 N-{(3aS* ,4S* ,6aRi^)-2'[6,6-b s(í4- f uorofen'\\)he \\]octah <^roc c\ope ta[c]p\rto\- -\\}-N· ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida Se combinaron A/-ciclopropil-/V-[(3aS*,4S*,6af?*)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil) bencensulfonamida del Ejemplo 201 (140mg, 0.374 mmol) y 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanal (108 mg, 0.374 mmol) en diclorometano (2 mi) y se agregó después ácido acético (1 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se agregó PS-cianoborohidruro (306 mg, 0.748 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, después filtró y lavó la resina con diclorometano. Se eliminó el solvente ¡n vacuo y purificó el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12) eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.9, 1H), 7.95 (d, J = 7.9, 1H), 7.76 (dd, J = 6.4, 14.2, 1H), 7.33 (dd, J = 5.6, 8.3, 4H), 7.18 - 7.11 (m, 4H), 3.96 (dd, J = 8.0, 16.3, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 3.5, 9.5, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 2.39 (t, J = 8.0, 1H), 2.31 -2.21 (m, 4H), 2.03 (dd, J = 7.8, 15.3, 2H), 1.91 (dt, J = 3.5, 10.4, 1H), 1.59 (dt, J = 5.6, 11.5, 1H), 1.51 (dd, J = 10.6, 16.2, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 6H), 1.28 (dd, J = 7.4, 15.1, 2H), 1.08 (td, J = 5.0, 10.5, 1H), 0.84 (dt, J = 6.9, 12.6, 1H), 0.75 - 0.66 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 647 (M + H) + .
Ejemplo 203 W-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3,3-bis(4- f luorof en ¡l)propil] o ctahidro ciclope nta[c] pirro ?-4-?}-?/ - ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,3-bis(4-fluorofenil)propanal por 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanal en el procedimiento descrito por el Ejemplo 202: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.49 (s, 1H), 8.35 (d, J = 7.9, 1H), 7.94 (d, J = 7.8, 1H), 7.77 (t, J = 7.9, 1H), 7.34 (ddd, J = 2.1, 5.5, 8.4, 4H), 7.14 (td, J = 2.2, 8.8, 4H), 4.16 (t, J = 7.3, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 4.1, 9.1, 1H), 2.54 (t, J = 8.1, 1H), 2.47 (dd, J = 7.1, 15.3, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 6H), 1.91 (dt, J = 3.5, 10.5, 1H), 1.63 (dt, J = 5.8, 11.6, 1H), 1.52 - 1.36 (m, 3H), 1.03 (dt, J = 4.5, 10.6, 1H), 0.83 (dt, J = 6.8, 12.6, 1H), 0.78 - 0.70 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 605 (M + H) + .
Ejemplo 204 /V-ciclopropil-3-(tr¡fluorometil)-/V-{(3aS*,4S*,6a ?*)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-(trifluorometil)benzaldehído por 6,6-bis(4-fluorofenil)hexanal en el procedimiento descrito por el Ejemplo 202: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.9, 1H), 7.93 (d, J = 7.8, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.7, 1H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.2, 1H), 3.43 (d, J = 13.2, 1H), 3.15 (qd, J = 3.8, 7.8, 1H), 2.78 (dd, J = 3.8, 9.7, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 8.0, 9.5, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.59 (dt, J = 5.9, 11.5, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 4H), 0.99 - 0.93 (m, 1H), 0.81 (ddd, J = 6.9, 9.8, 12.4, 1H), 0.75 - 0.67 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 533 (M + H)\ Ejemplo 205 2,2-diciclohexil-W-((3aS,4S,6af?)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)acetamida Se combinaron 2,2-diciclohexil-/V-((3aS,4S,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida del Ejemplo 53 (101 mg, 0.304 mmol), trietilamina (0.042 mi, 0.304 mmol), y cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo (0.049 mi, 0.304 mmol) en diclorometano (2 mi). Se agregó una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y 1 cms mostró el producto, y tic no mostró más materias primas. Se enfrió rápidamente la reacción con bicarbonato de sodio acuoso y se separó la capa acuosa. Se concentraron las capas orgánicas para dar un precipitado. Se lavó el precipitado con agua y éter y secó bajo una corriente de nitrógeno para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 8.49 (d, J = 6.3, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9, 1H), 7.93 (d, J = 7.8, 1H), 7.73 (t, J = 7.8, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 3.4, 9.3, 1H), 3.17 (dd, J = 2.8, 9.7, 1H), 3.07 (ddd, J = 6.4, 12.0, 23.6, 3H), 2.49 (dd, J = 8.0, 15.9, 1H), 2.12 (t, J - 7.2, 1H), 2.02 - 1.77 (m, 8H), 1.73 (dd, J = 5.3, 9.0, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.52 (ddd, J = 3.2, 12.5, 14.7, 1H), 1.43 (ddd, J = 3.1, 12.6, 15.0, 1H), 1.37 - 1.03 (m, 9H); EM (ESI + ) m/z 541 (M + H) + .
Ejemplo 206 2,2-diciclohexil-W-{(3aS,4S,6af?)-2-t(2- feniletil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-feniletansulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 205: 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 8.35 (d, J = 7.0, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 4.60 - 4.51 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 4.8, 10.2, 1H), 3.56 - 3.39 (m, 4H), 3.27 (t, J = 8.3, 2H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.4, 1H), 2.00 - 1.76 (m, 9H), 1.72 (d, J = 12.9, 4H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (t, J = 13.7, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 3H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.06 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 501 (M + H) + .
Ejemplo 207 2,2-diciclohexil-A/-((3aS,4S,6aR)-2-{[2-(1 - naftil)etil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-(naftalen-1 -il)etansulfonilo por cloruro de 3- (trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 205: H R N (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.37 (d, J = 6.8, 1H), 8.13 (d, J = 9.0, 1H), 7.97 - 7.94 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.2, 1H), 7.53 (p, J = 6.9, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.9, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 4.8, 10.2, 1H), 3.75 (t, J = 8.3, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.3, 1H), 1.95 (t, J = 13.3, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 5H), 1.72 (d, J = 12.2, 4H), 1.66 (dd, J = 5.1, 7.2, 1H), 1.60 (t, J = 10.5, 2H), 1.46 (dt, J = 10.8, 20.4, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 5H); EM (ESI + ) m/z 551 ( + H)\ Ejemplo 208 2,2-dic¡clohexil-/V-((3aS,4S,6aR)-2-{[3- (trifluorometil)bencil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de (3-(trifluorometil)fenil)metansulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 205: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.32 (d, J = 6.7, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.7, 1H), 7.64 (d, J = 7.7, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 4.69 (q, J = 13.5, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 4.9, 10.4, 1H), 3.52 (dd, J = 6.3, 13.7, 2H), 3.26 (dd, J = 3.1, 9.9, 1H), 3.23 - 3.15 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.06 (t, J = 7.3, 1H), 1.93 (d, J = 13.8, 2H), 1.82 (dt, J = 9.9, 14.4, 6H), 1.71 (t, J = 10.2, 4H), 1.67 (dd, J = 7.0, 11.0, 1H), 1.60 (d, J = 9.5, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 3H), 1.29 - 1.02 (m, 8H); EM (ESI + ) m/z 555 (M + H) + .
Ejemplo 209 2,2-diciclohexil-A-((3aS,4S,6a/?)-2-{[2-(4- fluorofenil)etil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-(4-fluorofenil)etansulfonilo por cloruro de 3- (trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 205: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.37 (d, J = 6.8, 1H), 7.18 (dd, J = 5.6, 8.5, 2H), 7.09 (t, J = 8.7, 2H), 4.60 -4.49 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 4.9, 10.3, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 4H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.09 (t, J = 7.3, 1H), 1.99 - 1.77 (m, 8H), 1.72 (d, J = 12.4, 4H), 1.66 (dd, J = 3.0, 8.1, 1H), 1.59 (t, J = 14.2, 2H), 1.46 (ddd, J = 7.9, 16.4, 33.2, 3H), 1.24 (ddd, J = 3.2, 12.7, 25.7, 4H), 1.18 - 1.03 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 519 (M + H) + .
Ejemplos 210 y Ejemplo 211 (2S)-2-fenil-W-{(3aH,4/?,6aS)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida (Ejemplo 210) y (2S)-2-fenil-A/-{(3a ?,4S,6aS)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida (Ejemplo 211) Etapa A: Se prepararon (3af?,6aS)-2-((S)-1 -Feniletil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5/-/)-ona y (3aS,6aR)-2-((S)-1 -feniletil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5-)-ona como se describe en el procedimiento descrito en el Ejemplo 122 Etapa C sustituyendo S(-)-A/-metoximatilo-A/-(trifluorosilil)metil-1-feniletilamina por 1 -metoxi-A/-(3-(trifluorometil)bencil)-/V- ((trimetilsilil)metil)metanamina. (3af?,6aS)-2-((S)-1 -feniletil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona: 1H R N (300 Hz, CDCI3) d ppm 7.34 - 7.16 (m, 5H), 3.23 (d, J = 8.9, 1H), 3.12 (q, J = 6.6, 1H), 2.80 (dt, J = 7.5, 14.9, 1H), 2.60 (t, J = 8.6, 1H), 2.48 (dd, J = 2.0, 9.5, 1H), 2.44 - 2.20 (m, 5H), 2.08 (ddd, J = 8.2, 13.0, 17.0, 1H), 1.72 (ddd, J = 6.7, 10.1, 17.4, 1H), 1.31 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 230 (M + H) + . (3aS,6aR)-2-((S)-1-feniletil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.39 - 7.13 (m, 5H), 3.15 (dd, J = 6.5, 13.1, 1H), 2.88 (dd, J = 7.1, 13.7, 1H), 2.76 (t, J = 9.0, 3H), 2.54 (dd, J = 9.9, 18.1, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (ddd, J = 6.5, 10.8, 17.2, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.2, 3H); EM (ESI + ) m/z 230 (M + H) + .
Etapa B: se preparó (3a ?,6aS)-2-((S)-1 - Feniletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina como se describe en el Ejemplo 122 Etapa D-E sustituyendo (3aR,6aS)-2-((S)-1 -feniletil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5/-)-ona de la Etapa A por 2-(3-(trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ona: H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.47 - 7.09 (m, 5H), 3.12 (dd, J = 6.1, 12.5, 1H), 2.75 (s amplio, 2H), 2.48 (d, J = 6.5, 3H), 2.33 -2.20 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.73 -1.54 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 231 (M + H) + .
Etapa C: Se prepararon los compuestos de título sustituyendo ácido (S)-2-fenilbutanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3af?,6aS)-2-((S)-1 -feniletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina por (3aS* ,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 210: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 11.04 (d, J = 6.9, 1H), 10.39 (d, J = 7.2, 2H), 10.16 (q, J = 8.0, 4H), 10.13 - 10.04 (m, 4H), 7.19 (dt, J = 7.1, 14.1, 1H), 6.36 (dd, J = 6.3, 8.7, 1H), 5.82 (q, J = 6.5, 1H), 5.69 (dd, J = 2.5, 9.4, 1H), 5.56 (qd, J = 2.7, 7.7, 1H), 5.22 - 5.07 (m, 2H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 2.7, 9.2, 1H), 4.65 (td, J = 6.8, 13.6, 1H), 4.55 (dt, J = 7.1, 11.8, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.11 (d, J = 6.5, 3H), 3.86 - 3.80 (m, 1H), 3.75 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 211: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 11.35 (d, J = 7.1, 1H), 10.40 (d, J = 7.1, 2H), 10.13 (dt, J = 7.6, 15.2, 6H), 10.04 (dt, J = 4.6, 14.8, 2H), 7.½2 - 7.14 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 6.3, 8.8, 1H), 5.78 (q, J = 6.5, 1H), 5.55 (d, J = 8.8, 1H), 5.22 -5.09 (m, 3H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.92 (dd, J = 8.9, 15.9, 3H), 4.70 - 4.60 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.42 (dt, J = 6.9, 19.0, 1H), 4.10 (dd, J = 6.6, 18.3, 1H), 4.01 (d, J = 6.5, 3H), 3.75 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 212 y Ejemplo 213 (2S)-2-fenil-/V-{(3aS,4S,6afl)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida (Ejemplo 212) y (2S)-2-fenil-/V-{(3aS,4 ?,6a ?)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida (Ejemplo 213) Etapa A: Se preparó (3aS,6aft)-2-((S)-1 -feniletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina como se describe en el Ejemplo 122 Etapas D-E sustituyendo (3aS,6af?)-2-((S)-1 -feniletil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5-/)-ona del Ejemplo 210 Etapa A por 2-(3- (trifluorometil)bencil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5-)-ona: 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.47 - 7.09 (m, 5H), 3.12 (dd, J = 6.1, 12.5, 1H), 2.75 (s amplio, 2H), 2.48 (d, J = 6.5, 3H), 2.33 -2.20 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H), 1.73 -1.54 (m, 2H), 1.43 (s amplio, 2H), 1.35 (d, J = 6.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 231 (M + H)\ Etapa B: Se prepararon los compuestos de título sustituyendo ácido (S)-2-fenilbutanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aS,6aR)-2-((S)-1 -feniletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina por (3aS*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 212: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 10.86 (d, J = 6.3, 1H), 10.31 (d, J = 7.3, 2H), 10.18 - 10.07 (m, 7H), 10.04 (t, J = 7.3, 1H), 7.12 (dt, J = 7.2, 14.6, 1H), 6.31 (dd, J = 6.4, 8.6, 1H), 5.77 (q, J = 6.6, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 5.21 -5.08 (m, 3H), 4.99 (dd, J = 4.6, 9.8, 1H), 4.94 (dd, J = 8.3, 16.1, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.46 (dt, J = 5.8, 16.8, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 4.01 (d, J = 6.6, 3H), 3.75 (t, J = 7.3, 3H); E (ESI + ) m/z 377 ( + H)+.
Ejemplo 213: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.50 (d, J = 7.1, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.3, 2H), 7.34 (dt, J = 7.6, 16.7, 4H), 7.25 (dd, J = 7.3, 13.4, 3H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 6.2, 8.8, 1H), 3.11 (q, J = 6.5, 1H), 2.60 (dd, J = 2.3, 8.1, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 3H), 2.37 - 2.27 (m, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.49 (dq, J = 6.8, 13.3, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.6, 3H), 0.92 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 214 A-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/,3- dimetil-2-fenilbutanamida Etapa A: Se combinaron dicarbonato de di-re c-butilo (0.429 mi, 1.849 mmol), (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (200 mg, 0.925 mmol) del Ejemplo 33 Etapa A, y (dimetilamino)piridina (22.59 mg, 0.185 mmol) en diclorometano (5 mi). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos. Purificó el material crudo en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-4) eluyendo con acetato de etilo/hexanos para dar f erc-6 útil (3a R, S, 6a S)-2 -be nciloctah id rocíelo penta[c]pi rrol-4-ilcarbamato: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 7.39 - 7.12 (m, 5H), 4.47 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.55 (t, J = 31.6, 4H), 2.31 (s, 2H), 2.03 (d, J = 6.1, 1H), 1.83 (d, J = 8.0, 1H), 1.58 (s, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.98 - 0.79 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 317 (M + H) + .
Etapa B: Se trató (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pírrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo (59 mg, 0.187mmol) de la Etapa A con hidruro de litio y aluminio (0.374 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y después canlentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y enfrió rápidamente con adición gota a gota de sulfato de sodio saturado acuoso (50 µ?) para dar un precipitado. Se lavó el precipitado con tetrahidrofurano, y se eliminó después el solvente para dar (3af?,4S,6aS)-2-bencil-/ -metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 7.34 - 7.28 (m, 4H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 2.76 (q, J = 5.6, 1H), 2.64 (d, J = 15.7, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 4H), 2.31 -2.22 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.39 (dt, J = 5.7, 10.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 231 (M + H)+.
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3-metil-2-fenilbutanoico por ácido 1-fenilciclopentancarboxílico y (3aft,4S,6aS)-2-benc¡l-A/-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na por (3aS*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 2: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.59 -7.41 (m, 5H), 7.39 - 7.16 (m, 5H), 3.64 (d, J = 13.2, 1H), 3.50 (d, J = 9.5, 1H), 2.69 - 2.52 (m, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 2.05 (dd, J = 6.3, 9.2, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 13.4, 19.6, 3H), 1.08 (d, J = 6.4, 3H), 1.03 - 0.95 (m, 1H), 0.79 - 0.66 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H)+.
Ejemplo 215 A-[(3aS*,4 ?*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- M,3-dimetil-2-fenilbutanamida Se preparó el compuesto de título como se describe en el Ejemplo 214 sustituyendo (3af?*,4S*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (Publicación Internacional No. WO2006/012396) por (3afl,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el Ejemplo 214 Etapa A: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.61 - 7.41 (m, 5H), 7.26 (dd, J = 15.4, 37.9, 5H), 3.65 (d, J = 13.2, 1H), 3.54 (dd, J = 7.6, 19.9, 2H), 2.70 - 2.53 (m, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.25 -2.15 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.87 - 1.66 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 3H), 1.19 (d, J = 6.4, 2H), 1.08 (d, J = 6.5, 2H), 1.01 (d, J = 6.4, 1H), 0.79 - 0.63 (m, 5H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 216 (3aR*,4S*,6aS*)-N-bencil-2-(3-metil-2- fenilbutanoil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Etapa A: Se preparó (3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilcarbamato de rere-butilo como se describe en el Ejemplo 214 Etapa A sustituyendo (3afi*,4S*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (Publicación Internacional No. WO2006/012396) por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: EM (ESI + ) m/z 317 (M + H) + .
Etapa B: Se combinaron (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo (100 mg, 0.316 mmol) de la Etapa A y formiato de amonio (100 mg, 1.580 mmol) en etanol. Se desoxigenó la reacción a baja temperatura, y se agregó paladio sobre carbono (3.36 mg, 0.032 mmol). Se calentó la reacción a reflujo bajo nitrógeno. Despúés de 3 horas, tic y 1 cms mostró principalmente materias primas. Se agregaron el catalizador de Oegussa y 5 equivalentes más formiato de amonio y sometió la mezcla de reacción a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Se agregaron más formiato de amonio y catalizador de Degussa y canlentó la reacción a 90°C. Despúés 2 horas, tic y 1 cms no mostró materias primas restantes. Se filtró la reacción a través de tierra diatomácea que contiene gel de sílice funcionalizado con carbonato (Siliciclo, Quebec, Canadá) con metanol. Se eliminó el solvente in vacuo dando (3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo: EM (ESI + ) m/z 226 (M + H) + .
Etapa C: Se combinaron ácido 3-metil-2-fenilbutanoico (63 mg, 0.353 mmol), 1 -hidroxibenzotriazol (54.1 mg, 0.353 mmol), y /V-(3-dimet¡lam¡nopropil)-/V'-etilcarbodiimida (0.063 mi, 0.353 mmol) en diclorometano (5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, y se agregó después (3afi,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de f ere-butilo (80 mg, 0.353 mmol) de la Etapa B. Despúés de 30 minutos, se enfrió rápidamente la reacción con agua y extrajo con diclorometano. Se concentraron los extractos combinados, y purificó el material crudo utilizando 10-100% de acetato de etilo/hexanos para dar (3aR,4S,6aS)-2-(3-metil-2-fenilbutanoil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo: EM (ESI + ) m/z 387 (M + H) + .
Etapa D: Se combinó (3a ,4S,6aS)-2-(3-metil-2-fenilbutanoil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo (39 mg, 0.101 mmol) de la Etapa C con 4 M de HCI en dioxano (5 mi, 20.00 mmol) en éter (5 mi). Despúés de aproximadamente 2 horas, se eliminó el solvente ¡n vacuo para dar sal de ácido clorhídrico de 1 -((3a ?,4S,6aS)-4-aminohexa hidrociclopen ta [c] pirro 1-2(1 /-/)-¡l)-3-metil-2 -fe nilbu tan-lona la cual se utilizó en la siguiente Etapa sin purificación adicional: EM (ESI + ) m/z 287 (M + H) + .
Etapa E: Se combinaron sal de ácido clorhídrico de 1- ((3af S,6aS)-4-aminohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-3-metil-2-fenilbutan-1 -ona (49 mg, 0.152 mmol) y benzaldehído (0.023 mi, 0.228 mmol) en diclorometano (1.5 mi). Se agregó ácido acético (1.5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se agregó PS-cianoborohidruro (64.9 mg, 0.152 mmol). Despúés de 72 horas, 1 cms de la reacción nos mostró más materias primas. Se filtró la mezcla de reacción, y eliminó el solvente bajo una corriente de nitrógeno. Se purificó el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-4) eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 5H), 7.29 (tdd, J = 4.8, 7.8, 13.0, 2H), 3.90 - 3.36 (m, 4H), 3.29 (dd, J = 3.8, 10.6, 0.5H), 2.99 (dd, J = 5.7, 11.4, 0.5H), 2.93 (dd, J = 6.0, 11.3, 0.5H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.46 - 2.31 (m, 1H), 2.25 (dt, J = 4.1, 8.7, 0.5H), 1.97 (dt, J = 9.3, 11.6, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 0.5H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 0.5H), 1.51 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 1.18 - 1.10 (m, 3H), 1.01 (td, J = 7.7, 13.1, 0.5H), 0.87 (dt, J = 6.6, 12.9, 0.5H), 0.75 (t, J = 7.2, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 217 2,2-diciclohexil-W-[(3aS,4f?,6aR)-2-(/V,Ay-dimetil-D- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Etapa A: Se combinaron /V-(rerc-butoxicarbonil)-D-leucina (72.7 mg, 0.314 mmol), 2 ,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4R,6afi)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida (95 mg, 0.286 mmol) del Ejemplo 74, y hidroxibenzotriazol (48.1 mg, 0.314 mmol) en diclorometano (10 mi). Despúés de 20 minutos, se agregó N-(3-dimetilaminopropil)-A/'-etilcarbodiimida (0.056 mi, 0.314 mmol), y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con agua. Se redujo la capa orgánica separada en volumen, y aplicó el material crudo a un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12) y eluyó primero con 10% a 100% de acetato de etilo/hexanos y después con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar (R)- -((3aS,4R,6aR)-4-(2 ,2-diciclohexilacetamido)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.26 (dd, J = 7.2, 24.0, 1H), 7.91 (d, J = 8.6, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 7.4, 10.3, 1H), 3.70 (ddd, J = 8.0, 14.4, 23.7, 1H), 3.40 (dd, J = 5.7, 12.3, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.1, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.01 (dd, J = 5.6, 10.4, 2H), 1.96 - 1.55 (m, 17H), 1.54 - 1.50 (m, 9H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.19 (qdd, J = 12.3, 22.3, 24.7, 11H), 1.00 (t, J = 6.6, 3H), 0.88 (d, J = 6.6, 1H).
Etapa B: (/?)-1-((3aS,4/?,6a ?)-4-(2,2-d iciclohexi I aceta m id o) hexah id rociclopen ta [c] pirro 1-2(1 H)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butiol (185 mg, 0.339 mmol) de la Etapa A, y 2 N de HCI en éter (2.5 mi, 5.00 mmol) se combinaron en éter (1 mi). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se recolectaron los sólidos y secaron para dar /V-((3aS,4R,6a ?)-2-((R)-2-amino-4-meti I pe n taño ¡l)octah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-M)-2, 2-diciclohexilacetamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.34 - 8.24 (m, 1H), 4.92 (s amplio, 2H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.07 (d, J = 9.2, 0.5H), 3.91 - 3.81 (m, 1.5H), 3.77 (dd, J = 8.8, 12.1, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 0.5H), 3.59 - 3.53 (m, 0.5H), 3.45 (dd, J = 5.2, 12.2, 0.5H), 3.32 (d, J = 6.5, 0.5H), 2.82 - 2.69 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 8.4, 14.5, 0.5H), 2.54 (dd, J = 8.0, 16.4, 0.5H), 2.21 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (q, J = 7.6, 1H), 1.99 - 1.55 (m, 15H), 1.50 - 1.38 (m, 3H), 1.37 - 1.12 (m, 9H), 1.09 (d, J = 6.5, 3H), 1.01 (d, J = 6.6, 2H), 0.96 (d, J = 6.4, 1H), 0.91 (d, J = 6.6, 1H). EM (ESI + ) m/z 466 (M + H) + .
Etapa C: Se agregó a /V-((3aS,4R,6aR)-2-((f?)-2-amino-4-metilpentanoil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-2,2-diciclohexilacetamida (0.133 g, 0.298 mmol) de la Etapa B formaldehído (0.228 mi, 2.98 mmol) en diclorometano (0.5 mi). Se agregó ácido acético (0.5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, Se agregó PS-cianoborohidruro (0.255 g, 0.597 mmol) después, y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la reacción, y eliminó el solvente in vacuo. Se purificó el material crudo en cromatografía en gel de sílice en un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-12) eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 Hz, piridina-cf5) d ppm 8.29 (dd, J = 7.1, 15.9, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 8.6, 12.4, 1H), 3.66 -3.58 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 4.8, 9.1, 0.5H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 0.5H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 5H), 1.82 - 1.63 (m, 8H), 1.60 (d, J = 14.0, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 8.6, 18.8, 29.3, 3H), 1.36 - 1.05 (m, 9H), 1.01 (d, J = 6.6, 3H), 0.91 (dd, J = 6.6, 19.9, 3H); EM (ESI + ) m/z 474 ( + H) + .
Ejemplo 218 W-[(3aR,4S,6aS)-2-benzoiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metil-2-fenilbutanamida Se combinaron 3-metil-A/-[(3a ,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida del Ejemplo 83 Etapa A (25 mg, 0.087 mmol), trietilamina (0.018 mi, 0.131 mmol), y cloruro de benzoilo (10.12 µ?, 0.087 mmol) en diclorometano (5 mi). Despúés de 5 minutos, tic no mostró más materias primas. Se concentró la mezcla de reacción cruda y aplicó a un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-4) eluyendo con 1-10% de metanol(2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 5.43 (d, J = 6.7, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.07 (dd, J = 4.6, 10.8, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.52 - 1.31 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.3, 3H), 0.68 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 219 /V'-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/ - isopropil-/V-fenilurea Se agregó 2 M de trimetilaluminio en tolueno (0.198 ml, 0.395 mmol) gota a gota a /V-isopropilanilina (0.068 ml, 0.474 mmol) en tolueno (2 ml) a 0°C. Se entibió la reacción a temperatura ambiente y agitó durante 1 hora. Se agregó la solución de amida de aluminio después gota a gota a una solución de (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de íerc-butilo del Ejemplo 214 Etapa A (50 mg, 0.158 mmol) en 1 ml de tolueno a 0°C. Se calentó la reacción a 90°C durante la noche, y después enfrió rápidamente la reacción con 1 ml de 5% de hidróxido de sodio acuoso. Se aplicó la capa de tolueno separada directamente a un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS-4) eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.40 (ddd, J = 1.8, 3.2, 5.7, 3H), 7.29 (d, J = 4.4, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (t, J = 2.0, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 1H), 4.87 (dt, J = 6.8, 13.6, 1H), 3.94 -3.84 (m, 1H), 3.74 (d, J = 7.1, 1H), 3.60 (d, J = 13.0, 1H), 3.44 (d, J = 13.0, 1H), 2.53 (t, J = 5.5, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.40 -2.33 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 3.7, 8.8, 1H), 2.07 (ddd, J = 5.1, 9.2, 11.7, 1H), 1.95 (td, J = 6.0, 12.0, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 1H), 1.05 (d, J = 3.2, 3H), 1.02 (d, J = 3.2, 3H); EM (ESI + ) m/z 378 (M + H)\ Ejemplo 220 (2S)-/V-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida Etapa A: se disolvió clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo (0.516 g, 2.306 mmol) en diclorometano (15 mi) y se agregó trietilamina (1.061 mi, 7.61 mmol). se agregó 3-cloropropano-1 -cloruro de sulfonilo (0.337 mi, 2.77 mmol) gota a gota, y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente in vacuo, y tomó el material crudo en éter, filtró, y concentró para dar 2-(3-cloropropilsulfonamido)-4-metilpentanoato de (S)-terc-butilo: 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d ppm 4.70 (d, J = 9.7, 1H), 4.02 - 3.91 (m, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 2H), 3.25 - 2.96 (m, 3H), 2.31 (tdd, J = 2.2, 6.6, 9.2, 2H), 1.83 (dq, J = 6.5, 13.0, 1H), 1.58 -1.53 (m, 8H), 1.38 (t, J = 7.3, 1H), 0.96 (dd, J = 2.1, 6.6, 6H); EM (ESI + ) m/z 345 (M + NH4) + .
Etapa B: Se disolvió 2-(3-cloropropilsulfonamido)-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo (0.756 g, 2.306 mmol) de la Etapa A en tetrahidrofurano y se agregó ferc-butóxido de potasio (0.517 g, 4.61 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente in vacuo, y dividió el material crudo entre éter y agua. Se separó la capa de éter, lavó con salmuera, secó (Na2S04), y concentró in vacuo para proporcionar (2S)-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanoato de tere-butilo: 1H R N (300 MHz, CDCI3) d ppm 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 7.9, 16.6, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.39 (td, J = 5.3, 13.6, 2H), 1.68 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 3.2, 6.2, 6H).
Etapa C: Se combinó (2S)-2-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanoato de ferc-butilo (0.656 g, 2.251 mmol) de la Etapa B con HCI (4 N en dioxano, 5 mi, 20.00 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, después eliminó el solvente ¡n vacuo para proporcionar ácido (2S)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanoico: EM (DCI + ) m/z 253 (M + NH4) + .
Etapa D: Se combinó ácido (2S)-2-(1 ,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanoico (359 mg, 1.526 mmol) con trietilamina (0.387 mi, 2.77 mmol) en diclorometano (10 mi). Se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (234 mg, 1.526 mmol) y ?/-(3-dimetilaminopropil)-/V'-etilcarbodiimida (0.270 mi, 1.526 mmol), y agitó la mezcla de reacción durante 15 minutos, después se agregó (3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-amina (300 mg, 1.387 mmol) del Ejemplo 16 Etapa E, y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con 10 mi de bicarbonato de sodio acuoso y extrajo con 3x20 mi de diclorometano. Se eliminó el solvente in vacuo. Se aplicó el material crudo a un cartucho de gel de sílice (Analogix®, Burlington, Wisconsin, RS15-24) y eluyó con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: H RMN (500 MHz, piridina-c/s) d ppm 8.76 (d, J = 6.9, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 9.9, 17.2, 1H), 4.52 (t, J = 7.7, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 3.93 (dt, J = 7.0, 14.5, 1H), 3.57 (dd, J = 5.4, 13.1, 1H), 3.49 -3.36 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 2.11 (qd, J = 6.5, 12.5, 1H), 1.92 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.45 -1.32 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6, 3H), 0.83 (dd, J = 2.5, 6.5, 3H); E (ESI + ) m/z 434 ( + H) + .
Ejemplo 221 (S)-1 -((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4- ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo Se combinaron A/-(rerc-?utoxicarbonil)-L-leucina (0.374 g, 1.617 mmol), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.248 g, 1.617 mmol), y (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 33 (0.318g, 1.470 mmol) en diclorometano (3.0 mi). Después de 20 minutos, se agregó ?/1-((et¡limino)metileno)-/V3,A/3-dimetilpropano-1 ,3-diamina (0.286 mi, 1.617 mmol), y agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente la reacción con agua y extrajo con diclorometano (2x2 mi), y se aplicaron los extractos directamente en un cartucho de gel de sílice de 25 g y purificó con un gradiente de 5-40% de acetona/hexanos durante 30 minutos para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.61-8.64 (m, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.65-4.73 (m, 1H), 4.37-4.45 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 4H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.26-1.43 (m, 1H), 0.87 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 0.83-0.85 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 222 (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-{terc-b iytoxicarbonil)-/V-metil-L- leucina por A/-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.23-8.32 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.02 (m, 0.7H), 4.69 (m, 0.3H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.04-3.11 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 3H), 2.31-2.34 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.99-2.14 (m, 1H), 1.77-1.94 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.34-1.37 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 223 (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(etil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-6utoxicarbonil)-/V-etil-L-leucina por /V-(ferc-ó£vtoxicarbon¡l)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 8.11-8.14 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43-3.47 (m, 3H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.33-2.35 (m, 1H), 2.22-2.25 (m, 1H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.46-1.49 (m, 9H), 1.34-1.41 (m, 2H), 1.17-1.33 (m, 3H), 0.89-0.91 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 458 (M + H) + .
Ejemplo 224 (2S,3S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol- 4-ilamino)-3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de tere- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-/oi/toxicarbonil)-/V-metil-L-isoleucina por A/-(ferc-/btvtox¡carbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.43 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.13-3.14 (m, 2H), 2.87-2.90 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.82 (dq, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.48-1.50 (m, 9H), 1.32-1.43 (m, 3H), 0.96-1.10 (m, 4H), 0.78-0.86 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 225 (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-jbutoxicarbonil)-/\/-metil-L-rerc-leucina por /V-(ferc-)ívtoxicarbon¡l)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.71 (m, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 4.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (d, ./ = 13.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.18 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 226 (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ¡lam ino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-6 atóxica rbonil)-L-neopent¡lglici na por /V-(ferc-/5ütoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.54-8.57 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 4.72-4.76 (m, 1H), 4.38-4.42 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 2.01-2.07 (m, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.31-1.41 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 227 (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-1 -oxohexan-2-il(metil)carbamato de ierc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-6¿/toxicarbonil)-/V-metil-L-norleucina por A/-(rerc-f)utoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 Hz, piridina- 5) d ppm 8.21-8.24 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24-7.31 (m, 1H), 5.02 (m, 0.7H), 4.66 (m, 0.3H), 4.34-4.47 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.05-3.10 (m, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.05-2.12 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34-1.38 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 4H), 0.75-0.81 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 228 W-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2- bis(4-f luorofenil)acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2,2-bis(4-fluorofenil)acético por A/-(ferc-¿>tytoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-cfg) d ppm 9.04 (d, J = 7.0, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.1, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 7.12 (dt, J = 15.8, 8.0, 4H), 5.23 (s, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.1, 1H), 3.43 (d, J = 13.1, 1H), 2.78 (dd, J = 9.1, 2.9, 1H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.47 - 2.43 (m, 1H), 2.40 (dd, J = 8.9, 7.3, 1H), 2.29 (dd, J = 9.0, 3.0, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.10 (dq, J = 12.2, 6.2, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.60 (td, J = 14.6, 7.3, 1H), 1.41 - 1.31 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 447 (M + H)+.
Ejemplo 229 A/-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- isopropil-3-metilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-isopropil-3-metilbutanoico por /V-(rerc-5utoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.18 (d, J = 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.5, 2H), 7.37 (t, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.2, 1H), 3.44 (d, J = 13.1, 1H), 2.83 (dd, J = 9.0, 2.8, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 8.8, 7.1, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 3H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 19.2, 7.1, 1H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.13 (dd, J = 6.6, 3.9, 6H), 0.98 (d, J = 6.8, 6H); EM (ESI + ) m/z 343 (M + H) + .
Ejemplo 230 /V-[(3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3-metilbutanoíco por A/-(ferc-6wtoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (500 MHz, piridina-cfs) d ppm 8.36 (d, J = 7.8, 1H), 7.44 (d, J = 7.6, 2H), 7.37 (t, J = 7.5, 2H), 7.28 (t, J = 7.2, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (d, J = 13.2, 1H), 2.82 (dd, J = 9.0, 2.2, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.31 (tt, J = 19.8, 7.9, 3H), 2.23 (d, J = 7.3, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 13.1, 6.7, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6, 5H); EM (ESI + ) m/z 343 ( + H)+.
Ejemplo 231 (2S)-2-({[(3aS,4f?,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-1-(ferc-jbutoxicarbonil)piperidin-2-carboxilico por N-(terc- 6í/toxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5, temperatura 90°C) d ppm 7.35-7.39 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.86-4.88 (m, 1H), 4.25-4.30 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.29 (td, J= 12.8, 3.1 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.22-2.26 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 5H), 1.48 (s, 9H), 1.32-1.44 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 428 (M + H) + .
Ejemplo 232 (S)-1 -((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-/3¿ytoxicarbonil)-/V-metil-L-valine por A/-(rerc-ówtox¡carbon¡l)-L-leucina y (3aS,4 ,6a )-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (501 MHz, piridina-Js, temperatura 90°C) d ppm 7.35-7.39 (m, 3H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.00-3.02 (m, 3H), 2.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.33-2.47 (m, 4H), 2.28-2.32 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.36-1.45 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 233 (S)-1 -((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-6utoxicarbonil)-/V-metil-L-norvalina por A/-(fe/"C-/3i;tox¡carbon¡l)-L-leucina y (3aS,4f?,6a/:?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, pir¡dina-í/5, temperatura 90°C) ? ppm 7.36-7.38 (m, 2H), 7.28-7.31 (m, 3H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.48-2.52 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.07 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.36-1.44 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 2H), 0.86 (t, ./ = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 234 (S)-1 -((3aS,4/?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-_5i7toxicarbonil)-L-ferc-leucina por A/-(ferc-jbutoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4f?,6a :?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿/5) d ppm 8.71 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.39-7.42 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 4.61 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.32-4.42 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.37-3.40 (m, 1H), 2.63-2.66 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.11-2.19 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.61-1.73 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.18 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 235 W-[(3aS,4 ?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- isopropil-3-metilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 2-isopropil-3-metilbutanoico por A/-(ferc-£>i;toxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.18 (d, J = 7.1, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 2H), 7.36 (t, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1, 1H), 3.44 (d, J = 13.2, 1H), 2.83 (dd, J = 9.0, 2.8, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 8.8, 7.2, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 14.6, 7.1, 1H), 1.44 -1.35 (m, 1H), 1.13 (dd, J = 6.6, 3.9, 6H), 0.98 (d, J = 6.7, 6H); EM (ESI + ) m/z 343 ( + H) + .
Ejemplo 236 /V-[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metilbutanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 3-metilbutanoico por A/-(ferc-)t/toxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4A?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.30 - 8.17 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 11.2, 4.2, 2H), 7.37 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (d, J = 13.1, 1H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.55 - 2.49 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 10.4, 5.3, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 3H), 2.21 (d, J = 7.1, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.62 (ddd, J = 15.1, 12.3, 7.2, 1H), 1.40 (dtd, J = 9.2, 8.2, 6.1, 1H), 0.95 (d, J = 6.6, 6H); EM (ESI + ) m/z 301 (M + H) + .
Ejemplo 237 2-ciclohexil-2-hidroxi-N-{(3aS,4S,6a ?)-2-[3- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo acético 2-ciclohexil-2-hidroxiácido por /V-(ferc-6i/toxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4S,6a )-2-(3-trifluorometil)benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 152 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.59 (d, J = 7.9, 0.5H), 8.40 - 8.33 (m, 0.5H), 7.97 (s, 0.5H), 7.77 (dd, J = 42.9, 9.6, 1.5H), 7.48 - 7.39 (m, 1.5H), 7.29 (d, J = 5.3, 0.5H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 4.37 (t, J = 3.8, 1H), 3.80 (dd, J = 21.0, 13.1, 1H), 3.27 (dd, J = 64.7, 13.0, 1H), 2.86 (dd, J = 13.0, 4.7, 1H), 2.73 - 2.61 (m, 1H), 2.50 - 2.40 (m, 1H), 2.36 (d, J = 9.1, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 3H), 2.03 (dd, J = 14.3, 6.2, 0.5H), 2.00 - 1.93 (m, 0.5H), 1.92 - 1.88 (m, 0.5H), 1.86 - 1.45 (m, 9.5H), 1.35 - 1.06 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 425(M + H) + .
Ejemplo 238 (S)-1 -((3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4- ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-bí7tox¡carbon¡l)-A/-metil-L-norvalina por A/-(ferc-6utoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4S,6af?)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina de la Etapa C de Ejemplo 14 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (501 MHz, p¡ridina- 5. temperatura 90°C) d ppm 7.44-7.45 (bs, 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 4.70-4.75 (bs, 1H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.56 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.71 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.25 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.66-1.80 (m, 3H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.26-1.38 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 ( + H) + .
Ejemplo 239 (S)-1 -((3aS,4S,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-£»í7toxicarbonil)-/V-metil-L-leucina por N-(terc-bu\ox carbón i l)-L-leucina y (3aS,4S,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina de la Etapa C de Ejemplo 14 por (3aft,4S,6aS)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (501 MHz, piridina-rf5, temperatura 90°C) ? ppm 7.44-7.49 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.44-2.47 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.15-2.19 (m, 1H), 1.88 (ddd, J = 14.1, 8.2, 6.0 Hz, 1H), 1.64-1.81 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.28-1.38 (m, 1H), 0.90-0.93 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 240 (S)-1 -((3a/?,4/?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo Etapa A: Se preparó (3afí,4f?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 Etapas B-C sustituyendo (S,£)-A/-((3aR,6aS)-2-bencilhexahidrociclopenta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida del Ejemplo 14 Etapa A por (S,E)-N-((3aS, 6a R)-2-bencilhexah id rocíelo pe nta[c]pirrol-4(5H)-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida preparada en la Etapa A del Ejemplo 14 para dar (3af?,4f?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.44 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.28 (t, J = 7.3, 1H), 3.52 (q, J = 13.0, 2H), 3.29 (q, J = 7.3, 1H), 2.84 (dd, J = 3.7, 9.3, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.24 (d, J = 5.3, 1H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 5.0, 10.1, 1H).
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(ferc-6ívtoxicarbonil)-/V-metil-L-norvalina por N-(terc- /)¿vtoxicarbon¡l)-L-leucina y (3aR,4 ,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 7.40 (d, J = 7.4, 2H), 7.34 (t, J = 7.5, 2H), 7.25 (t, J = 7.3, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.2, 1H), 3.36 (d, J = 13.0, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.35 (dd, J = 9.2, 2.7, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 1.99 (dt, J = 14.0, 7.0, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (d, J = 4.5, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.41 - 1.23 (m, 3H), 0.89 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 241 (S)-1 -((3aR,4 ,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-£>utoxicarbonil)-/\/-metil-L-leucina por A/-(ferc-£>í7tox¡carbonil)-L-leucina y (3aR,4R,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 240 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (400 MHz, pirid¡na- 5, temperatura 90°C) d ppm 7.40-7.43 (m, 2H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 4.82-4.89 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 3H), 1.89 (ddd, J = 14.1, 8.2, 5.9 Hz, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H), 1.48-1.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.22-1.35 (m, 1H), 0.88-0.98 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 444 (M + H) + .
Ejemplo 242 /V1-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- (metilsulfonil)-L-leucinamida Etapa A: Se disolvió clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-rerc-butilo (1.53 g, 6.84 mmol) en diclorometano y trietilamina (3.15 mi, 22.57 mmol). Se agregó cloruro de metansulfonilo (0.638 mi, 8.21 mmol) gota a gota, y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se enfrió rápidamente la reacción con NaHC03 acuoso saturado y extrajo con diclorometano (3x50 mi). Se eliminó el solvente in vacuo para dar 4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoato de (S)-íerc-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 4.71 (d, J = 9.7, 1H), 3.98 (td, J = 9.5, 5.5, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.84 (dt, J = 13.1, 6.6, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.44-1.48 s amplio, 1H), 0.96 (dd, J = 6.6, 2.4, 6H); EM (ESI-) m/z 264(M-H)\ Se disolvió 4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoato de (S)-rerc-butilo en 10 mi de 4 N de HCI en dioxano y agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente bajo una corriente de nitrógeno y bajo alto vacío para dar ácido (S)-4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoico: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 4.86 (d, J = 9.6, 1H), 4.17 (td, J = 9.6, 4.8, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 1H), 1.64 (dddd, J = 23.4, 13.9, 9.1, 5.0, 2H), 1.40 (t, J = 7.3, 1H), 0.98 (dd, J = 6.6, 3.3, 6H).
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoico de la Etapa A por /V-(ferc-bi7toxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.41 (d, J = 9.4, 1H), 9.21 (d, J = 7.3, 1H), 7.45 (d, J = 7.2, 2H), 7.37 (t, J = 7.5, 2H), 7.29 (t, J = 7.3, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 3.62 (d, J = 13.1, 1H), 3.47 (d, J = 13.1, 1H), 3.19 (S, 3H), 2.87 (dd, J = 9.1, 2.9, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 9.0, 3.0, 1H), 2.31 - 2.25 (m, 1H), 2.14 (dq, J = 12.0, 6.0, 1H), 1.99 (dq, J = 13.2, 6.5, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 13.8, 8.5, 5.6, 1H), 1.63 (dt, J = 19.3, 7.2, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.7, 3H), 0.79 (d, J = 6.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 408 (M + H) + .
Ejemplo 243 /V1-[(3aS,4A?,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2- (metilsulfonil)-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(metilsulfonamido)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 242 por A/-(ferc-£)¿/toxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 9.40 (d, J = 9.4, 1H), 9.21 (d, J = 7.2, 1H), 7.43 (d, J = 7.5, 2H), 7.36 (t, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13.1, 1H), 3.47 (d, J = 13.1, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 9.1, 2.2, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 9.0, 6.8, 2H), 2.25 (dd, J = 8.7, 7.1, 1H), 2.19 (dq, J = 11.9, 5.9, 1H), 1.99 (dq, J = 13.1, 6.5, 1H), 1.94 -1.84 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.44 (ddd, J = 18.9, 12.5, 6.2, 1H), 0.82 (d, J = 6.7, 3H), 0.79 (d, J = 6.5, 3H). ; EM (ESI + ) m/z 408 (M + H) + .
Ejemplo 244 A1-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2- neopentil-L-leucinamida Etapa A: Se combinaron clorhidrato de 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo (1.022 g, 4.57 mmol) y pivalaldehído (0.502 mi, 4.57 mmol) en diclorometano (25 mi). Se agregó ácido acético (1.0 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5 minutos, se agregó después PS-cianoborohidruro (3.90 g, 9.14 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, después filtró y eliminó el solvente ¡n vacuo. Se diluyó el material crudo con diclorometano y basificó utilizando bicarbonato de sodio acuoso saturado para dar 4-metil-2-(neopentilamino)pentanoato de (S)-ferc-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.04 (t, J = 7.4, 1H), 2.40 (d, J = 11.1, 1H), 2.09 (d, J = 11.1, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.46 (s, 10H), 1.40 (t, J = 7.2, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H), 0.89 (s, 9H). Se disolvió 4-metil-2-(neopentilamino)pentanoato de (S)-ierc-butilo en 10 ml de 4 N de HCI en dioxano y agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente bajo una corriente de nitrógeno y bajo alto vacío para dar ácido (S)-4-metil-2-(neopentilamino)pentanoico: 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d ppm 8.89 - 8.37 (m, 1H), 8.34 - 8.03 (m, 1H), 3.82 (t, J = 6.5, 1H), 2.88 (d, J = 12.3, 1H), 2.62 (d, J = 12.2, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.97 - 0.88 (m, 6H).
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A por A/-(rerc-?utoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (500 MHz, p¡rid¡na-¿5) d ppm 8.06-8.08 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.39-4.46 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 2.49-2.61 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 2.32-2.36 (m, 1H), 2.30 (dd , J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.15 (dq, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.55-1.76 (m, 4H), 1.39-1.46 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 400 (M + H)+.
Ejemplo 245 /V -[(3aS,4A?,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2- neopentil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 244 por N-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4 ,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de Etapa E del Ejemplo 16 por (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.07-8.09 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.43 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 2.47-2.60 (m, 2H), 2.42-2.47 (m,' 2H), 2.36 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.29 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 2.14 (dq, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.81-1.95 (m, 2H), 1.52-1.76 (m, 4H), 1.44 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 400 (M + H)+.
Ejemplo 246 rV1-[(3aS,4A?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2- neopentil-L-norvalinamida Etapa A: Se preparó clorhidrato del ácido (S)-2-(Neopentilamino)pentanoico sustituyendo 2-aminopentanoato de (S)-rerc-butilo por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo en el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 244: 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d ppm 8.49 (ddd, J = 34.9, 23.2, 14.1, 2H), 3.84 (dd, J = 8.0, 5.2, 1H), 2.86 (d, J = 12.3, 1H), 2.66 (d, J = 12.3, 1H), 1.99 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.41 - 1.26 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 188 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A por N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/s) d ppm 8.00-8.03 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40-4.45 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 1 H) , 3.45 (d , J = 13.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.71-1.80 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 1H), 1.39-1.57 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 384 (M-H)\ Ejemplo 247 (S)-1 -((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo Etapa A: Se disolvieron ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanoico (50 mg, 0.204 mmol) e yodometano (0.102 mi, 1.631 mmol) en tetrahidrofurano (2 mi) a 0°C y agregó hidruro sódico (24.46 mg, 0.611 mmol). Se agitó la reacción a 0°C durante media hora y a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la reacción a 0°C y agregó acetato de etilo (1 mi) seguido por enfriamiento rápido gota a gota con agua (2 mi). Se eliminó el solvente in vacuo y dividió el material crudo entre éter y agua. Se separó la capa de éter. Se acidificó la capa acuosa a pH ~5 utilizando 1 W de ácido cítrico y extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con 1 W de tiosulfato de sodio y salmuera, secó (Na2S04) y concentró in vacuo. Se purificó el compuesto utilizando un cartucho de gel de sílice de 4 g con un gradiente de 0-3% de metanol/diclorometano durante 20 minutos para dar ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico: 1H RMN (300 MHz, DEMO-d6) d ppm 12.63 (s, 1H), 4.57 (ddd, J = 74.4, 9.5, 3.1, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.83 -1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.89 (s, 9H); EM (DSI+) m/z 260( + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico de la Etapa A por A/-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-t s, temperatura 90°C) d ppm 7.35-7.38 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 4.85-4.90 (m, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.79 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.51-2.55 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 2H), 2.37 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 2.32 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 2.00-2.08 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 1.50-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.35-1.47 (m, 1H), 0.95 (s, 9H); EM (DSI + ) m/z 458(M + H) + .
Ejemplo 248 (S)-1 -((3aS,4/?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de tere- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-£i7toxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico de la Etapa A del Ejemplo 247 por /V-(ferc-£>utoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4R,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 7.41-7.43 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 5.14 (m, 0.7H), 4.79 (m, 0.2H), 4.35 (dd, J = 5.6, 2.9 Hz, 1H), 3.56-3.60 (m, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 3H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.17-2.24 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32-1.42 (m, 1H), 0.94 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 458 (M + H) + .
Ejemplo 249 (2S)-A/-[(3aS,4R,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 4-metil-2-morfolin-4-ilpentanamida Etapa A: Se combinaron 2-amino-4-metilpentanoato de (S)- ferc-butilo (1.0042 g, 5.36 mmol), carbonato de potasio (2.446 g, 17.69 mmol), y 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1.368 g, 5.90 mmol) en acetonitrilo (30 mi). Se calentó la reacción a 80°C durante la noche. Se enfrió la reacción y filtró y eliminó el solvente in vacuo. Purificó el material crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 5-50% de acetato de etilo/hexanos para dar 4-metil-2-morfolinopentanoato de (S)-terc-butilo: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 3.76 - 3.58 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 6.9, 8.1, 1H), 2.74 - 2.53 (m, 4H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.34 (m, 10H), 0.92 (dd, J = 6.6, 7.3, 6H). Se combinaron 4-metil-2-morfolinopentanoato de (S)-ferc-butilo (0.637 g, 2.475 mmol) y 4 N de ácido clorhídrico en dioxano (5 mi). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas, después eliminó el solvente in vacuo para dar clorhidrato del ácido (S)-4-metil-2-morfolinopentanoico: EM (DCI + ) m/z 202(M + H) + .
Etapa B: Se combinaron clorhidrato del ácido (S)-4-metil-2-morfolinopentanoico (363 mg, 1.526 mmol) y trietilamina (0.387 mi, 2.77 mmol) en diclorometano (10 mi). Se agregaron hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (234 mg, 1.526 mmol) y ?/1-((etilimino)metileno)-/V3,/V3-dimetilpropano-1 ,3-d ¡amina (0.270 mi, 1.526 mmol), y agitó la reacción durante 15 minutos. Después se agregó (3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina (300 mg, 1.387 mmol) del Ejemplo 16 Etapa E, y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con bicarbonato de sodio acuoso y extrajo con diclorometano. Se eliminó el solvente in vacuo y purificó el material crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.27 (d, J = 7.3, 1H), 7.44 (d, J = 7.4, 2H), 7.37 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (dd, J = 9.8, 17.3, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 1H), 3.74 (t, J = 4.5, 4H), 3.62 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (d, J = 13.1, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 2.4, 9.0, 1H), 2.79 (dt, J = 4.5, 9.3, 2H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.55 (d, J = 14.8, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 2.6, 8.9, 1H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.11 (dq, J = 6.1, 12.1, 1H), 1.86 (dd, J = 6.6, 12.2, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.41 (dt, J = 6.2, 20.1, 1H), 0.94 (dd, J = 6.2, 11.1, 6H); EM (ESI + ) m/z 400(M + H) + .
Ejemplo 250 (2S)-W-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 4-metil-2-pirrolidin-1-ilpentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 1,4-dibromobutano por 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en la Etapa A del Ejemplo 249: 1H RMN (500 MHz, pi rid i na-d5) d ppm 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.4, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2, 1H), 3.61 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (d, J = 13.1, 1H), 3.16 (dd, J = 5.1, 9.3, 1H), 2.87 (d, J = 7.9, 1H), 2.73 - 2.65 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 4H), 2.44 (dd, J = 6.2, 8.9, 1H), 2.36 (dd, J = 2.1, 9.0, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.12 (dq, J = 6.0, 11.9, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 3H), 1.66 - 1.54 (m, 6H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4, 3H), 0.91 (d, J = 6.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 384(M + H)+.
Ejemplo 251 (2S)-/S-[(3aS,4R,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 4-metil-2-piperidin-1 -ilpentan amida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 1,5-dibromopentano por 1 -bromo-2-(2-bromoetoxi)etano en la Etapa A del Ejemplo 249: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.09 (d, J = 7.5, 1H), 7.44 (d, J = 7.3, 2H), 7.36 (d, J = 7.7, 2H), 7.28 (t, J = 7.3, 1H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (d, J = 13.1, 1H), 3.21 (dd, J = 8.1, 5.4, 1H), 2.85 (d, J = 8.8, 1H), 2.70 -2.50 (m, 6H), 2.49 - 2.44 (m, 1H), 2.32 (dt, J = 27.0, 7.9, 2H), 2.11 (dq, J = 12.1, 6.1, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.63 - 1.47 (m, 6H), 1.45 - 1.32 (m, 3H), 0.94 (d, J = 5.8, 6H); EM (ESI + ) m/z 398(M + H) + .
Ejemplo 252 A2-neopentil-/V1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se disolvió (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (0.83 g, 3.84 mmol) de la Etapa A del Ejemplo 33 en anhidro de diclorometano (5 mi) bajo nitrógeno y agregó trietilamina (0.588 mi, 4.22 mmol) seguido por dicarbonato de di-ferc-butilo (1.010 mi, 4.22 mmol). Se agitó la reacción a 25°C durante 1 hora. Mostró la cromatografía de capa fina (Si02, 5% de metanol/diclorometano) la reacción completa. Se eliminaro los volátiles in vacuo, y purificó el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice de 24 g eluyendo con un gradiente de 1-5% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo: H RMN (500 MHz, pírid ina-of5) d ppm 7.54 (d, J = 6.3, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 2H), 7.36 (t, J = 7.4, 2H), 7.27 (t, J = 7.2, 1H), 4.12 (q, J = 12.1, 1H), 3.59 (d, J = 12.9, 1H), 3.43 (d, J = 13.0, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.88 (td, J = 13.1, 6.1, 1H), 1.65 (td, J = 14.8, 7.3, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 317(M + H) + .
Etapa B: Se agregaron (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo (1.06 g, 3.35 mmol) de la Etapa A y etanol (20 mi) a 20% de Pd(OH)2 sobre carbono, humedecieron (212.0 mg, 1.51 mmol) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi. Se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas bajo 30 psi de hidrógeno a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de una mebrana de nylon y eliminó el solvente in vacuo para dar (3a ,4S,6aS)-octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de f ere-butilo: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 4.02-3.99 (m, 1H), 3.03 (d, J = 10.4, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 10.1, 6.4, 1H), 2.61-2.50 (m, 3H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.91 (td, J = 12.9, 6.7, 1H), 1.63 (dt, J = 19.5, 7.6, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 227( + H)\ Etapa C: Se combinaron (3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato (0.71 g, 3.14 mmol) de la Etapa B, trietilamina (0.656 ml, 4.71 mmol), y cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo (0.552 ml, 3.45 mmol) en diclorometano (10.0 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y enfrió rápidamente con NaHC03 acuoso saturado. Se separó la capa orgánica y concentró in vacuo. Se aplicó el material crudo resultante a un cartucho SF-25-60 g (Analogix®, Burlington, Wisconsin) y purificó con un gradiente de 0-2% de metanol/diclorometano durante 20 minutos para dar (3aft,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8, 1H), 7.84 (d, J = 7.8, 1H), 7.65 (t, J = 7.8, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 1H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 10.1, 3.3, 1H), 3.24 (dd, J = 9.8, 8.1, 1H), 3.12 (d, J = 5.6, 2H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.55 (tt, J = 12.4, 7.7, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.38 - 1.20 (m, 1H)¡ EM (ESI-) m/z 433(M-H)\ Etapa D: Se combinaron (3aft,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo (0.814 g, 1.874 mmol) de la Etapa C y HCI (26.2 ml, 52.5 mmol, 2 en éter) en etanol (3 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche y después eliminaron los volátiles. Se purificó el compuesto utilizando un cartucho de gel de sílice de 24 g con un gradiente de 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar (3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1 H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9, 1H), 7.93 (d, J = 7.9, 1H), 7.75 (t, J = 7.9, 1H), 3.41 (dd, J = 9.8, 2.8, 1H), 3.13 (dd, J = 9.7, 3.1, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 1H), 2.97 -2.89 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.14 (tdd, J = 8.7, 5.9, 2.9, 1H), 1.5-2.0 (m, 2H)1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.32 - 1.15 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 335( + H) + .
Etapa E: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 244 por /V-(ferc-6utoxicarbon¡l)-L-leucina y (3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, pi rid i n a-¿/5) d ppm 8.38 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.43-2.60 (m, 3H), 2.28-2.32 (m, 1H), 1.79-2.01 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.6, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.51-1.60 (m, 2H), 1.32 (ddt, J = 9.3, 12.8, 6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H)¡ EM (ESI + ) m/z 518 (M + H)+.
Ejemplo 253 W2-neopentil-/V1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 246 por N-(ferc-6¿7toxicarbonil)-L-leucina y (3afi,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 2.45-2.59 (m, 2H), 2.40 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.76-1.89 (m, 2H), 1.61-1.93 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.41-1.58 (m, 3H), 1.31 (ddt, J = 9.4, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 504 (M + H)\ Ejemplo 254 A2-neopentil-W1-((3aS,4A?,6a/?)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó (3aS,4f?,6a/ )-2-(3- (trifluorometil)fen¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina sustituyendo (3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en la Etapa A del Ejemplo 252 y siguiendo las Etapas B-D en el Ejemplo 252: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9, 1H), 7.93 (d, J = 7.8, 1H), 7.74 (t, J = 7.8, 1H), 3.40 (dd, J = 9.8, 2.8, 1H), 3.13 (dd, J = 9.7, 3.1, 1H), 3.00 (dd, J = 12.9, 5.7, 1H), 2.93 (ddd, J = 12.0, 9.7, 7.9, 2H), 2.52 (qd, J = 8.6, 4.3, 1H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.67 -1.33 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 335(M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 244 por /V-(/erc-i ivtox¡carbonil)-L-leuc¡na y (3aS,4f?,6a ?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (500 MHz, piridina-£/5) d ppm 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.15-8.19 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 2H), 1.60-1.78 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.32 (ddt, J = 9.4, 13.0, 6.5 Hz, 1 H), 0.92 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H)¡ EM (ESI+) m/z 518 (M + H)+.
Ejemplo 255 A2-neopentil-W1-((3aS,4/?,6a ?)-2-{[3-(trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 246 por N-(ferc-ibwtoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4ft,6af?)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 254 por (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09-8.11 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.14 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 2.46-2.61 (m, 2H), 2.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.66-1.87 (m, 1H), 1.61-1.70 (m, 1H), 1.38-1.58 (m, 3H), 1.26-1.37 (m, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 504 (M + H) + .
Ejemplo 256 /V2-neopentil-V -((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó (3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina sustituyendo cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en la Etapa C de Ejemplo 252 y siguiendo el procedimiento de Etapa D en el Ejemplo 252: 1H RMN (500 Hz, piridina-d5) d ppm 8.15 (d, J = 8.2, 2H), 7.92 (d, J = 8.3, 2H), 3.40 (dd, J = 9.8, 2.9, 1H), 3.13 (dd, J = 9.7, 3.2, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.21 -2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.67 -1.33 (m, 2H),1.33 - 1.15 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 335(M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 244 por A/-(ferc-6utoxicarbonil)-L-leucina y (3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.20-8.23 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.69 (ddd, J = 13.5, 7.7, 5.8 Hz, 1H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 518 (M + H) + .
Ejemplo 257 A/2-neopentil-V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 246 por N-(ferc-6utoxicarbonil)-L-leuc¡na y (3af?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 256 por (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, pir¡d¡na-¿5) d ppm 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.13-8.18 (m, 3H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.16-3.22 (m, 3H), 2.98 (dd, J= 9.6, 7.3 Hz, 1H), 2.47-2.61 (m, 2H), 2.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.41-1.58 (m, 3H), 1.28-1.36 (m, 1H), 0.93 (s, 9H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)¡ EM (ESI + ) m/z 504 (M + H) + .
Ejemplo 258 W-(íerc- ütoxicarbonil)-A-metil-/7-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)- L-fenilalaninamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc--3£ytoxicarbonil)-A/-metil-L-fenilalanina por /V-(ferc-fcutoxicarbonil)-L-leucina y (3a ,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 256 por (3aR,4S,6aS)-2-benc¡loctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina- 5, temperatura 90°C) d ppm 8.09-8.12 (m, 2H), 7.83-7.86 (m, 2H), 7.52-7.59 (bs, 1H), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.09 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.1, 7.9 Hz, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.36-2.46 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.74-1.83 (m, 1H), 1.44-1.55 (m, 1H), 1.42-1.46 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.21-1.32 (m, 1H); E (ESI + ) m/z 596 (M + H) + .
Ejemplo 259 ((S)-1 -oxo-1 -((3a ?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-/3í;toxicarbonil)-/\/-metil-L-norvalina por A/-(ferc-£>wtoxicarbonil)-L-leucina y (3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 256 por (3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (400 MHz, piridina-í/5, temperatura 90°C) d ppm 8.06-8.09 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.66-4.76 (m, 1H), 4.07 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.06-3.17 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.70-1.85 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.27-1.37 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 1H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + .
Ejemplo 260 A2-neopentil-/V1-((3aS,4/?,6a/?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó (3aS,4R,6aR)-2-(4- (tr¡fluorometil)fen¡lsulfon¡l)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 252 Etapas A-D sustituyendo (3aS,4ft,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa E de Ejemplo 16 por (3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en la Etapa A del Ejemplo 252 y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en la Etapa C de Ejemplo 252: 1H RMN (500 MHz, piridina- /s) d ppm 8.15 (d, J = 8.2, 2H), 7.92 (d, J = 8.3, 2H), 3.40 (dd, J = 9.8, 2.9, 1H), 3.13 (dd, J = 9.7, 3.2, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 3H), 2.54 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.93 - 1.85 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.33 (m, 2H),1.33 - 1.15 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 335(M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(neopentilamino)pentanotco de la Etapa A del Ejemplo 246 por /V-(ferc-/3i/toxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4f?,6a )-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 8.09-8.14 (m, 3H), 7.88-7.91 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.13-3.21 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.49-2.64 (m, 2H), 2.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.66-1.95 (m, 1H), 1:62-1.71 (m, 1H), 1.41-1.58 (m, 3H), 1.33 (ddt, J = 9.5, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H), 0.86 (t, J= 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 504 (M + H) + .
Ejemplo 261 /V -{(3a ,4S,6aS)-2-[(4- fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A2- neopentil-L-leucinamida Etapa A: Se preparó (3aft,4S,6aS)-2-(4- Fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina sustituyendo cloruro de 4-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en la Etapa C de Ejemplo 252 y siguiendo Etapa D en el Ejemplo 252: 1H RMN (500 MHz, piridina-cfs) d ppm 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 9.8, 3.0, 1H), 3.08 (dd, J = 9.7, 3.3, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.97 - 2.89 (m, 2H), 2.59 - 2.49 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.33 (m, 2H) 1.31 - 1.15 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 285(M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-4-metil-2-(neopentilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 244 por /V-(ferc-/?utoxicarbonil)-L-leuc¡na y (3aft,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-í s) d ppm 8.21-8.23 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 1H), 2.29-2.32 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 1 H), 1.70 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.7 Hz, 1 H), 1.53-1.60 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 468 ( + H) + .
Ejemplo 262 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Etapa A: Se combinaron (3afi,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo de la Etapa B de Ejemplo 252 (250 mg, 1.105 mmol), 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (250 mg, 1.105 mmol), y trietilamina (0.462 mi, 3.31 mmol) en etanol (0.6 mi). Se calentó la reacción a 81°C durante 16 horas. Se agregó a la mezcla de reacción 50% de agua/etanol (5 mi), y recolectó el precipitado mediante filtración. Se purificó este material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g con un gradiente de 0-1.5% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar (3afi,4S,6aS)-2-(5-(trifluoromet¡l)piridin-2-il)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de tere-butilo: 1H RMN (500 MHz, pirid ina-ds) d ppm 8.62 (s, 1H), 7.76 (d, J = 6.4, 1H), 7.68 (d, J = 8.6, 1H), 6.38 (d, J = 8.8, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.73 (d, J = 10.4, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.32 (d, J = 10.1, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.15 (td, J = 12.6, 6.8, 1H), 1.97 (dt, J = 13.1, 6.4, 1H), 1.74 (dq, J = 15.6, 7.9, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.45 - 1.34 (m, 1H); EM(DCI + ) m/z 372(M + H) + .
Etapa B: Se combinó (3af?,4S,6aS)-2-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo (282 mg, 0.759 mmol) de la Etapa A con 4 N de HCI en 1,4-dioxano (2.5 mi, 9.87 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche y después eliminaro los volátiles in vacuo. Se purificó el compuesto utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g eluyendo con un gradiente de 0-7.5% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar (3a/?,4S,6aS)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1 H RMN (500 MHz, p¡ridina-d5) d ppm 8.64 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 6.38 (d, J = 8.9, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 23.7, 14.1, 3H), 3.25 (d, J = 6.2, 1H), 3.11 (q, J = 6.0, 1H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.35 (ddd, J = 13.1, 7.9, 5.3, 1H), 2.02 (dtd, J = 13.5, 8.3, 5.5, 1H), 1.92 (ddd, J = 18.3, 7.4, 5.6, 1H), 1.46 - 1.30 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 272(M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(ferc-£>í7toxicarbon¡l)-L-neopentilglicina por N-(terc- ¿>i7toxicarbonil)-L-leucina y (3aft,4S,6aS)-2-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa B por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.52 (s, 1H), 7.81 (d, J = 5.8, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 7.07 (d, J = 7.0, 1H), 6.35 (d, J = 8.9, 1H), 4.53 (td, J = 8.3, 4.7, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 11.3, 3.5, 1H), 3.65 (dd, J = 11.3, 7.6, 1H), 3.57 (dd, J = 11.1, 7.8, 1H), 3.31 (dd, J = 11.2, 3.9, 1H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.10 (ddd, J = 19.9, 13.5, 5.8, 2H), 1.93 (td, J = 13.1, 7.7, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 8.0, 1H), 1.64 (dq, J = 12.9, 7.8, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.44 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 499(M + H) + .
Ejemplo 263 (S)-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(5-(tr¡fluoromet¡l)piridin-2- il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo Etapa A: Se disolvió ácido (S)-2-aminopentanoico (1.874 g, 16 mmol) en dioxano (16 mi) y 16 mi de 1 N de NaOH a 0°C. Se agregó 1 M de carbonoclorhidrato de isopropilo en tolueno (16.00 mi, 16.00 mmol) simultáneamente con 16 mi de 1 N de NaOH gota a gota utilizando embudos de adición. Se agitó la reacción a 0°C durante 3 horas y se dejo entibiar a temperatura ambiente durante la noche para dar una solución bifásica pH 8-9. Se redujo el solvente en volumen. Se lavó la capa acuosa con éter, acidificó con 1 M de KHS04, y extrajo con acetato de etilo para dar ácido (S)-2-(isopropoxicarbonilamino)pentanoico: 1H RMN (300 MHz, DEMO-cíe) d ppm 12.43 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0, 1H), 4.73 (hept, J = 6.3, 1H), 3.89 (td, J = 8.6, 5.2, 1H), 1.68 - 1.46 (m, 2H), 1.41 -1.22 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.2, 6H), 0.85 (t, J = 7.3, 3H); E (DCI + ) m/z 204(M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(isopropoxicarbonilamino)pentanoico de la Etapa A por A/-(rerc-óutoxicarbonil)-L-leucina y (3af?,4S,6aS)-2-(5-(trifluoromet¡l)p¡ridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa B de Ejemplo 262 por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.52 (d, J = 1.0, 1H), 7.94 (dd, J = 4.3, 2.4, 1H), 7.60 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 7.07 (d, J = 7.0, 1H),6.35 (d, J = 8.9, 1H), 5.03 (dt, J = 12.5, 6.2, 1H), 4.49 (dd, J = 13.9, 8.0, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.3, 3.6, 1H), 3.66 (dd, J = 11.3, 7.6, 1H), 3.57 (dd, J = 11.0, 8.0, 1H), 3.32 (dd, J = 11.2, 3.9, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 2.10 (dt, J = 12.4, 7.0, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.2, 3H), 1.18 (d, J = 6.2, 3H), 0.87 (t, J = 7.4, 3H). ; EM (ESI + ) m/z 457(M + H) + .
Ejemplo 264 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3a ?,4S,6aS)-2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Etapa A: Se preparó (3af?,4S,6aS)-2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-amina como se describe por Ejemplo 262 Etapas A-B sustituyendo 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina por 2-bromo-5- (trifluorometil)piridina en la Etapa A del Ejemplo 262: 1H RMN (500 Hz, piridina-ds) d ppm 7.53 (t, J = 7.9, 1H), 6.98 (d, J = 7.2, 1H), 6.51 (d, J = 8.6, 1H), 3.49 (dd, J = 20.2, 8.4, 3H), 3.19 (dd, J = 10.7, 4.8, 1H), 3.08 (q, J = 6.0, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.32 (td, J = 12.2, 5.8, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 12.7, 5.7, 1H), 1.80 - 1.49 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.35 -1.27 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 272(M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(ferc-toutoxicarbonil)-L-neopentilglicina por N-(terc- £>i/toxicarbonil)-L-leucina y (3aft,4S,6aS)-2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 7.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.3, 1H), 6.47 (d, J = 8.6, 1H), 4.53 (td, J = 8.3, 4.7, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 10.9, 7.9, 1H), 3.27 (dd, J = 11.0, 3.7, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 14.3, 4.6, 1H), 2.06 (dt, J = 12.8, 6.4, 1H), 1.91 (td, J = 13.3, 7.9, 1H), 1.73 (dd, J = 14.3, 8.0, 1H), 1.62 (dq, J = 15.1, 7.7, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.37 (qd, J = 7.9, 4.9, 1H), 1.00 (s, 9H). ; EM (ESI + ) m/z 499(M + H) + .
Ejemplo 265 (S)-4,4-dimetil-1-((3af?,4S,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5- il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2- ilcarbamato de ferc-butilo Etapa A: Se preparó (3af?,4S,6aS)-2-(2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina como se describe en el Ejemplo 262 Etapas A-B sustituyendo 5-bromo-2-(metilsulfonil)pirimidina por 2-bromo-5- (trifluorometil)piridina en la Etapa A del Ejemplo 262: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.48 (s, 2H), 4.96 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 11.6, 8.6, 1H), 3.66 (d, J = 6.1, 2H), 3.41 (dd, J = 11.7, 4.9, 1H), 3.11 (q, J = 6.0, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.00 (ddd, J = 21.4, 10.5, 6.5, 1H), 1.90 (td, J = 12.5, 5.6, 1H), 1.82 - 1.51 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 283(M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(ferc-5t/toxicarbonil)-L-neopentilglicina por N-(terc-?utoxicarbonil)-L-leucina y (3af?,4S,6aS)-2-(2- (metilsulfonil)pirimidin-5-¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3a#,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.34 (s, 2H), 7.79 (ddd, J = 3.5, 1.7, 0.7, 1H), 7.10 - 6.93 (m, 1H), 4.52 (td, J = 8.2, 4.7, 1H), 4.27 (qd, J = 7.1, 5.4, 1H), 3.90 (d, J = 11.1, 3H), 3.85 (dd, J = 8.1, 3.9, 1H), 3.77 (dd, J = 12.1, 7.6, 1H), 3.67 (dd, J = 11.8, 7.9, 1H), 3.42 (dd, J = 11.8, 4.1, 1H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.16 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.72 (dd, J = 14.3, 8.0, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 0.99 (s, 9H); E (ESI + ) m/z 510(M + H)+.
Ejemplo 266 2-((3aS,4/?,6aR)-2-(3- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-ferc-butilo Se combinaron ácido (S)-1 -(ferc-jt>¿/toxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico (53.1 mg, 0.247 mmol), y 2-(3/-/-[1 ,2,3]triazolo[4,5-£>]piridin-3-il)-1,1 ,3,3-tetrametilisouroniohexafluorofosfato(V) (94 mg, 0.247 mmol) en diclorometano (2 mi). Despúés 10 minutos, se agregó (3aS,4R,6aR)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (75 mg, 0.224 mmol) de la Etapa A del Ejemplo 254. Despúés de agitra durante 10 minutos más, se agregó N-et \-N-isopropilpropan-2-amina (0.098 mi, 0.561 mmol) y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió rápidamente la reacción con solución NaHC03 saturado, extrajo con 2 mi de diclorometano, lavó con 0.1 N de HCI, y concentró ¡n vacuo. Se purificó el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g con un gradiente de 1-5% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar el compuesto de título: 1H RMN (501 MHz, p¡ridina- 5, temperatura 90°C) d ppm 8.29-8.30 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.06-4.10 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 3.06-3.17 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 1.88-1.98 (m, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 13.2, 8.7 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.25-1.37 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 532 (M + H) + .
Ejemplo 267 (1 ?)-1-isoprop¡l-3-oxo-3-[((3aS,4/?,6a/?)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)amino]propilcarbamato de íerc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (R)-3-(ferc-/?utoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico por ácido (S)-1-(rerc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (501 MHz, pir¡dina-¿5, temperatura 90°C) d ppm 8.29-8.31 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76-7.80 (bs, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53-6.62 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 4.02-4.08 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.46-2.59 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24-1.36 (m, 1H), 0.89-0.93 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + .
Ejemplo 268 (2S)-2-{[((3aS,4 ?,6a/?)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico por ácido (S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (501 MHz, piridina-í/s, temperatura 90°C) d ppm 8.29-8.30 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.43 (bs, 1H), 4.82-4.84 (m, 1H), 4.04-4.12 (m, 2H), 3.68 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 2H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.16-2.21 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 544 (M + H)+.
Ejemplo 269 A-(íerc-butoxicarbonil)-W-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-fen ilalaninamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-L-fenilalanina por ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4ft,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H R N (500 MHz, piridina-¿5, temperatura 90°C) d ppm 8.28-8.32 (m, 1H), 8.11-8.17 (m, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.26-3.31 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.31-2.36 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.16-1.26 (m, 1H); E (ESI + ) m/z 599 (M + H) + .
Ejemplo 270 A/-(íerc-butoxicarbonil)-A-metil-A-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonii}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-fenilalaninamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-A/-metil-L-fenilalanina por ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3a ?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4R,6aft)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.65 - 8.52 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8, 1H), 7.93 (d, J = 7.8, 1H), 7.75 (t, J = 7.8, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.45 (m, 1H), 3.13 (d, J = 5.4, 2H), 3.06 (s, 3H), 3.03 (dd, J = 9.7, 7.6, 1H), 2.89 (dd, J = 9.5, 7.5, 1H), 2.41 (dd, J = 13.4, 6.1, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.55 - 1.40 (m, 1H), 1.36 (s, 5H), 1.25 (s, 4H), 1.22 - 1.15 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 596 (M + H) + .
Ejemplo 271 2-((3a ?,4S,6aS)-2-(3- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-ierc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aft,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4f?,6aft)-2-(3-(trifluoromet¡l)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-í g) d ppm 8.42-8.59 (m, 1H), 8.36-8.38 (bs, 1H), 8.16-8.22 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.31-4.55 (m, 1H), 4.09-4.31 (m, 1H), 3.73-3.90 (m, 1H), 3.48-3.68 (m, 1H), 3.27-3.48 (m, 1H), 3.06-3.25 (m, 2H), 2.85-3.03 (m, 1H), 2.42-2.65 (m, 2H), 1.72-2.22 (m, 5H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.53-1.57 (bs, 5H), 1.49-1.54 (bs, 4H), 1.4 (m, 1H), 1.13-1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 532 (M + H)+,549 (M + N H4) + .
Ejemplo 272 (1 )-1-isopropil-3-oxo-3-[((3a/?,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)amino]propilcarbamato de íerc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (R)-Z-(rerc-5utoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico por ácido (S)-1- (ferc-jbi/toxicarbonil)pirrolidina-2-carboxilico y (3a ,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluoromet¡l)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g, temperatura 90°C) d ppm 8.30-8.31 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76-7.85 (bs, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50-6.69 (bs, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 1H), 3.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.42-2.63 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23-1.33 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 570 (M + Na) + .
Ejemplo 273 ((5)-3-metil-1-oxo-1-((3a ?,4S,6aS)-2-(3- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-/V-metil-L-valina por ácido (S)-1 -(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aft,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4fi,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5, temperatura 90°C) d ppm 8.30-8.32 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.69 (bs, 1H), 4.32 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.03-4.12 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.27-3.31 (m, 1H), 3.08-3.16 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.21-1.30 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 570 ( + Na) + .
Ejemplo 274 (2S)-2-{[((3a/?,4S,6aS)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de ierc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)piperidin-2-carboxílico por ácido (S)-l-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aft,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252D por (3aS,4ft,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07-4.23 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.46 (td, J = 12.9, 2.8 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.41-2.57 (bs, 2H), 2.24-2.29 (m, 1H), 1.75-1.97 (m, 2H), 1.53-1.65 (m, 3H), 1.49-1.55 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.42-1.51 (m, 1H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.17-1.29 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 563 (M + H) + .
Ejemplo 275 (3S)-3-{[((3aR,4S,6aS)-2-{[3- (trif luorometiOfenillsulfoni^octahidrociclopentatcjpirrol^- i aminojcarboni^-S^-dihidroisoquinolina^lHl-carboxilato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(rerc-butoxicarbonil)-l ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico por ácido (S)-1 -(rerc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aí?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta [c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4F?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s, temperatura 90°C) d ppm 8.26-8.27 (bs, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 4.83-5.02 (m, 1H), 4.78 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.90-3.97 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 594 (M + H) + ,611 (M + NH4) + .
Ejemplo 276 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(3- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-L-neopentilglicina por ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252D por (3aS,4ft,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5, temperatura 90°C) d ppm 8.29-8.30 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79-7.87 (bs, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.18 (bs, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1H), 1.48-1.54 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.21-1.30 (m, 1H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Ejemplo 277 ((S)-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(3- (trif luorometil)†enilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)hexan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-/?ívtoxicarbonil)-/V-met¡l-L-norleucina por ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3a ,4S,6aS)-2-(3-(trífluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4 ?,6a )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.36-8.38 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.0 (m, 0.7H), 4.6 (m, 0.3H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 2.97-3.10 (bs, 3H), 2.91 (dd, J = 9.4, 7.4 Hz, 1H), 2.44-2.59 (m, 2H), 1.98-2.19 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 1H), 1.72-1.85 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.44-1.46 (m, 9H), 1.22-1.34 (m, 1H), 1.15-1.34 (m, 4H), 0.76-0.81 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + ,579 (M + NH4) + .
Ejemplo 278 ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(3- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-6¿ytoxicarbon¡l)-/V-met¡l-L-norval¡na por ácido (S)-'\ -(terc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4ft,6afi)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5, temperatura 90°C) d ppm 8.30-8.31 (bs, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.72-4.73 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.46-2.59 (m, 2H), 1.86-2.01 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + .
Ejemplo 279 (S)-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(isopropoxicarbonilamino)pentanoico de la Etapa A del Ejemplo 263 por ácido (S)-1 -(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta [c]p¡rrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 256 por (3aS,4f?,6aft)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: H RMN (501 MHz, piridina-d5) d ppm 8.08 (d, J = 8.2, 2H), 7.96 (d, J = 4.8, 1H), 7.82 (d, J = 8.3, 2H), 7.18 (d, J = 4.5, 2H), 5.01 (hept, J = 6.2, 1H), 4.45 (dd, J = 14.0, 7.7, 1H), 4.11 (dt, J = 13.0, 6.7, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 3.0, 1H), 3.30 (dd, J = 10.2, 7.6, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.57 (h, J = 9.3, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.45 (ddd, J = 20.8, 11.7, 7.2, 2H), 1.26 (ddd, J = 13.1, 10.9, 6.6, 1H), 1.19 (d, J = 6.2, 3H), 1.16 (d, J = 6.2, 3H), 0.84 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI+) m/z 520 (M + H)+.
Ejemplo 280 (S)-1-oxo-1-((3afl,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida del Ejemplo 382 por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-terc-butilo y carbonoclorhidrato de ¡sopropilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.22 - 8.15 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 2H), 7.51 (d, J = 7.9, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 5.11 - 5.02 (m, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.7, 1H), 3.46 (d, J = 13.6, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.44 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 9.7, 6.3, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.92 - 1.81 (m, 2H), 1.65 -1.57 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.2, 3H), 1.15 (d, J = 6.2, 3H), 0.81 (t, J = 7.4, 3H); E (ESI + ) m/z 470 (M + H) + .
Ejemplo 281 (3aS,4/7,6a/?)-/V-neopentil-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se combinaron (3aS,4fi,6aft)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (100 mg, 0.299 mmol) de la Etapa A del Ejemplo 254 y pivalaldehído (0.043 mi, 0.389 mmol) en diclorometano (1 mi). Se agregó ácido acético (0.3 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 minutos, después se agregó PS- cianoborohidruro (147 mg, 0.359 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas, después filtró. Se lavó la mezcla de reacción con 1 W de NaHC03 y concentró in vacuo. Purificó el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g con un gradiente de 0-4% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H R N (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.40-8.41 (bs, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.74-2.77 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.30 (d, J - 11.3 Hz, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 3H), 0.90 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 282 (3af?,4S,6aS)-W-neopentil-2-{[3- (trif luorometil)fenM]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina- s) d ppm 8.40-8.41 (bs, 1H), 8.22-8.25 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.73-2.77 (m, 1H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22-2.27 (m, 1H), 2.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.78-1.93 (m, 2H), 1.18-1.32 (m, 3H), 0.90 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 283 (3aR,4S,6aS)-N-isopropil-2-{[4- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A del Ejemplo 256 por (3aS,4R,6a )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetone por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.14-8.22 (m, 2H), 7.91-7.98 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.74 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.07-1.43 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.1 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H) + .
Ejemplo 284 (3a ?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-W- isopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Etapa A: Se preparó (3afi,4S,6aS)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de /ere-butilo sustituyendo 2-cloro-cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en la Etapa C de Ejemplo 252: 1H RMN (500 MHz, pir¡dina-d5) d 8.33 (d, J = 8.0, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.83 (d, J = 9.5, 1H), 3.48 (dd, J = 10.2, 7.5, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 2H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.02 (td, J = 12.0, 6.4, 1H), 1.90 (qd, J = 7.1, 4.5, 1H), 1.64 (ddd, J = 16.1, 12.4, 8.8, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.41 - 1.32 (m, 1H) ;E (ESI + ) m/z 486(M + NH4)+.
Etapa B: Se preparó (3aR,4S,6aS)-2-{[2-Cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en la Etapa D de Ejemplo 252: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 8.34 (d, J = 8.2, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.3, 1H), 3.55 (dd, J = 10.1, 3.1, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.28 (dd, J = 9.9, 3.7, 1H), 3.10 (q, J = 6.1, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 11.1, 8.2, 5.7, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 1H), 1.74 -1.49 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 369(M + H)\ Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aS,4f?,6aft)-2-(3- (trifluoromet¡l)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-am¡na y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, p i rid i n a-í/5) d ppm 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.0, 3.1 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.1, 7.8 Hz, 1H), 3.31-3.38 (m, 2H), 2.97 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.78 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.05-1.67 (m, 1H), 1.21-1.37 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 6.1 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 411 (M + H)\ Ejemplo 285 (3aS,4R,6af?)-W-(4-fluorobencil)-2-{[3- (trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-fluorobenzaldehído por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.39-8.40 (bs, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.83-2.88 (m, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 1.92-2.09 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.20-1.29 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 443 (M + H) + .
Ejemplo 286 (3aR,4S,6aS)-/V-(4-fluorobencil)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fen¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa D de Ejemplo 252 por (3aS,4fi,6afi)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y 4-fluorobenzaldehído por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, p¡ridina-¿5) d ppm 8.39-8.40 (bs, 1H), 8.22-8.24 (m, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.71 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 3.67 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.85 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.47-2.56 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.20-1.29 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 443 (M + H) + .
Ejemplo 287 (3aR,4S,6aS)-A/-(4-fluorobencil)-2-[3- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (0.83 g, 3.84 mmol) de la Etapa A del Ejemplo 33 por (3aS,4ft,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y 4-fluorobenzaldeh ido por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 7.79-7.80 (bs, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.55-3.56 (bs, 2H), 2.96 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 2.39-2.43 (m, 1H), 2.31-2.39 (m, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.72-1.93 (m, 1H), 1.34-1.48 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 393 (M + H) + .
Ejemplo 288 (3af?,4S,6aS)-A/-etil-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se combinaron (3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (120 mg, 0.359 mmol) de la Etapa A del Ejemplo 256, yodoetano (0.287 mi, 3.59 mmol), y trietilamina (0.750 mi, 5.38 mmol) en tetrahidrofurano (1 mi). Se agitó la reacción a 65°C durante 3 días, y después se eliminó el solvente in vacuo. Se diluyó el residuo con diclorometano (5 mi), y la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado dió los productos como un sólido. Se purificó este material utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g con un gradiente de 0-5% de metanol (2 N de amoníaco)/d¡clorometano durante 20 minutos para dar dos productos. El segundo producto además se purificó en una placa de decromatografía de capa fina preparativa de 4*0.25 mm eluyendo con 6% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-e?5) d ppm 8.17-8.19 (m, 2H), 7.93-7.95 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 2.44-2.58 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.16-1.34 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 363 (M + H)+.
Ejemplo 289 (3af?,4S,6aS)-/V,W-dietilo-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se purificó el primer producto del Ejemplo 288 en una placa decromatografía de capa fina preparativa de 2*0.25 mm eluyendo con acetona para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.18-8.20 (m, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.30-2.50 (m, 5H), 2.22-2.29 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.62-1.68 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.16-1.25 (m, 1H), 0.92 (t, J = 7.0 Hz, 6H); EM (ESI + ) m/z 391 (M + H) + .
Ejemplo 290 (3aR,4S,6aS)-N-prop¡lo-2-{[4- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo 1-yodopropano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.17-8.19 (m, 2H), 7.93-7.95 (m, 2H), 3.39 (dd, J - 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.39-2.51 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.16-1.57 (m, 1H), 1.19-1.34 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 377 (M + H)+.
Ejemplo 291 (3aR,4S,6aS)-W,W-dipropilo-2-{[4- (trif luorometil)fenil]sulfonii}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título como se describe en el Ejemplo 290 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplos 288 y 289: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.18-8.20 (m, 2H), 7.93-7.95 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.4, 7.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 1H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.37-2.48 (m, 1H), 2.19-2.35 (m, 5H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.61-1.66 (m, 1H), 1.16-1.39 (m, 6H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6H); EM (ESI + ) m/z 419 (M + H) + .
Ejemplo 292 (3af?,4S,6aS)-A-(ciclopropilmetil)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo (bromometil)ciclopropano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.17-8.19 (m, 2H), 7.93-7.95 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 9.8, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.51-2.58 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.35-1.78 (m, 1H), 1.22-1.33 (m, 2H), 0.89-0.98 (m, 1H), 0.36-0.44 (m, 2H), 0.11-0.13 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 389 (M + H) + .
Ejemplo 293 (3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-/V- etiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa B de Ejemplo 284 por (3aft,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amína en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.0, 3.5 Hz, 1 H), 3.43 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.36 (m, 2H), 2.86 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.35-2.41 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.04-1.73 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 397 (M + H) + .
Ejemplo 294 (3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/(A/- dietiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Se preparó el compuesto de título como se describe en el Ejemplo 293 siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplos 288 y 289: 1H R N (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 3.57 (dd, J= 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.29 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.81-2.87 (m, 1H), 2.33-2.57 (m, 6H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.22-1.43 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.1 Hz, 6H); EM (ESI + ) m/z 442 (M + NH4) + .
Ejemplo 295 (3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}-A7-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Se combinaron (3af?,4S,6aS)-2-{[2-Cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (70 mg, 0.190 mmol) de la Etapa B de Ejemplo 284, 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (42.9 mg, 0.190 mmol), y trietilamina (0.079 mi, 0.569 mmol) en etanol (0.6 mi). Se calentó la reacción a 86°C durante 5 días y evaporó el solvente in vacuo. Se purificó el material resultante utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g con un gradiente de 0-0.8% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar el producto crudo. Se purificó adicionalmente cargando sobre una placa decromatografía de capa fina preparativa de 2*0.25 mm y eluyó con 30% de acetona/hexanos para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿/5) d ppm 8.50-8.52 (bs, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.75-7.78 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.42 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.2, 7.0 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 514 (M + H) + .
Ejemplo 296 (S)-1-(etil((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de tere- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(rerc-/>t;toxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico de la Etapa A del Ejemplo 247 por ácido (S)-1 -(terc-6i7toxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3a ,4S,6aS)-/\/-etil-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 288 por (3aS,4 ?,6aft)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.11 (d, J = 8.3, 2H), 7.83 (d, J = 8.4, 2H), 5.44 - 4.96 (m, 2H), 4.20 - 3.97 (m, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 3.38 - 3.23 (m, 2H), 3.19 (d, J = 4.1, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0, 3H), 0.97 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 604( + H) + .
Ejemplo 297 ferc-butil(S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-(propil((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)amino)pentan-2-il(metil)carbamato Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-bi/toxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico de la Etapa A del Ejemplo 247 por ácido (S)-1-(ferc-3utoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3afi,4S,6aS)-/V-prop¡lo-2-{[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina del Ejemplo 290 por (3aS,4f?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 8.11 (d, J = 8.2, 2H), 7.83 (d, J = 8.4, 2H), 5.37 - 5.09 (m, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 3.2, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (dt, J = 9.1, 8.7, 1H), 3.18 (dd, J = 9.1, 4.5, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.59 (dt, J = 15.2, 7.5, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.34 - 1.22 (m, 1H), 0.98 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 618(M + H) + .
Ejemplo 298 (S)-1-((c¡clopropilmetil)((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifiuorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de terc- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico de la Etapa A del Ejemplo 247 por ácido (S)-1 -(ferc-3Utoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aR,4S,6aS)-/V-(ciclopropilmetil)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 292 por (3aS,4f?,6a/:?)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.11 (d, J = 8.2, 2H), 7.83 (d, J = 8.3, 2H), 5.39 - 5.07 (m, 1H), 4.12 - 3.95 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 9.9, 3.4, 1H), 3.44 - 3.24 (m, 3H), 3.20 (d, J = 4.7, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.51 (m, 10H), 1.31 (ddd, J = 20.7, 12.5, 7.9, 1H), 1.03 - 0.92 (m, 10H), 0.55 (tt, J = 14.1, 7.5, 2H), 0.47 - 0.36 (m, 1H), 0.32 - 0.22 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 630(M + H) + .
Ejemplo 299 2-nitro-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)bencensulfonamida Se combinaron (3af?,4S,6aS)-2-(4- (tr¡fluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (300 mg, 0.897 mmol) de la Etapa A del Ejemplo 256 y trietilamina (0.313 mi, 2.243 mmol) en diclorometano (20 mi). Se agregó cloruro de 2-nitrobenceno-1 -sulfonilo (258 mg, 1.166 mmol) en diclorometano (5 mi) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con agua, y separó la capa orgánica y concentraó. Se trituró el material crudo resultante con 50% de dietiléter/hexano, recolectó mediante filtración, lavó con agua después hexano para proprocionar un sólido. Se purificó el sólido crudo utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g con un gradiente de 10-100% de acetato de etilo/hexano durante 20 minutos para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, p i rid i n a-cf5) d ppm 9.69 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 6.0, 3.3, 1H), 8.12 (d, J = 8.2, 2H), 7.92 (dd, J = 8.6, 2.1, 3H), 7.67 (dd, J = 5.9, 3.3, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.84 (dd, J = 15.0, 6.2, 1H), 3.58 (dd, J = 10.0, 2.4, 1H), 3.17 (dd, J = 9.7, 2.7, 1H), 2.94 (dd, J = 10.0, 7.7, 1H), 2.87 (dd, J = 9.6, 7.7, 1H), 2.71 (td, J = 9.3, 2.4, 1H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.71 -1.58 (m, 1H), 1.23 (tt, J = 10.5, 6.5, 1H); EM (ESI + ) m/z 518(M + H) + .
Ejemplo 300 V-metil-2-nitro-W-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)bencensulfonamida Se combinaron 2-nitro-A/-((3af?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)bencensulfonamida (250 mg, 0.481 mmol) del Ejemplo 299 y sulfato de dimetilo (0.138 mi, 1.444 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mi) at 0°C y se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0.145 mi, 0.962 mmol) gota a gota. Se agitó La mezcla de reacción durante 0.5 horas, agregó agua, y recolectó el precipitado mediante filtración. Se purificó el material crudo resultante utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g eluyendo con un gradiente de 0-60% de acetato de etilo/hexano durante 20 minutos para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.15 (dd, J = 12.1, 4.7, 3H), 7.94 (d, J = 8.3, 2H), 7.88 (dd, J = 7.7, 1.3, 1H), 7.68 (dtd, J = 19.1, 7.5, 1.3, 2H), 4.29 (dt, J = 10.8, 7.0, 1H), 3.63 (dd, J = 9.9, 1.5, 1H), 3.21 (dd, J = 9.7, 2.3, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.39 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.50 (qd, J = 11.8, 7.3, 1H), 1.21 (ddd, J = 19.4, 12.4, 7.1, 1H); EM (ESI + ) m/z 551(M + NH4)+.
Ejemplo 301 (3a/?,4S,6aS)-/V-metil-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se agregó 2-mercaptoetanol (0.056 mi, 0.793 mmol) gota a gota a un mezcla de A/-metil-2-nitro-/V-((3afi,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ¡l)bencensulfonamida (235 mg, 0.440 mmol) del Ejemplo 300 y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (0.166 mi, 1.101 mmol) en A/./V-dimetilformamida (1 mi) a temperatura ambiente. Se agitó La mezcla de reacción durante 30 minutos, y se agregó 1 N de solución de NaHC03, se extrajo la mezcla con diclorometano, y concentró la capa orgánica separadada. Se purificó el material crudo resultante utilizando un cartucho SF15-12g (Analogix®, Burlington, Wisconsin) con un gradiente de 0-5.5% de metanol (2 N de NH3)/diclorometano durante 20 minutos para dar el compuesto de título: H RMN (500 MHz, p¡r¡dina-d5) d ppm 8.17 (d, J = 8.1, 2H), 7.94 (d, J = 8.2, 2H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 9.8, 3.3, 1H), 3.14 (dd, J = 9.7, 3.2, 1H), 3.06 (dd, J = 9.7, 8.2, 1H), 2.65 (q, J = 5.7, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (ddd, J = 8.6, 5.0, 2.5, 1H), 1.86 (ddd, J = 12.0, 8.6, 6.1, 1H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.61 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 349(M + H)+.
Ejemplo 302 (S)-4,4-dimetil-1-(metil((3a ?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)amino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de tere-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(rerc-Dutoxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico de la Etapa A del Ejemplo 247 por ácido (S)-l-(terc-£»t;toxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aR,4S,6aS)-/V-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina del Ejemplo 301 por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.11 (d, J = 8.2, 2H), 7.83 (d, J = 8.3, 2H), 5.37 - 5.10 (m, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 3.57 (d, J = 9.1, 1H), 3.24 (dd, J = 16.5, 7.2, 2H), 3.16 (dd, J = 9.9, 3.4, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.54 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.26 (dt, J = 17.5, 7.1, 1H), 0.96 (s, 9H); E (ESI + ) m/z 590(M + H) + .
Ejemplo 303 (2S)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metil-A/-{(3aS,4/?,6a/?)-2- [3-(trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}pentanamida Etapa A: Se agregaron (2S)-A/-[(3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida (265 mg, 0.611 mmol) del Ejemplo 220 Etapa D y etanol (20 ml) a 20% de Pd(OH)2 sobre carbono, humedecieron (53.0 mg, 0.377 mmol) en una botella de presión de 50 ml y agitaron durante 48 horas bajo 30 psi de hidrógeno a 50°C. Se filtró la mezcla a través de una mebrana de nylon y eliminó el solvente in vacuo para dar (2S)-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metil-A-[(3aS,4/?,6a/?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]pentanamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.89 (dd, J = 6.6, 18.9, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 2.8, 11.4, 0.5H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 5.4, 13.2, 1H), 3.13 (dd, J = 7.7, 11.2, 0.5H), 2.99 (td, J = 7.5, 10.8, 1H), 2.79 (dd, J = 3.3, 10.9, 0.5H), 2.73 (dd, J = 3.3, 10.9, 0.5H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.69 (dddd, J = 5.2, 11.0, 16.7, 19.8, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 1H), 0.88 (t, J = 6.5, 3H), 0.83 (t, J = 6.4, 3H); E (ESI + ) m/z 344( + H) + .
Etapa B: Se disolvieron (2S)-2-( , 1 -Dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metil-A/-[(3aS,4f?,6a ?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]pentanamida (204 mg, 0.594 mmol) y 3-(trifluorometil)benzaldehído (0.158 mi, 1.188 mmol) en diclorometano (3 mi). Se agregó ácido acético (1 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 min, después se agregó PS-cianoborohidruro (487 mg, 1.188 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, después filtró, y eliminó el solvente in vacuo. Se purificó el material crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano al compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.79 (d, J = 7.0, 1H), 7.75 (d, J = 10.3, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 4.52 (dd, J = 6.6, 8.9, 1H), 4.38 (dq, J = 6.4, 12.6, 1H), 3.94 (dd, J = 7.3, 16.2, 1H), 3.57 (dd, J = 9.1, 13.5, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.31 - 3.19 (m, 2H), 2.79 (ddd, J = 3.0, 9.1, 19.0, 1H), 2.62 - 2.54 (m, 1H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.39 (dt, J = 6.5, 19.8, 1H), 0.88 (d, J = 6.6, 3H), 0.82 (dd, J = 2.3, 6.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 502(M + H) + .
Ejemplo 304 2-isopropil-3-metil-A-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-[(3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-2-isopropil-3-metilbutanamida del Ejemplo 235 por (2S)-N-[(3aS,4 ,6aR)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-^s) d ppm 8.12-8.14 (m, 1H), 7.75-7.76 (bs, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 1H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 3H), 1.83-1.90 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 1H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J - 6.8 Hz, 6H); EM (ESI + ) m/z 411 (M + H) + .
Ejemplo 305 2-¡sopropil-3-met¡l-/V-{(3aR,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}butanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2- isopropil-3-metilbutanamida del Ejemplo 229 por (2S)-N-[(3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1 -dioxidoisotiazol¡din-2-il)-4-metilpentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.12-8.14 (m, 1H), 7.75-7.77 (bs, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.06-2.16 (m, 4H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (d, J- 6.8 Hz, 6H); EM (ESI-) m/z 409 (M-H)-.
Ejemplo 306 (S)-4-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3- (trif luorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de rere-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 221 por (2S)-A/-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (400 MHz, piridina-fi?5) d ppm 8.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.66-4.75 (m, 1H), 4.35-4.44 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 3H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.14 (s, 3H, OAc), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.27-1.41 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 307 íerc-butilmetil((S)-4-metil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 222 por (2S)-/V-[(3aS,4fi,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.27-8.34 (m, 1H), 7.75-7.76 (bs, 1H), 7.52-7.63 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 5.1 (m, 0.7H), 4.7 (0.3H), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.42-2.54 (m, 3H), 2.22-2.31 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.80-2.11 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.46-1.48 (m, 9H), 1.33-1.38 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Ejemplo 308 ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3afl,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 222 por (2S)-A/-[(3aS,4f?,6afi)-2-benciloctah id rocíelo pe n ta [c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidín-2-il)-4-metilpentanamida y 4-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.31-8.36 (bs, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 5.1 (m, 0.7H) 4.7 (0.3H), 4.38-4.43 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 3H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.20-2.24 (m, 1H), 2.05-2.10 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 3H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.46-1.48 (m, 9H), 1.35-1.40 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI+) m/z 512 (M + H)\ Ejemplo 309 (S)-1-((3a*,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-met¡l-1 - oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil- -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 222 por (2S)-/V-[(3aS,4K,6aft)-2-benciloctahid rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il]-2-(1,1-d ioxidoisotíazolidin-2-¡l)-4-metilpentanamida y 4-fluorobenzaldehído por 3- (trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, pi rid i na-í 5) d ppm 8.30-8.32 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.1 (m, 0.7H) 4.7 (0.3H), 4.37-4.41 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.04-3.11 (m, 3H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.79-1.94 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.46-1.48 (m, 9H), 1.34-1.39 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 310 ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(etil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 223 por (2S)-/V-[(3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.14-8.17 (m, 1H), 7.74-7.77 (m, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.41-7.46 (m, 1H), 5.1 (m, 0.7H) 4.7 (0.3H), 4.32-4.42 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.38-3.53 (m, 3H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.28-2.35 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.01-2.13 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.17-1.33 (m, 3H), 0.83-0.97 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 526 (M + H) + .
Ejemplo 311 (S)-1-((3aS,4R,6a/?)-2-(3-fluoro-4- (trif luorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-Mamino)- 4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ierc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(ferc-but¡loxicarbonil)-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (2S)-A/-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeh ido por 3-(trifluorometil)benzaldeh ido en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.33-8.42 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 5.1 (m, 0.7H) 4.7 (0.3H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 3H), 2.77-2.97 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 3H), 1.53-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.32-1.41 (m, 2H), 0.88-0.90 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 530 (M + H) + .
Ejemplo 312 (S)-1-((3aS,4R,6aK)-2-(4-fluoro-3- (trif luorometM)bencM)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)- 4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3a S, 4 ?, 6a ft)-2-bencil octah id rociclopenta [c] pirro l-4-il]-A/2-(f erc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (2S)-A/-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-¡l)-4-metilpentanamida y 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldeh ido por 3-(trifluorometil)benzaldeh ido en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/s) d ppm 8.32-8.39 (m, 1H), 7.62-7.75 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 5.1 (m, 0.7H) 4.7 (0.3H), 4.29-4.47 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 3H), 2.74-2.89 (m, 1H), 2.47-2.51 (m, 2H), 2.19-2.38 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 3H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.26-1.42 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 530 (M + H) + .
Ejemplo 313 ((S)-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Etapa A: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo A/-(rerc-butoxicarbonil)-/\/-metil-L-norvalina por /V-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.26 - 8.15 (m, 1H), 7.43 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 5.07 - 5.00 (m, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1, 1H), 3.44 (d, J = 13.1, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 3H), 2.83 (d, J = 8.9, 1H), 2.53 -2.44 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (d, J = 7.9, 1H), 2.26 -2.19 (m, 1H), 2.14 - 1.95 (m, 2H), 1.79 (ddt, J = 7.1, 5.2, 4.2, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.24 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 430(M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (2S)-/V-[(3aS,4R,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.24-8.26 (m, 1H), 7.75-7.76 (bs, 1H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.1 (m, 0.7H), 4.7 (0.3H), 4.33-4.44 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 3H), 2.82-2.85 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 2.40-2.43 (m, 1H), 2.28-2.32 (m, 1H), 2.21-2.25 (m, 1H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.20-1.41 (m, 3H), 0.80-0.86 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 314 ((S)-1 -oxo-1 -((3a ?, 4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencM)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 - ((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A del Ejemplo 313 por (2S)-/V-[(3aS,4/?,6aft)-2-benc¡loctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4-(trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.25-8.29 (bs, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 5.1 (m, 0.7H), 4.7 (0.3H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 3H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.20-2.23 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.46-1.47 (m, 9H), 1.28-1.39 (m, 3H), 0.81-0.85 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 315 (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-i lamino) -1 - oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de ia Etapa A del Ejemplo 313 por (2S)-/V-[(3aS,4fi,6aft)-2-be nciloctah id rocíelo pe n ta [c]pirrol-4-M]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.23-8.27 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 5.1 (m, 0.7H), 4.7 (0.3H), 4.33-4.45 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 3H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.44-2.53 (m, 2H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.46-1.47 (m, 9H), 1.28-1.38 (m, 3H), 0.81-0.85 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 316 ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4 ?,6aR)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ¡lamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4f?,6af?)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 232 por (2S)-A/-[(3aS,4ft,6aR)-2-benciloctah id rocíelo pe nta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxídoisotiazolidin-2-¡l)-4-metilpentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (400 MHz, piridina-í/5, temperatura 90°C) d ppm 7.69-7.70 (bs, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 1H), 4.19-4.29 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.50-2.56 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 3H), 2.28-2.37 (m, 2H), 2.06 (dq, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 317 ((S)-1-oxo-1-((3aS,4R,6aR)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-M(metil)carbamato de íerc-butilo del Ejemplo 233 por (2S)-A/-[(3aS,4f?16af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4- (trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldeh ido en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: H RMN (400 MHz, pirid¡na- 5, temperatura 90°C) d ppm 7.58-7.61 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H), 7.18-7.28 (m, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 4.22-4.30 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.78-2.81 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.34-2.47 (m, 3H), 2.27-2.32 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 1.93-2.03 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.49-1.67 (m, 1H), 1.46-1.47 (m, 9H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 318 (S)-1-((3aS,4fi,6a/?)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-i lamino) -1 - oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo del Ejemplo 233 por (2S)-A/-[(3aS,4fi,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -diox¡doisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4-fluorobenzaldehído por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿5, temperatura 90°C) d ppm 7.28-7.32 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 1H), 7.02 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.69-4.77 (m, 1H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.33-2.46 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.49-1.58 (m, 1H), 1.46-1.48 (m, 9H), 1.37-1.44 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 319 (2S)-4-metM-2-morfolin-4-il-/V-((3aS,4 ?,6a ?)-2-{[3- ( trifluo rom etil)fenil]s ulfon i l}octah id rocíelo penta[c] pirro I -4- il)pentanamida Etapa A: Se agregaron (S)-A/-((3aS,4/?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-met¡l-2-morfolinopentanamida (0.400 g, 1.001 mmol) de la Etapa B de Ejemplo 249 y etanol (40 mi) a 20% de Pd(OH)2 sobre carbono, humedecieron (0.080 g, 0.570 mmol) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 mi y agitaron durante 16 horas bajo 30 psi de hidrógeno a 55°C. Se filtró la mezcla a través de una mebrana de nylon y eliminó el solvente in vacuo para dar (S)-4-metil-2-morfol¡no-W-((3aS,4ft,6aft)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)pentanamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.46 (d, J = 6.9, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.45 (dd, J = 2.0, 11.3, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 7.0, 11.0, 1H), 2.89 (dd, J = 2.3, 11.0, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.67 (m, 4H), 2.09 (td, J = 6.0, 11.8, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.84 (dq, J = 6.0, 9.7, 2H), 1.71 - 1.57 (m, 2H), 1.49 (ddt, J = 6.3, 9.1, 12.5, 1H), 0.94 (dd, J = 6.3, 11.2, 6H); EM (ESI + ) m/z 310(M + H)+.
Etapa B: Se combinaron (S)-4-metil-2-morfol¡no-/V-((3aS,4 ,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida (191mg, 0.617 mmol), trietilamina (0.129 mi, 0.926 mmol), y cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo (0.109 mi, 0.679 mmol) en diclorometano (0.5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 3 horas. Se purificó el material crudo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/s) d ppm 8.44 (d, J = 6.2, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9, 1H), 7.92 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 2.3, 10.0, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 4H), 3.20 (ddd, J = 3.9, 9.4, 10.9, 3H), 2.97 (dd, J = 7.1, 9.6, 1H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 1.94 (dt, J = 6.2, 12.1, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.30 (ddt, J = 6.5, 9.3, 12.8, 1H), 0.92 (d, J = 4.4, 3H), 0.91 (d, J = 4.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 518(M + H) + .
Ejemplo 320 (2S)-4-metil-2-pirrolidin-1-il-/V-((3aS,4R,6aR)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-N-[(3aS,4fi,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-pirrolidin-1 -ilpentanamida del Ejemplo 250 por (S)-N-((3aS,4ft,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, pir¡dina-¿5) d ppm 8.37-8.39 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.13-3.15 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 3H), 1.54-1.62 (m, 6H), 1.25-1.34 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 502 (M + H) + .
Ejemplo 321 (2S)-4-metil-2-piperidin-1-il-ÍV-((3aS,4R,6aR)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-N-[(3aS,4 ,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-piperidin-1 -ilpentanamida del Ejemplo 251 por (S)-N-((3aS,4f?,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿/5) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.18-8.20 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 2.56-2.64 (m, 6H), 1.80-1.97 (m, 4H), 1.46-1.59 (m, 6H), 1.23-1.37 (m, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 516 (M + H) + .
Ejemplo 322 ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de titulo sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 222 por (S)-/V-((3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.48-8.50 (m, 1H), 8.36-8.37 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 0.7H), 4.78 (m, 0.3H), 4.15-4.29 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 3.13-3.16 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.48-2.52 (m, 2H), 1.74-1.90 (m, 4H), 1.49-1.67 (m, 2H), 1.44-1.46 (m, 9H), 1.16-1.29 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (d, J= 6.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Ejemplo 323 ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3a ?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butiletilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(etil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 223 por (S)-A/-((3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: H R N (500 MHz, piridina-¿ 5) d ppm 8.37-8.40 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.0 (m, 0.7H), 4.7 (m, 0.3H), 4.16-4.27 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 2.43-2.58 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.62-1.67 (m, 1H), 1.34-1.59 (m, 10H), 1.21-1.31 (m, 4H), 0.88-0.91 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 576 (M + H) + .
Ejemplo 324 ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4R,6aR)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3aS,4ft,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-M]-A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)-/V-((3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (501 MHz, piridina-í/s, temperatura 60°C) d ppm 8.08-8.11 (m, 2H), 7.99-8.03 (bs, 1H), 7.84-7.87 (m, 2H), 4.95 (m, 0.7H), 4.4 (m, 0.3H), 4.11-4.17 (m, 1H), 3.70-3.74 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.50-2.54 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.72-1.89 (m, 3H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (ddt, J = 9.5, 12.9, 6.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (DCI + ) m/z 562 (M + H)\579 (M + NH4) + .
Ejemplo 325 ((S)-4-met¡l-1-oxo-1-((3aS,4/?,6a/?)-2-(3- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3aS,4 ?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(rerc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)-A-((3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (501 MHz, piridina-¿5, temperatura 60°C) d ppm 8.32-8.33 (bs, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.95 (m, 0.7H), 4.4 (m, 0.3H), 4.11-4.15 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 2H), 3.00-3.04 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.48-2.52 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.73-1.86 (m, 3H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.24-1.30 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 579 (M + NH4) + .
Ejemplo 326 (S)-1-((3aS,4fl,6a/?)-2-(4- fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4- metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3aS,4R,6a^?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-(ferc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)-/V-((3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-4-met¡l-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H R N (500 MHz, piridina-ís) d ppm 8.51-8.58 (m, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 5.13 (m, 0.7H), 4.8 (m, 0.3H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 5H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.42-2.53 (m, 2H), 1.75-1.96 (m, 4H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.41-1.50 (bs, 9H), 1.23-1.39 (m, 1H), 0.81-0.88 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H)+.
Ejemplo 327 (S)-1-((3aS,4 ?,6a ?)-2-(4-fluoro-3- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc- butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-[(3a S, 4 R, 6a )-2-bencil octah id rociclopentafc] pirro \-4-'\\]-N2-(t erc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)- V-((3aS,4f?,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-4-metil-2-morfolinopentanamida y 4-fluoro-cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (501 MHz, piridina- 5, temperatura 90°C) d ppm 8.28 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 1H), 8.16-8.20 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.08 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 2H), 1.73 (ddd, J= 14.1, 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J= 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 580 (M + H) + .
Ejemplo 328 ((S)-1-oxo-1-((3a/?,4 ?,6aS)-2-(4- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a R, AR, 6aS)-2- be nciloctahid rocíelo pe nta[c] pirro l-4-ilamino)-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butílo del Ejemplo 240 por (S)-/V-((3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4- (trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, pirid¡na- s, temperatura 90°C) d ppm 8.04-8.07 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 1H), 4.79 (dd, J = 9.4, 6.0 Hz, 1H), 4.29 (dq, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.92-3.01 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.75-1.85 (m, 1H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.25-1.39 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + .
Ejemplo 329 ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aR,4R,6aS)-2-(4- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4ft,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 241 por ( S)-N-( (3a S, 4 R, 6a )-2-benciloctah id rocíelo penta[c] pirro I-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanam¡da y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: H R N (400 MHz, pir¡dina-í/5, temperatura 90°C) d ppm 8.04-8.07 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.94-3.01 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 14.2, 8.5, 5.6 Hz, 1H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.27-1.39 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.89 (d, J - 6.9 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Ejemplo 330 (S)-1-((3aS,4/?,6a/?)-2-(4- fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 - oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4ft,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 233 por (S)-A/-((3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina- 5, temperatura 90°C) d ppm 7.90-7.97 (m, 2H), 7.38-7.48 (bs, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 1H), 4.65-4.75 (m, 1H), 4.03-4.13 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 10.1, 7.8 Hz, 1H), 3.03-3.13 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 1.89-2.01 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.69-1.81 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.23-1.38 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 331 ((S)-1-oxo-1-((3aS,4R,6a ?)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1- ((3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 233 por (S)-/V-((3aS,4f?,6af?)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4- (trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina-c?5, temperatura 90°C) d ppm 8.05-8.08 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.43-7.48 (bs, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.01-4.11 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.45-2.58 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (dt, J = 15.2, 7.6 Hz, 2H), 1.23-1.37 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 565 (M + NH4) + .
Ejemplo 332 ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S,3S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 224 por (S)-/V-((3aS,4/?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39-8.40 (m, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 3.89 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.09-3.26 (m, 5H), 2.88-3.08 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 1H), 1.74-1.94 (m, 2H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.18-1.30 (m, 1H), ? .00-1.12 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H)\ Ejemplo 333 ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(4- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ierc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S,3S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 224 por (S)-/V-((3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: H RMN (500 Hz, piridina-£5) d ppm 8.68 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.87-7.95 (m, 2H), 4.68 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.87 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.09-3.24 (m, 5H), 2.89-3.08 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.49 (m, 1H), 1.19-1.31 (m, 1H), 0.98-1.13 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.80 (t, J= 6.9 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Ejemplo 334 ((2S,3S)-3.metil-1-oxo-1-((3aS,4/?,6a ?)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Etapa A: Se preparó (2S,3S)-1 -((3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-A/-metil-L-isoleucina por A/-(rerc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4:?)6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 16 Etapa E por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.43 (d, J = 6.4, 1H), 7.41 (d, J = 7.2, 2H), 7.36 (t, J = 7.5, 2H), 7.27 (t, J = 7.2, 1H), 4.70 (d, J = 11.1, 1H), 4.36 (d, J = 4.4, 2H), 3.56 (d, J = 13.0, 1H), 3.40 (d, J = 13.1, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.72 (d, J = 8.6, 1H), 2.47 (s, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 4H), 2.13 (dd, J = 11.7, 5.6, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 11.4, 6.8, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.11 - 0.95 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.1, 3H); EM (ESI + ) m/z 444 (M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S,3S)-1-((3aS,4R,6aH)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-met il-1-??? pen ta n-2-il(metil)carba mato de t ere-butilo de la Etapa A por (S)-A/-((3aS,4 ,6af?)-2-be nciloctah id roe i el o pen ta [c] pirro I-4- i l)-4-met i I-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, pir¡dina- 5) d ppm 8.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.35-8.40 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.13-4.25 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.11-3.16 (bs, 3H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.38-2.61 (m, 2H), 2.17-2.32 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.44-1.53 (bs, 9H), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.21-1.33 (m, 1H), 0.96-1.12 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Ejemplo 335 ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4R,6a ?)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S,3S)-1-((3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)-3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo de la Etapa A del Ejemplo 334 por (S)-A/-((3aS,4fl,6art)-2-be nciloctahid roe i el o pe n ta [c] pirro l-4-il)-4-meti I-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina-^s) d ppm 8.66-8.72 (m, 1H), 8.05-8.13 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 4.69 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.73-3.87 (m, 1H), 3.16-3.23 (m, 1H), 3.11-3.18 (bs, 3H), 3.00 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.42-2.56 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 1H), 1.73-1.88 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.21-1.34 (m, 1H), 0.98-1.13 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.76-0.81 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 ( + H) + .
Ejemplo 336 (S)-4,4-dimet¡l-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 247 por (S)-A/-((3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta [c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H R N (500 MHz, piridina-c/g) d ppm 8.36-8.38 (bs, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.4 (m, 0.7H), 4.7 (m, 0.3H), 4.16-4.20 (m, 1H), 3.86 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 1H), 3.08-3.13 (m, 1H), 2.96-3.08 (bs, 3H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.41-2.56 (m, 2H), 2.13-2.37 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 1H), 1.41-1.50 (bs, 9H), 1.19-1.33 (m, 1H), 0.87-0.99 (bs, 9H); EM (ESI + ) m/z 576 (M + H) + ,593 (M + NH4) + .
Ejemplo 337 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ¡lamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 247 por (S)-A/-((3aS,4fi,6atf)-2-be nciloctah id rocíelo pe n ta [c] pirro l-4-il)-4-met i I-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, pirídina-í/s) d ppm 8.35-8.38 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 5.11-5.19 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.09-3.14 (m, 1H), 2.97-3.09 (bs, 3H), 2.92-2.96 (m, 1H), 2.43-2.57 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 1H), 1.40-1.51 (bs, 9H), 1.20-1.36 (m, 1H), 0.89-0.99 (bs, 9H); EM (ESI + ) m/z 576 (M + H)+.
Ejemplo 338 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aS,4R,6a/?)-2-(3- (trif luorometil)fen¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-( (3a S,4R,6af?)-2-be nciloctah id rociclopenta[c] pirro l-4-i lamín o) -4, 4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 248 por (S)-A/-((3aS,4f?,6aft)-2-be nciloctah id roe i el o pe n ta [c] pirro l-4-il)-4-meti I-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina- 5, temperatura 90°C) d ppm 8.29-8.30 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.82-4.87 (bs, 1H), 4.05 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.1, 7.8 Hz, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 1H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.15 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 1.92 (dq, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.36 (m, 1H), 0.93 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 576 (M + H) + .
Ejemplo 339 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aS,4R,6a ?)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4fi,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 248 por (S)-/V-((3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta [c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina-£5, temperatura 90°C) d ppm 8.05-8.08 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.79-4.91 (m, 1H), 4.05 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.43-2.51 (m, 1H), 2.15 (dd, 7 = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 1H), 1.62 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (ddt, J= 9.0, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.94 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 576 (M + H) + .
Ejemplo 340 ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4R,6a/?)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4/?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)-3-metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 232 por (S)-A/-((3aS,4R,6aft)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (501 MHz, p i rid i n a -¿5 , temperatura 90°C) d ppm 8.29-8.30 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 4.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.07 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.07-3.15 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.33 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.7 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + .
Ejemplo 341 (S)-3,3-dimetil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trif luorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)butan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 225 por (S)-/V-((3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 Hz, piridina-íi5) d ppm 8.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.11-8.18 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.20 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.7, 7.3 Hz, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.19-1.27 (m, 1H), 1.16 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + ,565 (M + NH4) + .
Ejemplo 342 (S)-3,3-dimetil-1-oxo-1-((3aS,4R,6aR)-2-(4- (trifluorometii)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)butan-2-ilcarbamato de íerc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4 :?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de íerc-butilo del Ejemplo 234 por (S)-/V-((3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3- (trifluorometil)bencerio-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: H RMN (500 Hz, piridina-d5) d ppm 8.89 (d, J = 7.4, 1H), 8.10 (d, J = 8.1, 2H), 7.90 (d, J = 8.3, 2H), 7.73 (s, 1H), 4.55 (d, J = 9.8, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 9.8, 2.2, 1H), 3.14 (dd, J = 9.8, 2.5, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H), 2.91 -2.85 (m, 1H), 2.53 - 2.39 (m, 2H), 1.99 (td, J = 11.5, 5.7, 1H), 1.83 (td, J = 12.4, 7.2, 1H), 1.60 (dt, J = 12.3, 8.2, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + , 565 (M + NH4) + .
Ejemplo 343 ((S)-1-oxo-1-((3a ?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)hexan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxohexan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 227 por (S)-/V-((3aS,4 ,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4- (trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿5, temperatura 90°C) d ppm 8.06-8.09 (m, 2H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.40 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.07 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.09-3.17 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.47-2.53 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.35 (m, 1H), 1.27-1.30 (m, 4H), 0.80-0.84 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + ,579 ( + NH4) + ,620 (M + CH3CN + NH4) + .
Ejemplo 344 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 226 por (S)-/V-((3aS,4R,6aH)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-M)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina-í/5. temperatura 90°C) d ppm 8.06-8.08 (m, 1 H), 8.06 (d, J = -0.9 Hz, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 4.47 (td, J = 8.2, 4.7 Hz, 1 H), 4.04-4.11 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.0, 6.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.9, 3.4 Hz, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 14.2, 4.6 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1 H), 1.69 (dd, J = 14.2, 8.0 Hz, 1 H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.22-1.33 (m, 1 H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Ejemplo 345 (2S)-4-metil-2-pirrolidin-1-il-/V-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trif luorometil)benzoil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-N-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-pirrolidin-1 -ilpentanamida del Ejemplo 250 por (S)-/V-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-U)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: H RMN (500 MHz, pir¡dina-c/5) d ppm 8.41 - 8.17 (m, 1H), 8.14 - 8.05 (m, 1H), 8.01 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6, 1H), 4.51 -4.29 (m, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 1H), 3.89 (ddd, J = 12.0, 6.6, 1.5, 1H), 3.74 (tdd, J = 8.3, 5.2, 2.8, 1H), 3.67 - 3.45 (m, 1H), 3.32 -3.13 (m, 2H), 2.87 - 2.57 (m, 6H), 2.23 - 2.02 (m, 1H), 1.96 -1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 6H), 1.47 - 1.24 (m. 1H), 1.04 -0.79 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 466 (M + H) + .
Ejemplo 346 (2S)-4-metil-W-[(3aS,4/?,6aR)-2- (metilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-pirrolidin-1 - ilpentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-N-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-pirrolidin-1 -ilpentanamida del Ejemplo 250 por (S)-N-((3aS,4/=?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2- morfolinopentanamida y cloruro de metansulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H R N (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.24-8.26 (m, 1H), 4.35 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 4H), 2.60-2.63 (m, 2H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.78-1.95 (m, 3H), 1.58-1.68 (m, 6H), 1.32-1.39 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 372 ( + H) + .
Ejemplo 347 (2S)-A/-[(3aS,4fl,6aR)-2- (ciclopropilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil- 2-pirrolidin-1-ilpentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-N-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-pirrolidin-1 -ilpentanamida del Ejemplo 250 por (S)-N-((3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de ciclopropansulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en los procedimientos descritos en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33-4.40 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.2, 5.1 Hz, 1 H), 2.60-2.70 (m, 7H), 2.04 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.79-1.97 (m, 3H), 1.56-1.67 (m, 6H), 1.33-1.40 (m, 1H), 1.16-1.23 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86-0.92 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 348 W1-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- metil-L-leucinamida Se combinó (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rerc-butilo (60 mg, 0.135 mmol) del Ejemplo 222 con 4 N de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (0.698 mi, 2.79 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 16 horas y después concentró. Se purificó el material utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g con un gradiente de 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar el compuesto de título: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.16-8.19 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.22 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.44 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 344 (M + H) + .
Ejemplo 349 ((S)-4-metil-1 -((3aS,4R,6a ?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo /1-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(terc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leuc¡namida del Ejemplo 151 por (S)-A/-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d 8.47 -8.30 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 6.4, 5.1, 1H), 4.82 - 4.77 (m, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 3.25 - 3.04 (m, 4H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 10.8, 7.1, 1H), 2.69 (d, J = 10.2, 1H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.04 (td, J = 11.6, 5.8, 1H), 1.93 - 1.78 (m, 3H), 1.64 -1.53 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (ddt, J = 11.0, 7.1, 5.5, 1H), 0.89 (d, J = 6.3, 3H), 0.85 (d, J = 6.5, 3H)¡ EM (ESI + ) m/z 354 (M + H) + .
Ejemplo 350 (2S)-/V-[(3aS,4R,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- il]piperidin-2-carboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-2-({[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo del Ejemplo 231 por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 7.67-7.70 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.34-4.40 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J= 10.3, 3.2 Hz, 1H), 2.99-3.02 (m, 1H), 2.83 (dd, J= 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.40-2.58 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.33-2.39 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 328 (M + H) + .
Ejemplo 351 W -[(3aS,4R,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2- metil-L-valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4R,6aft)-2-bencMoctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 232 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxo pen ta n-2-il( metí l)carba mato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 M Hz, piridina-¿5) d ppm 8.10-8.12 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.85-2.90 (m, 2H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.40 (S, 3H), 2.36 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.91-2.06 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.59 (dq, J = 12.1, 7.6 Hz, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); EM (ESI + ) /z 330 (M + H) + .
Ejemplo 352 A/1-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-W2- metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4ft,6afi)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo del Ejemplo 233 por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-met¡l-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í g) d ppm 8.11-8.14 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 1H), 1.37-1.54 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 330 ( + H) + .
Ejemplo 353 M1-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2- metil-L-isoleucinamida Se preparó el compuesto de titulo sustituyendo (2S,3S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo del Ejemplo 224 por ( S)-1-( (3a R, 4 S, 6a S)-2-bencilocta h id rocíelo penta[c] pirro I -4-ilamino)-4-metil-1 -oxo pen ta n-2-il(metil)carb amato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina- s) d ppm 8.10-8.14 (m, 1H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 4.42-4.50 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35-2.39 (m, 1H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.89-2.09 (m, 1H), 1.73-1.92 (m, 3H), 1.55-1.68 (m, 1H), 1.26-1.46 (m, 2H), 1.03 (d, J - 6.7 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 344 ( + H)\ Ejemplo 354 W1-t(3aS,4 ?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c] pirro l-4-il] -N2- metil-L-isoleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S,3S)-1-( (3a S, R, 6a R)-2-bencilocta hidrociclope nta[c] pirro l-4-i lamino) -3-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A del Ejemplo 334 por (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-be nciloctah id roe icio pe n ta [c]pirrol-4- i la mino)-4-metil-1 -oxopentan -2-¡l(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.11-8.14 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 2.47-2.61 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 1H), 1.73-1.91 (m, 3H), 1.60 (dq, J = 12.1, 7.5 Hz, 1H), 1.25-1.46 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 344 (M + H) + .
Ejemplo 355 /V1-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- /V2,4-dimetil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 247 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.21-8.24 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.52 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.93 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.58-1.82 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 358 (M + H) + .
Ejemplo 356 A1-[(3aS,4 ?,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metil-L-valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3- dimet¡l-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 234 por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 - oxopentan-2-il(metil)carbamato de f ere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-ís) d ppm 8.09-8.12 (m, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.78 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.91-2.26 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.14 (s, 9H); E (ESI + ) m/z 330 (M + H) + .
Ejemplo 357 W1-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- metil-L-valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 225 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í s) d ppm 8.07-8.10 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25-7.31 (m, 1H), 4.42 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J - 13.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.26 (s, 1H), 2.84-2.87 (m, 1H), 2.44-2.55 (m, 2H), 2.41-2.44 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H), 2.24-2.27 (m, 1H), 1.96-2.20 (m, 1H), 2.03- 2.12 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.35-1.41 (m, 1H), 1.14 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 330 (M + H)+.
Ejemplo 358 /V1-[(3aS,4?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- W2,4-dimetil-l_-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a S,4R, 6 a R)-2-bencilocta h id rociclopen ta [c] pirro l-4-i lamino) -4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 248 por ( S)- 1 -((3a 4 S, 6a Silben ciloctah id rociclopen ta [c] pirro I-4- i lamín o)-4-meti 1-1 -oxopentan -2-¡l(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, piridina-í/5) d ppm 8.21-8.24 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 9.0, 7.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.12 (dq, J = 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.93 (dd, J= 14.0, 5.2 Hz, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.68-1.93 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.36-1.45 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 358 (M + H)+.
Ejemplo 359 W1-[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2- metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de titulo sustituyendo (S)-1- ((3aS,4S,6a/ )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 238 por (S)-1 -((3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-¡l(met¡l)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-t/s) d ppm 8.37-8.42 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52-4.57 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (dd, J = 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 2H), 1.23-1.31 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 330 (M + H) + .
Ejemplo 360 /V1-[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 239 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í g) d ppm 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 3.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 2.71-2.76 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 1.83-1.96 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.28 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 344 (M + H) + .
Ejemplo 361 W1-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4- metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de rere-butilo del Ejemplo 226 por (S)-1 - ((3a R,4S, 6 a S)-2-bencilocta h id rocíelo pe n ta [c] pirro I-4-¡lam¡no)-4-met¡l-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, píridina- s) d ppm 8.27-8.30 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 3.58-3.61 (m, 2H), 3.45 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.45-2.54 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 9.1 , 2.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.01-2.23 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.56 (dq, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 1.35-1.44 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 344 (M + H) + .
Ejemplo 362 A/1-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2- metil-L-norleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-Mam¡no)-1 -oxohexan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 227 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.07-8.10 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J - 13.1 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 1.93-2.16 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.59 (dq, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 1.38-1.50 (m, 3H), 1.20-1.28 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 344 (M + H) + .
Ejemplo 363 A/1-[(3aR,4R,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2- metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4R,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 240 por (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.51-4.57 (m, 1 H), 3.57 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.42 (d, J = 12.7 Hz, 1 H), 3.13-3.16 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 1H), 2.63-2.70 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 8.9, 7.6 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 1.82-2.27 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.63-1.81 (m, 3H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.39-1.54 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 330 (M + H) + .
Ejemplo 364 A1-[(3a ?,4 ?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2- metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4 ,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metíl)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 241 por (S)-1 -((3a R, 4 S, 6a S)-2-benciloctah id rocíelo pentafc] pirro I-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.24-8.27 (m, 1H), 7.50-7.52 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 3.54 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.76-2.78 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.46-2.49 (m, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.16 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.06-2.12 (m, 1H), 1.78-2.09 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 344 (M + H) + .
Ejemplo 365 W1-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2- metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-M)carbamato ferc-butilmetilo de la Etapa A del Ejemplo 313 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, pir¡dina-¿5) d ppm 8.08-8.10 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.41-4.46 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 2.24-2.27 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.90-2.10 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 330 (M + H) + .
Ejemplo 366 W2-etil-W1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aft,4S, 6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butiletilo del Ejemplo 310 por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il( metí l)carba mato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.23-8.26 (m, 1H), 7.76-7.77 (bs, 1H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41-4.45 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 2H), 2.43-2.47 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 8.8, 6.3 Hz, 1H), 2.08-2.12 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.39-1.45 (m, 1H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 367 W2-metil-W1-{(3aS,4/?,6a/?)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octah ¡drociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- valinamida Etapa A: Se preparó ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R, 6a )-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo (S)-1 -((3aS,4R,6af?)-2-bencilocta idrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3- metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 232 por (2S)-/V-[(3aS,4fi,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4-(trifluoromet¡l)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina- /5) d ppm 7.59 (d, J = 8.0, 2H), 7.46 (d, J = 7.9, 2H), 4.35 (d, J = 9.6, 1H), 4.30 - 4.23 (m, 1H), 3.55 (d, J = 13.7, 1H), 3.48 (d, J = 13.7, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 8.9, 2.1, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 10.7, 9.3, 6.0, 2H), 2.36 (dd, J = 14.0, 5.7, 2H), 2.30 - 2.25 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.87 (td, J = 12.9, 6.3, 1H), 1.57 (dt, J = 14.8, 7.9, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5, 3H), 0.87 (d, J = 6.7, 3H); E (ESI + ) m/z 498 (M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6a )-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-i lamino) b uta n-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.13-8.16 (m, 1H), 7.65-7.67 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.88-2.90 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.94-2.10 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.60 (dq, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 1.43 (ddt, J = 8.9, 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.06 (t, J= 6.9 Hz, 6H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H)\ Ejemplo 368 (2S)-N-[(3aS,4fl,6a/?)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]piperidin-2- carboxamida Etapa A: Se preparó (2S)-2-({[(3aS,4ft,6a ?)-2-(4-flurobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]amino}carbonil)p¡perid¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo sustituyendo (2S)-2-({[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de rere-butilo del Ejemplo 231 por (2S)-N-[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.37 (d, J = 7.2, 2H), 7.30 (t, J = 7.5, 2H), 7.21 (t, J = 7.3, 2H), 4.87 (d, J = 3.9, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.8, 1H), 3.58 (d, J = 13.2, 1H), 3.47 (d, J = 13.2, 1H), 3.29 (td, J = 12.8, 2.9, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.52 (td, J = 8.1, 3.4, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (dd, J = 9.0, 3.1, 1H), 2.33 -2.28 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 11.7, 1.6, 1H), 2.07 (dq, J = 12.2, 6.1, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.45 - 1.29 (m, 3H)¡ EM (ESI + ) m/z 428 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-2-({[(3aS,4R,6af?)-2-(4-f lu roben cil)octah id rociclopen ta [c] pirro 1-4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo de la Etapa A por ( S)-1-(( 3a R,4S, 6a S)-2-bencilocta h id rociclopen ta [c] pirro I-4-ilamino)-4-metil-1 -oxo pe ntan-2-il( metí l)carba mato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 7.68-7.70 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 3.51 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 2.39-2.46 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 2H), 2.16-2.22 (m, 1H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.34-1.44 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 2H); E (ESI + ) m/z 346 (M + H) + .
Ejemplo 369 W1-[(3aS,4R,6a )-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2-metil-L- valinamida Etapa A: Se preparó ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4/?,6afi)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo (S)-1 -((3aS,4f?,6aR)-2-be n ci loctah id rociclopen ta [c]pirrol-4-ilam i no)-3-met i 1-1 -oxo bu tan -2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 232 por (2S)-N-[(3aS,4«,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1 - dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.43 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 5.7, 2H), 7.03 (t, J = 8.8, 2H), 4.35 (d, J = 9.5, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.49 (d, J = 13.2, 1H), 3.41 (d, J = 13.2, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 8.9, 2.3, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.27 (dd, J = 8.8, 7.4, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.85 (dt, J = 20.7, 6.5, 1H), 1.56 (dt, J = 15.2, 7.3, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.5, 3H), 0.87 (d, J = 6.7, 3H)¡ EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4fl,6af?)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡ lamino) butan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, pirid¡na-¿5) d ppm 8.11-8.14 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.47-2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.59 (dq, J = 12.1, 7.7 Hz, 1H), 1.41 (ddt, J = 8.9, 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.06 (t, J= 6.8 Hz, 6H); EM (ESI + ) m/z 348 (M + H) + .
Ejemplo 370 (2S)-A/-{(3aS,4K,6a/?)-2-[4- (trif luorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il}piperidin-2-carboxamida Etapa A: Se preparó (2S)-2-({[(3aS,4ft,6af?)-2-(4-(triflurometil)benc¡l)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]amino}carbonil)piperid¡n-1 -carboxilato de íerc-butilo sustituyendo (2S)-2-({[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo del Ejemplo 231 por (2S)-/V-[(3aS,4f?,6a/:?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxidoisot¡azolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4- (trifluorometil)benzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 7.59 (d, J = 8.1, 2H), 7.47 (d, J = 8.0, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 4.87 (d, J = 3.7, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.7, 1H), 3.49 (d, J = 13.8, 1H), 3.29 (td, J = 12.8, 3.0, 1H), 2.81 (dd, J = 8.7, 2.0, 1H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.46 (ddd, J = 12.1, 7.0, 2.8, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.36 (dd, J = 9.0, 2.9, 1H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.11 -2.03 (m, 2H), 1.86 (ddd, J = 12.7, 8.1, 6.3, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.29 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 496 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-2-({[(3aS,4R,6afl)-2-(4- (trif luromet i l)bencil)octah id rocíelo pen ta [c] pirro 1-4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64-7.66 (m, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 4.36-4.41 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.36-2.58 (m, 1H), 2.41-2.46 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 8.9, 7.2 Hz, 1H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 2H), 1.24-1.34 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 396 (M + H)+.
Ejemplo 371 /V2-metil-/V1-{(3aS,4fl,6a/?)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4R,6a )-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo del Ejemplo 317 por (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, piridina- 5) d ppm 8.14-8.17 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 4.43-4.49 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.44-2.58 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34-2.39 (m, 2H), 2.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.95-2.18 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.39-1.53 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 372 W1-[(3aS,4?,6aR)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4f?,6aR)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 318 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-met¡l-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-</5) d ppm 8.12-8.15 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 3.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.91-2.12 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 348 (M + H)\ Ejemplo 373 W2-metil-A1-{(3aS,4 ?,6a/?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil- 1- oxo-1-((3aS,4R,6aft)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)butan- 2- il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 316 por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 8.13 (d, J = 7.6, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.6, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.52 - 4.36 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.6, 1H), 3.46 (d, J = 13.6, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.43 (d, J = 8.8, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 2.04 -1.93 (m, 1H), 1.86 (td, J = 12.9, 6.4, 1H), 1.59 (dt, J = 14.9, 7.7, 1H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.0, 6H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 374 W1-{(3aS,4 ?,6a ?)-2-[3-fluoro-4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2- metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4R,6aR)-2-(3-fluoro-4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-met¡l-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 311 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il( metí l)carba mato de f ere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿/5) d ppm 8.20-8.22 (m, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.32-7.36 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.45 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.35-2.39 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.91-2.11 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H), 1.71 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.39-1.46 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 375 W1-{(3aS,4R,6a ?)-2-[4-fluoro-3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2- metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4f?,6aR)-2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 312 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol- 4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.18-8.21 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 3.55 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.42 (m, 1H), 2.34 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.90-2.08 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.71 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 376 /V2-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 313 por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-¿/5) d ppm 8.09-8.12 (m, 1H), 7.76-7.77 (bs, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40-4.44 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.36-1.53 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 377 W2-metil-W -{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3atf,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo del Ejemplo 314 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í g) d ppm 8.12-8.15 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 1.94-2.26 (m, 1H), 1.77-1.95 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.38-1.55 (m, 3H), 0.84 (t, J - 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 378 W1-[(3a ?,4S,6aS)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-V2-metil-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 315 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-be n ciloctah id rociclopen ta [c]pirrol-4-i la m i no)-4-meti 1-1 -oxopentan -2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.12-8.15 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 2.03-2.18 (m, 1H), 1.94-2.26 (m, 1H), 1.77-1.95 (m, 2H), 1.66-1.73 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 1H), 1.38-1.55 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 398 (M + H)\ Ejemplo 379 /V2-metil-W -{(3aR,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3a«,4S, 6aS)-2-(3- (t rifluorometil ) be ncil)octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-ilam¡no)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 307 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.18-8.20 (m, 1H), 7.76-7.77 (bs, 1H), 7.60-7.64 (m, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40-4.47 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 2.01-2.16 (m, 1H), 1.92-2.12 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 1.71 (ddd, J = 13.5, 7.7, 5.8 Hz, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.37-1.44 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 380 /V2-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trif luorometil)bencil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 308 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.19-8.22 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.51-7.54 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 19.2, 2.5 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.39-1.46 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H)+.
Ejemplo 381 A1-[(3aR,4S,6aS)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aft,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 309 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.17-8.20 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 5.6 Hz, 2H), 7.11-7.15 (m, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 3.52 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.41 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 8.9, 6.7 Hz, 1H), 2.05-2.18 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 2H), 1.71 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.41 (ddt, J = 8.9, 12.3, 6.2 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 362 (M + H) + .
Ejemplo 382 V1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- norvalinamida Etapa A: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilo sustituyendo A/-(ferc-butoxicarbon¡l)-L-norvalina por A/-(íerc-butoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.61 - 8.53 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.2, 1H), 7.43 (d, J = 7.4, 2H), 7.35 (d, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.2, 1H), 4.64 (dd, J = 14.4, 7.8, 1H), 4.47 -4.35 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1, 1H), 3.43 (d, J = 13.2, 1H), 2.83 (dd, J = 4.7, 4.1, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 5.0, 3.9, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 12H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 416 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rere-butilo sustituyendo ((S)-1-oxo-1 - ((3a R,4S, 6a S)-2-bencilocta h id rocíelo pe nta[c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (2S)-A/-[(3aS,4 ?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 , 1 -dioxido¡sotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4- (trifluorometil)benzaldehído por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído en los procedimientos descritos en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.60 (d, J = 7.0, 1H), 7.93 (d, J = 8.3, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 2H), 7.51 (d, J = 7.9, 2H), 4.64 (dd, J = 13.0, 6.5, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.7, 1H), 3.45 (d, J = 13.7, 1H), 2.86 (d, J = 8.3, 1H), 2.55 (dd, J = 14.1, 9.2, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (d, J = 7.8, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 12.1, 6.0, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.59 (s, 1H), 1.49 (d, J = 11.3, 10H), 1.37 (s, 1H), 0.81 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 484 (M + H)+.
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1-oxo-1-((3aft,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-M)carbamato de ferc-butilo de la Etapa B por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina- s) d ppm 8.19-8.22 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.50-7.53 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.62-1.69 (m, 1H), 1.38-1.58 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 384 (M + H) + .
Ejemplo 383 W2-etil-V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 323 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.37-8.39 (m, 1H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 3H), 1.90-2.12 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 476 ( + H) + .
Ejemplo 384 /V2-metil-A1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 322 por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.49-2.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.93-2.10 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.68 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.25-1.33 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 385 A/-((3a ?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-fenilalaninamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-/V-((3af?,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilalaninamida del Ejemplo 269 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de /ere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.19-8.22 (m, 2H), 7.91-7.94 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 4H), 7.24-7.29 (m, 1H), 4.92-4.95 (m, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.2, 5.7 Hz, 1 H), 3.15 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.32-2.37 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.17-1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 482 (M + H) + .
Ejemplo 386 A-metil-/V-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-fenilalaninamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-fcutoxicarbonil)-/V-metil-/V-((3aft,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilalaninamida del Ejemplo 270 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.39-8.40 (bs, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.89-2.26 (m, 1H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.18-1.26 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 387 W-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-prolinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-((3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-ilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)-rerc-butilo del Ejemplo 271 por (S)-1 -((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, pirid¡na-¿5) d ppm 8.35-8.38 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 2.66-3.18 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 3H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.39-1.48 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 432 (M + H) + .
Ejemplo 388 (3R)-3-amino-4-metil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3- (trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ( 1 R) - -isopropil-3-oxo-3-[((3aR,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]propilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 272 por (S)-1-((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.74-8.76 (bs, 2H), 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.14-3.19 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.50-2.55 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.65-1.90 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
Ejemplo 389 W2-metil-W -((3a ,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3afi,4S, 6a S)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo del Ejemplo 273 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de t ere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.39-8.40 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.28 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.7, 2.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.88-2.12 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.29 (ddt, J = 9.6, 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01-1.05 (m, 6H), 1.02 (d, J = 6.9 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 390 (2S)-W-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)piperidin-2-carboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-2-{[((3afl,4S,6aS)-2-{[3- (tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}piper¡din-1 -carboxilato de ferc-butilo del Ejemplo 274 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina- s) d ppm 8.35-8.36 (bs, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.18-2.71 (m, 1H), 2.01-2.05 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.54-1.61 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.19-1.35 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 446 (M + H) + .
Ejemplo 391 (3S)-V-((3aA?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3S)-3-{[((3af?,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 -)-carboxilato de rere-butilo del Ejemplo 275 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (501 MHz, piridina-í/5, temperatura 90°C) d ppm 8.30-8.31 (bs, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 3H), 6.97-7.00 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.66 (dd, J= 10.3, 3.4 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 9.8, 5.2 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 3H), 2.99-3.06 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 1H), 1.23-1.31 (m, 1H); EM (ESI-) m/z 492 (M-H)\ Ejemplo 392 4-metil-/V1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1 -oxo-1 -((3af?, 4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 276 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H R N (501 MHz, piridina- s, temperatura 90°C) d ppm 8.30-8.31 (bs, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 1H), 3.69 (dd, J = 10.1, 3.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.23-3.27 (m, 1H), 3.11-3.13 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 1H), 2.46-2.51 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 1.65-1.92 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.34 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 393 A/2-metil-W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3- (tr ifluorometil )fenil]sulfonil}octahid rocíelo penta[c] pirro l-4-il)- L-norleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aft,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)hexan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 277 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.19-8.23 (m, 2H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.98-2.19 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.20-1.33 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 394 A2-metil-A -((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 278 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.19-8.21 (m, 2H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.10-3.15 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.49-2.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92-2.22 (m, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.25-1.32 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 395 W2-metil-A1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 222 por (S)-/V-((3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.08 (d, J = 8.2, 2H), 7.82 (d, J = 8.2, 2H), 7.51 (d, J = 2.1, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 10.2, 3.4, 1H), 3.27 (dd, J = 10.2, 7.8, 1H), 3.14 - 3.09 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 4H), 1.60 (td, J = 13.4, 6.8, 1H), 1.54 - 1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (ddt, J = 13.3, 9.3, 6.7, 1H), 0.89 (dd, J = 10.7, 6.6, 6H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-M)carbamato de rerc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.32-8.34 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.0, 7.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 13.5, 7.7, 5.9 Hz, 1H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 396 A-((3aS,4/?,6aR)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-prolinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-((3aS,4ft,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta [c]pirrol-4-ilcarbamoil)pirrolidina-1 -carboxilato de (S) -rere-butilo del Ejemplo 266 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan- 2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í 5) d ppm 8.36-8.37 (bs, 1H), 8.17-8.19 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 2.80-2.91 (m, 3H), 2.50- 2.55 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 1H), 1.48- 1.56 (m, 1H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 432 (M + H) + .
Ejemplo 397 (3R)-3-am¡no-4-metil-A-((3aS,4R,6aR)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (1R)-1-isopropil-3-oxo-3-[((3aS,4f?,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil] sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]propilcarbamato de rere-butilo del Ejemplo 267 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22-4.27 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.12-3.18 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 14.4, 3.2 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.4, 9.9 Hz, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.63-1.83 (m, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.80-0.95 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 398 (2S)-W-((3aS,4/?,6a/?)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)piperidin-2-carboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-2-{[((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil} octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il)ami no] carbón i l}piperidin-1 -carboxilato de rere-butilo del Ejemplo 268 por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, pir¡dina- 5) d ppm 8.35-8.36 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J= 9.8, 7.8 Hz, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.49-2.59 (m, 2H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.29-2.51 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.20-1.34 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 446 (M + H) + .
Ejemplo 399 (2S)-W-{(3aS,4/?,6a/?)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}piperidin- 2-carboxamida Etapa A: Se preparó (2S)-2-{[((3aS,4R,6aR)-2-{[4-fluorofenil]sulfonil}octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo sustituyendo (2S)-2-({[(3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo del Ejemplo 231 por (S)-N-((3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.22 (dd, J = 12.0, 5.3, 2H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 10.1, 3.3, 1H), 3.30 (td, J = 12.8, 3.2, 1H), 3.23 (dd, J = 10.0, 7.8, 1H), 3.07 (dd, J = 8.6, 5.3, 2H), 2.60 - 2.46 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 12.5, 1.1, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.31 (dtdd, J = 13.3, 6.8, 6.0, 3.1, 2H); EM (ESI + ) m/z 513 (M + NH4) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-2-{[((3aS,4tf,6af?)-2-{[4-fluorofenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de íerc-butilo de la Etapa A por (S)-1 - ((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 7.96-7.99 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 4.20 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J= 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.87 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.28-2.46 (m, 1H), 2.00-2.05 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.66-1.71 (m, 1H), 1.44-1.62 (m, 2H), 1.24-1.41 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 396 (M + H)+.
Ejemplo 400 A1-{(3aSf4R,6aR)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil- L-valinamida Etapa A: ((S)-3-met¡l-1 -oxo-1 -((3aS,4R,6atf)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo se preparó sustituyendo (S)-1-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 232 por (S)-A/-((3aS,4fi,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1-sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: H RMN (500 M Hz, piridina-c5) d ppm 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.74 -7.63 (m, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 4.34 (d, J = 10.1, 1H), 4.08 (dt, J = 13.5, 6.7, 1H), 3.57 (dd, J = 10.1, 3.3, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 3.07 (d, J = 5.5, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (qd, J = 13.2, 6.6, 1H), 1.94 (td, J = 12.2, 6.5, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.54 (ddd, J = 16.4, 12.6, 7.7, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.5, 3H), 0.86 (d, J = 6.7, 3H) ; EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4R,6aR)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-^s) d ppm 8.13-8.31 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.11-3.14 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.92-2.08 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.25-1.35 (m, 1H), 0.98-1.08 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Ejemplo 401 (2S)-V-((3aS,4 ?,6a ?)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4- il)piperidin-2-carboxamida Etapa A: Se preparó (2S)-2-{[((3aS,4R,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo sustituyendo (2S)-2-({[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo del Ejemplo 231 por (S)-N- ((3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-met¡l-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.08 (d, J = 8.1, 2H), 7.82 (d, J = 8.2, 2H), 7.46 (d, J = 5.2, 1H), 4.84 (d, J = 3.3, 1H), 4.09 (dt, J = 13.3, 6.6, 2H), 3.68 (dd, J = 10.2, 3.3, 1H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 3.12 (d, J = 5.5, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.93 (dt, J = 11.8, 6.6, 1H), 1.81 (dtd, J = 12.7, 7.6, 4.8, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.40 - 1.24 (m, 2H); EM (ESI+) m/z 563 (M + NH4) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-2-{[((3aS,4 ,6aR)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]carbonil}piperidin-1 -carboxilato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, pirid¡na-¿5) d ppm 8.10-8.13 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.03-3.07 (m, 1H), 2.96-2.99 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.43-2.50 (m, 1H), 2.27-2.53 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 1H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 1H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 446 (M + H) + .
Ejemplo 402 A2-metil-W1-((3aS,4 ?,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-valinamida Etapa A: Se preparó ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4ft,6aft)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo (S)-1 -((3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-3-met¡l-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 232 por (S)-/V-((3aS,4 ?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.07 (d, J = 8.2, 2H), 7.82 (d, J = 8.2, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.34 (d, J = 10.4, 1H), 4.09 (dd, J = 13.6, 6.7, 1H), 3.64 (dd, J = 10.2, 3.3, 1H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.50 - 2.44 (m, 1H), 2.38 (qd, J = 13.2, 6.6, 1H), 1.93 (td, J = 12.1, 6.5, 1H), 1.82 (td, J = 12.7, 7.5, 1H), 1.53 (ddd, J = 15.6, 12.6, 8.3, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (ddd, J = 15.9, 13.2, 6.7, 1H), 0.97 (d, J = 6.5, 3H), 0.86 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4/?,6af?)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)butan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1 -((3a R,4S, 6a S)-2-bencilocta h id rocíelo pe n ta [c] pirro I-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, pir¡d¡na-¿5) d ppm 8.22-8.25 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1 H), 2.87 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.50-2.59 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.93-2.11 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.51-1.58 (m, 1H), 1.26-1.34 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J= 6.9 Hz, 3H)¡ EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 403 A1-{(3aS,4/?,6aR)-2-[(4- fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-W2-metil- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4 ,6af?)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo del Ejemplo 330 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, pirid¡na-¿5) d ppm 8.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H), 4.26 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.09-3.15 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.92- 2.21 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.38-1.51 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 1H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 ( + H) + .
Ejemplo 404 A2-metil-A -((3aS,4/?,6a/?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4R,6a )-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta [c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 331 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-bencMoctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 M Hz, piridina-¿5) d ppm 8.24-8.26 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.26 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1 H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.95-2.31 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.39-1.52 (m, 2H), 1.30 (ddt, J = 9.7, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.84 (t, J= 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 405 /V2-metil-W1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 259 por (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina- s) d ppm 8.20-8.23 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.50-2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.98-2.07 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.41-1.58 (m, 3H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 406 A/2-metil-A1-((3aS,4R,6a ?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4 , 6af?)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo del Ejemplo 340 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-ís) d ppm 8.39-8.40 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.50-1.59 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H)+.
Ejemplo 407 A1-((3aS,4/?,6a ?)-2-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- A2-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4R,6aR)-2-(4-fluoro-3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 327 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-be n c¡ I octah id rocíelo pe nta[c]pirrol-4-i la mino)-4-meti 1-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.35 (dd, J = 6.5, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.5, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.82-2.01 (m, 4H), 1.67 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.7 Hz, 1H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.32 (ddt, J = 9.7, 12.9, 6.5 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI+) m/z 480 (M + H) + .
Ejemplo 408 3-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-3,3-dimetil-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(4- (tr¡fluorometil)fen¡lsulfon¡l)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 341 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1 - oxopentan-2-il(metil)carbamato de t ere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, piridina-¿5) d ppm 8.25 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.49-2.60 (m, 2H), 1.93-2.29 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.22-1.31 (m, 1H), 1.12 (s, 9H); EM (ESI-) m/z 446 (M-H)\ Ejemplo 409 3-met¡l-yV1-((3aS,4 ,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octa idrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-valinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-3,3-dimetil-1-oxo-1-((3aS,4R,6aft)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 342 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, piridina-¿5) d ppm 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.16 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.55 (m, 2H), 1.96-2.22 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.20-1.32 (m, 1H), 1.11 (s, 9H).
Ejemplo 410 W2-metil-W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-isoleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 332 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina- s) d ppm 8.39-8.40 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.95 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.89- 2.02 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.23-1.40 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 411 W2-metil-W1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-isoleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((2S,3S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aft,4S, 6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 333 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 8.24-8.26 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.90- 7.92 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.25-1.36 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 412 /V2-metil-/V1-((3aS,4 ?,6a/?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-isoleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((2S,3S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4f?, 6aR)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 334 por (S)-1 -((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopen ta ?-2-il (metí l)carba mato de fe re- butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina- g) d ppm 8.23-8.26 (m, 1H), 8.12-8.16 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.91-2.04 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.24-1.35 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 413 A2-met¡l-W1-((3aS,4/?,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-isoleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((2S,3S)-3-metil- 1-OXO-1 -((3aS,4 , 6aR)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 335 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, piridina-c/s) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92-2.10 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.80-1.89 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H)\ Ejemplo 414 N2,A-d\met\\-N^-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 336 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.38-8.40 (m, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.20-8.22 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 9.8, 7.4 Hz, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.00-2.06 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 1.25-1.32 (m, 1H), 0.97 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 415 A2,4-dimetil-A1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 337 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-i lamí no)-4-metil- 1 -oxopentan-2-il(metil)carba mato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 8.37-8.40 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.23-4,27 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.7, 2.1 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 2.55-2.58 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 1.25-1.34 (m, 1H), 0.97 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 416 /V2,4-dimetil-W1-((3aS,4 ?,6a ?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1 -oxo-1 -((3a S,4R, 6aR)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 338 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-Js) d ppm 8.37-8.39 (bs, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.75-2.14 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.24-1.33 (m, 1H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 417 V2,4-dimetil-W1-((3aSI4/?,6a/?)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6aft)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 339 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-met¡l-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-ís) d ppm 8.36-8.38 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.89- 7.91 (m, 2H), 4.22-4.29 (m, 1H), 3.87 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.54-2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.91 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.26-1.33 (m, 1H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 418 A/2-metil-W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norleucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)hexan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 343 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.21-8.24 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.90- 7.92 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.12-3.16 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.94-2.28 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.24 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 419 4-metil-V -((3af?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 344 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.39-8.41 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.47-1.55 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 13.9, 7.4 Hz, 1H), 1.23-1.31 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 420 /V2-metil-/V1-((3a ?,4R,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3a/?,4/?,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo del Ejemplo 328 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-met¡l-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-^s) d ppm 8.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 25.4, 9.3 Hz, 3H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 2H), 1.33-1.39 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H)\ Ejemplo 421 A/2-metil-W -((3a/?,4R,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aR,4 , 6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 329 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.60-8.65 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 1H), 1.72-1.75 (m, 3H), 1.63 (dq, J = 13.0, 8.2 Hz, 1H), 1.34-1.39 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 422 A1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-íl)- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ((S)-1-oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 382 Etapa A por (S)-A/-((3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(tr¡fluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.13 (d, J = 8.1, 2H), 7.96 (d, J = 8.0, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 2H), 4.60 (dd, J = 14.5, 8.2, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.8, 1.5, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 14.3, 5.4, 1H), 1.84 (ddd, J = 13.4, 11.2, 6.8, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 13H), 1.25 (d, J = 8.9, 1H), 0.81 (t, J = 7.3, 3H); E (ESI + ) m/z 551 (M + NH4) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S, 6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11-8.15 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.17-4.24 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.63 (dddd, J = 13.1, 8.0, 10.1, 5.1 Hz, 1H), 1.40-1.53 (m, 3H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 434 (M + H) + .
Ejemplo 423 /V -((3aS,4R,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3aS,4í?,6aft)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il carbamato de ferc-butilo sustituyendo A/-(ferc-6utoxicarbonil)-L-norvalina por A/-(ferc-¿)i/toxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4F?,6aR)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 16 Etapa E por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H R N (400 MHz, pirid¡na-d5) d ppm 8.58 (d, J = 7.2, 1H), 7.91 (d, J = 8.3, 1H), 7.42 (d, J = 7.3, 2H), 7.36 (t, J = 7.4, 2H), 7.27 (t, J = 7.2, 1H), 4.64 (dd, J = 14.4, 7.7, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.1, 1H), 3.40 (d, J = 13.2, 1H), 2.74 (d, J = 8.9, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.14 (dq, J = 12.0, 6.0, 1H), 2.02 (dt, J = 13.9, 6.7, 1H), 1.85 (td, J = 13.8, 8.2, 2H), 1.65 (td, J = 14.3, 7.3, 1H), 1.49 (d, J = 8.5, 11H), 1.44 - 1.32 (m, 1H), 0.86 - 0.76 (m, 3H); EM (ESI+) m/z 416 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó íerc-butilo-((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4R,QaR)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato sustituyendo (S)-1 -((3aS,4R,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de la Etapa A por (S)-/V-((3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.79 (d, J = 6.8, 1H), 8.11 (d, J = 8.1, 2H), 7.98 (d, J = 8.1, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 2H), 4.59 (dd, J = 14.4, 7.8, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9.7, 1H), 3.14 (d, J = 9.6, 1H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.50 (d, J = 2.3, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 11H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 551 (M + NH4) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ferc-butilo-((S)-1-oxo-1-((3aS,4R,6aft)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-¡l)carbamato de la Etapa B por (S)-1-((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-^s) d ppm 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10-8.14 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.03-2.23 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.64 (dddd, J = 13.1, 8.1, 10.1, 5.1 Hz, 1H), 1.38- 1.54 (m, 3H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 432 (M-H)".
Ejemplo 424 N1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó íerc-butilo-((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)- 2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilo del Ejemplo 382 Etapa A por (S)-/V-((3aS,4R,6af?)-2-benciloctah id rocíelo pe nta[c]pi rrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.70 (d, J = 6.9, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8, 1H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.91 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 4.59 (dd, J = 14.1, 7.8, 1H), 4.23 (dt, J = 13.0, 6.5, 1H), 3.82 (dd, J = 9.7, 1.4, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.62 - 2.48 (m, 2H), 2.00 (ddd, J = 15.3, 11.0, 6.5, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 3H), 1.57 - 1.39 (m, 12H), 1.23 (ddd, J = 16.9, 12.6, 6.1, 1H), 0.81 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 551 (M + NH4) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ferc-butilo-((S)-1 -oxo-1 -((3a/:?,4S,6aS)-2-(3-(trifluoromet¡l)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de la Etapa A por (S)-1-((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-íl(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í g) d ppm 8.36-8.37 (bs, 1H), 8.26 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 2.44-2.54 (m, 2H), 1.95-2.28 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.39-1.54 (m, 3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 434 (M + H) + .
Ejemplo 425 A/1-((3aS,4R,6a ?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó íerc-butilo-((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4ft,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato sustituyendo (S)-1 -((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 423 Etapa A por {S)-N-((3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.77 (d, J = 6.9, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.7, 1H), 7.96 (d, J = 8.2, 1H), 7.90 (d, J = 8.0, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 4.58 (dd, J = 14.4, 8.0, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.15 (d, J = 9.4, 1H), 3.04 -2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.47 (dd, J = 2.3, 1.2, 2H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 11H), 1.33 - 1.19 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 551 (M + NH4) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo terc-butilo-((S)-1 -oxo-1 -((3a S,AR, 6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)pentan-2-il)carbamato se preparó sustituyendo ferc-butilo-((S)-1 -oxo-1 -((3a S,4R, 6aR)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de la Etapa A por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.35-8.37 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.17- 8.19 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.18- 4.25 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.9, 7.6 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1H), 2.43-2.54 (m, 2H), 1.96-2.32 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.37-1.53 (m, 3H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 432 (M-H) .
Ejemplo 426 3-ciclohexil-A1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-alaninamida Etapa A: Se preparó (S)-3-ciclohexil-1 -oxo-1 -((3afi,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)propan-2-ilcarbamato de ferc-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-6íitoxicarbonilamino)-3-ciclohexilpropanoico por ácido (S)-1 -(ferc-3í7toxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3afi,4S,6aS)-2-(4- (trifluoromet¡l)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 256 Etapa A por (3aS,4F?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H R N (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.76 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1, 2H), 8.01 (d, J = 8.3, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.21 - 3.10 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 13H), 1.32 - 1.18 (m, 1H), 1.16 - 0.96 (m, 3H), 0.94 - 0.81 (m, 1H), 0.79 - 0.67 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 605 ( + NH4) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-3-ciclohexil-1-oxo-1-((3afl,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)propan-2-ilcarbamato de íerc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.8, 7.6 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.46-2.61 (m, 2H), 1.97-2.47 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.78- 1.86 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 6H), 1.22-1.33 (m, 1H), 0.99-1.23 (m, 3H), 0.91 (qd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 0.79 (qd, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H); EM (ESI + ) m/z 488 ( + H) + .
Ejemplo 427 3-ciclohexil-V2-metil-W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-alaninamida Etapa A: Se preparó (S)-3-c¡clohexil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(4-(tr¡fluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)propan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-/)i7toxicarbonil(met¡l)amino)-3-ciclohexilpropanoico por ácido (S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 256 Etapa A por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.51 (d, J = 6.9, 1H), 8.13 (d, J = 8.2, 2H), 7.90 (d, J = 8.3, 2H), 5.23 - 5.14 (m, 0.4H), 4.89 - 4.79 (m, 0.6H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.83 (d, J = 10.6, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 5H), 2.94 (dd, J = 9.4, 7.2, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 5H), 1.67 (d, J = 13.1, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 1.18 - 1.00 (m, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 1H), 0.81 -0.66 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 602 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-3-ciclohexil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡lamino)propan-2-il(met¡l)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-i lamino) -4- metil-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H R N (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.93 (m, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 3.13-3.21 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz, 1H), 2.47-2.63 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.95-2.23 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.51-1.62 (m, 6H), 1.26-1.35 (m, 1H), 1.00-1.23 (m, 3H), 0.76-0.93 (m, 2H); E (ESI + ) m/z 502 ( + H) + .
Ejemplo 428 W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- 4-metil-L-leucinamida Etapa A: se preparó (S)-4,4-dimetil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(2-cloror-5- (trif luorometil)fe ni Isulfoni l)octahid rociclopenta[c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo sustituyendo (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de rere-butilo del Ejemplo 226 por (S)-A/-((3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- 4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, pirid ina-d5) d ppm 8.56 (d, J = 1.9, 1H), 8.14 (d, J = 8.7, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 1.9, 1H), 7.73 (d, J = 8.3, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.70 (td, J = 8.3, 5.1, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 10.1, 2.9, 1H), 3.54 (dd, J = 10.2, 7.7, 1H), 3.36 (dd, J = 9.9, 7.5, 1H), 3.27 (dd, J = 10.0, 3.3, 1H), 2.72 -2.57 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 14.1, 4.8, 1H), 1.94 (qd, J = 6.4, 1.2, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 -1.25 (m, 1H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 596 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(2-cloror-5-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 2.58-2.66 (m, 2H), 1.87-2.45 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 1.30-1.38 (m, 1H), 0.97 (s, 9H); EM (ESI-) m/z 494 (M-H)\ Ejemplo 429 A/ -((3a ?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- 4-metil-L-leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-4,4-dimetil-1 -oxo-1 -((3aft,4S,6aS)-2-(2-cloror-4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de rere-butilo sustituyendo (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 226 por (S)-/V-((3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 2-cloro-4-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.33 (d, J = 8.2, 1H), 8.14 (d, J = 8.7, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.71 (td, J = 8.3, 4.9, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 10.2, 2.9, 1H), 3.53 (dd, J = 10.2, 7.7, 1H), 3.38 (dd, J = 9.9, 7.4, 1H), 3.30 (dd, J = 10.0, 3.3, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.14 (dd, J = 14.1, 4.7, 1H), 1.93 (dt, J = 18.2, 6.2, 1H), 1.86 -1.77 (m, 2H), 1.57 (ddd, J = 16.4, 12.5, 8.6, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.31 (ddd, J = 16.0, 13.2, 6.7, 1H), 0.97 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 596 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aft,4S,6aS)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-Mamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-Jg) d ppm 8.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 4.25-4.32 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 10.1, 2.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.4, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.2, 7.3 Hz, 1H), 3.31-3.39 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 1.86-2.48 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 14.0, 7.4 Hz, 1H), 1.31-1.39 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI-) m/z 494 (M-H)\ Ejemplo 430 A/-metil-A/-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-fenilalaninamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-(terc-butoxicarbonil)-A/-metil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilalaninamida del Ejemplo 258 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-be neiloctah id rocíelo pe nta[c]pirrol-4-i la m in o)-4-meti I- 1 -oxopen tan -2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.15-8.20 (m, 3H), 7.92-7.96 (m, 2H), 7.29-7.34 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.13-3.20 (m, 3H), 3.04-3.10 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.75-2.16 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.37-1.47 (m, 1H), 1.19-1.28 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 496 (M + H) + ,554 (M + CH3CN + NH4) + .
Ejemplo 431 W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- A/2,4-dimetil-L-leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-4,4-dimetil-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(2-cloro-4- (trifluoromet¡l)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo del Ejemplo 247 por (S)-/V-((3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 2-cloro-4- (trifluorometil)benceno-l -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.40 (d, J = 6.9, 1H), 8.34 (d, J = 8.1, 1H), 7.99 (d, J = 1.1, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 5.19 - 5.10 (m, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 2.0, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.67 - 2.53 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.44 (d, J = 11.0, 9H), 1.37 - 1.25 (m, 1H), 0.91 (d, J = 8.9, 9H); EM (ESI + ) m/z 610 ( + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.34-8.37 (m, 2H), 7.99 (d, J - 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.1, 7.2 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 6.5, 5.1 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (dtd, J = 12.5, 6.3, 4.2 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.67-2.06 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.32-1.43 (m, 1H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 510 (M + H) + .
Ejemplo 432 W-((3a/?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- A/-metil-L-fenilalaninamida Etapa A: Se preparó A/-(íerc-?tvtoxicarbonil)-A/-metil-/\/-((3afl,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilalaninamida sustituyendo /V-(ferc-butoxicarbonil)-/V-metil-L-fenilalanina por A/-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-amina del Ejemplo 284 Etapa B por (3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.69 - 8.55 (m, 1H), 8.37 (d, J = 8.2, 1H), 8.01 (d, J = 1.1, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.0, 1H), 7.28 (d, J = 15.4, 4H), 7.23 (d, J = 1.3, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.37 - 3.25 (m, 2H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.48 -2.39 (m, 1H), 2.06 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.61 -1.43 (m, 1H), 1.39 - 1.20 (m, 10H); E (ESI + ) m/z 630 (M + H)\ Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/-(rerc-butoxicarbonil)-V-metil-V-((3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilalaninamida de la Etapa A por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.37 (d, J = 8.2, 1H), 8.20 (d, J = 7.3, 1H), 8.01 (d, J = 1.2, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.1, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.34 - 4.24 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.2, 3.0, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 13.3, 6.8, 1H), 3.05 (dd, J = 13.3, 6.8, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.96 (dtd, J = 10.8, 6.5, 4.4, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 1H), 1.31 (ddt, J = 13.2, 9.6, 6.7, 1H); EM (ESI + ) m/z 530 (M + H) + .
Ejemplo 433 A1-ciclopropil-A/2,4-dimetil-A/ -((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó (3a/:?,4S,6aS)-A/-cilopropil-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluoromet¡l)fenilsulfon¡l)octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-am¡na del Ejemplo 256 Etapa A por (3aS,4/:?,6a )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-am¡na y (1 -etoxiciclopropoxi)tr¡metilsilano por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H R N (500 MHz, piridina-cfs) d ppm 8.19 (d, J = 8.1, 2H), 7.94 (d, J = 8.3, 2H), 3.44 (dd, J = 9.8, 2.9, 1H), 3.17 (dd, J = 9.6, 3.2, 1H), 3.06 (dd, J = 9.8, 7.9, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.7, 1H), 2.88 (dd, J = 13.2, 5.8, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 1H), 2.28 (ddd, J = 12.1, 9.0, 2.9, 1H), 2.20 -2.07 (m, 1H), 1.99 (dq, J = 6.3, 4.0, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.37 - 1.18 (m, 2H), 0.42 - 0.25 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 375 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó (S)-1 -(ciclopropil((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)- 4,4-dimet¡l-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico por ácido (S)-1 -(íerc-£)titoxicarbonil)pirrolidina-2-carboxílico y (3a ?,4S,6aS)-/V-cilopropil-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aS,4«,6a/?)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: 1H R N (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.12 - 8.07 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 5.85 - 5.57 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.56 (dd, J = 10.0, 3.2, 1H), 3.19 (dd, J = 10.0, 3.4, 2H), 3.13 (dd, J = 16.7, 9.1, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 2.76 (ddd, J = 11.0, 7.1, 4.2, 1H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.15 (ddd, J = 18.3, 11.1, 7.7, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.97 -1.88 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.35 - 1.20 (m, 1H), 1.05 (dtd, J = 10.0, 6.8, 5.0, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.88 (dddd, J = 9.6, 8.1, 6.7, 3.3, 2H), 0.79 - 0.70 (m, 1H); E (ESI + ) m/z 616 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-(ciclopropil((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo de la Etapa B por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-í/j, temperatura 90°C) d ppm 8.08-8.11 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 3.91-3.97 (m, 2H), 3.51 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.08-3.24 (m, 4H), 2.66-2.77 (m, 1H), 2.60-2.66 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (qd, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 1H), 1.27 (tt, J = 11.9, 7.5 Hz, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.73-0.97 (m, 4H); EM (ESI + ) m/z 516 (M + H)+.
Ejemplo 434 W1-etil-A2,4-dimetil-A/ -((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-(etil((3a ?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 296 por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina- 5, temperatura 90°C) d ppm 8.08-8.11 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.66 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.17-3.54 (m, 4H), 2.84-3.15 (m, 2H), 2.52-2.82 (m, 2H), 2.22-2.50 (m, 3H), 1.87-2.19 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 14.2, 8.2 Hz, 1H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 505 (M + H) + .
Ejemplo 435 W2,4-dimetil-/V1-prop¡l-W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-d¡metil-1 -oxo-1 -(propil((3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 297 por (S)-1 -((3a R,4S ,6a S)-2-bencilocta h id rocíelo penta[c] pirro I -4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿/5, temperatura 90°C) d ppm 8.08-8.11 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 4.18-4.30 (m, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 2.97-3.36 (m, 5H), 2.18-2.88 (m, 5H), 1.72-2.14 (m, 4H), 1.55-1.71 (m, 3H), 1.48 (dd, J = 14.3, 8.3 Hz, 1H), 1.28-1.34 (m, 1H), 1.04-1.06 (m, 9H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 518 (M + H) + .
Ejemplo 436 W1-(ciclopropilmetil)-W2,4-d¡metil-W1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((ciclopropilmetil)((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrocíclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 298 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-í 5, temperatura 90°C) d ppm 8.08-8.11 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 4.13-4.26 (m, 1H), 3.51-3.78 (m, 2H), 3.20-3.35 (m, 3H), 2.82-3.18 (m, 2H), 2.52-2.81 (m, 2H), 2.29-2.50 (m, 3H), 1.77-2.10 (m, 3H), 1.70-2.15 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 14.2, 3.8 Hz, 1H), 1.48 (dd, J = 14.3, 8.2 Hz, 1H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.05 (s, 10H), 0.43-0.72 (m, 2H), 0.31-0.35 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 530 ( + H) + .
Ejemplo 437 W ,A2,4-trimetil-W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leuc¡namida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-(metil((3a ,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo del Ejemplo 302 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (400 MHz, piridina-í/s, temperatura 90°C) d ppm 8.08-8.11 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 4.14-4.96 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 9.9, 1.8 Hz, 2H), 3.00-3.30 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.49-2.65 (m, 2H), 2.25-2.47 (m, 3H), 1.59-2.10 (m, 5H), 1.46 (dd, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 1.22-1.41 (m, 1H), 1.01-1.03 (m, 9H); EM (ESI + ) m/z 5490 (M + H) + .
Ejemplo 438 /V1,/V2-dimetil-/V1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó ((S)-1 -(metil((3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsuifonii)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)am¡no)-1-oxopentan-2-il)carbamato de /erc-butilmetilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-jbutoxicarbonil(metil)amino)pentanoico por ácido (S)-1 -( terc-b utoxica rbon il ) pirro lid i na-2-carboxíl ico y (3a ,4S,6aS)-/V-metil-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 301 por (3aS,4fi,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 266: H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.11 (d, J = 8.3, 2H), 7.83 (d, J = 8.3, 2H), 4.69 - 4.57 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 9.9, 1.2, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 2H), 3.16 (dd, J = 9.8, 3.3, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 1.91 - 1.56 (m, 6H), 1.51 (s, 10H), 1.40 - 1.21 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1-(metil((3aft,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopen ta n-2-il(metil)carb amato de f ere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-í/s, temperatura 90°C) d ppm 8.08-8.11 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 4.48-4.67 (bs, 1H), 3.61 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.41-3.56 (m, 1H), 2.93-3.34 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.22-2.49 (m, 3H), 1.80-1.95 (m, 1H), 1.39-1.79 (m, 6H), 1.23-1.38 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 ( + H) + .
Ejemplo 439 /V1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)- W1,/V2,4-trimetil-L-leucinamida Etapa A: Se disolvió (3afi,4S,6aS)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo (62 mg, 0.132 mmol) del Ejemplo 284 Etapa A en 1 ,2-dimetoxietano (1.0 mi) e hidruro de litio y se agregó aluminio (10.04 mg, 0.264 mmol) en porciones. Se agitó la reacción a 70°C durante la noche, después enfrió rápidamente con sulfato de sodio húmedo. Se aplicó el material crudo a un cartucho de gel de sílice de 4 g y purificó con un gradiente de 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano durante 20 minutos para dar (3aft,4S,6aS)-2-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenilsulfonil)-A/-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.2, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.92 (s, 3H), 4.32 (dt, J = 13.7, 7.0, 1H), 3.89 (dd, J = 10.2, 3.0, 1H), 3.49 (dd, J = 10.2, 7.5, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.48 (dt, J = 4.4, 2.2, 1H), 2.01 (td, J = 11.8, 6.6, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.59 (ddd, J = 16.1, 10.8, 7.7, 1H), 1.37 (dt, J = 22.2, 6.5, 1H); EM (APCI + ) m/z 383 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó (S)-1 -(((3a ?,4S,6aS)-2-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)(metil)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-4,4-dimetilpentanoico por N-(terc-£>i7toxicarbonil)-L-leucina y (3a ,4S,6aS)-2-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenilsulfonil)-/\/-metiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: EM (ESI + ) m/z 625 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-(((3af?,4S,6aS)-2-(2-cloro-4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)(met¡l)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo de la Etapa B por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.30 (d, J = 8.2, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.1, 1H), 3.80 - 3.72 (m, J = 7.3, 1H), 3.68 (d, J = 9.8, 1H), 3.50 - 3.27 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.74 - 2.58 (m, J = 5.3, 11.8, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.99 - 1.87 (m, J = 8.2, 18.8, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 4H), 1.53 (dd, J = 7.0, 14.1, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 1H), 0.99 (s, 9H). ; EM (ESI + ) m/z 525 (M + H)\ Ejemplo 440 4-metil-W1-{(3af?,4S,6aS)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2- il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1 -oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 262 por (S)-1 -((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 1H), 3.30-3.34 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.20 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 1.73-2.56 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.68 (dq, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 1.47 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.01 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 399 (M + H) + .
Ejemplo 441 4-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2- il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-d i metí 1-1 -oxo-1 -((3a ,4S,6aS)-2-(6-(tr?fluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de rere-butilo del Ejemplo 264 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2- benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-<5) d ppm 8.43-8.46 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 7.5, 4.3 Hz, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 2.65-2.74 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 1.71-2.58 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.65 (dq, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 1.32-1.39 (m, 1H), 1.01 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 399 (M + H) + .
Ejemplo 442 4-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[2-(metilsulfonil)pirimidin-5- il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-4,4-dimetil-1-((3aft,4S,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 265 por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 8.45 (s, 2H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (s, 3H), 4.39 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 12.0, 7.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 7.5, 4.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.18 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.65 (dq, ./ = 12.7, 8.2 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 14.0, 7.5 Hz, 1H), 1.33-1.42 (m, 1H), 1.00 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 411 (M + H) + .
Ejemplo 443 A1-{(3aS,4 ?,6aR)-2-[(3-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil- L-leucinamida Etapa A: Se preparó ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4f?,6af?)-2-(3-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo ?/1-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-¡l]-/\/2-(rerc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)-V-((3aS,4 ,6a/?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 3-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 512 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (( S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3a S,4R, 6af?)-2-(3-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.9 (m, 1H), 1.68-1.74 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J - 6.5 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 410 (M-H)".
Ejemplo 444 W1-{(3aS,4 ?,6aR)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil- L-leucinamida Etapa A: Se preparó ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4 ,6af?)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo ?/1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-A/2-(ferc-but¡lox¡carbonil)-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)-A/-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 512 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R, 6afi)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1- ((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-met¡l-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 8.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 4.25-4.29 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.10-3.12 (m, 1H), 2.93 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.78-2.08 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 2H), 1.68 (ddd, J = 13.5, 7.7, 5.8 Hz, ?), 1.58 (dd, J = 8.1, 6.4 Hz, 1H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 412 ( + H) + .
Ejemplo 445 W1-{(3aS,4R,6aR)-2-[(3,4- difluorofenil)sulfonil]octahidrociclo enta[c]pirrol-4-il}-/V2- metil-L-leucinamida Etapa A: ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4 ?,6a ?)-2-(3,4-difluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo se preparó sustituyendo ?1-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(rerc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)-A/-((3aS,4 ,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 3,4-difluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 530 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6af?)-2-(3,4-difluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-bencMoctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í g) d ppm 8.30 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 9.6, 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.13-3.17 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.1 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.86-2.18 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.28-1.40 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 446 V1-{(3aS,4/?,6aR)-2-[(3,5- dif luorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2- metil-L-leucinamida Etapa A: ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4f?,6af?)-2-(3,5-difluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo se preparó sustituyendo ?/1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/S/2-(rerc-¿>wtiloxicarbonil)-yV2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)- A/-((3aS,4 ,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfohnopentanamida y cloruro de 3,5-difluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 530 ( + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4 ?,6a/?)-2-(3,5-difluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-^s) d ppm 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.66-7.69 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 1H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89-2.25 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.68 (ddd, J= 13.6, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.52-1.63 (m, 2H), 1.31 (ddt, J = 9.7, 12.9, 6.4 Hz, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 430 (M + H) + .
Ejemplo 447 /V1-{(3aS,4R,6a ?)-2-[(4- clorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-W2-metil- L-leucinamida Etapa A: ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R,6aR)-2-(4- clorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de ferc-butilmetilo se preparó sustituyendo ?1-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-/V2-(rerc-but¡loxicarbon¡l)-/V2-metil-L-leucinam¡da del Ejemplo 151 por (S)-A/-((3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-clorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(tr¡fluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 530 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6a ?)-2-(4-clorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.29-8.31 (m, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 7.57-7.59 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.90-2.16 (m. 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.68 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.52-1.62 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 426 (M-H)\ Ejemplo 448 /V2-met¡l-A1-[(3aS,4 ?,6a ?)-2- (fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida Etapa A: ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R,6afi)-2- (fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de ferc-butilmetilo se preparó sustituyendo ?/1-[(3a S, 4 R, 6a R)-2-bencilocta h id rociclopenta [c] pirro l-4-il]-/V2-(f erc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (S)-A/-((3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de bencensulfonilo por cloruro de 3-(tr¡fluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 494 (M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (( S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS, 4R,6a )-2-(4-clorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, pir¡dina-¿5) d ppm 8.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 2H), 7.52-7.58 (m, 3H), 4.24-4.31 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 3.08-3.15 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.48-2.52 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.77-2.03 (m, 4H), 1.68 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 392 (M-H)\ Ejemplo 449 /V2-metil-W1-{(3aS,4 ?,6a ?)-2-[4- (trifluorometil)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- I e u c i n a m i d a Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3aS,4fi,6aR)-2-(4-(trifluorometil)bencM)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo /V1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-L-leucinam¡da del Ejemplo 151 por (2S)-A/-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-2-(1 , 1 -dioxidoisotiazol¡din-2-il)-4-met¡lpentanamida y 4- (trifluorometil)benzalde ído por 3-(tr¡fluorometil)benzaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 303: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 2H), 7.50 (d, J = 7.6, 2H), 5.14 (m, 0.4H), 4.78 (m, 0.6H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 7.5, 5.3, 3.5, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 1H), 2.55 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (d, J = 5.7, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.10 (dt, J = 11.5, 5.8, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.3, 3H), 0.84 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aS,4R,6a«)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- i lamí no) -4- me til- 1 -oxopentan-2-¡ I (metí l)carb amato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H R N (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.19-8.21 (m, 1H), 7.64-7.67 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 4.44-4.50 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.40 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 8.9, 7.0 Hz, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.92-2.08 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.71 (ddd, J = 13.5, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.5 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 450 V1-[(3aS,4 ?,6a ?)-2-(4- fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2-metil-L- leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3aS,4R,6aR)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil- 1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo sustituyendo ?/1-[(3aS,4/ ,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(rerc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 151 por (2S)- V-[(3aS,4ft,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 4-fluorobenzaldehído por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.30 (d, J = 6.2, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.8, 2H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.38 (t, J = 13.8, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.87 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.41 (m, 2H), 2.31 (d, J = 6.3, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 9.0, 5.2, 3H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 - 1.33 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4, 3H), 0.84 (d, J = 6.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1 -((3a S,4R,6a )-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c] pirro I-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.23-8.25 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.53 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 2.13 (dq, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.62-2.52 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.5, 7.7, 5.8 Hz, 1H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.38-1.45 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 362 (M + H) + .
Ejemplo 451 A/2-metil-W1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-valinamida Etapa A: Se preparó ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(4-(tr¡fluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo ácido (S)-2-(rerc-jbütoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanoico por A/-(rerc-¿)utoxicarbonil)-L-leucina y (3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 256 Etapa A por (3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.08 (d, J = 8.1, 2H), 7.81 (d, J = 8.3, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 4.31 (d, J = 10.6, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.2, 3.3, 1H), 3.31 (dd, J = 10.2, 7.8, 1H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.63 - 2.47 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (ddd, J = 13.0, 8.9, 6.2, 1H), 0.98 (d, J = 6.5, 3H), 0.86 (d, J = 6.7, 3H).
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aR,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-ís) d ppm 8.25-8.27 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.23-4.30 (m, 1 H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.13-3.20 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.48-2.62 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.94-2.09 (m, 1H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.30 (ddt, J = 9.7, 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.02-1.05 (m, 6H); E (ESI + ) m/z 448 (M + H)\ Ejemplo 452 A1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A2-metil- L-valinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-£»utoxicarbonil(metil)amino)-3-metilbutanoico por N-(ferc-6í7toxicarbonil)-L-leucina y (3aft,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 261 Etapa A por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 7.94 (dd, J = 8.6, 5.3, 2H), 7.20 (t, J = 8.7, 2H), 4.31 (d, J = 11.2, 1H), 4.07 (dt, J = 13.3, 6.8, 1H), 3.59 (dd, J = 9.9, 3.7, 1H), 3.27 (dd, J = 10.1, 7.8, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.61 -2.46 (m, 2H), 2.38 (dq, J = 17.5, 6.8, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 14.6, 6.6, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.33 - 1.21 (m, 1H), 0.98 (d, J = 6.5, 3H), 0.86 (d, J = 6.7, 3H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1 -oxobutan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de f ere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, piridina-Jg) d ppm 8.26 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.09-3.14 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.48-2.58 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.05-2.13 (m, 1H), 1.92-2.12 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.24-1.34 (m, 1H), 1.04 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 396 (M-H)\ Ejemplo 453 W1-{(3a ?,4S,6aS)-2-[(4- fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-4-metil- L-leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3afl,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de rere-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanoico por A/-(rerc-6utoxicarbonil)-L-leucina y (3aft,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 261 Etapa A por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.70 (d, J = 7.0, 1H), 8.14 (d, J = 8.7, 1H), 7.99 (dd, J = 8.6, 5.2, 2H), 7.32 (t, J = 8.6, 2H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 9.9, 2.7, 1H), 3.10 (ddd, J = 13.9, 9.6, 5.4, 2H), 2.92 (dd, J = 9.4, 7.7, 1H), 2.61 - 2.47 (m, 2H), 2.15 (dd, J = 14.2, 4.7, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 10H), 1.28 -1.18 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c] pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-i lea rba mato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-be nciloctah id rocíelo pe nta[c]p i rrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan -2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-c?5) d ppm 8.38-8.40 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 4.20-4.23 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 9.9, 7.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.46-2.58 (m, 2H), 2.16 (dd, J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 1.98-2.31 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.43 (dd, J = 14.0, 7.6 Hz, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H), 0.99 (s, 9H); EM (ESI-) m/z 410 (M-H)\ Ejemplo 454 /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4- fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil- L-norleucinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(4-f luorofenilsulfonil)octah id rociclopenta[c]pirrol-4-i lamino)- 1 -oxohexan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)hexanoico por N-(terc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3af?,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 261 Etapa A por (3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.45 (d, J = 6.8, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 5.2, 2H), 7.32 (t, J = 8.7, 2H), 4.94 (s, 3H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.75 (d, J = 10.4, 1H), 3.07 (dd, J = 20.0, 10.4, 4H), 2.89 (dd, J = 9.5, 7.2, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0, 5H), 0.78 (s, 3H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxohexan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere- butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 8.20-8.22 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.08-3.16 (m, 3H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.60-2.28 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.24 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 410 (M-H)\ Ejemplo 455 N^-{(ZaR,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-W2-metil- L-leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)-4-met¡l-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-butox¡carbonil(metil)amino)-4-metilpentanoico por A/-(rerc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3aft,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 261 Etapa A por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: H RMN (400 MHz, piridina-of5) d ppm 7.94 (dd, J = 8.1, 5.2, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.5, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.61 - 3.55 (m, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.59 -2.44 (m, 2H), 1.83 (ddd, J = 37.1, 15.2, 5.0, 4H), 1.50 (d, J = 0.6, 2H), 1.46 (d, J = 0.8, 9H), 1.33 - 1.22 (m, 1H), 0.89 (t, J = 7.2, 6H); EM (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a«,4S,6aS)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil- 1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1-((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de fe re-bu ti lo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H R N (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.29-8.31 (m, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 3.09-3.14 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.89-2.27 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 13.5, 7.7, 5.8 Hz, 1H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 410 (M-H)\ Ejemplo 456 A/2-met¡l-A/1-((3aS,4S,6a/?)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4S,6aft)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo (S)-1 -((3aS,4S,6aft)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 238 por (S)-A/-((3aS,4f?,6afi)-2-be nciloctahld rocíelo pe nta[c] pirro I-4- i l)-4-met i I-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-(trifluorometil)benceno- -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (ESI + ) m/z 548 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó ei compuesto de título sustituyendo ((S)-1-oxo-1-((3aS,4S,6aR)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-met¡l-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere- butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 Hz, piridina- 5) d ppm 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.47 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.5, 2.9 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 7.3, 5.4 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 2.96-3.05 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.45-2.54 (m, 1H), 1.79-2.31 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.69-1.75 (m, 3H), 1.47-1.65 (m, 3H), 1.34-1.40 (m, 1H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 448 ( + H) + .
Ejemplo 457 /V2-metil-A1-((3aS,4S,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4S,6aft)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo (S)-1 -((3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato del Ejemplo 239 por (S)- V-((3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- 4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4- (trifl uorometil) be n ce no-1 -sulfonilo por cloruro de 3- (trifluorometil)benceno-l -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (500 MH z, piridina-ds) d ppm 8.99 - 8.92 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.0, 2H), 7.91 (d, J = 8.2, 2H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 10.0, 2.8, 1H), 3.19 -3.09 (m, 4H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 2.05 -1.92 (m, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.35 - 1.25 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6, 3H), 0.89 - 0.79 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 562 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3a S,4S, 6a )-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopen ta n-2-il( metí l)carba mato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.61 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.12-8.14 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.48 (s, 1 H), 3.65 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.94-2.98 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.46-2.52 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.77-1.84 (m, 1H), 1.28-2.16 (m, 1H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.34-1.40 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 458 V1-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3J3-bfs(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-W2-metil-L- norvalinamida Etapa A: Se preparó (S)-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(3,3-bis(4-fluorofenil)propil)octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo sustituyendo ((S)-1-oxo-1 -((3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 313 Etapa A por (2S)-A/-[(3aS,4ft,6afi)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida y 3,3-bis(4-fluorofenil)propanal por 3-(trifluorometil)benzaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.35 - 8.19 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.18 - 7.06 (m, 4H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 10.0, 5.3, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.92 (dd, J = 4.9, 4.1, 1H), 2.48 (dd, J = 7.1, 5.7, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (d, J = 7.3, 9H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 0.88 - 0.80 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 570 (M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3,3-bis(4-fluorofenil)propil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo de la Etapa A por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 8.12-8.15 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 4H), 7.11-7.17 (m, 4H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 3H), 2.08-2.28 (m, 3H), 1.95-2.15 (m, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 470 (M + H) + .
Ejemplo 459 2,2-bis(4-fluorofenil)-/V-[(3aR,4S,6aS)-2-(/V-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Etapa A: Se agregaron A/-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-2,2-bis(4-fluorofen¡l)acetam¡da (150 mg, 0.336 mmol) del Ejemplo 228 y etanol (20 mi) a 20% de Pd(OH)2 sobre carbono, humedecieron (30.0 mg, 0.214 mmol) en una botella de presión de 50 mi y agitó durante 2 horas bajo 30 psi de hidrógeno a 50°C. Se filtró la mezcla y eliminó el solvente in vacuo para dar 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-[(3aft,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida: 1H RMN (500 MHz, piridina-c5) d ppm 9.09 (d, J = 7.1, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 4H), 7.13 (q, J = 8.2, 4H), 5.26 (s, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 10.9, 2.7, 1H), 2.92 (dd, J = 10.9, 7.0, 1H), 2.81 (dd, J = 10.7, 7.0, 1H), 2.59 (dd, J = 10.8, 2.8, 1H), 2.52 - 2.41 (m, 2H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.83 (td, J = 12.7, 6.9, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.26 (ddt, J = 12.3, 8.7, 6.1, 1H); EM (ESI + ) m/z 357(M + H)+.
Etapa B: Se disolvieron 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-[(3aft,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida (30 mg, 0.084 mmol) y ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)amino)-4-metilpentanoico (22.71 mg, 0.093 mmol) en diclorometano (0.5 ml) y después trataron con hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (14.18 mg, 0.093 mmol). Despúés de 10 minutos, se agregó ?/1-((etilimino)metileno)-A/3,A/3-dimetilpropano-1 ,3-d ¡amina (0.016 ml, 0.093 mmol), y agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche seguido por enfriado rápido con agua. Se purificó el material en la capa orgánica con un cartucho de gel de sílice de 4 g eluyendo con 1-10% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar (S)-1-((3aR,4S,6aS)-4-(2,2-b is (4-f luorofenil) aceta m ido) hexahidrociclopen ta [c]pirrol-2(1 H)-il)-4-metil-1 -oxopentan-2-M(metil)carbamato de ferc-butilo: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.25 (s, 1H), 7.46 (td, J = 8.5, 5.5, 4H), 7.08 - 6.96 (m, 4H), 5.08 (s, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.43 (dd, J = 11.7, 3.5, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.63 (s, 2H), 2.10 (td, J = 12.9, 6.9, 1H), 1.91 - 1.69 (m, 3H), 1.63 (dt, J = 13.2, 6.5, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 0.97 (d, J = 6.5, 3H), 0.92 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 584(M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4S,6aS)-4-(2,2-bis(4-fluorofenil)acetamido)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo de la Etapa B por (S)-1 -((3afí,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.36 - 8.22 (m, 1H), 7.46 (td, J = 8.4, 5.5, 4H), 7.03 (td, J = 8.7, 3.4, 4H), 5.10 (s, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.99 -1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.49 (t, J = 6.7, 2H), 1.36 (dt, J = 15.6, 6.5, 1H), 0.91 (dd, J = 8.7, 6.8, 6H); EM (ESI + ) m/z 484(M + H) + .
Ejemplo 460 2,2-bis(4-fluorofenil)-Af-[(3a ?,4S,6aS)-2-(A-metil-L- norvalil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(rerc-butoxicarbonil(metil)amino)pentanoico por ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)-4-metilpentanoico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459: H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.35 - 8.24 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.07 - 6.98 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.71 - 1.40 (m, 6H), 1.33 (dd, J = 12.9, 8.1, 1H), 0.87 (t, J = 7.2, 3H); EM (ESI + ) m/z 470(M + H)+.
Ejemplo 461 N-[(3a/?,4S,6aS)-2-(/V,4-dimetil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-bis(4- fluorofenil)acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonil(metil)am¡no)-4,4-dimetilpentanoico por ácido (S)-2-(rerc-butoxicarbonil(metil)amino)-4-metilpentanoico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.36 - 8.25 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.03 (ddd, J = 8.8, 6.3, 3.9, 4H), 5.10 (s, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.16 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (dd, J = 14.1, 4.9, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.53 -1.43 (m, 1H), 1.41 - 1.27 (m, 1H), 0.99 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 498(M + H) + .
Ejemplo 462 2,2-bis(4-fluorofenil)-/V-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido (S)-2-(rerc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanoico por ácido (S)-2-(ferc-?utoxicarbonil(metil)amino)-4-metilpentanoico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.37 - 8.15 (m, 1H), 7.46 (td, J = 8.6, 5.6, 4H), 7.09 - 6.96 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 4H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 1H), 2.68 - 2.52 (m, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.62 (td, J = 15.7, 7.8, 1H), 1.44 (dd, J = 14.1, 7.5, 1H), 1.39 - 1.23 (m, 1H), 0.99 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 498(M + H) + .
Ejemplo 463 (S)-1-((3aR,4S,6aS)-4-((S)-2-(íerc-butox¡carbonilamino)-4,4-dimetilpentanamido)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)-4,4- dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 226 por A/-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida (150 mg, 0.336 mmol) y ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetilpentanoico por ácido (S)-2-(ferc-6utoxicarbonil(metil)amino)-4-metilpentanoico en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459 Etapas A y B: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 7.76 (d, J = 5.2, 1H), 7.02 (d, J = 4.7, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 4.78 (td, J = 8.7, 4.5, 1H), 4.49 (td, J = 8.2, 4.6, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.54 -3.35 (m, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.07 (ddd, J = 20.0, 13.7, 5.6, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 11.1, 7.4, 3.2, 2H), 1.64 -1.55 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.38 - 1.27 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.97 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 581 (M + H) + .
Ejemplo 464 4-met¡l-A1-[(3a/?,4S,6aS)-2-(4-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3aR,4S,6aS)-4-((S)-2-(rerc-ót;tox¡carbon¡lam¡no)-4,4-dimetilpentanamido)hexahidroc¡clopenta[c]pirrol-2(1 H)-'\\)-4,A-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 463 por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-4-(2,2-bis(4-fluorofenil)acetamido)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-'\\)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459 Etapa C: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 7.88 - 7.76 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 6H), 3.61 (dddd, J = 9.1, 4.5, 2.1, 0.7, 2H), 3.50 (dd, J = 7.5, 4.1, 2H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.45 (dd, J = 14.1, 7.4, 1H), 1.36 (dd, J = 14.1, 7.5, 2H), 1.00 (s, 9H), 0.97 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 381 (M + H) + .
Ejemplo 465 4-metil-/V1-[(3a/?I4S,6aS)-2-L- fenilalaniloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 226 por A/-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida y ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoico por ácido (S)-2-(ferc- butoxicarbonil(metil)amino)-4-metilpentano¡co en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459: H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 7.84 - 7.68 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.18 (t, J = 6.8, 2H), 4.08 (dt, J = 14.3, 7.0, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 6H), 3.53 - 3.46 (m, 4H), 3.10 (dd, J = 13.2, 7.0, 1H), 2.88 (dd, J = 13.2, 6.8, 1H), 2.53 (td, J = 14.0, 7.9, 1H), 2.41 (dt, J = 14.4, 7.0, 1H), 2.10 -2.04 (m, 1H), 1.98 (ddd, J = 19.6, 7.2, 5.1, 1H), 1.80 (dt, J = 13.0, 7.8, 1H), 1.53 (dq, J = 12.8, 8.1, 1H), 1.35 (dd, J = 14.1, 7.6, 1H), 1.25 - 1.05 (m, 1H), 0.97 (s, 9H); E (ESI + ) m/z 401(M + H) + .
Ejemplo 466 (3a/?,4S,6aS)-W-bencidrilo-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina Se combinó (3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina (60 mg , 0.211 mmol), del Ejemplo 156 Etapa A con (bromometilen)dibenceno (62.6 mg, 0.253 mmol) y carbonato de potasio (87 mg, 0.633 mmol) en /V,/V-dimetilformamida (1 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 72 horas. Se enfrió rápidamente la reacción con agua y extrajo con dietiléter. Se lavaron los extractos de éter con agua (3x1 mi) y eliminó el solvente. Se purificó el material crudo utilizando un cartucho de gel de sílice de 12 g el eluyendo con un gradiente de 0-3% de metanol (2 N de amoníaco)/diclorometano para dar (3aR,4S,6aS)-A/-bencidrilo-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina: 1 H RM (500 Hz, piridina-ds) d ppm 7.71 (s, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 4H), 7.52 (d, J = 7.7, 1H), 7.44 (t, J = 7.7, 1H), 7.33 (td, J = 7.6, 4.7, 4H), 7.25 - 7.21 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 3.51 (q, J = 13.5, 2H), 3.02 (dd, J = 12.9, 5.5, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.51 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (t, J = 8.0, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 1.98 (td, J = 11.4, 5.6, 1H), 1.89 (ddd, J = 12.7, 10.4, 5.8, 1H), 1.45 (ddd, J = 14.7, 11.9, 8.1, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 451(M + H) + .
Ejemplo 467 (3aS,4R,6a/?)-/V-bencidrilo-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aS,4f?,6afi)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 254 Etapa A por (3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahldrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 466: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.35-8.36 (bs, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.32-7.38 (m, 4H), 7.22-7.26 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 3.33 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 2.17-2.48 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.31-1.39 (m, 1H), 1.04-1.12 (m, 1H); EM (ESI + ) m/z 501 (M + H) + .
Ejemplo 468 (3af?,4S,6aS)-N-bencidrilo-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- amina Se preparó ei compuesto de título sustituyendo (3a/?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 252 Etapa D por (3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 466: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.35-8.36 (bs, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 7.74 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.22-7.27 (m, 2H), 5.01-5.06 (m, 1H), 3.33 (dd, J = 9.8, 3.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 9.5, 8.2 Hz, 1H), 2.90-2.94 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.38-2.45 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.31-1.39 (m, 1H), 1.04-1.12 (m, 1H)¡ EM (ESI + ) m/z 501 (M + H) + .
Ejemplo 469 W1-[(3aS,4 ?,6aR)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- A/2-metil-L-leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3aS,4f?,6a/:?)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo sustituyendo ((S)-4-metil-1-((3aS,4 ?,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino) - 1 -oxopentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo del Ejemplo 349 por (3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta [c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 466: EM (APCI + ) m/z 520 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1 -((3aS,4f?,6aR)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-i lamí no)-4-meti 1-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.16-8.18 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 7.27-7.37 (m, 4H), 7.13-7.20 (m, 2H), 4.47-4.54 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.20 (dd, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.38 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 1.87-2.07 (m, 1H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.44-1.52 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H); EM (ESI+) m/z 420 (M + H) + .
Ejemplo 470 4-metil-A2-propil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-((3atf,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aft,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y 1 -yodopropano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.31-8.34 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.22-4.27 (m, 1H), 3.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.52-2.62 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.40-1.54 (m, 3H), 1.27-1.38 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 504 (M + H)+.
Ejemplo 471 W2-(ciclopropilmetil)-4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{t4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil} octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil) octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y (bromometil)ciclopropano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.29-8.31 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 7.0, 4.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.49-2.59 (m, 4H), 1.90-2.04 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.26-1.34 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.92-1.03 (m, 1H), 0.39-0.47 (m, 2H), 0.13-0.19 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 516 (M + H) + .
Ejemplo 472 /V2-(ciclobutilmetil)-4-metil-W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trif luorometil)fenil]sulfonM}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil} octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3a ?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil) octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y (bromometil)ciclobutano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, pir¡d¡na- 5) d ppm 8.28-8.30 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.0, 4.6 Hz, 1H), 3.16-3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 2.58-2.69 (m, 4H), 2.36-2.47 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 3H), 1.88 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 1.74-1.88 (m, 3H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.32 (ddt, J = 9.6, 12.8, 6.4 Hz, 1H), 0.99 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 530 (M + H)\ Ejemplo 473 yV2-isobutil-4-metil-W1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y 1 -yodo-2-metilpropano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, píridi na-¿/5) d ppm 8.26-8.28 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 7.1, 4.6 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 1.96 (dq, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.87 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.63-1.77 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.28-1.35 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 518 (M + H) + .
Ejemplo 474 W2-(ciclopentilmetil)-4-met¡l-/V1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y (yodometil)ciclopentano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (400 Hz, piridina-rf5) d ppm 8.30-8.32 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.22- 4.27 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 4H), 1.82-2.01 (m, 4H), 1.20-2.29 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 6H), 1.13-1.36 (m, 3H), 1.00 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 544 (M + H) + .
Ejemplo 475 W2-(ciclohexilmetil)-4-metil-V1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4- (tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-yv1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y (bromometil)ciclohexano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.27-8.29 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.23- 4.28 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 2.59-2.61 (m, 2H), 2.47 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 11.2, 6,2 Hz, 1H), 1.98 (dq, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 14.2, 4.4 Hz, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.58-1.79 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.52 (dd, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.05-1.22 (m, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.86-0.98 (m, 2H); E (ESI + ) m/z 558 (M + H) + .
Ejemplo 476 A2-butilo-4-metil-AÍ1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aft,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y 1-yodobutano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: H RMN (500 MHz, pir¡dina-¿5) d ppm 8.32-8.34 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.24-4.29 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.55-2.66 (m, 4H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.64-1.88 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.26-1.38 (m, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 516 (M-H)\ Ejemplo 477 /V2-etil-4-metil-/V1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1- ((3af?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.35-8.38 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 2H), 4.22-4.27 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.56-2.60 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.62-1.94 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 1.26-1.40 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 490 (M + H) + .
Ejemplo 478 A2-(cicloprop¡lmetil)-4-metil-W1-{(3aR,4S,6aS)-2-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[5-(trifluoromet¡l)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 440 por (3afi,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y (bromometil)ciclopropano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: H RMN (500 MHz, pirid ina-^5) d ppm 8.62-8.63 (bs, 1H), 8.38-8.41 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38-4.44 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 3.29-3.41 (m, 2H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 1.71 (dq, J = 12.7, 8.1 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.96-1.05 (m, 1H), 0.45-0.48 (m, 2H), 0.16-0.24 (m, 2H); E (ESI + ) m/z 453 (M + H) + .
Ejemplo 479 W2-(ciclopropilmetil)-4-metil-W1-{(3aR,4S,6aS)-2-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2- ¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 441 por (3af?,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y (bromometil)ciclopropano por yodoetano en el procedimiento descrito en el Ejemplo 288: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿/5) d ppm 8.34-8.36 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35-4.41 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 10.7, 7.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 2.69-2.77 (m, 2H), 2.55 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 2H), 2.10-2.16 (m, 1H), 1.94 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.74-2.09 (m, 1H), 1.69 (dq, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 1.31-1.42 (m, 1H), 1.02 (s, 9H), 0.95-1.05 (m, 1H), 0.42-0.51 (m, 2H), 0.15-0.25 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 453 (M + H) + .
Ejemplo 480 A/2-isopropil-4-metil-W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4/?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í 5) d ppm 8.26-8.29 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.83 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 1.31 (ddt, J = 9.6, 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.03 (dd, J = 6.2, 2.7 Hz, 6H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 504 (M + H) + .
Ejemplo 481 A2-isopropil-/V -((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1- ((3af?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fen¡l]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida del Ejemplo 422 por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-am¡na y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 Hz, piridina-c5) d ppm 8.31-8.34 (m, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.31-3.34 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 2.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 10.2, 7.9 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.83 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.46-2.60 (m, 2H), 1.94 (dq, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.37-1.59 (m, 4H), 1.27-1.35 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 476 (M + H)\ Ejemplo 482 W2-isoprop¡l-/V1-((3aS,4R,6a )-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3aS,4R,6a )-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida del Ejemplo 423 por (3aS,4R,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.26-8.28 (m, 1H), 8.11-8.14 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 4.23 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.7, 3.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1 H), 2.97 (dd, J = 9.6, 7.3 Hz, 1 H), 2.81 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.49-2.61 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.59-1.68 (m, 1H), 1.37-1.58 (m, 3H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 6.2, 1.5 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 483 W2-isopropil-W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3aft,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida del Ejemplo 424 por (3aS,4R,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í 5) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.20-4.27 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.5 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 20.2, 2.5 Hz, 1 H), 3.14-3.18 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.0 Hz, 1H), 2.77-2.83 (m, 1 H), 2.51-2.57 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1 H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.36-1.56 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 1 H), 1.02 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H)+.
Ejemplo 484 W2-isopropil-/V1-((3aS,4/?,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3aS,4R,6aR)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida del Ejemplo 425 por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.36-1.57 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 6H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 485 3-ciclohexil-N2-isopropil-N1-((3afi,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-alaninamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-ciclohexil- A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-alaninamida del Ejemplo 426 por (3aS,4f?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 MHz, piridina-</5) d ppm 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.0, 2.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.85 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.56-2.61 (m, 2H), 1.83-2.11 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.46-1.65 (m, 6H), 1.25-1.37 (m, 1H), 1.08-1.25 (m, 3H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.75-1.00 (m, 2H); EM (ESI + ) m/z 530 (M + H) + .
Ejemplo 486 /V -((3a ?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- A/2-isopropil-4-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-L-leucinamida del Ejemplo 428 por (3aS,4R,6aft)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, pir¡dina-¿5) d ppm 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 10.2, 2.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.1, 6.6 Hz, 1H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 2.83 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.66-2.68 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.2, 4.3 Hz, 1H), 1.66-1.81 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 14.1, 7.4 Hz, 1H), 1.35-1.42 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 538 ( + H) + .
Ejemplo 487 W1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- /V2-isopropil-4-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-L-leucinamida del Ejemplo 429 por (3aS,4f?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (501 M Hz, piridina-¿5) d ppm 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29-8.32 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29-4.35 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 6.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 3.33-3.36 (m, 2H), 2.82 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 2.65-2.68 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.84 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 1.65-1.82 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.46 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 538 (M + H) + ; Ejemplo 488 /V2-isopropil-A1-[(3aR,4S,6aS)-2-(/V-isopropil-4-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/\/1-[(3a ?,4S,6aS)-2-(4-met¡l-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida del Ejemplo 464 por (3aS,4 ,6a )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-am¡na y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 M Hz, piridina-d5) d ppm 7.77 - 7.66 (m, 1H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 7.3, 4.2, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 14.2, 4.2, 1H), 1.64 (dd, J = 14.2, 4.2, 2H), 1.46 (ddd, J = 27.5, 14.2, 7.7, 3H), 1.12 - 0.92 (m, 30H); EM (ESI + ) m/z 465 (M + H) + .
Ejemplo 489 /72-isopropil-/V1-[(3a/?,4S,6aS)-2-(A-isoprop¡l-L- fenilalanil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-met¡l-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-[(3a ,4S,6aS)-2-L-fenilalaniloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida del Ejemplo 465 por (3aS,4 ,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: H RMN (400 MHz, piridina-cf5) d ppm 7.74 - 7.61 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 11.9, 3.7, 5H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.32 (dd, J = 7.3, 4.3, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.66 -2.50 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.83 (dd, J = 14.2, 4.3, 2H), 1.55 (dq, J = 12.8, 8.0, 1H), 1.42 (dd, J = 14.2, 7.3, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 12H), 0.99 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 485 (M + H) + .
Ejemplo 490 /V2-isopropil-4-metil-/V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-{(3afi,4S,6aS)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 440 por (3aS,4 ,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.62-8.63 (bs, 1H), 8.34-8.36 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 2H), 2.88 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.74-2.76 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 1H), 1.64-2.00 (m, 4H), 1.51 (dd, J = 14.1 , 7.6 Hz, 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 441 (M + H) + .
Ejemplo 491 A/2-isopropil-4-metil-A1-{(3aR,4S,6aS)-2-[6- (trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- I e u c i n a m ¡ d a Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-{(3aft,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)pir¡din-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 441 por (3aS,4K,6afi)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.31-8.34 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36-4.41 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.9, 7.0 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 7.4 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 2.88 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 1.69-1.85 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.50 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 1.36-1.43 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 441 (M + H) + .
Ejemplo 492 2,2-bis(4-fluorofenil)-W-[(3a ,4S,6aS)-2-(W-isoprop¡l-4-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2,2-bis(4-fluorofenil)-/V-[(3af?,4S,6aS)-2-(4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]acetamida del Ejemplo 462 por (3aS,4fi,6aft)-2-(3-(trifluorometil)fen¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 MHz, p i ri d i n a -c/5) d ppm 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.07 - 6.99 (m, 4H), 5.10 (s, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 3.66-3.41 (m 4H), 2.84 -2.71 (m, 1H), 2.69 - 2.54 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.95 -1.80 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 12.4, 9.1, 6.0, 2H), 1.48 (dd, J = 14.2, 8.0, 1H), 1.42 - 1.29 (m, 1H), 1.08 - 0.95 (m, 15H); EM (ESI + ) m/z 526 ( + H) + .
Ejemplo 493 W2-isopropil-4-metil-W1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[2- (metilsulfonil)pirimidin-5-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/ -{(3aR,4S,6aS)-2-[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 442 por (3aS,4f?,6aft)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿/5) d ppm 8.45 (s, 2H), 8.31-8.33 (m, 1H), 4.95 (s, 3H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.9, 7.6 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 11.6, 8.1 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 7.5, 4.0 Hz, 1H), 2.86 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.70-2.78 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 1.65-1.81 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 14.1, 7.6 Hz, 1H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 450 (M + H) + .
Ejemplo 494 W1-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- isopropil-L-norvalinamida Etapa A: Se preparó V1-{(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinam¡da sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)pentan-2-il)carbamato de rere-butilo del Ejemplo 382 Etapa A por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.17 (d, J = 7.3, 1H), 7.43 (d, J = 7.4, 2H), 7.36 (t, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.2, 1H), 3.53 (dd, J = 7.9, 4.9, 1H), 3.44 (d, J = 13.1, 1H), 2.84 (dd, J = 8.9, 2.4, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 8.7, 7.3, 1H), 2.10 (dt, J = 17.7, 5.8, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.82 (dt, J = 20.2, 6.2, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.58 - 1.34 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 316 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aR,4S,6aS)-2-bencMoctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida de la Etapa A por (3aS,4 ?,6a/?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona^ por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.17-8.19 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 1H), 2.81-2.86 (m, 2H), 2.48-2.59 (m, 2H), 2.45 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.99 (m, 1H), 1.77-1.89 (m, 2H), 1.40-1.67 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 358 (M + H)\ Ejemplo 495 W1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- isopropil-L-norvalinamida Etapa A: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4f?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilo sustituyendo /V-(rerc-butoxicarbonil)-L-norvalina por A/-(rerc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 16 Etapa D por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-dg) d ppm 8.58 (d, J = 7.2, 1H), 7.91 (d, J = 8.3, 1H), 7.42 (d, J = 7.3, 2H), 7.36 (t, J = 7.4, 2H), 7.27 (t, J = 7.2, 1H), 4.64 (dd, J = 14.4, 7.7, 1H), 4.45 - 4.34 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.1, 1H), 3.40 (d, J = 13.2, 1H), 2.74 (d, J = 8.9, 1H), 2.48 (d, J = 0.7, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.14 (dq, J = 12.0, 6.0, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.85 (td, J = 13.8, 8.2, 2H), 1.65 (td, J = 14.3, 7.3, 1H), 1.49 (d, J = 8.5, 11H), 1.45 - 1.33 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 416 (M + H) + .
Etapa B: A/1-{(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida se preparó sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.19 (d, J = 7.4, 1H), 7.43 (d, J = 7.3, 2H), 7.36 (t, J = 7.6, 2H), 7.27 (t, J = 7.3, 1H), 4.43 - 4.35 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.1, 1H), 3.53 (dd, J = 7.9, 5.0, 1H), 3.43 (d, J = 13.2, 1H), 2.83 (dd, J = 8.9, 2.4, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.44 (ddd, J = 9.2, 6.0, 3.6, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 8.8, 7.3, 1H), 2.10 (td, J = 11.8, 5.9, 3H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.83 (dt, J = 20.4, 6.2, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.33 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 316 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- norvalinamida de la Etapa B por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-am¡na y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.18-8.20 (m, 1H), 7.43-7.45 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40-4.46 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 7.5, 5.5 Hz, 1H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.46-2.59 (m, 2H), 2.43 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 2.12 (dq, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.86-2.04 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.38-1.55 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 358 (M + H)\ Ejemplo 496 W2-isopropil-/V1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Etapa A: Se preparó ferc-butilo-((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato sustituyendo (3aft,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 252 Etapa D por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.75 (d, J = 13.1, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.7, 1H), 8.00 (d, J = 8.4, 1H), 7.91 (d, J = 7.9, 1H), 7.71 (t, J = 7.9, 1H), 4.70 -4.59 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10.1, 2.4, 1H), 3.15 (dd, J = 9.9, 7.6, 2H), 2.99 - 2.89 (m, 1H), 2.62 - 2.44 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 5H), 1.55 - 1.44 (m, 10H), 1.30 - 1.16 (m, 1H), 0.86 (d, J = 5.9, 3H), 0.83 (d, J = 5.9, 3H); EM (ESI-) m/z 545 (M-H)".
Etapa B: Se preparó A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucin amida sustituyendo ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.44 - 8.32 (m, 2H), 8.19 (d, J = 7.9, 1H), 7.91 (d, J = 7.9, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 1H), 4.72 - 4.38 (m, 3H), 4.29 - 4.15 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 9.9, 2.4, 1H), 3.60 (dd, J = 9.3, 4.5, 1H), 3.06 (dt, J = 21.7, 10.8, 1H), 2.92 (dd, J = 9.6, 7.2, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 4H), 1.61 - 1.43 (m, 2H), 1.26 (ddt, J = 13.2, 9.9, 6.5, 1H), 0.90 (d, J = 6.4, 3H), 0.84 (d, J = 6.3, 3H); EM (ESI-) m/z 448 (M-H)\ Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida de la Etapa B por (3aS,4A?,6a ?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: H R N (400 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.38 (s, 1H), 8.30-8.33 (m, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.26 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.3 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.14-3.20 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1H), 2.83 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.07-2.81 (m, 1H), 1.78-2.01 (m, 3H), 1.64 (ddd, J = 13.6, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 488 (M-H)\ Ejemplo 497 /V2,A/2-d¡met¡l-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo /V2-metil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil} octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 384 por (3aS,4f?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil) octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y formaldehído por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.0, 1H), 8.19 (d, J = 7.9, 1H), 7.91 (d, J = 7.9, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 4.24 (dt, J = 13.3, 6.5, 1H), 3.85 (dd, J = 10.0, 2.0, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 3H), 2.94 (dd, J = 9.6, 7.1, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.96 (dt, J = 12.3, 6.3, 1H), 1.81 (tdd, J = 14.4, 11.4, 6.9, 3H), 1.56 (ddt, J = 18.7, 13.2, 8.6, 2H), 1.28 (ddt, J = 13.0, 9.8, 6.4, 1H), 0.93 (d, J = 6.5, 3H), 0.90 (d, J = 6.4, 3H); E (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 498 (3f?)-3-(dimetilamino)-4-metil-W-((3aR,4S,6aS)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3R)-3-amino-4-metil-A/-((3af?,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida del Ejemplo 388 por (3aS,4ft,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y formaldehído por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.47-8.49 (m, 1H), 8.37-8.38 (bs, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 3.13-3.18 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.48-2.55 (m, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.20 (dd, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H), 1.95 (dq, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.29 (ddt, J = 9.4, 12.7, 6.4 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 499 W2-ciclopropil-4-metil-W1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4fi,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina y (1 -etoxiciclopropoxi)trimetils¡lano por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.54-8.56 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.15-3.21 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.6, 6.9 Hz, 1H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.24-2.28 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 3H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 13.9, 6.6 Hz, 1H), 1.31 (ddt, J = 9.7, 12.8, 6.4 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.46-0.51 (m, 1H), 0.30-0.45 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 502 (M + H) + .
Ejemplo 500 A/2,A2-diciclopropil-4-metil-W1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4- (trif luorometil)fenM]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/ 1-((3afi,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4R,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y (1 -etoxiciclopropoxi)trimetilsilano por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.13-8.15 (m, 2H), 7.88-7.90 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 1H), 4.21 (dq, J = 9.1, 6.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 9.3 Hz, 1H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 13.6, 1.9 Hz, 1H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.44-0.56 (m, 8H); EM (ESI + ) m/z 542 (M + H) + .
Ejemplo 501 A2-ciclopentilo-4-metil-A/1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4 ,6a )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ciclopentanone por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.34-8.36 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.23-4.29 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 7.4, 4.3 Hz, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 2.96-3.00 (m, 1H), 2.56-2.58 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.55-1.75 (m, 5H), 1.36-1.54 (m, 5H), 1.24-1.35 (m, 1H), 0.99 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 530 (M + H) + .
Ejemplo 502 W2-ciclohexil-4-metil-A/ -((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4f?,6a )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ciclohexanona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-</5) d ppm 8.25-8.27 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.22-4.28 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.9, 2.1 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.99 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.47-2.53 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.78-1.91 (m, 4H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 1H), 1.45-1.52 (m, 2H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.03-1.25 (m, 5H), 1.00 (s, 9H); EM (ESI+) m/z 544 (M + H) + .
Ejemplo 503 /V2-(1-etilpropil)-4-metil-/V1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-((3aft,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L- leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4R,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y pentan-3-ona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 MHz, piridina- g) d ppm 8.25-8.27 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.85 (d , J = 11.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 7.0, 4.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 2H), 2.97-3.02 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 2H), 2.45 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.53-1.81 (m, 1H), 1.26-1.63 (m, 7H), 1.00 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H); EM (ESI+) m/z 532 (M + H) + .
Ejemplo 504 A2-ciclobutilo-4-metil-A1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4 :?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ciclobutanone por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (501 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.30-8.33 (m, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.89-7.91 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 2.96-2.99 (m, 1H), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.08-2.21 (m, 2H), 2.01-2.16 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.88 (dd, ./ = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 4H), I.27-1.34 (m, 1H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 516 (M + H) + .
Ejemplo 505 4-metil-W2-neopentil-W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/\/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 419 por (3aS,4/?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 8.20-8.22 (m, 1H), 8.14-8.16 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.21-4.28 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 7.9, 4.0 Hz, 1H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 9.7, 7.2 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.31 (d, J = II.1 Hz, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 1.87 (dd, J = 14.1, 4.2 Hz, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 1H), 1.50 (dd, J - 14.0, 7.8 Hz, 1H), 1.29-1.36 (m, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.92 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 532 (M + H) + .
Ejemplo 506 N2-ciclopentilo-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida del Ejemplo 422 por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ciclopentanone por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.30-8.33 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 4.21-4.29 (m, 1H), 3.86 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.12-3.21 (m, 3H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.50-2.64 (m, 2H), 1.89-2.18 (m, 2H), 1.24-1.90 (m, 15H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 502 (M + H) + .
Ejemplo 507 A2-ciclohexil-/71-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida del Ejemplo 422 por (3aS,4R,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y ciclohexanona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 MHz, piridina-¿5) d ppm 8.25-8.27 (m, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.96-3.01 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 2H), 2.40-2.51 (m, 1H), 1.75-2.01 (m, 6H), 1.44-1.67 (m, 7H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.04-1.24 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 516 ( + H) + .
Ejemplo 508 A/2-ciclopentilo-A/1-[(3aR,4S,6aS)-2-(A/-ciclopentilo-4-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinam¡da del Ejemplo 464 por (3aS,4 ,6a ?)-2-(3-(trifluorometil)fen¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-amina y ciclopentanone por pivalaldeh ido en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (400 MHz, pir¡dina-d5) d ppm 7.73 (d, J = 5.6, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.72-3.49 (m, 3H), 3.31 (dd, J = 7.2, 4.4, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.12 (dt, J = 12.6, 6.4, 1H), 1.96 (tt, J = 5.7, 5.0, 1H), 1.86 - 1.59 (m, 12H), 1.57 - 1.33 (m, 12H), 1.04 (s, 9H), 0.99 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 517 (M + H)+.
Ejemplo 509 A2,<V2-dimetil-W1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo A/2-metil-/\/1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3- (trífluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida del Ejemplo 164 por (3aS,4R,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrocicloperita[c]pirrol-4-amina y formaldehído por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í5) d ppm 8.17-8.20 (m, 1H), 7.76-7.77 (bs, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.48-4.54 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 2.74-2.78 (m, 1H), 2.68-2.74 (m, 1H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.33 (s, 7H), 2.21 (dd, J = 9.4, 7.2 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 9.0, 7.5 Hz, 1H), 1.76-1.89 (m, 3H), 1.67-1.74 (m, 1H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 424 (M-H)\ Ejemplo 510 A1-[(3aS,4/?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- metil-M2-neopentil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aS,4ft,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-N2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 165 por (3aS,4f?,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 8.15-8.17 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.12 (dq, J = 12.2, 6.1 Hz, 1H), 1.82-2.02 (m, 3H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.37-1.47 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 414 (M + H) + .
Ejemplo 511 /V1-[(3aS,4f?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2- (3,3-dimetilbutil)-A/2-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aS,4 ?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/ -metil-L-leucinamida del Ejemplo 165 por (3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y 3,3-dimetilbutanal por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-</5) d ppm 8.04-8.06 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.42-4.48 (m, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 4H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.39 (m, 1 H), 2.27 (dd , J = 8.8, 6.1 Hz, 1 H), 2.12 (dq, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 1.83-1.99 (m, 3H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 3H), 0.95 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 428 (M + H) + .
Ejemplo 512 W2,W2-dimetil-/V1-((3aS,4 ?,6aR)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-((3aS,4 ,6aR)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida del Ejemplo 184 por (3aS,4R,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y formaldehído por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, pirid¡na-c/5) d ppm 8.38-8.39 (bs, 1H), 8.18-8.25 (m, 2H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20-4.25 (m, 1H), 3.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 3.11-3.18 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.90-1.97 (m, 1H), 1.75-1.86 (m, 3H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 513 A/1-[(3aS,4 ?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2- (4-f luorobencil)-A2-metil-L-leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L-leucinamida del Ejemplo 165 por (3aS,4 ,6a ?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y 4-fluorobenzaldehído por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 8.25-8.27 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 6H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.13-7.17 (m, 2H), 4.45-4.50 (m, 1H), 3.86 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 7.7, 6.2 Hz, 1 H), 2.91 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 2.53-2.64 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 8.8, 7.0 Hz, 1H), 2.34- 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (dd, J = 8.9, 6.9 Hz, 1H), 2.10-2.22 (m, 1H), 1.84-1.94 (m, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 1H), 1.39-1.46 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 452 (M + H) + .
Ejemplo 514 (2S)-A-[(3aS,4 ?,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 1 -(metilsulfonil)piperidin-2-carboxamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (2S)-N-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]piper¡d¡n-2-carboxamida del Ejemplo 350 por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.54 (d, J = 7.2, 1H), 7.43 (d, J = 7.2, 2H), 7.37 (dd, J = 10.2, 4.7, 2H), 7.28 (t, J = 7.2, 1H), 4.89 (d, J = 3.1, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.57 (d, J = 13.1, 1H), 3.45 (d, J = 13.1, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 9.0, 2.1, 1H), 2.54 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 2H), 2.24 (dd, J = 8.8, 6.9, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.09 (dq, J = 12.0, 6.0, 1H), 1.88 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.51 - 1.34 (m, 3H); EM (ESI + ) m/z 406 (M + H)\ Ejemplo 515 (3R)-4-metil-3-[(metilsulfonil)amino]-W-((3aR,4S,6aS)-2-{[3- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)pentanamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3R)-3-amino-4-metil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida del Ejemplo 388 por 2-amino-4-met¡lpentanoato de (S)-ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: H RMN (500 MHz, piridina-of5) d ppm 8.77 (d, J = 6.6, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.20 (d, J = 7.8, 1H), 7.91 (d, J = 7.8, 1H), 7.72 (t, J = 7.9, 1H), 4.21 (dq, J = 13.4, 6.1, 2H), 3.85 (dd, J = 9.9, 1.7, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 9.6, 1.9, 1H), 3.11 (dd, J = 9.8, 7.3, 1H), 2.93 (dd, J = 9.5, 7.1, 1H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.11 (dq, J = 13.5, 6.8, 1H), 1.95 (td, J = 12.2, 6.3, 1H), 1.83 (dt, J = 12.5, 6.4, 1H), 1.55 (ddd, J = 15.9, 12.3, 9.1, 1H), 1.28 (ddd, J = 12.8, 9.4, 6.3, 1H), 1.02 (d, J = 6.8, 3H), 0.97 (d, J = 6.8, 3H); EM (ESI + ) m/z 524 (M + H) + .
Ejemplo 516 N2-(metilsulfonil)-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-ilcarbamato de rerc-butilo sustituyendo (3afi,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 156 Etapa A por (3aR,4S,6a S)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.67 (d, J = 7.2, 1H), 7.96 (d, J = 8.4, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 14.3, 6.7, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5, 1H), 3.46 (d, J = 13.6, 1H), 2.81 (dd, J = 9.1, 2.3, 1H), 2.62 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.49 (m, 1H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.27 (d, J = 5.3, 2H), 2.03 (td, J = 11.6, 5.7, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (dt, J = 13.6, 5.7, 1H), 0.86 (dd, J = 11.2, 5.7, 6H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(t rifluorometil )bencil]octah idroc¡clopenta[c] pirro l-4-il}- L-leucin amida sustituyendo (S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(3-(t rifluorometil )bencil)octa hidrociclopen ta[c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo de la Etapa A por (S)-1-((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.31 (d, J = 7.5, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.5, 1H), 2.83 (dd, J = 9.0, 2.3, 1H), 2.58 - 2.46 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 9.0, 2.6, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.08 (td, J = 11.9, 5.9, 2H), 1.95 -1.81 (m, 4H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.3, 3H), 0.85 (d, J = 6.2, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3afi,4S,6aS)-2-[3- (t rifluorometil) be ncil]octa hidrociclopen ta [c] pi rro l-4-i I}- L- leucinamida de la Etapa B por 2-amino-4-met¡lpentanoato de (S)-íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.36 (d, J = 8.9, 1H), 9.24 (d, J = 7.3, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2, 2H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 4.48 (qd, J = 13.1, 7.5, 2H), 3.62 (d, J = 13.5, 1H), 3.50 (d, J = 13.5, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.86 (dd, J = 9.1, 2.9, 1H), 2.64 (dt, J = 8.4, 6.1, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.90 (ddd, J = 14.5, 9.2, 4.2, 2H), 1.78 (ddd, J = 13.9, 8.5, 5.7, 1H), 1.65 (dt, J = 19.1, 7.2, 1H), 1.41 (dq, J = 13.9, 6.1, 1H), 0.83 (d, J = 6.7, 3H), 0.81 (d, J = 6.6, 3H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 517 W2-(metilsulfonil)-N1-{(3af?,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D- leucinamida Etapa A: Se preparó ( )-4-metil-1 -oxo-1 -((3aft,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de rere-butilo sustituyendo (3ar?,4S,6aS)-2-(3- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 156 Etapa A por (3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y N-(terc-butoxicarbonil)-D-leucina por A-(rerc-butoxicarbonil)-L-leucina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/s) d ppm 8.70 (d, J = 7.4, 1H), 7.95 (d, J = 8.4, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.72 (s amplio, 1H), 4.40 (s amplio, 1H), 3.57 (d, J = 13.4, 1H), 3.42 (d, J = 13.6, 1H), 2.73 (d, J = 9.0, 1H), 2.50 (s, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 12.9, 7.0, 2H), 2.11 (dq, J = 12.3, 6.2, 1H), 1.94 - 1.78 (m, 4H), 1.66 (dq, J = 21.9, 7.3, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.0, 1H), 0.86 (dd, J = 10.2, 5.6, 6H); EM (ESI + ) m/z 498 ( + H) + .
Etapa B: Se preparó A/1-{(3aft,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida sustituyendo (f?)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3af?, 4S,6aS)-2-benciloctah id rociclopenta[c]pirrol-4-i lamín o)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/s) d ppm 8.33 (d, J = 7.6, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.7, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.64 -3.56 (m, 2H), 3.46 (d, J = 13.5, 1H), 2.82 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 9.0, 2.8, 1H), 2.25 (dd, J = 8.8, 7.1, 1H), 2.09 (td, J = 11.9, 5.9, 2H), 1.88 (tdd, J = 13.5, 8.9, 6.0, 4H), 1.57 (tt, J = 18.0, 6.6, 2H), 1.44 -1.34 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.4, 3H), 0.85 (d, J = 6.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1- {(3af?,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida de la Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-rerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.35 (d, J = 8.5, 1H), 9.24 (d, J = 7.2, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 14.6, 7.0, 1H), 4.47 (dt, J = 13.0, 8.2, 2H), 3.59 (d, J = 13.6, 1H), 3.48 (d, J = 13.5, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.85 (dd, J = 9.1, 2.5, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 9.0, 7.1, 1H), 2.33 (dd, J = 9.0, 2.6, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.15 (dt, J = 12.2, 6.1, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (dt, J = 21.0, 6.4, 1H), 0.85 - 0.79 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 518 /V2-etil-/V2-(metilsulfonil)-A1-{(3a ?,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N2-e \-N1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 366 por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, pirid i na-d5) d ppm 8.83 (d, J = 7.3, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7, 1H), 4.71 (t, J = 6.9, 1H), 4.43 - 4.34 (m, 1H), 3.93 (td, J = 13.9, 6.8, 1H), 3.63 - 3.45 (m, 3H), 3.15 (d, J = 5.3, 3H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.54 (ddd, J = 29.4, 12.7, 9.2, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.39 -2.30 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 17.4, 8.7, 1H), 2.08 (ddt, J = 17.6, 11.7, 5.8, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.40 (dd, J = 12.7, 6.4, 1H), 1.36 - 1.30 (m, 3H), 0.85 (d, J = 5.4, 3H), 0.82 (t, J = 5.3, 3H); E (ESI + ) m/z 502 ( + H) + .
Ejemplo 519 4-metil-A2-(metilsulfonil)-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-[4-triflurometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo sustituyendo (S)-1 - ((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 226 por (2S)-/V-[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctah id rocíelo pe n ta [c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, pirid¡na-c/5) d ppm 8.60 (d, J = 7.5, 1H), 8.12 (d, J = 8.9, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 2H), 7.51 (d, J = 8.0, 2H), 4.75 (td, J = 8.4, 5.1, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.56 (d, J = 13.8, 1H), 3.46 (d, J = 13.7, 1H), 2.86 (dd, J = 9.0, 2.2, 1H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.30 (dd, J = 8.7, 2.2, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.04 (td, J = 11.7, 5.7, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.36 (dt, J = 21.2, 7.3, 1H), 0.98 (s, 9H); E (ESI + ) m/z 512 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó 4-metil-/V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[4-(t rifluorometil )bencil]octah idrociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida sustituyendo (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-[4-trifl u rom etil)bencil]octahidrociclopen ta [c] pirro l-4-ilamino) -4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3afi,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (400 MHz, piridina-ds) d ppm 8.31 (d, J = 7.7, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 2H), 7.52 (d, J = 7.9, 2H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 2H), 3.47 (d, J = 13.9, 1H), 2.89 (d, J = 8.4, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 3H), 2.10 (dt, J = 11.7, 6.7, 2H), 1.87 (td, J = 13.1, 6.6, 1H), 1.57 (dt, J = 14.8, 7.7, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-/V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida de la Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-íerc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.55 (d, J = 9.7, 1H), 9.30 (d, J = 7.3, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 2H), 7.54 (d, J = 8.0, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.8, 1H), 3.50 (d, J = 13.8, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 1H), 2.43 (dd, J = 8.9, 7.3, 1H), 2.36 (dd, J = 9.0, 2.6, 1H), 2.25 (dd, J = 8.7, 7.5, 1H), 2.17 -2.10 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 14.1, 5.4, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.64 (dtd, J = 12.2, 8.1, 5.8, 1H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 0.96 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 490 (M + H) + .
Ejemplo 520 3-met¡l-V2-(metilsulfon¡l)-/V -{(3aff,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- valinamida Etapa A: Se preparó (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo sustituyendo (S)-1 -((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo del Ejemplo 225 por (2S)-/V-[(3aS,4fi,6afi)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(1 ,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 303: 1H RMN (500 MHz, p i r i d i n a - /5) d ppm 7.72 (d, J = 9.7, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 2H), 7.52 (d, J = 8.0, 2H), 7.37 (d, J = 3.1, 1H), 4.61 (d, J = 9.8, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.60 (d, J = 13.7, 1H), 3.46 (d, J = 13.7, 1H), 2.89 (dd, J = 9.1, 2.5, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.46 - 2.41 (m, 1H), 2.35 -2.29 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.99 (dq, J = 11.8, 5.7, 1H), 1.84 (td, J = 12.7, 6.2, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.18 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó 3-met¡l-A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[4-(trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-valinamida sustituyendo (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de íerc-butilo de la Etapa A por (S)-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: H RMN (500 MHz, piridina-ds) d ppm 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 2H), 7.52 (d, J = 8.0, 2H), 4.47 - 4.40 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.6, 1H), 3.46 (d, J = 13.8, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 1H), 2.56 -2.50 (m, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.32 (m, 1H), 2.26 -2.21 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.90 -1.82 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 1H), 1.14 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 398 (M + H) + .
Etapa C: Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (t rifluorometil )bencil]octah id rociclopenta[c] pirro l-4-il}-L-valinamida de la Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: H RMN (500 MHz, pirid¡na-cf5) d ppm 9.28 (d, J = 10.4, 1H), 9.13 (d, J = 7.4, 1H), 7.67 (d, J = 8.1, 2H), 7.55 (d, J = 8.1, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.19 (d, J = 10.4, 1H), 3.64 (d, J = 13.7. 1H), 3.50 (d, J = 13.7, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 9.0, 2.4, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 2.46 (dd, J = 8.8, 7.1, 1H), 2.37 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 2.09 (dq, J = 11.7, 5.8, 1H), 1.94 -1.83 (m, 1H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 1H), 1.18 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 476 (M + H) + .
Ejemplo 521 W2-(metilsulfonil)-W1-{(3af?,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluoromet¡l)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida del Ejemplo 382 por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: H RMN (500 MHz, pir¡dina-d5) d ppm 9.42 (d, J = 9.2, 1H), 9.10 (d, J = 7.4, 1H), 7.66 (d, J = 8.0, 2H), 7.53 (d, J = 8.0, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 3.60 (d, J = 13.7, 1H), 3.49 (d, J = 13.7, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 9.1, 2.4, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.35 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.13 (dt, J = 11.9, 6.0, 1H), 1.98 (tt, J = 13.2, 6.5, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (dt, J = 19.4, 7.6, 1H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.42 (dt, J = 14.6, 6.3, 1H), 0.77 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 522 /V2-(isopropilsulfonil)-W1-{(3aS,4R,6af?)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aS,4f?,6atf)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-rerc-butilo y propano-2-sulfonilcloruro por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.34 (d, J = 9.2, 1H), 9.12 (d, J = 7.4, 1H), 7.75 (d, J = 12.2, 2H), 7.61 (d, J = 7.5, 1H), 7.45 (t, J = 7.8, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 3.58 (d, J = 13.5, 1H), 3.51 (d, J = 13.4, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.89 (d, J = 9.6, 1H), 2.56 (qd, J = 5.6, 1.6, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.25 (dd, J = 8.7, 6.7, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 3H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.46 (d, J = 6.8, 6H), 0.82 (d, J = 6.5, 1H); EM (ESI + ) m/z 504 (M + H) + .
Ejemplo 523 A/2-(fen¡lsulfon¡l)-N1-{(3aS,4R,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo /1-{(3aS,4tf,6aft)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-ferc-butilo y bencenocloruro de sulfonilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 10.09 - 9.90 (m, 1H), 8.77 (d, J = 7.3, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.5, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 5H), 4.36 (dd, J = 9.4, 5.5, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 3.59 (d, J = 13.5, 1H), 3.49 (d, J = 13.6, 1H), 2.60 (dd, J = 9.1, 3.0, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 8.9, 7.6, 1H), 2.27 (dd, J = 11.1, 6.5, 2H), 2.24 -2.17 (m, 1H), 2.05 (td, J = 12.1, 5.9, 1H), 1.98 (dd, J = 13.8, 6.7, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.72 (ddd, J = 13.7, 8.6, 5.4, 1H), 1.58 (dt, J = 19.1, 7.0, 1H), 1.36 (dt, J = 20.4, 6.2, 1H), 0.81 (d, J = 6.7, 3H), 0.77 (d, J = 6.5, 3H); EM (ESI + ) m/z 538 (M + H) + .
Ejemplo 524 W2-(ciclopentilsulfonil)-W1-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aS,4 ,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octah¡drociclopenta [c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 170 Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-rerc-butilo y ciclopentanocloruro de sulfonilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.30 (d, J = 9.6, 1H), 9.12 (d, J = 7.5, 1H), 7.76 (d, J = 15.6, 2H), 7.45 (dd, J = 17.4, 9.7, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 3.59 (d, J = 13.4, 1H), 3.53 (d, J = 13.7, 1H), 2.91 (d, J = 8.0, 1H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.39 (t, J = 9.0, 2H), 2.34 - 2.10 (m, 6H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.49 - 1.35 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.6, 6H); EM (ESI + ) m/z 530 (M + H) + .
Ejemplo 525 (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo 4-metil-A/ -{(3aK,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida del Ejemplo 519 Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-rerc-butilo y carbonoclorhidrato isopropilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (400 MHz, pi rid i na-d5) d ppm 8.38 (d, J = 9.0, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 2H), 7.51 (d, J = 8.0, 2H), 5.08 (dt, J = 12.8, 6.5, 1H), 4.81 (td, J = 8.5, 5.3, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.7, 1H), 3.46 (d, J = 13.8, 1H), 2.88 (dd, J = 8.8, 1.7, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.49 (tt, J = 4.3, 3.3, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 8.9, 2.5, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 2.17 (m, 1H), 2.16 (d, J = 4.8, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.59 (ddd, J = 14.7, 12.6, 7.8, 1H), 1.41 -1.32 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.2, 3H), 1.14 (d, J = 6.2, 3H), 0.98 (s, 9H); EM (ESI + ) m/z 498 (M + H) + .
Ejemplo 526 (S)-3,3-dimetil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4- (trif luoromet¡l)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)butan-2-ilcarbamato de isopropilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-valinamida del Ejemplo 520 Etapa B por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-terc-butilo y carbonoclorhidrato de isopropilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.84 (d, J = 7.3, 1H), 8.05 (d, J = 9.6, 1H), 7.66 (d, J = 8.1, 2H), 7.52 (d, J = 8.0, 2H), 5.06 (dt, J = 12.6, 6.3, 1H), 4.67 (d, J = 9.8, 1H), 4.44 (p, J = 7.3, 1H), 3.61 (d, J = 13.8, 1H), 3.47 (d, J = 13.7, 1H), 2.89 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.29 (dt, J = 15.8, 7.5, 2H), 2.00 (td, J = 11.5, 5.3, 1H), 1.85 (dt, J = 20.3, 6.6, 1H), 1.54 (dt, J = 15.1, 7.3, 1H), 1.41 - 1.30 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.2, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.0, 3H); EM (ESI + ) m/z 484 (M + H) + .
Ejemplo 527 (S)-1-oxo-1-((3a/?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ciclopentilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida del Ejemplo 382 por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-terc-butilo y carbonoclorhidrato de ciclopentilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H R N (400 MHz, piridiná-d5) d ppm 8.76 (d, J = 1.7, 1H), 8.22 (d, J = 8.4, 1H), 7.65 (d, J = 8.1, 2H), 7.51 (d, J = 7.9, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 1H), 4.71 (dd, J = 14.3, 7.9, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.7, 1H), 3.46 (d, J = 14.0, 1H), 2.87 (dd, J = 8.8, 1.7, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 8.6, 7.5, 1H), 2.31 (dd, J = 8.0, 1.8, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.45 - 1.31 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI + ) m/z 496 (M + H) + .
Ejemplo 528 /V2-(2,2-dimetilpropanoil)-A1-{(3a ?,4S,6aS)-2-[4- (tr ifluorometil) be nciljoctah id rocíelo penta[c]pi rrol-4-il}-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida del Ejemplo 382 por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-terc-butilo y cloruro de pivaíoilo por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-c/5) d ppm 8.70 (d, J = 7.6, 1H), 7.72 (d, J = 7.9, 1H), 7.65 (d, J = 8.0, 2H), 7.51 (d, J = 8.0, 2H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.57 (d, J = 13.9, 1H), 3.47 (d, J = 13.8, 1H), 2.85 (dd, J = 9.1, 2.0, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.42 (dd, J = 8.8, 6.9, 1H), 2.32 (dd, J = 8.9, 2.0, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.06 (dq, J = 12.1, 6.0, 1H), 1.97 (dq, J = 9.4, 6.4, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.59 (dt, J = 14.2, 7.3, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 3H), 1.36 (s, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.79 (t, J = 7.4, 3H); EM (ESI+) m/z 468 (M + H) + .
Ejemplo 529 (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3-cloro-4- fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-Mamino)-1 - oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo del Ejemplo 313 Etapa A por (S)-A/-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-il)-4-meti I-2-morfolínopentanamida y 3-cloro-cloruro de 4-fluorobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H R N (300 MHz, CDCI3) ppm 7.88 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.6, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 5.73-6.40 (m, 1H), 4.43 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 10.1 , 8.3 Hz, H), 2.97 (dd, J = 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.76 (m, 2H), 2.32-2.42 (m, 1H), 1.76-2.09 (m, 3H), 1.58-1.72 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.19-1.34 (m, 3H), 0.94 (t, J= 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 532 (M + H) + .
Ejemplo 530 ((S)-1 -oxo-1 -((3a/?, 4S,6aS)-2-(pirid in-3- ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2- il)carbamato de íerc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 313 Etapa A por (S)-A/-((3aS,4R,6atf )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y piridina-3-cloruro de sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 9.01-9.04 (bs, 1H), 8.80-8.85 (bs, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.78-6.33 (m, 1H), 4.32-4.52 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 9.7, 7.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.61-2.75 (m, 1H), 2.33-2.50 (m, 1H), 1.77-2.07 (m, 3H), 1.53-1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18-1.32 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 481 (M + H) + .
Ejemplo 531 ((S)-1 -oxo-1 -((3a/?,4S, 6aS)-2-(tiofen-2- ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2- il)carbamato de ferc-butilmetilo Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 313 Etapa A por (S)-/V-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de tiofeno-2-sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d ppm 7.62 (dd, J = 5.0, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 3.7, 1.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 5.75-6.30 (m, 1H), 4.33-4.53 (m, 1H), 3.88-3.97 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1H), 3.04-3.20 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.63-2.75 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 1H), 1.77-2.10 (m, 3H), 1.55-1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.55 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 486 (M + H)+.
Ejemplo 532 W2-metil-W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trif luorometoxi)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)-L-norvalinamida Etapa A: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometox¡)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3a R,4S, 6a S)-2-benciloctah id rocíelo pen ta [c] pirro I -4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo del Ejemplo 313 Etapa A por (S)-/V-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida y 4-(trifluorometoxi)benceno-1 -cloruro de sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 564 (M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometoxi)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H R N (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 9.99-10.02 (m, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 2H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.26-4.36 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 9.9, 2.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.6, 2.9 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.73-2.86 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.19-2.40 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 2H), 1.31-1.38 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 464 (M + H) + .
Ejemplo 533 V2-metil-W1-[(3a/?,4S,6aS)-2-(tien-2- ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(tiofen-2-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de rerc-butilmetilo del Ejemplo 531 por (S)-1 - ((3aR, S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 10.02-10.04 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.93-6.93 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.78-2.84 (m, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.6 6-1.77 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 1H), 1.31-1.38 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 386 (M + H) + .
Ejemplo 534 V1-{(3a ?,4S,6aS)-2-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-W2-metil- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo del Ejemplo 529 por (S)-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-¡l(met¡l)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-rfs) d ppm 10.05-10.07 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.6, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.90-2.93 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.33-1.40 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 432 (M + H) + .
Ejemplo 535 /V2-metil-N1-[(3af?,4S,6aS)-2-(piridin-3- ¡lsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(pir¡din-3-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 530 por (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H RMN (500 MHz, piridina-Js) d ppm 10.18-10.21 (m, 1H), 9.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.0, 2.9 Hz, 1H), 3.08-3.21 (m, 2H), 2.87-3.07 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.26-2.34 (m, 1H), 1.98-2.17 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.55-1.77 (m, 2H), 1.29-1.36 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 381 (M + H) + .
Ejemplo 536 W1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[(4- cianofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A2-metil- L-norvalinamida Etapa A: Se preparó ((S)-1 -oxo-1 -((3afi,4S, 6aS)-2-[(4-cianofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo del Ejemplo 313 Etapa A por (S)-/V-((3aS,4/?,6aR)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-¡l)-4-metil-2-morfolinopentanamida y cloruro de 4-c¡anobenceno-1 -sulfonilo por cloruro de 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319: EM (APCI + ) m/z 505 ( + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3afl,4S, 6a S)-2-[(4-cianofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo de la Etapa A por (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 348: 1H R N (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 10.09-10.11 (m, 1H), 8.05-8.07 (m, 2H), 7.94-7.96 (m, 2H), 4.68 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 4.26-4.35 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 10.0, 3.0 Hz, 1H), 3.14-3.18 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.67-2.73 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 1.99-2.14 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.31-1.40 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H)+.
Ejemplo 537 /V -{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil- L-norvalinamida Etapa A: ((S)-1 -((3af?,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol- 4-¡lamino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo se preparó sustituyendo ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo del Ejemplo 313 Etapa A por (S)-N-((3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-2-morfolinopentanamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 319 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.44 - 8.32 (m, 1H), 4.76 - 4.57 (m, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 11.1, 1.6, 1H), 3.17 - 2.95 (m, 5H), 2.78 (d, J = 9.8, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 2H), 1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.40 - 1.24 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.0, 3H); EM (ESI + ) m/z 340 (M + H) + .
Etapa B: Se preparó el compuesto de título combinando ((S)-1 - ((3aft,4S,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo (0.075 g, 0.221 mmol) de la Etapa A con cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo (0.050 g, 0.243 mmol) y diisopropiletilamina (0.042 mi, 0.243 mmol) en diclorometano (5 mi). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche y eliminaro los volátiles in vacuo. Se agregó a la mezcla resultante 4 N de HCI/dioxano (5 mi), y agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminaro los volátiles in vacuo, y purificó el material crudo mediante HPLC de fase inversa preparativa (columna Fenomenex® Luna® C8(2) 5 pm de 100A AXIA, 30x75 mm, 10-95% de gradiente de acetonitrilo en 0.1% de ácido trifluoroacético acuoso, velocidad de flujo 50 ml/minuto) para proporcionar el compuesto de título como la sal de ácido trifluoroacético: H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 9.83 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.09-7.13 (m, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.04- 3.19 (m, 2H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.07-2.19 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.29-1.39 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 410 (M + H)\ Ejemplo 538 W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3,5-bis(tríf luorometHJfenilJsulfoni^octahidrociclopentatcJpirrol^- ilJ-W^metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 3.5- bis(trifluorometil)fenil-1 -sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: H RMN (500 MHz, piridina- 5) d ppm 9.73 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.46-8.47 (bs, 1H), 4.47 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26-4.34 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.69-2.77 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.04-2.17 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 1.66-1.74 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 2H), 1.27-1.37 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
Ejemplo 539 W -{(3a ?,4S,6aS)-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-cloro-4-fluorofenil-1 -sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: H RMN (500 MHz, piridina-Js) d ppm 9.84-9.86 (m, 1H), 8.22 (dd, J - 8.9, 6.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 4.46 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 3.23-3.35 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.75-2.82 (m, 1H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.02-2.19 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.73 (dq, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 1.47-1.62 (m, 2H), 1.39 (ddt, J = 9.1, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 430 (M-H)\ Ejemplo 540 Af2-metil-W1-[(3aR,4S,6aS)-2-(1- naftilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]p¡rrol-4-il]-l_- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 1-naftil-1 -sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/s) d ppm 9.74-9.78 (m, 1H), 9.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, ./ = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26-4.32 (m, 1H), 3.83 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 1H), 2.50-2.59 (m, 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 428 (M-H)\ Ejemplo 541 W1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-bromo-3-(trif luorometi feniljsulfoni^octahidrociclopentatclpirrol^-i - ^-metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 4-bromo-3-(trifluorometil)fenil-1 -sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H R N (500 M Hz, piridina-í/5) d ppm 9.81-9.83 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60-8.44 (bs, 1H), 4.33-4.38 (m, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.05-2.17 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.34 (ddt, J = 9.3, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 524 (M-H)\ Ejemplo 542 W1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[(3,4- diclorofenil)sulf onil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-W2- metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 3,4-diclorofen¡lo-1-sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: H RMN (500 Hz, piridina-rfs) d ppm 9.84-9.86 (m, 1H), 7.41-8.78 (bs, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.59 (bs, 1H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, H), 3.16 (dd, J = 9.9, 2.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 10.0, 8.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.90-1.96 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.30-1.37 (m, 1H), 0.80 (t, J- 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 446 (M-H)\ Ejemplo 543 A1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-ferc-0(vtilfenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ?-terc-butilfenilo-cloruro de sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 9.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.96-7.99 (m, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 9.5, 7.6 Hz, 1H), 2.47-2.62 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 2H), 1.28- 1.39 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 436 ( + H) + .
Ejemplo 544 A -[(3a/?,4S,6aS)-2-(1,1,-bifenilo-4- ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-W2-metil-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 1 , 1 '-bifenil-4-sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 MHz, piridina-Js) d ppm 9.86-9.88 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.41-7.47 (m, 1H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29-4.36 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.5, 7.7 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.64-2.71 (m, 1H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.62-1.73 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 456 (M + H) + .
Ejemplo 545 /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(3,4- dimetoxifenil)sulfonil]octahidrocíclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2- metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3,4-dimetoxifenilo-cloruro de sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: H RMN (500 MHz, pirid¡na- 5) d ppm 9.86 (d, = 6.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38-4.43 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.33-1.40 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 438 (M-H)-.
Ejemplo 546 A1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(3- cianofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 3-cianofenilo-cloruro de sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: H RMN (500 MHz, piridina-¿5) d ppm 9.86-9.88 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39-4.44 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 10.0, 2.7 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.8, 2.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 2.93-2.96 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.65-2.72 (m, 1H), 2.58-2.65 (m, 1H), 2.04-2.18 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 1H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.68 (dq, J = 12.3, 8.1 Hz, 1H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 1 H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 405 (M + H) + .
Ejemplo 547 A/1-[(3a/?,4S,6aS)-2-(2- furilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2-metil-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-furilsulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 MHz, piridina-£/5) d ppm 9.88-9.90 (m, 1H), 7.86-7.87 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 6.58 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.24-4.33 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.3, 7.8 Hz, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.60-2.68 (m, 1H), 2.06-2.20 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.71 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.30 (ddt, J = 8.9, 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.81 (t, J - 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 370 (M + H) + .
Ejemplo 548 W1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(2,3- diclorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2- metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2,3-diclorofenilsulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/g) d ppm 9.84-9.86 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.32-4.38 (m, 1H), 3.84-3.90 (m, 1H), 3.51 (dd, J = 10.2, 7.7 Hz, 1H), 3.26-3.41 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 2H), 2.01- 2.09 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 1.73 (dq, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 1.46-1.64 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 549 W2-metil-A -((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)bencil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4- il)-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 4-(trifluorometil)bencilsulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 M Hz, piridina- 5) d ppm 9.72-9.74 (m, 1H), 7.79-7.81 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 4.75-4.75 (bs, 2H), 4.51 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 4.33 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.2, 7.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.68-2.85 (m, 2H), 2.02- 2.15 (m, 3H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.75 (dq, J = 12.4, 8.1 Hz, 1H), 1.43-1.64 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 550 /V2-metil-/V1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[2- (trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-(trifluorometil)fenilo-cloruro de sulfonilo por cloruro de 4- metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 M Hz, piridina-í/5) d ppm 9.81-9.83 (m, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 4.50 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.31 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 10.1, 7.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 9.9, 7.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.65-2.73 (m, 1H), 2.14 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.47-1.65 (m, 2H), 1.36 (ddt, J = 9.2, 12.9, 6.5 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI + ) m/z 448 (M + H) + .
Ejemplo 551 /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(3-bromofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil- L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo 2-(trifluorometil)fenilo-cloruro de sulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 MHz, piridina-í/5) d ppm 9.78-9.80 (m, 1H), 8.26 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 1H), 4.29 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 9.9, 7.7 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 9.6, 7.5 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.86-2.03 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.31 (ddt, J = 9.2, 12.9, 6.5 Hz, 1 H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H); E (ESI-) m/z 456 (M-H)\ Ejemplo 552 W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- A2-metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-cloro-4-(trifluorometil)fenilsulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (500 M Hz, piridina-c/5) d ppm 10.09-10.11 (m, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99-8.00 (bs, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.35-4.44 (m, 1H), 3.85 (dd, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.75-2.86 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.54-1.77 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 480 (M-H)\ Ejemplo 553 W1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(trif luorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)- W2-metil-L-norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 2-cloro-5-(trifluorometil)fenilsulfonilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (400 MHz, piridina- 5) d ppm 10.09-10.12 (m, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 4.35-4.43 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 10.2, 3.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.2, 7.8 Hz, 1H), 3.29-3.40 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89-3.00 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.21-2.33 (m, 1H), 2.05-2.19 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.38-1.48 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); EM (ESI-) m/z 480 (M-H)\ Ejemplo 554 A/2-metil-W1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[3- (trifluorometil)benzoil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- norvalinamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo cloruro de 3-(trifluorometil)benzoilo por cloruro de 4-metoxibenceno-1 -sulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 537: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 7.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7, 1H), 7.65 (d, J = 7.9, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 4.34 - 4.19 (m, 1H), 3.88 -3.74 (m, 3H), 3.66 (d, J = 8.2, 1H), 3.44 (s, 1H), 2.85 - 2.52 (m, 5H), 2.51 - 2.38 (m, OH), 2.11 (dt, J = 12.6, 6.2, 1H), 1.91 (dddd, J = 22.0, 15.6, 10.7, 4.6, 3H), 1.72 (dq, J = 12.8, 8.0, 1H), 1.57 -1.17 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.3, 3H); EM (ESI + ) m/z 412 (M + H) + .
Ejemplo 555 /V-[(3aR,4S,6aS)-2-bencMoctahidrociclopenta[c]pirrol-4-M]-N- isopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida Etapa A: Se preparó (3a ,4S,6aS)-2-bencil-A/-isopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina sustituyendo (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 33 Etapa A por (3aS,4R,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina y acetona por pivalaldehído en el procedimiento descrito en el Ejemplo 281: 1H RMN (500 MHz, piridina-cf5) d ppm 7.48 (d, J = 7.5, 2H), 7.39 (t, J = 7.5, 2H), 7.29 (t, J = 7.3, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 12.1, 5.4, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H), 2.61 -2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.28 -2.21 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.87 (m, 1H), 1.42 -1.28 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 259 (M + H)+.
Etapa B: Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3a ,4S,6aS)-2-bencil-/V-isopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina de la Etapa A por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-rerc-butilo y 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilcloruro por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.43 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.40 (ddd, J = 12.7, 8.4, 2.6, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.51 (d, J = 2.0, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 1H), 2.67 - 2.62 (m, 1H), 2.52 -2.43 (m, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.91 -1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.26 (dd, J = 6.8, 2.6, 6H); EM (ESI + ) m/z 467 (M + H) + .
Ejemplo 556 A-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo (3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 33 Etapa A por 2-amino-4-metilpentanoato de (S)-terc-butilo y 3-(trifluorometil)benceno-1 -sulfonilcloruro por cloruro de metansulfonilo en el procedimiento descrito en el Ejemplo 242 Etapa A: 1H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 9.49 (d, J = 7.2, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9, 1H), 7.81 (d, J = 7.9, 1H), 7.60 (d, J = 7.9, 1H), 7.37 (dd, J = 9.6, 3.8, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.50 (d, J = 13.1, 1H), 3.44 (d, J = 13.1, 1H), 2.61 (dd, J = 9.2, 2.0, 1H), 2.56 - 2.43 (m, 2H), 2.35 (dd, J = 9.1, 2.1, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.99 (td, J = 11.7, 5.8, 1H), 1.82 (ddd, J = 12.5, 10.2, 5.6, 1H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.29 (ddt, J = 12.7, 10.0, 6.4, 1H); EM (ESI + ) m/z 442 (M + NH4)+.
Ejemplo 557 N-isopropil-A-[(3a/?,4S,6aS)-2-(/V-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V-isopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida del Ejemplo 555 por A/-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459: 1H RMN (400 MHz, piridina-d5) d ppm 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8, 1H), 7.79 (d, J = 8.1, 1H), 7.61 (t, J = 7.8, 1H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 4H), 3.39 (dd, J = 9.0, 4.2, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.13 -2.01 (m, 1H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.51 (t, J = 6.7, 2H), 1.29 (d, J = 6.8, 5H), 1.23 (d, J = 6.8, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 6H); EM (ESI + ) m/z 504 (M + H) + .
Ejemplo 558 V-[(3a ?,4S,6aS)-2-(A-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida del Ejemplo 556 por N-((3aft,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459: 1H RMN (400 MHz, piridina-cf5) d ppm 8.88 (qt, J = 7.3, 2.9, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.9, 1H), 7.79 (d, J = 7.9, 1H), 7.59 (t, J = 8.0, 1H), 3.79 - 3.70 (m, 3H), 3.68 - 3.53 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 8.4, 7.7, 2.4, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 8.8, 6.7, 7H); EM (ESI + ) m/z 462 (M + H) + .
Ejemplo 559 /V-ciclopropil-A/-[(3aS*,4S*,6a *)-[2-(A-metil-L- leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- (trifluorometil)bencensulfonamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo N- [(3aS*,4S*,6a^*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/\/-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida del Ejemplo 199 por A/-((3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida en el procedimiento descrito en el Ejemplo 459: H RMN (500 MHz, piridina-d5) d ppm 8.50 (s, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 20.3, 7.8, 1H), 7.82 - 7.71 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 13.1, 5.0, 0.5H), 4.12 (dt, J = 13.2, 6.7, 0.5H), 4.04 - 3.98 (m, 0.5H), 3.97 - 3.80 (m, 1.5H), 3.72 (ddd, J = 22.3, 16.1, 9.9, 1H), 3.60 (dt, J = 8.6, 7.6, 0.5H), 3.53 - 3.38 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 0.5H), 2.72 - 2.65 (m, 0.5H), 2.63 - 2.52 (m, 0.5H), 2.48 (s, 0.5H), 2.42 (d, J = 4.6, 2H), 2.39 (s, 0.5H), 2.15 -1.97 (m, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.67 -1.34 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.6, 1H), 0.99 - 0.94 (m, 3H), 0.91 (dt, J = 14.0, 5.1, 3H), 0.85 - 0.71 (m, 1.5H), 0.69 - 0.59 (m, 0.5H); EM (ESI + ) m/z 502 (M + H) + .
Ejemplo 560 4-fluoro-W-{(3aR,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2- il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}benzamida Se preparó el compuesto de título sustituyendo ácido 4-fluorobenzoico por A/-(ferc-butoxicarbonil)-L-leucina y (3af?,4S,6aS)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina del Ejemplo 264 Etapa A por (3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina en el procedimiento descrito en el Ejemplo 221: 1H RMN (500 MHz, piridina-dg) d ppm 8.90 (d, J = 6.9, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.2, 1H), 6.53 (d, J = 8.6, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 11.0, 3.7, 1H), 3.63 (dd, J = 10.9, 8.2, 1H), 3.51 (dd, J = 10.8, 8.4, 1H), 3.30 (dd, J = 10.9, 4.6, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.23 (ddd, J = 19.5, 7.1, 4.7, 1H), 1.93 (dtd, J = 12.7, 8.0, 4.6, 1H), 1.81 (ddd, J = 16.4, 12.7, 8.1, 1H), 1.40 (dt, J = 13.2, 7.6, 1H); EM (ESI + ) m/z 394 (M + H) + .
Muchas variaciones en la invención se sugerirán a los expertos en la técnica a la luz de la descripción detallada precedente. Todas tales variaciones obvias están dentro del alcance deseado completo de las reivindicaciones anexas.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I), profármaco farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos, en donde L1 es C(O), S(0)2, S02N(R4), C(0)0 o -(CRaRb)m-; R1 es alquilo, G1, -CH(G1)2, -(CRaRb)m-G1 , -(CRaR )m-CH(G1)2, -(CReRf)n-N(R )2, -(CReRf)n-N(R5)-C(0)0(alquilo), -(CReRf)n-N(R5)-C(0)(alquilo), o -(CReRf)n-N(R5)-S02R6; o L1-R1 tomados juntos son hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, G1, o -CH(G1)2; L2 es -(CRcRd)p-, C(O), C(0)N(R4), S(0)2, SOzN(R5), o C(0)0; R2 es alquilo, G2, -C(RC)(G2)(G3), -(CRcRd)p-G2, -(CRcRd)p-CH(G2)(G3), -(CRgRh)q-N(R5)-C(0)0(alquilo), -(CR9Rh)p-N(R5)-C(0)0-G2, -(CRgR )q-N(R5)-C(0)(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R5)-S02R6, -(CR9Rh)q-N(R )(R5), -(CRgRh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-(alquilo), o -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-G2; o L2-R2 tomados juntos son alquilo, G2, o -C(RC)(G )(G3); m y p, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; n y q, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; Ra, R , Rc, y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, halógeno, haloalquilo o OR7; OR Ra y Rb, o R° y Rd, junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman opcionalmente a de 3 a 6 átomos de carbono cicloalquilo anillo; Re, Rf, R9, y Rh, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, halógeno, haloalquilo, OR7, cicloalquilalquilo, heteroarilo, arilalquilo, o heteroarilalquilo; en donde los grupos arilo, cicloalquilo y heteroarilo de arilo, cicloalquilo y heteroarilo son cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo y haloalquilo; G1, G2, y G3 en cada ocurrencia, son cada uno independientemente arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde G1, G2, y G3 en cada ocurrencia son cada uno independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, haloalquilo, halógeno, nitro, oxo, fenilo, N(R7)2, N(R7)C(0)R7, OR7, C(0)R7, C(0)OR7, C(0)N(R7)2, S02R8, y S02N(R7)2; y en donde G1 es con excepción quinolina, quinazolindiona, o piridopirimidindiona; R3 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; R4, R5, y R7, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; en donde el arilo, arilo de arilalquilo y cicloalquilo son independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, y halógeno; R6 es alquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroarilo, o heterociclo; en donde el arilo, heteroarilo, y heterociclo son independientemente insustituidos o sustituidos con 1, 2 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, y halógeno; R8 es alquilo o haloalquilo; con la condición que L1-R1 y L2-R2 no sean ambos alquilo al mismo tiempo; y con la condición que cuando L1-R1 es alquilo, L2-R2 es con excepción C(0)N(R4), en donde R4 es alquilo; y con la condición adicional que el compuesto es con excepción : A/-(2-tritiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; A-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida A/-metil-A/-(2-tritiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; A/-metil-A/-(octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M)acetamida; 6-(2-(2-(3-fluoro-6-metoxi-1 ,5-naftiridin-4-il)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)metil-2H-pirido[3,2-/>][1 ,4]tiazin-3(4H)-ona; 2-(2-(3-fluoro-6-metox¡-1 ,5-naftiridin-4-¡l)etil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo; 2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo; o octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamato de ferc-butilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaRb)m-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; m es 1 ; R es G1; en donde G1 es arilo; L2 es C(O); R2 es -(CRcRd)p-G2; en donde G2 es arilo; p es 1 ; Rc y Rd, junto con el átomo de carbono al cual se unen forman un anillo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y R3 es hidrógeno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1-R1 juntos son alquilo; o L es -(CRaRb)m- o C(O); R es G1; en donde G es arilo, cicloalquilo, o heteroarilo; L2 es C(O); R2 es -(CRcRd)p-G2; en donde G2 es arilo y p es 1 ó 2; Ra, Rb, Rc, y Rd, en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, alquilo, o arilalquilo; y R3 es hidrógeno o alquilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaRb)m-; Ra y Rb en cada ocurrencia son cada uno hidrógeno; m es 1 ó 2; R1 es G1; en donde G es arilo; L2 es C(0)N(R4), en donde R4 es alquilo; R2 es G2, en donde G2 es arilo; y R3 es hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaR )m-, C(O) o S(0)2; Ra y Rb en cada ocurrencia son cada uno hidrógeno; m es 1 ; R1 es alquilo o G1; en donde G1 es arilo o cicloalquilo; L2 es C(O); R2 es -(CRcRd)p-G2; en donde Rc y Rd en cada ocurrencia son independientemente hidrógeno, alquilo o OR7; P es 1 ; G2 es cicloalquilo o heterociclo; en donde el cicloalquilo o heterociclo es insustituidos o sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, halógeno, oxo y C(0)OR7; R7 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaR )m-; Ra y Rb en cada ocurrencia son cada uno hidrógeno; m es 1 ; R1 es G ; en donde G1 es arilo; L2-R2 juntos son cicloalquilo; y R3 es hidrógeno o cicloalquilo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaRb)m-; Ra y Rb en cada ocurrencia son cada uno hidrógeno; m es 1 ; R1 es G ; en donde G1 es arilo; L2 es C(O); R2 es -C(RC)(G )(G3), o -(CRcRd)p-CH(G2)(G3); en donde G2 es arilo y G3 es arilo o cicloalquilo; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; y R3 es hidrógeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L -R1 juntos son hidrógeno o -CH(G1)2, en donde cada G1 es arilo o heteroarilo; o L1 es -(CRaRb)m-, C(O), o S(0)2; R1 es G1, -CH(G1)2, -(CRaRb)m-G1 , -(CRaRb)m-CH(G1)2, -(CReRf)n-N(R )2; en donde cada G1 es arilo o heteroarilo; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; Re y Rf en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R5 en cada ocurrencia, es independientemente hidrógeno o alquilo; L2 es C(O); R2 es -C(RC)(G2)(G3); en donde G2 y G3 son cada uno cicloalquilo; Rc hidrógeno o OR7, en donde R7 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaRb)m- o S(0)2; Ra y Rb en cada ocurrencia son cada uno hidrógeno; m es 1 ; R1 es G1; en donde G1 es arilo; L2 es C(O); y R2 es alquilo o G2, en donde G2 es cicloalquilo o heterociclo; y R3 es hidrógeno.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaRb)m-, C(O) o S(0)2; Ra y Rb en cada ocurrencia son cada uno hidrógeno; m, en cada ocurrencia, es 1 ó 2; R1 es G1, -(CRaRb)m-G1, o -CH(G1)2, en donde G1, en cada ocurrencia, es independientemente arilo o heteroarilo; L2 es C(O); R2 es -(CRsRh)q-N(R5)-C(0)0(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)0-G2, -(CR9Rh)p-N(R5)-C(0)(alquilo), -(CR9Rh)q-N(R5)-S02-R6, -(CR9Rh)q-N(R )(R5), -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-(alquilo), o -(CR9Rh)q-N(R5)-C(0)N(R5)-G2; q es 1 ó 2; R9 y Rh, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, o cicloalquilalquilo; R4 y R5 en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; R6 es alquilo, arilo, o cicloalquilo; G2 es arilo o cicloalquilo; y R3 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1-R1 juntos son hidrógeno o hidroxialquilo; o L es -(CRaRb)m-, C(O) o S(0)2; R1 es G\ -(CRaRb)m-G1 o -CH(G1)2, en donde cada G es arilo o heteroarilo; Ra y Rb, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; L2 es S(0)2; R2 es G2, en donde G2 es arilo o heteroarilo; o R3 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L1 es -(CRaRb)m-; Ra y Rb son cada uno hidrógeno; R1 es -CH(G )2, en donde cada G1 es arilo; L2 es C(O); R2 es -(CRcRd)p-G2; en donde G2 es arilo; p es 1 ; Rc y Rd, en cada ocurrencia, son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R3 es hidrógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es C(O), S(0)2 o -(CRaRb)m-; Ra y Rb, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno o alquilo; m es 1 ; R1 es G1 o -(CRaRb)m-G1, en donde G1 es arilo o heteroarilo; L2 es -(CRcRd)p-; Rc y Rd son cada uno hidrógeno; p es 1 ; R2 es G2, en donde G2 es arilo, cicloalquilo o heteroarilo; o L -R2 tomados juntos son alquilo, G2, o -C(RC)(G2)(G3), en donde G2 y G3 son cada uno arilo o heteroarilo y Rc es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o alquilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es C(O); R es -(CReRf)n-N(R5)2; n es 1 ó 2; Re y Rf en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; R5 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno o alquilo; L2 es C(O) o S(0)2; R2 es G2 o -C(RC)(G )(G3), en donde G2 y G3 son cada uno arilo o heteroarilo y Rc es hidrógeno; y R3 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde L es C(O); R es -(CReRf)n-N(R5)2 o -(CReRf)n-N(R5)C(0)0(alquilo); n es 1 ó 2; Re y Rf en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, o arilalquilo; R5 en cada ocurrencia es independientemente hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; L2 es C(O); R2 es -(CR9Rh)qN(R4)(R5) o -(CR9Rh)q-N(R5)C(0)0(alquilo); q es 1 ó 2; R4 es hidrógeno o alquilo; R9 y Rh en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R3 es hidrógeno.
16. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L1-R1 tomados juntos son hidrógeno, G1 o CH(G1)2, en donde G es arilo o heteroarilo; L .es C(O); R2 es -(CR9Rh)qN(R )(R5) o -(CR9Rh)q-N(R5)C(0)0(alquilo); q es 1 ó 2; R4 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R9 y Rh en cada ocurrencia son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo; y R3 es hidrógeno.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L1-R1 tomados juntos son G1, en donde G1 es arilo o heteroarilo; L2 es C(O); R2 es G2, en donde G2 es arilo o heteroarilo; y R3 es hidrógeno o alquilo.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste de: /V-[(3aS*,4S*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 -fenilciclopentancarboxamida; /S/-[(3aS*,4 *,6a/?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 -fenilciclopentancarboxamida; /V-[(3a/?*,4f?*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-ciclohexil-2-fenilacetamida; A/-[(3aS*,4/?*,6a ?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2- ciclohexil-2-fenilacetamida; /V-[(3a«*,4/?*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 3- metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3aR*,4S*,6aS*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-[(3aS*,4S*,6a *)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] -ciclopentil-2-fenilacetam¡da; A/-[(3aS*,4R*,6a *)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] -ciclopent¡l-2-fenilacetamida; A/-[(3aS*,4S*,6a *)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] 1 -fenilciclohexancarboxamida; /V-[(3aS*,4 *,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] 1 -fenilciclohexancarboxamida; A/-[(3aS*,4S*,6a *)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] 2,2-diciclohexilacetamida; (2S)-2-(3-benzoilfenil)-/V-[(3aS*,4S*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] propana mida; (2S)-2-(3-benzoilfenil)-/V-[(3aS*,4R*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]propanamida; A/-[(3aS,4S,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3aS,4S,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida; (2S)-N-[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-fenilbutanamida; A/-[(3aS,4R,6aR)-2-bencMoctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-ciclopentil-2-fenilacetamida; A/-[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; (2S)-A/-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 ¡l]-2-fenilpropanamida; /N/-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]- 2.2- diciclohexil aceta mida; A/-[(3aS,4R,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-propi Iperita na mida; A/-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-i Ijcicloheptan oca rboxa mida; (2S)-/V-[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-(4-isobutilfenil)propanamida; V-[(3aS,4 ?,6a/?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-1 fe nilcicloh exanca rboxa mida; V-[(3aS,4R,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2.3- difenilpropanamida; /V-[(3aS,4f?,6af?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 metil-3-fenilpropanamida; A/-[(3aS,4f?, 6a ft)-2-benciloctah id rocíelo pe nta[c]pirrol-4-il]-2 metil-2-fenilpropanamida; A/-[(3aS,4f?,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 fe nilciclopro pane ca rboxa mida; 2-bencil-/V-[(3aS,4R,6afi)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-dimetilbutanamida; A/-[(3aS,4fi,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida; (2S)-A/-[(3aS,4R,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 il]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida; (2R)-A/-[(3aS,4f?,6a )-2-benc¡loctah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4 il]-3,3-d¡metil-2-fenilbutanam¡da; (2S)-/V-[(3a«,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4- ¡l]-2-fenilbutanamida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-ciclopentii-2-fenilacetamida; A/-[(3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; (2 )-A/-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4 ¡l]-2-fenilbutanamida; (2f?)-/S/-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4 il]-2-fenilpropanamida; (2S)-/V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4 il]-2-fenilpropanamida; (2S)- V-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4 il]-2-(4-isobutilfenil)propanamida; yV-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-diciclohexilacetamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-2-ciclopropil-2-fenilacetamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-ciclobutil-2-fenilacetamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-(4-clorofenil)-3-met¡lbutanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- et¡l-2-fenilpen tan amida; /V-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 (4-hidroxifenil)-3-metilbutanamida; A/-[(3aA?,4S,6aS)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 fen i I ciclo hexancarboxa mida; A/-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 metil-2-fenilpropanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-1 fenilciclopropanecarboxamida; 2-bencil-/V-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-dimetilbutanamida; V-[(3a/?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,3-difenilpropanamida; A/-[(3a :?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2 metil-3-fenilpropanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3,3-dimetil-2-fenilbutanamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6af?)-2-(2-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6af?)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-dic¡clohexil-/V-{(3aS,4S,6af?)-2-[4-fluoro-3-(trifluoromet¡l)benc¡l]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-fluoro-4-(t rif I u oromet ¡ I) be nci l]octa h id rocíelo pe n ta [c]pirrol-4-il}aceta mida; A/-{(3aS,4S,6aR)-2-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-d ¡ciclo hexil aceta mida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6aR)-2-[2-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-N-[(3aS,4S,6aR)-2-(3-metilbencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6aR)-2-(4-metilbencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/\/-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(trifluorometoxi)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6afi)-2-(3-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; A/-{(3aS,4S,6afl)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-d iciel oh exil aceta mida; A/-{(3aS,4S,6a/?)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; A/-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(3-clorofen¡l)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(3-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6aR)-2-(3-fenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohex¡l-A/-((3aS,4S,6af?)-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4S,6a/:?)-2-(piridin-4-ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4S,6aR)-2-(piridin-3-ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-[(3aS,4/?,6atf)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3aS,4R,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3aS,4f?,6aft)-2-[3-fluoro-4-(t rifluorometil)bencil]octahidroc¡clopen ta [c]p¡rrol-4-¡l}a ceta mida; A/-{(3aS,4 ,6af?)-2-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-d ¡ ciclohexil aceta mida; A/-{(3aS,4R,6aR)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2- diciclohexilacetamida; 2,2-diciclohex¡l-A/-[(3aS,4R,6aR)-2-(3,3-difen¡lpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; A/-{(3aS,4R,6afi)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; A/-{(3aS,4R,6afl)-2-[4,4-bís(4-fluorofenil)butil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-2,2-diciclohexilacetamida; 3-metil-2-fenil-N-{(3aS,4R,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il}butanamida; /V-[(3aR,4S,6aS)-2-(ciclohexilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-meti l-/V-[(3af?, 4 S, 6a S)-2-metiloctah id rocíelo pe nta[c] pirro I-4-il]-2-fenilbutanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(2-f luo robe ncil)octah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-il]-3-meti 1-2-fenilbutanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(3-clorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3aR,4S,6aS)-2-(3-fluorobencil)octahidrocíclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-A/-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-(3-metoxibencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-/V-[(3afl,4S,6aS)-2-(3-metilbencil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l]-2-fenilbutanamida; 3-met¡l-/V-[(3af?,4S,6aS)-2-(2-metilbencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-fenilbutanamida; A/-[(3a ,4S,6aS)-2-(2,6-dimetilbencil) octahidrociclo pe nta[c]pirrol-4-il]-3-meti 1-2-fenilbutanamida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-(2-metoxibencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(4-fe/-c-b útil be ncil)octah¡d roe ¡el o pe n ta [c] pirro 1-4- ¡l]-3-meti 1-2-fenilbutanamida; A/-[(3afi,4S,6aS)-2-(4-metoxibencil) octahidrociclo pe n ta [c]p i rrol-4- i l]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-[(3aft,4S,6aS)-2-(3- cianobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-{(3aft,4S,6aS)-2-[4-(tr¡fluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 3-metil-2-fenil-/V-{(3aft,4S,6aS)-2-[2-(tr¡fluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; A/-{(3aR,4S,6aS)-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-fluoro-4-(trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-[(3aft,4S,6aS)-2-(tien-2-ilmetil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; 3-metil-2-fenil-/V-[(3a ,4S,6aS)-2-(piridin-4-il metí I )octa h id rocíelo penta[c]p¡rrol-4-il] bu ta na mida; 3-metil-2-fenil-/V-[(3a/?,4S,6aS)-2-(2-feniletil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; 3-met¡l-2-fenil-A/-[(3a ,4S,6aS)-2-(3-fenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; A/-{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(4-íerc-butilfenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-{(3af?,4S,6aS)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2- fenilbutanamida; 3-metil-/V-{(3a/?,4S,6aS)-2-[3-(2-metilfenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2-fenilbutanamida; A/-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(3-clorofenil)propil]octa idrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; 3-metil-A/-{(3a/:?,4S,6aS)-2-[3-(3-metilfenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-2-fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-A/-((3aR,4S,6aS)-2-{3-[3-(trifluorometil)fenil]propM}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)butanamida; /V-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(3-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2 fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-/V-[(3a«,4S,6aS)-2-(4-fenilbutil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]butanamida; A/-{(3a ,4S,6aS)-2-[3-(3-cloro-5-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2 fenilbutanamida; 3-metil-2-fenil-A/-((3a ,4S,6aS)-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)butanamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(3,3- difenilpropil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fenilbutanamida; A/-{(3aR,4S,6aS)-2-[3,3-b¡s(4-fluorofen¡l)prop¡l]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l}-3-met¡l-2-fenilbutanamida; A/-{(3aR,4S,6aS)-2-[4,4-bis(4-fluorofenil)butil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; N-{(3aR,4S,6aS)-2-[5,5-bis(4-fluorofenil)pentil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3-metil-2-fenilbutanamida; /V-[(3aS,4S,6aR)-2-bencidr¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-2 ,2-diciclohexilacetamida; A/-t(3aS,4f?,6a ?)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2, 2 -d ¡ciclo hexi la ceta mida; 3-metil-2-fen¡l-/V-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)benc¡l]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l}butanamida; 3,3-dimetil-2-fen¡l-/V-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 2,2-diciclohex¡l-/V-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2-etil-/V-{(3aS*,4S*,6atf*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 2-propil-A/-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; A/-{(3aS*,4S*,6aft*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}ciclo exancarboxamida; A/-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}ciclohepta noca rboxa mida; /V-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencM]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}ciclopentancarboxamida; 6,6-bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}hexanamida; 3,3-difenil-/V-{(3aS*,4Sw,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}propanamida; 5)5-bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; 3.3- bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4S*,6a/?*)-2-[3-(trif luorometil) bencil]octah idrociclopen ta[c] pirro 1-4-il}propanamida; 4.4- bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4S*,6a *)-2-[3- (trif luorometil) benciljoctah idrociclopen ta[c]pirrol-4-il}bu tana mida ; 2,2-difenil-/V-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; A/2-(íerc-butiloxicarbonil)-A/ -{(3af?*,4f?*,6aS*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/1-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trif lu orometi I) be nci l]octah id rociclopenta[c] pirro l-4-M}-D-leucinamida; /V2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-A/1-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida; 6,6-bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4R*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}hexanamida; 3,3-difenil-A/-{(3aS*,4H*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}propanamida; 5,5-bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4R\6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; 3.3- bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4R*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljpropanamida; 4.4- bis(4-fluorofenil)-/V-{(3aS*,4f?*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 2,2-difenil-A/-{(3aS*,4fi*,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-{(3aS*,4f?*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 3,3-dimetil-2-fenil-/V-{(3aS*,4 *,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; A/2-(íerc-but¡loxicarbonil)-A/1-{(3aS*,4f?*,6af?*)-2-[3-(trifluoromet¡l)bencil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l}-L-leucinamida; A/2-(íerc-butiloxicarbonil)-/V1-{(3aS*,4f?*,6af?*)-2-[3-(trif luorometil)be ncil]octah id rociclopenta[c] pirro l-4-il}-D-leucinamida; /V2-(rerc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-/V -{(3aS*,4 *,6aR*)-2-[3-(t rifluorometi l)bencil]octah id rociclopenta[c] pirro I-4-MJ-D-leucinamida; /V1 -[(3a S,4 ,6a )-2-be nciloctah id rocíelo pe nta[c] pirro I-4- i I ]-/V2-(ferc-butiloxicarbonil)-A/2-metil-L-leucinamida; 2,2-diciclohexil-2-hidroxi-/V-{(3aS,4S,6aK)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; A/2-(fe-c-butiloxicarbonil)-/V2-metil-A/1-{(3aS,4S,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; 2,2-diciclohexil-2-hidrox¡-A/-{(3aS,4f?,6a/?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; A/2-(ferc-butiloxicarbonil)-/V2-metil-A -{(3aS,4R,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 2,2-dic¡clohexil-/V-{(3atf,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-A/-{(3af?,4f?,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}acetamida; A/1-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(t rif I uorometil) be ncil]octah id rociclopen ta [c]p i rrol-4-il}-L-leucinamida; 1-{(3aR*,4f?*,6aS*)-2-[3-(trif luorometil) bencil]octahid rociclopenta[c] pirro l-4-il}-D-leucinamida; /V2-metil-A/1-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[3-(trif luorometil) bencil]octahid rociclopen ta [c]p i rrol-4-i I}- D-leucinamida; /V1-{(3aS*,4 *,6a *)-2-[3-(trifl uorometil )bencil]octahid rociclopen ta[c]pirrol-4-i l}-L-leucinamida; A/1-{(3aS*,4R*,6a *)-2-[3-(trif luorometil )bencil]octah id rociclopen ta[c]pirrol-4-i l}-D-leucinamida; A/2-metil-A/1-{(3aS*,4f?*,6af?*)-2-[3-(trif luorometil )bencil]octahid rociclopen ta[c]pirrol-4-i l}-D-leucinamida; A/2-metil-A/1-{(3aS,4S,6af?)-2-[3-(trif luorometil) bencil]octahid rociclopen ta[c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; ?/1 -[(3a S,4ft,6af?)-2-be nciloctahid rociclopen ta [c] pirro l-4-il]-A/2-metil-L-leucinamida; A/2-metil-/V1-{(3aS,4R,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-metil-A/2-(metilsulfonil)-A/1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/1-[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-A/2-(metilsulfonil)-L-leucinamida; yV2-metil-A/2-(metilsulfonil)-/S/1-{(3aS,4f?,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V2-(metilsulfonil)-/N/ -{(3aS,4 ,6aR)-2-[3-(t rifluorometil )bencil]octah idroc¡clopenta[c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; /V2-(metilsulfonil)-/V1-{(3aS,4R,6a )-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida; A/2-(ciclopropilsulfonil)-/\/1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-(isobutilsulfonil)-A/1-{(3aS,4«,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-(ciclopropilsulfonil)-/V1-{(3aS,4S,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L- leucinamida; A/2-acetil-A/2-metil-/V1-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; N2-(2,2-dimetilpropanoil)-A/2-metil-V1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[3 (trif luorometil) bencil]octahid rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; A/2-(2,2-dimetilpropanoil)-A/ -{(3aS,4R,6aR)-2-[3-(t rif luorometil )benc¡l]octah id rociclopen ta [c] pirro l-4-il}-L-leucinamida, (S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R, 6aR)-2-(3-(t rif luorometil )bencil) octahid rociclopen ta[c]p i rrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isobutilo; (S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R, 6aR)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahid rociclopen ta[c]p i rrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ciclopentilo ; /V2-[(rerc-butilamino)carbonil]-A/1-{(3aS,4 ,6a :?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-[(ciclopentilamino)carbonil]-/V -{(3aS,4R>6aR)-2-[3-(trif luorometil) bencil]octahid rociclopen ta[c]pirro l-4-il}-L-leucinamida; W2-metil-W1-((3aS,4fl,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; A/2-met¡l-/V1-((3aS,4R,6af?)-2-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/ -((3aS,4 ,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; 3-(trifluorometil)-A/-{(3aS*,4S*,6a *)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljbencensulfonamida; 3-(trifluorometil)-/V-{(3aS*,4 *,6aR*)-2-[3-(trifluorometil)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}bencensulfonamida; 3-(trifluorometil)-/V-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(trifluorometil)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}bencensulfonam¡da; 3-(trifluorometil)-A/-{(3aR,4 ,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-iljbencensulfonamida; 3-(tr¡fluoromet¡l)-A/-{(3aS,4R,6a )-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}bencensulfonamida; A-[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-{(3aS,4 ,6aR)-2-[6,6-b¡s(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-3- (trifluorometil)bencensulfonamida; A/-{(3aS,4R,6af?)-2-[3,5-bis (triflu oro metil) be ncil]octahid rociclopenta[c] pirro 1-4- i l}-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-{(3aS,4f?,6afl)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ii}-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /V-{(3aS,4R,6aft)-2-[3-fluoro-4-(t rifluorometil) benc¡l]octahid rociclopenta[c] pirro l-4-il}-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-[(3aS,4S,6af?)-2-(4-h idroxib útil) octahidrociclo pen ta [c] pirro l-4-i l]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; (3aS*,4S*,6aR*)-/V,A/-diciclopropil-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aS*,4«*,6aR*)-2-bencil-/V-ciclop rop i I octa h id rocíelo pen ta [c]pirrol-4-a mina; (3aS*,4S*,6aR*)-2-bencil-/V-ciclopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; A/-[(3aS*,4S*,6af?*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-[(3aS*,4 *,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-ciclopropil-/V-[(3aS*,4S*,6aR*)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3- (trifluorometil)bencensulfonamida; A/-{(3aS*,4S*,6aR*)-2-[6,6-bis(4-fluorofenil)hexil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V-ciclopropil-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; N-{{3aS* ,4S* ,6aR*)-2-[3,3-b s(4-Uuorofen'\\)pro '\ ]octah'droc c\o en^a[c]p rro\-4- \}-N-c c oprop -3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-ciclopropil-3-(trifluorometil)-A/-{(3aS*,4S*,6af?*)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}bencensulfonamida; 2,2-diciclohexil-A/-((3aS,4S,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-{(3aS,4S,6a )-2-[(2-feniletil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-((3aS,4S,6af?)-2-{[2-(1-naftil)etil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-((3aS,4S,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)bencil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)acetamida; 2,2-diciclohexil-/V-((3aS,4S,6af?)-2-{[2-(4-fluorofenil)etil]sulfonil}octahidrociclope ta[c]pirrol-4-il)acetamida ; (2S)-2-fenil-/V-{(3aR,4f?,6aS)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; (2S)-2-fenil-A/-{(3aR,4S,6aS)-2-[(1 S)-1- feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; (2S)-2-fenil-A/-{(3aS,4S,6a ?)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; (2S)-2-fenil-/V-{(3aS,4ft,6aR)-2-[(1S)-1-feniletil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; /V-[(3a R, 4 S, 6a S)-2-bencil octahid rocíelo pe nta[c] pirro l-4-i I]-/V,3-dimetil-2-fenilbutanamida; A/-[(3aS*,4R*,6aR*)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il] A/,3-dimetil-2-fenilbutanamida; (3a *,4S*,6aS*)-/V-bencil-2-(3-metil-2-fenilbutano¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; 2,2-diciclohexil-A/-[(3aS,4R,6aR)-2-(/v; V-dimet¡l-D-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; A/-[(3af?,4S,6aS)-2-benzo¡loctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-3-metil-2-fen¡lbutanamida; /V'-[(3a :?,4S,6aS)-2-benc¡loctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-/V isopropil-/V-fenilurea; (2 S)-N-[( 3a S,4R, 6a R)-2-bencil octahid rocíelo pe n ta [c] pirro I-4-il]-2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)-4-metilpentanamida; (S)-1 -((3a R, 4 S, 6a S)-2-bencil octahid rocíelo pe nta[c]pir rol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de rere-butilo; (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de rere-butilo; (S)-1 -((3aR, 4 S, 6a S)-2 -be ncil octahid rociclopenta[c] pirro I-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(etil)carbamato de ferc-butilo; (2S,3S)-1-((3af?,4S,6aS)-2-ben ciloctah id rociclopen ta [c]pirrol-4-i la mino)-3-met¡ 1-1 -oxopentan 2-¡l(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3a ?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3aR,4S, 6a S)-2-ben ciloctah id rociclopen ta[c] pirro I-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-ilcarbamato de rerc-butilo; (S)-1 -((3a R, 4 S,6aS)-2-ben ciloctah id rocíelo pe n ta [c] pirro I -4-ilamino)- -oxohexan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; /V-[(3a R, 4 S, 6a S)-2-bencilocta h id rociclopen ta[c] pirro l-4-i I]-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida; N-[(3aR,4S, 6a S)-2-ben ciloctah id rocíelo pe nta[c]p i rrol-4-il]-2 isopropil-3-metilbutanamida; N-[(3aR, 4 S, 6a S)-2-ben ciloctah id rociclopen ta [c]pirrol-4-il]-3 metilbutanamida; (2S)-2-({[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol 4-il]amino}carbonil)piperidin-1 -carboxilato de rerc-butilo; (S)-1-((3aS,4 :?,6aR)-2-benc¡loctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-1 -((3a S, 4 R,6a )-2-ben ciloctah id rociclopen ta [c] pirro I -4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rerc-butilo; (S)-1 -((3a S, 4 ,6af?)-2-ben ciloctah id rociclopen ta [c] pirro I-4-ilamino)-3,3-dimetil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de rerc-butilo; A/-[(3aS, 4 R, 6a f?)-2-ben ciloctah id rocíelo pe nta[c]p i rrol-4-il]-2 isopropil-3-metilbutanamida; A/-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l]-3-metilbutanamida; 2-ciclohexil-2-hidrox¡-A/-{(3aS,4S,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}acetamida; (S)-1 -((3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de íerc-butilo; (S)-1-((3aS,4S,6aí?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-¡l(metil)carbamato de /ere-butilo; (S)-1 -((3af?,4f?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de tere-butilo; (S)-1 -((3a ,4f?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de tere- butilo; S-[(3af?, S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-(met¡lsulfonil)-L-leucinamida; A/1-[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-(metilsulfonil)-L-leucinamida; A/1-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l]-/V2-neopentil-L-leucinamida; A/1-[(3aS,4 ?,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-N2- neopen t ¡ I- L- le ucin amida; A/ -[(3aS,4R,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A2-neopentil-L-norvalinamida; (S)-1 -((3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de terc-butilo; (S)-1 -((3aS,4R,6aft)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-4,4-d¡metil-1-oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de terc-butilo; (2S)-/V-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-morfol¡n-4-ilpen tan amida; (2S)-/S/-[(3aS,4f?,6af?)-2-benc¡loctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-pirrolidin-1 -ilpentanamida; (2S)-A/-[(3aS,4 ,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-2-piperidin-1 - ilpentanamida; /V2-neopentil-/V -((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-neopentil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/2-neopentil-/V1-((3aS,4f?,6a ?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-neopentil-A/1-((3aS,4 ?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/2-neopentil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-neopentil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; A/-(ferc-butox¡carbonil)-A/-metil-/V-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilalaninamida; ((S)-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octa idrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; A/2-neopentil-A/ -((3aS,4 ,6af?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norva lina mida; /V1-{(3a«,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-neopentil L-leucinamida; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3aR, 4S,6aS)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato isopropilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo; (S)-4,4-dimetil-1 -((3a ,4S,6aS)-2-(2-(metilsulfonil)pirimidii 5-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2- ilcarbamato de íerc-butilo; 2-((3aS,4R,6a )-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamoil)pirrolidine-1-carboxilato de (S)-íerc-butilo; (1 R)-1-isopropil-3-oxo-3-[((3aS,4f?,6afl)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)amino]propilo carbamato de íerc-butilo; (2S)-2-{[((3aS,4R,6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)am¡no]carbonil}piperid¡n-1 -carboxilato de íerc-butilo; /V-(íerc-butoxicarbonil)-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-fenilalaninamida; /V-(íerc-butoxicarbonil)-/\/-metil-/\/-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-fenilalaninamida; 2-((3a ,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidr ciclopenta[c]pirrol-4-ilcarbamoil)pirrolidine-1 -carboxilato de (S)-íerc-butilo; (1f?)-1-isopropil-3-oxo-3-[((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino]propilcarbamato de íerc-butilo; ((S)-3-metil-1-oxo-1-((3a ?,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)butan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo; (2S)-2-{[((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il)am¡no]carbon¡l}piper¡din-1 -carboxilato de tere-butilo; (3S)-3-{[((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)amino]carbonil}-3,4-dihidroiso uinol¡na-2(1 H)-carbox¡lato de íerc-butilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3afl,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡lamino)pentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3aR,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)hexan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3af?, 4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo; (S)-1 -oxo-1 -((3a , 4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo; (S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo; (3aS,4f?,6af?)-A/-neopentil-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-A/-neopentil-2-{[3- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-A/-isopropil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-isopropiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aS,4R,6aft)-A/-(4-fluorobencil)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-N-(4-fluorobencil)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ,4S,6aS)-A/-(4-fluorobencil)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ?,4S,6aS)-A/-etil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-/V,/V-dietil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-/V-propil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-/V,/V-dipropil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-/V-(ciclopropilmetil)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-/V-etiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/,/V-dietiloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-A/-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (S)-1-(etil((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-(propil((3af?,4S,6aS)-2-(4-(tr¡fluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)pentan-2-il(metil)carbamato; (S)-1-((ciclopropilmetil)((3aR,4S,6aS)-2-(4-(tr¡fluorometil)fenilsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)amino)-4,4-dimetil-1 -oxopentan-2-M(met¡l)carbamato de ferc-butilo; 2-nitro-/V-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)bencensulfonamida; A/-metil-2-nitro-A/-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)bencensulfonamida; (3aR,4S,6aS)-/V-metil-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-amina; (S)-4,4-dimetil-1-(metil((3a ,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)am¡no)-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de íerc-butilo; (2S)-2-(1 , 1-diox¡doisotiazolidin-2-il)-4-met¡l-/V-{(3aS,4Nf?,6a )-2-[3- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; 2-isopropil-3-metil-A/-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; 2-¡sopropil-3-metil-A/-{(3af?14S,6aS)-2-[3-(trifluoromet¡l)benc¡l]octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il}butanamida; (S)-4-metil-1-oxo-1-((3aft,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil) encil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-ilcarbamato de íerc-butilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butilmetilo; ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo; ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3afi,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butiletilo; (S)-1-((3aS,4R,6af?)-2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de íerc-butilo; (S)-1-((3aS,4 ,6aR)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil-1 -oxopentan-2-il(met¡l)carbamato de íerc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3afl,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-1 -oxopentan-2 il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-3-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R, 6aR)-2-(3-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-i lamino) butan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; ((S)-1-oxo-1-((3aS,4R,6a ?)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-Mamino)pentan-2-il)carbamato de ierc-butilmetilo; (S)-1-((3aS,4R,6aft)-2-(4-f luo robe ncil)octahid rocíelo pen ta[c]pi rro l-4-ila m in o)- 1 -oxopen ta n-2 il(met¡l)carbamato de ferc-butilo; (2S)-4-metil-2-morfolin-4-il-A/-((3aS,4R,6a«)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; (2S)-4-metil-2-pirrolidin-1-il-A/-((3aS,4R)6aR)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; (2S)-4-metil-2-piperidin-1-il-A/-((3aS,4f?,6af?)-2-{[3- (tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanam¡da; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3a ,4S, 6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; ((S)-4-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS, 4R,6af?)-2-(4-(t rifluorometi l)fe ni Isulfonil )octahidrociclopenta[c] pirro I-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3aS,4R, 6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-1-((3aS,4f?,6a )-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)-4-metil 1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo; (S)-1-((3aS,4fi,6afl)-2-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino 4-metil-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de rere-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3aK,4R, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butiletilo; ((S)-4-metil-1 -oxo-1 -((3af?,4f?, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4- ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de íerc-butiletilo; (S)-1-((3aS,4R,6aR)-2-(4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)-1-oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ^ ((S)-1 -oxo-1 -((3a S.4R, 6a ?)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butiletilo; ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de íerc-butiletilo; ((2S,3S)-3-metil-1-oxo-1-((3aS,4f?,6af?)-2-(3-(trifluorometil)fen¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; ((2S, 3S)-3-met¡l-1 -oxo-1 -((3aS,4 , 6a )-2-(4-(trifluoromet¡l)fen¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-4,4-dimetil-1-oxo-1-((3af?,4S,6aS.)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il(métil)carbamato de /ere-butilo; ( S)-4,4-dimeti 1-1 -oxo-1 -((3a S,4f?, 6af?)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; (S)-4, 4-dimetil-1 -oxo-1 -((3a S,4R, 6af?)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-3-met¡l-1 -oxo-1 -((3aS,4K,6aR)-2-(3-(trifluorometil)fenilsulfonil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)butan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-3,3-dimetil-1 -oxo-1 -((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)butan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (S)-3, 3-d¡met¡l-1 -oxo-1 -((3a S,4R, 6aR)-2-(4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡lsulfon¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)butan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3afl,4S, 6a S)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)hexan-2-il)carbamato de ferc-butiletilo; (S)-4, -d¡metil-1 -oxo-1 -((3a/?,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4 ilamino)pentan-2-ilcarbamato de ferc-butilo; (2S)-4-metil-2-pirrolidin-1-il-A/-{(3aS,4/?,6af?)-2-[3-(trifluorometil)benzoil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}pentanamida; (2S)-4-metil-A/-[(3aS,4R,6atf)-2- (met¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2-pirrolidin-1 -ilpentanamida; (2S)-A/-[(3aS,4R,6aR)-2-(ciclopropilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-met¡l-2-p¡ rro lid i n-1 -ilpentanamida; A/ -[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-metil-L-leucin amida; ((S)-4-metil-1 -((3aS,4f?,6af?)-octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lamino)-1 -oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilmetilo; (2S)-A/-[(3aS,4 ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]piperid¡n-2-carboxamida; /V1-[(3aS,4 ?,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-va lina mida; ?/1 -[(3a S,4 ,6af?)-2-benciloctah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-i I]-A/2-metil-L-norvalinamida; /V -[(3a :?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-isoleucinamida; /V -[(3aS,4R,6a ?)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/ -metil-L-isoleucinamida; A/1-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2,4-dimetil-L-leucinamida; /V -[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3 metil-L- va lina mida; A/1-[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3 metil-L-valinamida; /V1-[(3aS,4 ,6a )-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- A/2,4-dimet¡l-L-leuc¡namida; A/ -[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- A/2-met¡l-L-norval¡namida; /V1-[(3aS,4S,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il]- A/2-metil-L-leucinamida; /V1-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinamida; /V -[(3af?,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l]- A/2-metil-L-norleucinamida; A/1-[(3a ?,4R,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-metil-L-norvalinamida; A/1-[(3a ?,4f?,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-N2- m et i I - L- 1 e u c¡ n a m i d a ; ?/1 -[(3a ,4S,6aS)-2-be nciloctah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-i I]-A/2-metil-L-norvalinamida; /V2-etil-/V -{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V2-metil-A/1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-valinamida; (2S)-A/-[(3aS,4 ,6af?)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]piperidin-2-carboxamida; A/1-[(3aS,4R,6aR)-2-(4-fluorobenc¡l)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-/\/2-met¡l-L-valinamida; (2S)-A/-{(3aS,4f?,6a :?)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}piperidin-2 carboxamida; /V2-metil-A/1-{(3aS,4R,6a )-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; /V1-[(3aS,4 ,6aR)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-norvalinamida; A/2-metil-A/1-{(3aS,4 ,6aR)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-valinamida; A/1-{(3aS,4 ,6a )-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/ -metil-L leucinamida; A/1-{(3aS,4f?,6a«)-2-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L leucinamida; /V -metil-/V -{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; A/2-metil-A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[4- (trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; A/ -[(3aR,4S,6aS)-2-(4-fluorobenc¡l)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]- 2-metil-L-norvalinamida; A/2-met¡l-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)benc¡l]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-metil-A/1-{(3a ,4S,6aS)-2-[4-(t rifluorometil )bencil]octah ¡drociclopenta[c] pirro l-4-il}-L-leucinamida; /V1-[(3a/?,4S,6aS)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c] pirro l-4-il]-A/2-met i I - 1_ -leucinamida; A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[4- (tr ifluoro metí l)bencil]octahi d roe icio penta[c] pirro I -4- i I > - L -norvalinamida; /V2-etil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/ -metil-/N/ -((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L- fenilalaninamida; A/-metil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilalaninamida; /V-((3a^?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-prolinamida; (3f?)-3-amino-4-metil-A/-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; A/2-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-valinamida; (2S)-A/-((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)piperidin-2-carboxamida; (3S)-A/-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahi'droisoquinoh'na-3-carboxamida; 4-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; A/2-metil-A/ -((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L norleucinamida; /V2-met¡l-A/ -((3a/?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/2-metil-/V -((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; A/-((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(t rifluorometil )fe ni l]sulfon i l}octah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-il)-L-prolinamida; (3f?)-3-amino-4-metil-/V-((3aS,4 ?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; (2S)-A/-((3aS,4f?,6a/?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)p¡perid¡n-2-carboxam¡da; (2S)-A/-{(3aS,4R,6af?)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}piperidin-2-carboxamida; A/1-{(3aS,4R,6a )-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-valinamida; (2S)-A/-((3aS,4f?,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)piperidin-2-carboxamida; /V2-metil-/V1-((3aS,4R,6aR)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-valinamida; A/1-{(3aS,4 ,6aR)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-\/2-met¡l-L-norvalinamida; /V2-metil-A/ -((3aS,4R,6af?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/2-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-metil-/V1-((3aS,4 ,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-valinamida; /V -((3aS,4f?,6af?)-2-{[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V metil-L-leuc¡namida¡ 3-metil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluoromet¡l)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-valinamida; 3-metil-/V1-((3aS,4/?,6af?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-valinamida; A/2-metil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L- isoiéucinamida; A/2-metil-A/ -((3af?,4S.6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-isoleucinamida; A/2-metil-A/ -((3aS,4R,6aR)-2-{[3-(tr¡fluorometil)fen¡l]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l)-L-isoleucinamida; /V2-met¡l-A/1-((3aS,4R,6a )-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-isoleucinamida; A/2,4-dimetil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{t3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; A/2,4-dimetil-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-leucinamida; /V2,4-d¡metil-A/1-((3aS,4R,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2,4-dimetil-A/1-((3aS,4R,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/ -metil-A/ -((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norleucinamida; 4-metil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M)-L-leucinamida; A/2-metil-A/1-((3aR,4R,6aS)-2-{[4-(trifluoromet¡l)fenil]sulfon¡l}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; /V2-metil-A/1-((3a ,4R,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; 1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; A/1-((3aS,4R,6af?)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; /V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/1-((3aS,4R,6af?)-2-{[3-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; 3-ciclohex¡l-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-alaninamida; 3-ciclohexil-/V2-met¡l-A/ -((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-alaninamida; /V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-L-leucinamida; A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-4-metil-L-leucinamida; /V-metil-A-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-fenilaianinamida; /V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-A/ dimetil-L-leucinamida; /V-((3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-A/ metil-L-fenilalaninamida; A/1-ciclopropil-/V2,4-dimetil-/V -((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/1-etil-A/2,4-dimetil-/V -((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2,4-dimetil-y\/1-propil-/V1-((3a/:?l4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; V1-(c¡clopropilmetil)-/\/2,4-dimetil-A/1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M)-L-leucinamida; V1,A/2,4-trimetil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/1,/\/2-dimetil-A/1-((3a^,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-A/\/S/2,4-trimetil-L-leucinamida; 4-metil-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 4-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2-iljocta hidrociclopen ta [c]pirrol-4-il}-L-leucin amida; 4-metil-/V -{(3aR,4S,6aS)-2-[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/1-{(3aS,4R,6aR)-2-[(3-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}- V2-metil-L leucinamida; A/1-{(3aS,4f?,6af?)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L leucinamida; A/ -{(3aS,4f?,6aR)-2-[(3,4-difluorofenil)sulfonil]octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-met¡l-L leucinamida; A/1-{(3aS,4 ,6aR)-2-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L leucinamida; /V -{(3aS,4f?,6aR)-2-[(4-clorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-leucinamida; A/2-metil-A/ -[(3aS,4f?,6a )-2-(fenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida; yV2-metil-A/1-{(3aS,4R,6a^)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/1-[(3aS,4f?,6af?)-2-(4-fluorobencil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/\/2-metil-L-leucinamida; A/2-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-valinamida; A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-f luorofenil)s ul fon i l]octahid rocíelo penta[c]pir rol-4-il}-/V2-m etil-L-valinamida; V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-4-metil-L- leucinamida; A/1-{(3a ,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norleucinamida; A/1-{(3af?,4S,6aS)-2-[(4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L-leucinamida; A/2-metil-/V1-((3aS,4S,6af?)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/2-metil-A/1-((3aS,4S,6aR)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M)-L-leucinamida; /\/1-{(3a ,4S,6aS)-2-[3,3-bis(4-fluorofenil)propil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-/V-[(3af?,4S,6aS)-2-(A/-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-/V-[(3aR,4S,6aS)-2-(A/-metil-L-norvalil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; A/-[(3aft,4S,6aS)-2-(A/,4-dimetil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-2,2-bis(4-fluorofenil)acetamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-[(3a«,4S,6aS)-2-(4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; ferc-butil(S)-1-((3af?,4S,6aS)-4-((S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-4,4-d i met i Ipe n ta n am ¡do) hexah id rocíelo penta[c] pirro 1-2(1 H)-il)-4,4-d i metí 1-1 -oxopentan-2-ilcarbamato; 4-metil-/V1-[(3af?,4S,6aS)-2-(4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida; 4-metil-/V1-[(3a«,4S,6aS)-2-L-fenilalaniloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-leucinamida¡ (3a/?,4S,6aS)-A/-bencidril-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3aS,4f?,6atf)-A/-bencidril-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; (3a ,4S,6aS)-A/-bencidril-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-amina; /V1-[(3aS,4R,6aR)-2-bencidriloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/ -metil-L-leucin amida; 4-metil-/V2-propil-/V1-((3a/?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-(ciclopropilmetil)-4-metil-A/1'-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; A/2-(ciclobutilmetil)-4-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-isobutil-4-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octa idrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; /\/ -(ciclopentilmetil)-4-metil-/S/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; A/2-(ciclohexilmetil)-4-metil-A/ -((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; /V2-butil-4-metil-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; A/2-etil-4-metil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; A/2-(ciclopropilmetil)-4-metil-A/ -{(3af?,4S,6aS)-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-(ciclopropilmetil)-4-metil-A/1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-isopropil-4-metil-A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L leucinamida; A/2-isopropil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4- (tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; /V2-isoprop¡l-A/1-((3aS,4R,6aR)-2-{[4-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; A/2-¡soprop¡l-/V1-((3a ?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-¡sopropil-A/ -((3aS,4f?,6af?)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; 3-c¡clohexil-/V2-isopropil-/V1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-alaninamida; A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-A/2-isopropil-4-metil-L-leucinamida; A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4-(trifluoromet¡l)fen¡l]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-A/2-isopropM-4-metil-L-leucinamida; /N/2-isopropil-/N/1-[(3ai?,4S,6aS)-2-(/V-isopropil-4-metil-L-leucil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinamida; /\/2-isoprop¡l-/\/ -[(3af?,4S,6aS)-2-(A/-isopropil-L-fenilalanil)octah id rociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leuc¡n amida; A/2-¡sopropil-4-metil-/V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[5- (trifluorometil)piridin-2-il]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V2-isopropil-4-metil-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[6-(trif luorometil) piridin-2- il]octah id rocíelo pe n ta [c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 2,2-bis(4-fluorofenil)-A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(/V-isopropU-4-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]acetamida; /V2-isopropil-4-metil-/V1-{(3a ,4S,6aS)-2-[2-(metilsulfonil)pirimidin-5-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; /V1-[(3a ,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-isopropil-L-norvalinamida; A/1-[(3aS,4R,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-isopropil-L-norvalinamida; /V2-isopropil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octa idrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2,A/2-dimetil-A/ -((3af?,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; (3 )-3-(dimetilamino)-4-metil-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)pentanamida; A/2-ciclopropil-4-metil-A/ -((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L- leucinamida; A/2,A/2-dic¡clopropil-4-met¡l-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-c¡clopentil-4-metil-N1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluoromet¡l)fenil]sulfonil}octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-c¡clohexil-4-metil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; 2-(1-etilpropil)-4-met¡l-A/ -((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-leucinamida; /V2-ciclobutil-4-met¡l-/V1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; 4-metil-/V2-neopentM-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-M)-L-leucinamida; A/ -c¡clopent¡l-/V1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il)-L-norvalinamida; /V2-c¡clohexil-A/1-((3af?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l)-L-norvalinamida; A/2-ciclopentil-A/1-[(3aR,4S,6aS)-2-(/\/-ciclopentil-4-met¡l-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-4-metil-L-leucinam¡da; /V2,/V2-dimetil-/V -{(3aS,4S,6a/?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/1-[(3aS,4/ ,6aR)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/V2-metil-/V2-neopentil-L-leucinamida; ?/1 -[(3a S,4 ,6af?)-2-be nciloctah id rocíelo pe nta[c] pirro l-4-il] -A/2-(3,3-dimetilbutil)-/V2-metil-L-leucinamida; A/2,/V2-dimetil-A/ -((3aS,4f?,6a )-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-leucinamida; ?/1 -[(3a S,4 ,6af?)-2-be neiloctah id rocíelo pe nta[c] pirro I-4- i I]-/V2-(4-f I u oro be ncM)-A/2-metM-L- leu ciña mida; (2S)-A/-[(3aS,4 ,6af?)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-1 - (metilsulfonil)piperidin-2-carboxamida; (3R)-4-metil-3-[(metilsulfon¡l)amino]-/V-((3aR,4S,6aS)-2-{[3-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l)pentanamida; A/2-(metilsulfonil)-/V -{(3a ?,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; A/2-(metilsulfonil)-A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-D-leucinamida; A/2-etil-A/2-(metilsulfonil)-A/ -{(3aR,4S,6aS)-2-[3-(trifluoromet¡l)bencil]octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 4-metil-A/2-(metilsulfonil)-/V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; 3-metil-A/2-(metilsulfon¡l)-A/ -{(3a ?,4S,6aS)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-M}-L-valinamida; /V2-(metilsulfonil)-/V1-{(3a ,4S,6aS)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; A/2-(¡soprop¡lsulfonil)-A/1-{(3aS,4 ,6af?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l}-L-leucinamida; A/2-(fenilsulfonil)-A/1-{(3aS,4 ,6af?)-2-[3-(trifluoromet¡l)bencil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-¡l}-L-leucinamida; A/2-(ciclopent¡lsulfon¡l)-A/ -{(3aS,4 ?,6a ?)-2-[3-(trifluorometil)bencil]octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-leucinamida; (S)-4,4-dimetil-1 -oxo-1 -((3a ,4S, 6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-4-ilam¡no)pentan-2-ilcarbamato de isopropilo; (S)-3,3-dimetil-1 -oxo-1 -((3af?,4S,6aS)-2-(4- (trifluorometil)bencil)octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-ilam¡no)butan-2-ilcarbamato de isopropilo ; (S)-1-oxo-1-((3aR,4S,6aS)-2-(4-(trifluorometil)bencil)octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-iiamino)pentan-2-ilcarbamato de ciclopentilo; /V2-(2,2-d¡metilpropano¡l)-A/ -{(3aR,4S,6aS)-2-[4-(trifluorometil)bencil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2-(3-cloro-4-fluorofenilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡lam¡no)-1 -oxopentan-2-il(metil)carbamato de ferc-butilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3aft,4S, 6a S)-2-(piridin-3-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-il)carbamato de ferc-butimetilo; ((S)-1 -oxo-1 -((3af?,4S, 6a S)-2-(tiofen-2-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-ilamino)pentan-2-¡l)carbamato de íerc-butimetilo; ^ /V2-metil-A/ -((3a ?,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/2-metil-A/1-[(3af?,4S,6aS)-2-(tien-2-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-¡l]-L-norval¡namida; A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(3-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]p¡rrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; A/2-met¡l-/V1-[(3a«,4S,6aS)-2-(pirid¡n-3-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-norvalinamida¡ /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-cianofen¡l)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V/2-metil-L-norvalinamida; /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-metoxifenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; Ay1-((3a«,4S,6aS)-2-{[3,5-bis(trifluorometil)fenil]sulfonil}octah¡drociclopenta[c]pirrol-4-il)-/V2-metil-L-norvalinamida; yV1-{(3a/?,4S,6aS)-2-[(2-cloro-4-fluorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A72-metil-L-norvalinamida; A/2-met¡l-A/1-[(3aR,4S,6aS)-2-(1-naft¡lsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-L-norvalinamida; A/1-((3a ,4S,6aS)-2-{[4-bromo-3-(trifluorometil)fen¡l]sulfon¡l}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il)-A72-metil-L-norvalinamida; A71-{(3a ,4S,6aS)-2-[(3,4-diclorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-Ay2-metil-L-norvalinamida; A71-{(3aR,4S,6aS)-2-[(4-ferc-butilfenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A72-metil-L-norvalinamida; /V -[(3aR,4S,6aS)-2-(1 , 1 "-bifen il-4-ilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-/N/2-metil-L-norvalinamida; /V1-{(3af?,4S,6aS)-2-[(3,4-dimetoxifenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-A/2-metil-L-norvalinamida; /V1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(3-cianofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-V2-metil-L-norvalinamida; A/1-[(3af?,4S,6aS)-2-(2-furilsulfonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-A/2-metil-L-norvalinamida; A/ -{(3a ,4S,6aS)-2-[(2,3-diclorofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/V2-metil-L-norvalinamida; /V2-metil-A/1-((3aR,4S,6aS)-2-{[4-(trifluorometil)bencil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/2-metil-A/ -((3aR,4S,6aS)-2-{[2-(trifluorometil)fenil]sulfonil}octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il)-L-norvalinamida; A/1-{(3aR,4S,6aS)-2-[(3-bromofenil)sulfonil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-/\/2-metil-L-norvalinamida; A/1-((3aft,4S,6aS)-2-{[2-cloro-4- (trifluorometil)fen¡l]sulfon¡l}octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-4-¡l)-/V2-metil-L-norvalinamida; N1-((3aR,4S,6aS)-2-{[2-cloro-5-(tr¡fluorometil)fenil]sulfonil}octahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-¡l)-/V2-metil-L-norval¡namida; A/2-metil-A/ -{(3af?,4S,6aS)-2-[3-(trifluorometil)benzoil]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}-L-norvalinamida; N-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidroc¡clopenta[c]pirrol-4-il]-/V-¡sopropil-3-(tr¡fluoromet¡l)bencensulfonamida; /V-[(3aR,4S,6aS)-2-benciloctahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; /V-isoprop¡l-A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(/V-metM-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-[(3aR,4S,6aS)-2-(A/-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; A/-c¡clopropil-A/-[(3aS*,4S*,6a *)-[2-(A/-metil-L-leucil)octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il]-3-(trifluorometil)bencensulfonamida; y 4-fluoro-A/-{(3a ?,4S,6aS)-2-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]octahidrociclopenta[c]pirrol-4-il}benzamida.
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
20. Un método para tratar dolor en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende: administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente adecuada de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el dolor es dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor de cáncer, alodinia, fibromialgia, ciática, dolor de espalda, y dolor de cabeza incluyendo migraña, o combinaciones de los mismos.
21. Un método para tratar trastornos del sistema nervioso central en un sujeto en necesidad del mismo, que comprende la etapa de: administrar una cantidad terapéuticamente adecuada de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los trastornos del sistema nervioso central incluyen ataque al corazón, epilepsia, maniaco depresión, trastornos bipolares, depresión, ansiedad, esquizofrenia, migraña, y psicosis; trastornos degenerativos neuronales incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, neuropatía causada por lesión en la cabeza, y demencia causada por trastornos cerebrovasculares; trastornos del tracto urinario inferior incluyendo vejiga hiperactiva, prostatis, prostatodinia, cistitis intersticial, e hiperplasia prostática benigna; trastornos causados por estrés psicogénico incluyendo asma bronquial, angina inestable, e inflamación del colon hipersensible; trastornos cardiovasculares incluyendo hipertensión, ateroesclerosis, paro cardíaco, y arritmias cardiacas; síntomas de abstinencia de adicción a fármaco, incluyendo síntomas de abstinencia de adicción a etanol; trastornos de la piel incluyendo prurito y dermatitis alérgica, enfermedad inflamatoria intestinal; cáncer; diabetes; e infertilidad y disfunción sexual, o combinaciones de los mismos
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