CN113975374B - 太子参环肽b在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种太子参环肽B在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用，属于抗肺纤维化药物技术领域。本发明提供一种太子参环肽B在制备抗实验性肺纤维化药物中的用途。本发明首次通过动物实验证明太子参环肽B可显著改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，可用于制备治疗肺纤维化疾病的药物。本发明涉及实验材料来源于原植物，原植物分布范围广，成本低，毒副作用小，太子参环肽B药理活性明确，具有广泛的应用价值。

Description

太子参环肽B在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种太子参环肽B在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用，属于抗肺纤维化药物技术领域。
背景技术
肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一种慢性进行性肺部疾病，是多种肺间质疾病发展到晚期的共同结局，临床上表现为刺激性干咳、限制性通气功能障碍、进行性呼吸困难和弥散功能降低等，该病病因不明，主要病理表现为弥漫性肺泡炎、肺泡单位结构紊乱和肺纤维化。近年来研究发现，病毒感染，吸烟，逆流性食管炎，长期暴露于木屑，金属粉尘工作环境及年龄等因素，均可导致肺内上皮细胞受到损伤，并通过一系列途径启动组织的异常修复过程，最终导致纤维化的发生。其发病率在全球呈上升趋势，该病死亡率较高，且预后性差，各年龄段人群均可患病。据权威统计，肺纤维化患者3年生存率不足50％，10年生存率不足30％。
肺纤维化以肺泡及间质性炎症起病，继以肺泡结构进行性损伤，机体进行病理性修复，异常激活的肺泡上皮细胞发生上皮间质转化(Epithelial-MesenchymalTransition，EMT)，形成过多的成纤维细胞和肌成纤维细胞聚集，细胞外基质大量沉积，包括胶原、纤粘连蛋白等，从而导致正常肺组织结构病变和功能丧失。肺纤维化发病机制较为复杂，尚未完全清楚，尽管目前在临床试验上有许多药物，但是没有有力证据显示任何一种药物能明显改善纤维化病人的病情。传统的治疗药物仍以糖皮质激素和免疫抑制剂/细胞毒药物为主，如皮质激素、硫唑嘌呤或环磷酰胺，但这些药物无显著效果，且副作用大，目前临床上尚无安全有效的治疗手段，因此寻求有效防治肺纤维化的药物，是目前非常迫切的任务。
太子参为石竹科植物孩儿参的干燥块根，别名孩儿参、童参、双批七、四叶参或米参，为常用中药。环肽是太子参的标志性化学成分。从太子参中已分离得到16个环肽类化合物，太子参环肽B(heterophyllin B，HB)是其成分之一，具有抗肿瘤活性。近年来随着分析检测手段的提高，关于环肽的生物合成、药理活性的研究不断深入，有研究表明环肽类在体内有更强的抗酶解和抗水解能力。有研究表明太子参环肽化合物具有很强的酪氨酸抑制酶活性，HB也可改善LPS诱导的炎症。
目前尚未见报道太子参环肽B的改善肺纤维化作用及其在治疗此疾病药物中的应用。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种太子参环肽B在制备抗实验性肺纤维化药物中的新用途。
为解决本发明的技术问题，本发明的技术方案为：
太子参环肽B在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用。
在一种具体实施方式中，所述应用包括将太子参环肽B与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊。
在一种具体实施方式中，所述太子参环肽B采用太子参提取得到。
在一种具体实施方式中，所述太子参环肽B的纯度为98％以上。
有益效果：
(1)本发明首次通过动物实验证明太子参环肽B可显著改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，可用于制备治疗肺纤维化疾病的药物。
(2)本发明涉及实验材料来源于原植物，原植物分布范围广，成本低，毒副作用小，太子参环肽B药理活性明确，具有广泛的应用价值。
附图说明
图1各组小鼠体重变化。
图2各组小鼠存活率。
图3各组小鼠肺系数，mean±S.D.，n＝9，***p<0.001
阳性对照药物：尼达尼布。
图4各组小鼠肺组织病理切片。
图5各组小鼠病变评分。
具体实施方式
为解决本发明的技术问题，本发明的技术方案为：
太子参环肽B在制备抗实验性肺纤维化药物中的应用。
在一种具体实施方式中，所述应用包括将太子参环肽B与其他人体可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊。
在一种具体实施方式中，所述太子参环肽B采用太子参提取得到。
在一种具体实施方式中，所述太子参环肽B的纯度为98wt％以上。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1
1材料与仪器
清洁级雄性C57BL/6小鼠，体重18～22g，由扬州大学比较医学中心提供。
水为纯净水。
博来霉素，海正辉瑞制药有限公司。
尼达尼布，上海煜柯化学品有限公司。
水合氯醛，国药集团化学试剂有限公司。
2实验方法
适应性喂养一周结束后，将C57BL/6小鼠称重后随机分组(每组小鼠20只)，分为：分为模型组(BLM)、阳性药尼达尼布组(BLM+NDN)、HB低剂量组(BLM+HB-L)、HB高剂量组(BLM+HB-H)、空白对照(control)与空白给药组(HB-H)，开始造模。小鼠腹腔注射10ml/kg、4％的水合氯醛进行麻醉，小鼠麻醉后，固定小鼠于泡沫板上。将探照灯抵住入小鼠下颚，找到小鼠气管，然后将雾化器针头插入气管口，注入博来霉素(5mg/kg)，空白对照与空白给药组只注入生理盐水，不注入博来霉素。然后迅速将鼠板直立，旋转鼠板，观察小鼠呼吸情况，旋转后将小鼠放回干燥洁净的鼠笼休息，等待苏醒，之后正常饲养。
造模7天后开始灌胃给药，阳性药尼达尼布组(BLM+NDN)灌胃40mg/kg/d尼达尼布，HB高剂量组灌胃20mg/kg/d，HB低剂量组灌胃5mg/kg/d。连续灌胃至第21天。模型组(BLM)、空白对照(control)给予等体积的羧甲基纤维素钠溶液(CMC-Na)，空白给药组(HB-H)灌胃给予HB溶液(20mg/kg/d)。
处死小鼠，称体重记录，解剖取出肺组织，冰生理盐水洗净，吸水纸吸干后称重，计算肺系数，肺系数＝肺重(mg)/体重(g)。将左小肺放入4％中性甲醛中固定，逐级酒精脱水，二甲苯透明，浸蜡，石蜡包埋后，常规切片，HE、Masson染色，观察肺组织形态、肺损伤及肺纤维化程度。
所有数据均用均数±标准差(X±SD)表示。应用GraphPad Prism 8.2统计软件处理，统计采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P<0.05表示差异有统计学意义。
3太子参环肽B对肺纤维化小鼠体重的影响
与空白对照(control)比较，模型组(BLM)小鼠体重明显下降；与模型组(BLM)小鼠体重相比较，HB高剂量组、HB低剂量组和阳性药尼达尼布组(BLM+NDN)的体重均有明显上升。提示太子参环肽B在5、20mg/kg剂量下均可改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的生存状态，减缓肺纤维化模型小鼠体重下降程度(详见图1和表1)
表1太子参环肽B对肺纤维化小鼠体重的影响
HB-H与Control相比较无显著性，与BLM组比较，***P<0.001。
4太子参环肽B对肺纤维化小鼠存活率的影响
实验期间，每天记录各组小鼠的死亡只数，实验结束统计并计算各组小鼠的存活率。空白对照(control)与空白给药组(HB-H)小鼠的存活率均为100％，气管滴注博来霉素可显著降低小鼠的存活率，模型组小鼠存活率只有65％，各给药组HB高剂量组、HB低剂量组和阳性药尼达尼布组(BLM+NDN)的存活率均可不同程度的减少肺纤维化小鼠的死亡只数，存活率大于75％。提示太子参环肽B在5、20mg/kg剂量下均可改善博莱霉素诱导肺纤维化小鼠的存活率(详见图2)。
5太子参环肽B对肺纤维化小鼠肺系数的影响
与空白对照(control)比较，模型组小鼠肺系数明显增高且差异均有统计学意义(P<0.001)；与模型组小鼠肺系数相比较，HB高剂量组、HB低剂量组和阳性药尼达尼布组(BLM+NDN)系数均有明显下降，具有显著性差异(P<0.001)。提示太子参环肽B在5、20mg/kg剂量下均可改善博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化，减缓模型小鼠肺纤维化发展程度(详见图3和表2)。
表2太子参环肽B对肺纤维化小鼠肺系数的影响
HB-H与Control相比较无显著性，与BLM组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
6太子参环肽B对肺纤维化小鼠肺组织病理变化的影响
病理组织切片经H&E、Masson染色(详见图4)，结果表明空白对照(control)的小鼠肺组织结构完整清晰，肺泡间隔未增厚，肺泡腔透亮，腔内未见明显渗出物，肺泡腔未见炎性细胞浸润，无成纤维细胞增生；空白对照(control)小鼠的肺组织内可见少量染成蓝色的胶原纤维，是细胞外基质的主要组成部分。模型组小鼠肺泡结构破坏，肺泡间隔增宽，大量炎性细胞浸润急成纤维细胞增生，大量胶原沉积，肺纤维化形成，Masson染色后可见多量致密被染成蓝色的胶原纤维，呈束状或片状沉积，基本符合肺纤维化的特点，则说明实验小鼠肺纤维化模型制备成功。经太子参环肽B治疗后，上述病变程度较模型组减轻，且高剂量效果更为显著，与评分结果一致。太子参环肽B给药组及阳性药组与模型组相比，炎症及纤维化程度均减轻(详见图5和表3-4)。
表3太子参环肽B对纤维化小鼠肺组织H&E评分的影响
HB-H与Control相比较无显著性，与BLM组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
表4太子参环肽B对纤维化小鼠肺组织Masson评分的影响
HB-H与Control相比较无显著性，与BLM组比较，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。
与模型组相比，太子参环肽B高、低剂量组能够明显提升体重，降低肺脏指数，提高存活率，且病理结果显示太子参环肽B给药组肺脏组织结构有所改善，肺泡结构受损及肺泡间隔增厚程度都有减轻，炎性细胞浸润减少，胶原纤维含量减少，且高剂量组更为显著。
综上所述，太子参环肽B可改善博莱霉素引起的肺部结构损伤，减轻肺组织炎症、肺纤维化程度，并抑制肺组织胶原分泌，因此，太子参环肽B具有治疗肺纤维化疾病的新用途。

Claims (4)

1.太子参环肽B在制备抗肺纤维化药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的太子参环肽B在制备抗肺纤维化药物中的应用，其特征在于，所述应用包括将太子参环肽B与可接受的药用辅料制成片剂、颗粒剂、汤剂或胶囊。
3.根据权利要求1或2所述的太子参环肽B在制备抗肺纤维化药物中的应用，其特征在于，所述太子参环肽B采用太子参提取得到。
4.根据权利要求1或2所述的太子参环肽B在制备抗肺纤维化药物中的应用，其特征在于，所述太子参环肽B的纯度为98%以上。
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