JP2022541731A - 金属錯体の新規応用 - Google Patents
金属錯体の新規応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022541731A JP2022541731A JP2021577521A JP2021577521A JP2022541731A JP 2022541731 A JP2022541731 A JP 2022541731A JP 2021577521 A JP2021577521 A JP 2021577521A JP 2021577521 A JP2021577521 A JP 2021577521A JP 2022541731 A JP2022541731 A JP 2022541731A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- bis
- pain
- hydroxy
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 title description 11
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 4
- QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N dioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo]=O QXYJCZRRLLQGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IBYSTTGVDIFUAY-UHFFFAOYSA-N vanadium monoxide Chemical compound [V]=O IBYSTTGVDIFUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 10
- MHHDXUNFNAZUGB-UHFFFAOYSA-N oxidovanadium(2+) Chemical compound [V+2]=O MHHDXUNFNAZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 abstract description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 7
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 7
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 6
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- -1 metal oxide ions Chemical class 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 5
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229910001428 transition metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 2
- BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N kojic acid Chemical compound OCC1=CC(=O)C(O)=CO1 BEJNERDRQOWKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004705 kojic acid Drugs 0.000 description 2
- WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N kojic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1C=CC(=O)C(O)=C1 WZNJWVWKTVETCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- ZWJCOMNQUHSECN-UHFFFAOYSA-L 2-ethyl-4-oxopyran-3-olate;oxygen(2-);vanadium(4+) Chemical compound [O-2].[V+4].CCC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CCC=1OC=CC(=O)C=1[O-] ZWJCOMNQUHSECN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- LBFUKZWYPLNNJC-UHFFFAOYSA-N cobalt(ii,iii) oxide Chemical compound [Co]=O.O=[Co]O[Co]=O LBFUKZWYPLNNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 244000145841 kine Species 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N vanadium(4+) Chemical compound [V+4] PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L vanadyl sulfate Chemical compound [V+2]=O.[O-]S([O-])(=O)=O UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000352 vanadyl sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/315—Zinc compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
pain)、慢性疼痛(chronic pain)、炎症性疼痛、癌性疼痛及び癌治
療による疼痛、内臓痛、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害による疼痛(diabeti
c neuropathy)、帯状疱疹後神経痛(post-herpetic pai
n)、片頭痛、線維筋痛症(fibromyalgia)、三叉神経痛(trigemi
nal neuralgia)を治療する。
る。臨床上、多くの場合、疼痛は患者の主訴である。多くの疼痛は有効な治療が得られな
いため、患者の全体的な能力が低下し、行動が制限され、睡眠が乱れ、生活の質が低下し
てしまう。それだけではなく、疼痛のせいでもっと深刻な結果を引き起こす恐れがあり、
1999年の統計によると、毎日2百万人以上が疼痛のために行動能力を失った[M. Wil
liams, E.A. Kowaluk, and S.P. Arneric, J. Med. Chem. 42,1481-1500(1999)]、例え
ば、癌、関節炎、片頭痛などによる疼痛がある。
疼痛とに分類でき、発生部位によって内臓痛、関節痛、筋肉痛、片頭痛などに分類できる
。疼痛は炎症性疼痛や神経障害性疼痛などの機序の観点から分類することもできる。しか
しながら、神経障害性疼痛の本質は神経の炎症であり、神経障害性疼痛と炎症性疼痛とは
脱離不能な関係があるとの理論がある。
れたものである。人体組織が損傷を受けた場合に、この2つの系は、協調して運行するこ
とによって、損傷を受けた部分を感知するだけではなく、協調して損傷のさらなる拡散を
防止し、かつ損傷部分を迅速に修復し、これが炎症の過程である。この過程が免疫系によ
り主に調節されると、体液性炎症(humoral inflammation)と呼ば
れ、神経系によって引き起こされるものは、神経性炎症(neurogenic inf
lammation)と呼ばれる。炎症による疼痛は神経終末の活性化から始まり、神経
終末が感覚ニューロン(sensorial neurons)から構成され、また侵害
受容ニューロン(nociceptor neurons)或いは侵害受容器(noci
ceptors)と呼ばれる。これらの受容器は、組織損傷の信号を脊髄や大脳の疼痛処
理センターに伝達する。(US 2011/0206752 A1及びその引用文献)疼
痛を大脳及び中枢神経に伝達した後、侵害受容器はその伝達機能を発揮し、疼痛を促進し
、炎症を促進する分子を放出し、炎症及び疼痛を誘発し、侵害受容器の興奮性(exci
tability)又は末梢感作(peripheral sensitization
)を変え、炎症部位に知覚刺激の変化、例えば痛覚過敏(hyperalgesia)又
は異痛症(allodynia)を引き起こす。周辺侵害受容器の持続的興奮は脊髄のシ
ナプス変化(synaptic changes)を引き起こし、それにより、中枢感作
の過程を引き起こす。
理的条件下でも、侵害受容器には一連の免疫関連受容体、例えばケモカイン(chemo
kine)受容体と免疫グロブリン(Fc)受容体が発現され、これらの受容体はしばし
ば免疫細胞で発見される。[T. Wang and C. Ma, Adv. Exp. Med. Biol. 904, 77-85(201
6)]
ド系抗炎症薬(NSAIDs)と、モルヒネ系薬物と、その他に抗けいれんと抗うつ薬と
の4種類に大別される。しかし、これらの既存の薬物には大きな制限がある。例えば、非
ステロイド系抗炎症薬の鎮痛作用には上限効果があり、即ち、ある程度まで薬物量を増や
しても疼痛を軽減することができず、また腸管の不快感、長期服用による胃潰瘍を引き起
こす。また、モルヒネ系薬物は広範囲に応用されているが、その副作用、例えば便秘、呼
吸機能低下及び依存症のため、患者に投与される量が厳しく制限されている。
治療にははるかに満足できない。新しい標的薬物の開発は特に重要であり、従来の鎮痛薬
の制限性は、それが作用する標的の制限性に起因する可能性が高い。副作用が小さく、持
続的な鎮痛薬或いは疼痛を根治する薬物を探すことは薬物開発の方向である。
Pt2+)又は酸化金属イオン(例えばVO(IV)、MoO2(VI))とalpha
-ヒドロキシピロン又はalpha-ヒドロキシピリジノン系配位子とからなる金属錯体
であり、該金属錯体の特徴が、2つの同一のalpha-ヒドロキシピロン又はalph
a-ヒドロキシピリジノン系配位子が、1つの遷移金属イオン又は酸化金属イオンと錯化
し、ここで、遷移金属イオン又は酸化金属イオンが、X1及びX2と不飽和の、金属イオ
ンを含む5員環を形成し、X1及びX2はいずれもヘテロ原子である鎮痛薬成分を提供す
る。VO(IV)は
を表し、MoO2(VI)
を表す。
式I
(式中、M´=VO(IV)、Co2+、Zn2+、MoO2(IV)又はPt2+で
あり、X1=O又はSであり、X2=O又はSであり、Y=O又はNR4であり、R1、
R2、R3又はR4はH、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1~C14アルキル基、ヒド
ロキシC1~C14アルキル基、C1~C14アルコキシ基、メルカプトC1~C14ア
ルキル基、C1~C14アルキルチオ基、アリール基又はアリールC1~C14アルキル
基である。)
lpha-ヒドロキシピリジノン系化合物は、式IIで示されてもよい。これらの化合物
の共通の特徴は、ヒドロキシ基(又はメルカプト基)が一つのカルボニル基(又はチオカ
ルボニル基)に隣接していることである。
式II
(式中、X1=O又はSであり、X2=O又はSであり、Y=O又はNR4であり、R
1、R2、R3及びR4はそれぞれH、ヒドロキシ基、メルカプト基、ヒドロキシC1~
C14アルキル基、C1~C14アルコキシ基、C1~C14アルキル基、メルカプトC
1~C14アルキル基、C1~C14アルキルチオ基、アリール基又はアリールC1~C
14アルキル基である。)
リジノン系配位子と上記遷移金属イオン又は酸化金属イオンによって形成された金属錯体
(式Iに示す)は、式IIIで示されてもよい。
式III
(式中、M´=VO(IV)、Co2+、Zn2+、MoO2(IV)又はPt2+で
あり、Y=Oであり、R1、R2及びR3はそれぞれヒドロキシ基、メルカプト基、ヒド
ロキシC1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、メルカプトC1~C4アルキル
基、C1~C4アルキルチオ基、フェニル基又はフェニルC1~C4アルキル基であり、
又はY=NR4であり、R3=Hであり、R1、R2及びR4はそれぞれヒドロキシ基、
メルカプト基、ヒドロキシC1~C4アルキル基、C1~C4アルコキシ基、メルカプト
C1~C4アルキル基、C1~C4アルキルチオ基、フェニル基又はフェニルC1~C4
アルキル基である。)
である。
式IV
(式中、M´=VO(IV)、Co2+、Zn2+、MoO2(IV)又はPt2+で
あり、R1=H、R2=Meであり、又はR1=H、R2=-CH2CH3であり、又は
R1=-CH2OH、R2=Hである。)
属錯体は、通常、適当な金属塩(例えば、ZnSO4、K2PtCl4、VOSO4、C
o(NO3)2、(NH4)2Mo2O7等)と配位子(例えば、マルトール、エチルマ
ルトール、コウジ酸等)とを混合することによってワンポット法で合成することができ、
ここで、マルトールの分子構造はR1=R3=H、R2=Me、X1=X2=Y=Oの式
IIであり、エチルマルトールの分子構造はR1=R3=H、R2=-CH2CH3、X
1=X2=Y=Oの式IIであり、コウジ酸の分子構造はR2=R3=H、R1=-CH
2OH、X1=X2=Y=Oの式IIである。
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[S.D. Kushc
h,E.N. Izakovich, O.S. Roshchunkina, V.M. Nichvoloda, and M.L. Khidekel, Bull. A
cad. Sci.,Div. Chem. Sci. 30,681-682(1981)参照]。
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[B.S. Parjo
n-Costa and E.J. Baran, Spectrochim. Acta Part A: Mol. and Biomol. Spectro.113,
337-339(2013)参照]。
olybdenum(VI)]
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[S.J. Greav
es and W.P. Griffith. Polyhedron, 7, 1973 (1988)参照]。
VI)又はビス(コジャト)ジオキソモリブデン
[Bis(5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4-pyrona
to)dioxomolybdenum(VI),Bis(kojato)oxovan
adium(IV), MoO2(ka)2]
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[S. J. Lord
, N. A. Epstein, R. L. Paddock, C. M. Vogels, T. L. Hennigar, M. J. Zaworotko, N
. J. Taylor, W. R. Driedzic, T. L. Broderick, and S. A. Westcott, Can. J. Chem.
77, 1249-1261(1999)参照]。
dium(IV),VO(ma)2]
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[P. Caravan
, L. Gelmini, N. Glover, F. G. Herring, H. Li, J. H. McNeill, S. J. Rettig, I. A
. Setyawati, E. Shuter, Y. Sun,A. S. Tracey, V. G. Yuen; and C. Orvig, J. Am. Ch
em. Soc. 117, 12759-12770(1995)参照]。
)oxovanadium(IV),VO(ema)2]
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[K.H. Thomp
son, B.D. Liboiron, Y. Sun, K.D.D. Bellman, I.A. Setyawati, B.O. Patrick, V. Kar
unaratne, G. Rawji, J. Wheeler, K. Sutton, S. Bhanot, C. Cassidy, J.H. McNeill,
V.G. Yuen, and C. Orvig, J. Biol. Inorg. Chem. 8, 66-74(2003)参照]
(IV), VO(ka)2]
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[V. G. Yuen
, P. Caravan, L. Gelmini, N. Glover, J.H. McNeill, I.A. Setyawati, Y. Zbou, and
C. Orvig, J. Inorg. Biochem. 68, 109-116(1997)参照]。
ム(IV)
[Bis(3-hydroxy-1-methyl-2-methyl-4-pyri
dinonato)oxovanadium(IV),VO(mmp)2]
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[A. Katoh,
M. Yamaguchi, K. Taguchi, R. Saito, Y. Adachi, Y. Yoshikawa, and H. Sakurai, Bio
med. Res. Trace Elements 17, 1-10 (2006) 及び本明細書で引用した文献を参照]。
-hydroxy-2-methyl-4-pyridinonato)Cobalt(
II), Co(mpp)2]
該化合物は、公知文献に報告されている方法により調製することができる[C. Queiros
, M.J. Amorim, A. Leite, M. Ferreira, P. Gameiro, B. de Castro, K. Biernacki, A.
Magalhães, J. Burgess, and M. Rangel, Eur. J. Inorg. Chem. 1131-140(2011
)参照]。
リジン等の他の溶媒分子を含んでいてもよい。
法で投与することができる。適切な配位子の選択は、その骨格及び環上の置換基から考え
る必要がある。
して電気的に中性であることが好ましく、その水溶性は少なくとも0.1mM、好ましく
は少なくとも0.2mMであり、経口吸収が可能である(胃腸吸収効率が良好であること
が好ましい)。配位子は一般から強いまでの錯化能力を備えるべきである(例えば、錯化
定数は2≦logẞ2≦30であり、好ましくは5~22である)。
の通常の形態であり、粘度調整剤、緩衝液、調味剤、懸濁剤、安定剤、その他の添加剤等
の通常の製剤の補助剤や賦形剤を用いることができる。
など)を含んでもよい。また、他の鎮痛薬と配合し、併用治療を行うこともできる。
.00001~1500mg(金属原子換算)の投与量で投与される。まず、このように
投与量が広いのは、哺乳動物によって有効量が異なり、マウスとの有効量の差が大きいた
めであり、例えば、ヒトの有効量は、10倍、20倍、30倍、又はそれ以上の倍数でマ
ウスの有効量(単位体重)より低くすることができる。投与経路の違いは、投与量にも影
響を与える。例えば、経口投与量は、注射投与量の10倍とすることができる。マウスの
場合、好ましい投与量の範囲は、毎日体重1kgあたりに0.01~300mg(金属原
子換算)である。ヒトの場合、好ましい投与量の範囲は、毎日体重1kgあたりに0.0
0005~5mg(金属原子換算)である。
0.1mg~300mg(金属原子換算)である。
マウスに対する3種類のバナジウム化合物(ビス(マルトラト)オキソバナジウム、ビ
ス(エチルマルトラト)オキソバナジウム、ビス(コジャト)オキソバナジウ)の鎮痛実
験を以下に列挙する。一部の結果を図1に示し、図中、S1はビス(マルトラト)オキソ
バナジウムであり、S2はビス(エチルマルトラト)オキソバナジウムであり、S3はビ
ス(コジャト)オキソバナジウであり、陽性群(即ち陽性対照群)はアスピリン群である
。
g)の左後足に注射して、炎症を生じさせた。Von Frey試験を注射から24時間
後に行い、疼痛閾値を測定し、即ちDixonのUp-Down方法の指導下で、Von
Frey線維でマウスの機械的な足逃避を誘発し、データを収集し、その50%の足逃
避閾値(即ち50%paw withdrawal threshold、足逃避閾値又
はPWTと略称し、即ち疼痛閾値)を計算した。次に、マウスを生理食塩水群、陽性対照
群及び薬物群に分け、生理食塩水0.4ml、濃度が20mg/mlのアスピリン(アセ
チルサリチル酸又はASA)Tris-buffer溶液0.4ml及び被検化合物とセ
ルロース溶液(1%)との混合液0.4mlをそれぞれ腹腔内注射した。その後、疼痛閾
値の変化をVon Frey試験で監視測定した。
vanadium(IV),VO(ma)2]の鎮痛活性測定
ビス(マルトラト)オキソバナジウム[Bis(maltolato)oxovana
dium(IV),VO(ma)2]の入手:文献の方法で合成したものであるか、又は
上海笛柏化学品技術有限公司から購入したものである。
9mg/kg(約0.03mmol/kg)の投与量で腹腔内へ注射した後、7匹のマ
ウスはすべてこの化合物に反応し、疼痛閾値は一般的に高くなった。
lato)oxovanadium(IV), VO(ema)2]の鎮痛活性測定
ビス(エチルマルトラト)オキソバナジウム[Bis(ethylmaltolato
)oxovanadium(IV), VO(ema)2]の入手:文献の方法で合成し
たものであるか、又は湖北鴻鑫瑞宇精細化工有限公司から購入したものである。
10mg/kg(約0.03mmol/kg)の投与量で腹腔内へ注射した後、7匹の
マウスはすべてこの化合物に反応し、疼痛閾値は一般的に高くなった。
dium(IV), VO(ka)2]の鎮痛活性測定
ビス(コジャト)オキソバナジウム[Bis(kojato)oxovanadium
(IV), VO(ka)2]の入手:文献の方法で合成したものである。
11mg/kg(約0.03mmol/kg)の投与量で腹腔内へ注射した後、7匹の
マウスはすべてこの化合物に反応し、疼痛閾値は一般的に高くなった。
覚過敏として示され、炎症性疼痛の形成を示した。この場合に、薬物、即ちビス(マルト
ラト)オキソバナジウム(図1におけるS1)、ビス(エチルマルトラト)オキソバナジ
ウム(図2におけるS2)又はビス(コジャト)オキソバナジウム(図1におけるS3)
を注射すると、炎症性疼痛のマウスの足逃避閾値は大きく上昇した。投与30分後、S1
、S2又はS3はそれぞれ炎症性疼痛のマウスの足逃避閾値を(0.072±0.007
6)から(0.74±0.17)(P<0.01,n=7)、(0.45±0.15)(
P<0.01,n=7)及び(0.52±0.23)(P<0.01,n=7)まで上昇
させ、アスピリンと類似又はより強い鎮痛作用を示した。
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910547684 | 2019-06-24 | ||
CN201910547684.X | 2019-06-24 | ||
PCT/CN2020/097507 WO2020259447A1 (zh) | 2019-06-24 | 2020-06-22 | 金属络合物的新应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022541731A true JP2022541731A (ja) | 2022-09-27 |
JP7349052B2 JP7349052B2 (ja) | 2023-09-22 |
Family
ID=73850402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021577521A Active JP7349052B2 (ja) | 2019-06-24 | 2020-06-22 | 金属錯体の新規応用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20220370472A1 (ja) |
EP (1) | EP3988092A4 (ja) |
JP (1) | JP7349052B2 (ja) |
CN (1) | CN112121041B (ja) |
WO (1) | WO2020259447A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114177196A (zh) * | 2020-09-14 | 2022-03-15 | 湖南方升泰医药科技有限公司 | 钒化合物用于治疗疼痛的方法 |
CN113292609B (zh) * | 2021-04-26 | 2023-02-07 | 上海应用技术大学 | 一种多金属氧酸盐络合物的制备方法及应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997047296A2 (en) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Mount Sinai Hospital Corporation | Compositions comprising vanadium compounds for use in the treatment of proliferative disorders and arthropathies |
WO2008058210A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Bernstein Lawrence R | Local administration of gallium compositions to treat pain |
JP2016507501A (ja) * | 2012-12-20 | 2016-03-10 | サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート | ニューロテンシン受容体1の小分子アゴニスト |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5300496A (en) * | 1991-09-30 | 1994-04-05 | The University Of British Columbia | Complexed vanadium for the treatment of diabetes mellitus |
EP0984971A1 (en) * | 1997-04-24 | 2000-03-15 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Vanadium complexes and derivatives thereof and methods related thereto |
ES2356883B1 (es) | 2008-07-24 | 2012-02-22 | Bcn Peptides, S.A. | Composición para el tratamiento del dolor y/o la inflamación. |
NL2011448C2 (en) * | 2012-09-17 | 2015-01-29 | Jp Russell Science Holding Ltd | Pharmaceutical or neutraceutical composition comprising palmitoylethanolamide particles. |
AU2013334111A1 (en) * | 2012-10-25 | 2015-05-28 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Insulin-mimetic local therapeutic adjuncts for enhancing spinal fusion |
-
2020
- 2020-06-22 US US17/622,417 patent/US20220370472A1/en active Pending
- 2020-06-22 EP EP20832516.7A patent/EP3988092A4/en active Pending
- 2020-06-22 WO PCT/CN2020/097507 patent/WO2020259447A1/zh unknown
- 2020-06-22 JP JP2021577521A patent/JP7349052B2/ja active Active
- 2020-06-23 CN CN202010579808.5A patent/CN112121041B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997047296A2 (en) * | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Mount Sinai Hospital Corporation | Compositions comprising vanadium compounds for use in the treatment of proliferative disorders and arthropathies |
WO2008058210A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Bernstein Lawrence R | Local administration of gallium compositions to treat pain |
JP2016507501A (ja) * | 2012-12-20 | 2016-03-10 | サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート | ニューロテンシン受容体1の小分子アゴニスト |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3988092A1 (en) | 2022-04-27 |
US20220370472A1 (en) | 2022-11-24 |
WO2020259447A1 (zh) | 2020-12-30 |
CN112121041A (zh) | 2020-12-25 |
JP7349052B2 (ja) | 2023-09-22 |
CN112121041B (zh) | 2023-08-01 |
EP3988092A4 (en) | 2022-08-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA011074B1 (ru) | Гидразидсодержащие соединения - ингибиторы cftr и их применение | |
JP2022541731A (ja) | 金属錯体の新規応用 | |
JP6453441B2 (ja) | 骨髄異形成症候群を治療するためのタンパク質ホスファターゼ2a阻害剤 | |
CN105579439B (zh) | 辐射减轻性药物制剂 | |
US10172822B2 (en) | Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile | |
BR112014030285B1 (pt) | Uso de 3-metanosulfonilpropionitrila | |
EP2854786B1 (en) | Pharmaceutical composition for treating inflammation and pain | |
US9750714B2 (en) | Pharmaceutical use of 3, 4-bis-benzylsulfonylbutyronitrile | |
EP2858634B1 (en) | Compounds for treating inflammation and pain | |
US20170143660A1 (en) | Methods for treating inflammation and pain | |
Alhowail et al. | Effect of cyclophosphamide and its combination with metformin on the survival rate in mice | |
EP3048886B1 (en) | 3, 4-bis-benzylsulfonylbutanenitrile and its pharmaceutical use | |
EP3711764A1 (en) | Use for radiation damage protection or mitigation and for prevention or treatment of pulmonary fibrosis | |
US9770429B2 (en) | 4-methylsulfonyl-2-butenenitrile and its pharmaceutical use | |
EP3035916B1 (en) | Pharmaceutical composition and use of diethyl (2-cyanoethyl)phosphonate | |
US20230381119A1 (en) | Use of histone acetyltransferase inhibitor amidoximes as anti-proliferative agents | |
RU2714135C1 (ru) | Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью | |
EP3052475B1 (en) | Pharmaceutical use of 3-benzylsulfonylpropionitrile | |
WO2022164901A1 (en) | Enhanced anti-proliferative and antitumor immune effects of mitochondria-targeted hydroxyurea | |
WO2022120147A1 (en) | Amino acid polymer-platinum anticancer drug conjugates | |
JP2017114816A (ja) | 止痒剤 | |
CN115385914A (zh) | 靶向pdcd4的配体小分子在制备抗抑郁药物中的应用 | |
CN102617576A (zh) | 用作抗癫痫药的7-取代苯氧基-[1,2,4]三唑[4,3-f]嘧啶衍生物及其可药用盐 | |
WO2013188314A1 (en) | Compounds for treating inflammation and pain | |
JPS6126527B2 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220110 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220110 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220905 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230202 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230429 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230627 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230804 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230809 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7349052 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |