CN106176734A - Schiglautone A的O‑(三唑基)乙基与O‑(二(2‑甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的组合物在抗急性肾衰药物中的应用 - Google Patents

Schiglautone A的O‑(三唑基)乙基与O‑(二(2‑甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的组合物在抗急性肾衰药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其在制备抗急性肾衰药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗急性肾衰的作用，具有开发抗急性肾衰药物的价值。

Description

Schiglautone A的O-(三唑基)乙基与O-(二(2-甲硫基乙基) 胺基)乙基衍生物的组合物在抗急性肾衰药物中的应用
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物、制备方法及其用途。
背景技术
急性肾功能衰竭(Acute Renal Failure，ARF)是由多种原因引起的临床综合征，可见于临床各科病人，发病率高且往往带来严重后果，其特点为短期内(数小时至数天)肾功能急剧下降，临床表现为急性少尿(尿量<400mLPd)或无尿(尿量<100mLPd)，体内氮质代谢产物排出产生障碍，迅速出现氮质血症，水及电解质、酸碱平衡紊乱，并引起全身各系统相应功能失调。引起急性肾衰的主要因素是肾血流量的急剧减少，以及由于肾组织缺血引起的氧化应激和细胞损伤，最终导致肾脏组织结构的破坏和功能的恶化。目前临床上尚无公认的治疗急性肾衰有效的药物，仅能通过纠正水电解质平衡，纠正酸中毒等对症治疗措施改善症状，后期还需要通过血液透析维持机体机能。在改善肾脏血流灌注障碍和减轻肾组织损伤方面有明显疗效的临床药物少见。
从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
本发明涉及的化合物I是一个2011年发表(Fan-Yu Meng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-FusedSkeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters 13(2011)1502–1505)的化合物，我们对化合物I进行了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物IV制备了组合物并对该组合物抗急性肾衰活性进行了评价，其具有抗急性肾衰活性。
发明内容
本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为60％和40％。
本发明公开的组合物可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
本发明的目的是提供组合物用于治疗急性肾衰的用途，即用于制备治疗急性 肾衰药物的用途。
本发明的组合物对急性肾衰疾病有明显的治疗作用。
通过我们的研究发现组合物能够改善肾脏的功能。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1 化合物Schiglautone A的制备
化合物Schiglautone A(I)的制备方法参照Fan-Yu Meng等人发表的文献(Fan-YuMeng et al.,2011.Schiglautone A,a New Tricyclic Triterpenoid with a Unique 6/7/9-Fused Skeleton from the Stems of Schisandra glaucescens.Organic Letters13(2011)1502–1505)的方法。
实施例2 Schiglautone A的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(502mg，1.00mmol)溶于15mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌8h。8h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集棕色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的棕色粉末(508mg，71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),6.10(s,1H),5.63(s,1H),5.53(s,1H),3.85(d,J＝11.2Hz,4H),3.52(d,J＝10.8Hz,4H),2.96(s,1H),2.20(s,1H),2.16(s,2H),2.00(s,1H),1.84(d,J＝13.9Hz,4H),1.69(s,1H),1.58(dd,J＝22.2,8.5Hz,4H),1.51(s,1H),1.47(s,1H),1.26(dd,J＝9.1,4.4Hz,4H),1.21(s,1H),1.08–0.98(m,4H),0.96-0.94(m,9H),0.94-0.85(m,6H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.46(s),209.14(s),170.06(s),161.12(s),143.51(s),132.01(s),127.77(s),85.96(s),82.40(s),70.19(s),69.10(s),57.14(s),52.73(s),51.90(s),45.77(s),40.67(s),38.57(s),38.32(s),35.04(s),33.55(s),33.27(s),29.85(s),28.98(s),26.71(s),25.50(s),24.05(s),22.31(s),21.06(s),20.56(s),20.00(s),18.69(s),18.11(s),15.07(s).
HRMS(ESI)m/z[M-H]-calcd for C34H51Br2O6:715.2032；found 715.2027.
实施例3 Schiglautone A的O-(三唑基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(358mg，0.5mmol)溶于10mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和1,2,3-三氮唑(2760mg，40mmol)，混合物加热回流3h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取2次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.0，v/v)，收集淡黄色集中洗脱带即得到化合物III的黄色胶状固体(245.7mg,71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ18.00(s,1H),7.96(d,J＝15.5Hz,2H),7.67(d,J＝20.5Hz,2H),6.10(s,1H),5.63(s,1H),5.33(s,1H),4.29(d,J＝19.8Hz,2H),4.08(d,J＝4.0Hz,2H),3.83(d,J＝4.8Hz,4H),3.47(s,1H),2.39(d,J＝2.9Hz,3H),2.16(s,1H),1.84(d,J＝0.5Hz,4H),1.68–1.61(m,3H),1.61–1.50(m,3H),1.46(s,1H),1.39(d,J＝11.0Hz,2H),1.30–1.21(m,2H),1.21(s,1H),1.05–0.70(m,19H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.62(s),209.42(s),170.24(s),161.39(s),143.68(s),137.15(s),132.19(s),128.04(s),120.80(s),86.24(s),82.58(s),66.14(s),65.60(s),57.43(s),52.89(s),52.18(s),46.47(s),46.06(s),40.83(s),38.85(s),38.50(s),35.31(s),33.72(s),30.12(s),29.15(s),27.00(s),25.66(s),24.33(s),22.49(s),21.33(s),20.73(s),20.29(s),18.85(s),18.39(s),15.25(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C38H57N6O6:693.4340；found:693.4338。
实施例4 Schiglautone A的O-(二(2-甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物的合成
1、Schiglautone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的合成
将化合物II(358mg，0.5mmol)溶于15mL乙腈，加入无水碳酸钾(0.345g，2.5mmol)，碘化钾(0.084g，0.5mmol)和二乙醇胺(1.0514g，10mmol)，混合物加热回流9h。反应结束后将反应液倒入冷水中，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂。产物用硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1，v/v)，得到Schiglautone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物的淡黄色固体(0.199g,52％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ17.77(s,1H),6.00(s,1H),5.40(s,1H),5.20(s,1H),3.37(d,J＝17.8Hz,4H),3.28(s,8H),2.87(s,1H),2.51(d,J＝6.5Hz,4H),2.43(s,8H),2.24(s,2H),2.06(d,J＝12.7Hz,2H),1.76–1.68(m,5H),1.57(s,1H),1.53–1.39(m,8H),1.36(s,1H),1.24(s,1H),1.20–1.14(m,3H),1.11(s,1H),0.94–0.82(m,10H),0.80(s,3H),0.76(s,3H),0.72(d,J＝20.0Hz,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.39(s),208.98(s),169.80(s),160.73(s),143.02(s),131.42(s),127.05(s),85.91(s),82.25(s),66.70(s),65.63(s),58.62(s),56.55(s),56.61(s),53.30(s),52.45(s),51.52(s),45.29(s),40.06(s),38.52(s),38.17(s),34.73(s),33.17(s),29.35(s),28.38(s),26.34(s),25.00(s),23.45(s),22.05(s),20.67(s),20.07(s),19.31(s),18.41(s),17.73(s),14.59(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H73N2O10:765.5265；found:765.5261。
2、Schiglautone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的合成
按照上述步骤制备1g的Schiglautone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物，取Schiglautone A的O-(二羟乙胺基)乙基衍生物(382mg，0.5mmol)溶于8mL氯仿，逐滴加入氯化亚砜(0.238g，2mmol)，反应物加热回流2h。将反应物冷却至室温，滴加甲醇分解过量的氯化亚砜，减压浓缩除去溶剂。产物经硅胶柱层析纯化(石油醚/丙酮100:1，v/v)，得到Schiglautone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物的淡黄色胶状固体(0.297g，71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.87(s,1H),6.01(s,1H),5.50(d,J＝8.4Hz,2H),3.61(s,4H),3.55(s,4H),3.45(s,2H),3.40(s,2H),2.98(s,1H),2.73(d,J＝17.4Hz,4H),2.67–2.57(m,6H),2.54(s,2H),2.40(s,1H),2.10(s,1H),1.99(s,2H),1.78(s,1H),1.73(d,J＝16.9Hz,4H),1.58(d,J＝3.0Hz,2H),1.46(d,J＝3.0Hz,2H),1.43(s,1H),1.37(s,1H),1.22(s,1H),1.17(dd,J＝18.9,11.1Hz,4H),0.95–0.83(m,10H),0.80(d,J＝20.0Hz,3H),0.78(d,J＝20.0Hz,3H),0.73(d,J＝20.0Hz,3H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.19(s),208.87(s),169.79(s),160.85(s),143.24(s),131.74(s),127.50(s),85.69(s),82.13(s),66.71(s),65.84(s),56.87(s),55.80(s),53.19(s),52.44(s),51.64(s),45.51(s),40.38(s),39.22(s),38.30(s),38.05(s),34.77(s),33.28(s),29.56(s),28.72(s),26.45(s),25.21(s),23.79(s),22.05(s),20.77(s),20.30(s),19.76(s),18.41(s),17.85(s),14.81(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C42H69Cl4N2O6:839.3880；found:839.3881。
3、Schiglautone A的O-(二(2-甲硫基乙基)胺基)乙基衍生物(IV)的合成
按照上述步骤制备1g的Schiglautone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物，将Schiglautone A的O-(二氯乙胺基)乙基衍生物(0.419g，0.5mmol)溶于15mL乙醇，室温下加入甲硫醇钠(0.21g，3mmol)，反应物加热回流3h。减压浓缩除去溶剂，所得产物用硅胶柱层析进行纯化(石油醚/丙酮100:0.2，v/v)，得到黄色固体物，即化合物IV(0.296g，67％)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d1)δ13.21(s,1H),6.02(s,1H),5.48(s,1H),5.44(s,1H),3.45(s,2H),3.38(s,2H),3.00(s,1H),2.57–2.48(m,20H),2.16–2.09(m,4H),1.96(s,12H),1.73(d,J＝15.4Hz,4H),1.55(s,1H),1.44(dd,J＝7.8,2.8Hz,4H),1.35(s,1H),1.29–1.14(m,6H),0.97–0.49(m,19H).
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ211.72(s),209.42(s),170.36(s),161.38(s),143.79(s),132.31(s),128.03(s),86.24(s),82.70(s),67.24(s),66.39(s),57.44(s),53.73(s),53.00(s),52.69(s),52.17(s),46.06(s),40.95(s),38.84(s),38.61(s),35.32(s),33.82(s),32.41(s),30.13(s),29.25(s),27.00(s),25.77(s),24.34(s),22.59(s),21.33(s),20.85(s),20.28(s),18.96(s),18.40(s),15.35(s),15.03(s).
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C46H81N2O6S4 +:885.4977；found:885.4979。
实施例5 组合物对急性肾衰大鼠的治疗作用
(一)实验方法
组合物的制备：将研磨之后过200目网的60mg化合物III的粉末和研磨之后过200目网的40mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用涡轮搅拌仪混合即得到100mg组合物，使用时用水溶解这100mg的组合物即得到组合物的溶液。
采用肌肉注射甘油致急性肾功能衰竭大鼠动物模型。选用180～220g健康雄性SD大鼠30只，随机分为5组：假手术组(肌肉注射生理盐水)；模型组(肌肉注射甘油)；给药干预组(组合物、化合物III或者化合物IV 0.6mg/Kg,肌肉注射甘油)，各组大鼠在甘油造模后立即尾静脉注射生理盐水或待试药物，12和24小时后再给药一次。
(二)观察指标
大鼠末次给药或生理盐水后放入代谢笼收集24小时尿，留尿后6小时用4％水合氯醛腹腔注射麻醉，采用激光多普勒血流仪测定造模后及治疗后双侧肾脏血流量，取平均值作为单只动物肾血流量；取血制备血清，测定血BUN和Cre(均按试剂盒说明书操作)。
(三)实验结果
1.组合物可增加急性肾衰小鼠肾血流量
组合物可显著增加急性肾衰小鼠肾血流量，而化合物III和化合物IV无此作用。
表1组合物对急性肾衰小鼠肾血流量的影响
*P<0.05vs急性肾衰模型组
2.组合物对急性肾衰小鼠肾功能具保护作用
急性肾衰大鼠静脉注射生理盐水24小时后，血清BUN和Cre见表2。急性肾衰模型组明显高于假手术组，说明模型组动物肾功能损害严重。组合物能改善急性肾衰大鼠的肾功能(P<0.05)，而化合物III和化合物IV无此作用。见表2。
表2各试验组大鼠肾功能指标比较
*P<0.05vs急性肾衰模型组
结论：组合物能够保护肾脏的功能,可以用来制备抗急性肾衰药物。而化合物III和化合物IV不能够保护肾脏，不可用来制备抗急性肾衰药物。
实施例6 本发明所涉及组合物片剂的制备
取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
实施例7 本发明所涉及组合物胶囊的制备
取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100粒。

Claims (6)

1.一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为60％和40％，
2.如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物IV的粉末按照质量百分数分别为60％和40％充分混合。
3.一种如权利要求1所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用。
4.如权利要求3所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用，其特征为：所述组合物改善急性肾衰所引起的肾脏血流量的降低。
5.如权利要求3所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用，其特征为：所述组合物改善急性肾衰引起的血清BUN的升高。
6.如权利要求3所述的组合物在治疗急性肾衰药物中的应用，其特征为：所述组合物改善急性肾衰引起的血清Cre的升高。
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