DE2335136A1 - 7-hydroxy-delta hoch 8-tetrahydrocannabinole - Google Patents
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Description
,■„ς ^r SCHERINGAG
Berlin, 5· Juli
7-Hydroxy- ^-tetrahydrocannabinole
Die Erfindung betrifft 7-Hydroxy-Δ -tetrahydrocannabxnole
der allgemeinen Formel
worin die 7 -Hydr oxy gruppe in α- oder ß-Stellung steht und R-,
und Rg beide Wasserstoffatome oder eines ein Wasserstoffatom und
das andere eine Hydroxygruppe bedeuten.
Die neuen 7-Hydroxy-Δ -tetrahydrocamabinole besitzen wertvolle
psychotrope Wirkungen und können außerdem als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Cannabinole mit psychotropen Eigenschaften
dienen.
In 11- sowie in 7- und 11-Stellung hydroxylierte Δ-Tetrahydrocanna-
binole sind bereits bekannt; sie wurden als Metabolite des Δ -Tetrahydrocannabinols
bei Stoffwechseluntersuchungen in Tier- und Humanversuchen gefunden (Annais New York Academy of Sciences 191 (1971)
23 - 39)· Ihre Herstellung bereitet jedoch sehr große Schwierigkeiten.
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SCHERINGAG
_ 2 - Patentabteilung
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß durch mikrobiologische
Umwandlungen des Δ -Tetrahydrocannabinols Hydroxylgruppen in 7-, 7,2'- und 7,4'-Stellung eingeführt werden können.
Die Erfindung betrifft demnach auch ein Verfahren zur Herstellung
von in 7-Stellung hydroxyl! er ten Δ -Tetrahydrocannabinolen auf mi-
krobiologischem Wege, dadurch gekennzeichnet, daß man Δ -Tetrahydrocannabinol
mit Mikroorganismen der Gattung Streptomyces oder Pellicularia fermentiert.
Als Mikroorganismen der Gattung Streptomyces haben sich S. lavendulae ATCC 8664 und als Mikroorganismen der Gattung
Pellicularia P. filamentosa f. sp. sasakii ATCC 13289 besonders
bewährt.
8
Bei der Fermentation von Δ -Tetrahydrocannabinol mit Streptomyces
Bei der Fermentation von Δ -Tetrahydrocannabinol mit Streptomyces
lavendulae bildet sich als Hauptprodukt 7a -Hydroxy-Δ -tetrahydrocannabinol,
während die Produkte, die in 21- oder 4'-Stellung des
Pentylrestes zusätzlich eine Hydroxylgruppe tragen, in geringer Menge gebildet werden.
Dagegen erhält man bei der Fermentation mit Pellicularia filamentosa
f. sp. sasakii ATCC I3289 7ß-Hydroxy-A -tetrahydrocannabinole, die
in 21- oder in 4'-Stellung des Pentylrestes eine zusätzliche
Hydroxylgruppe enthalten.
Die Durchführung der mikrobiologischen Hydroxylierung erfolgt nach
an sich bekannten Methoden. So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die günstigsten Fermentationsbedingungen, wie zum
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Beispiel Auswahl des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungsmittels, der Substratkonzentration, der technischen
Bedingungen - wie Temperatur, Belüftung, pH - und der optimalen Zeiten'für Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am
Enzym des Mikroorganismus analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch,
ermittelt.
Dabei hat sich gezeigt, daß es zweckmäßig ist, Konzentra tionen
von etwa 50 - 1000 mg pro Liter Nährmedium, vorzugsweise von
80 - 25Ο mg pro Liter, einzusetzen. Der pH-Wert wird vorzugsweise
auf einen Wert im Bereich von 4 bis 7 eingestellt. Die Züchtungstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 40° C, vorzugsweise
von 25 bis 35° C. Zur Belüftung werden etwa 1 Liter Luft
pro Minute pro Liter Kulturbrühe zugeführt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise durch dünnschichtchromatographische
Analyse von Probeextrakten verfolgt. Im allgemeinen haben sich nach 50 bis 100 Stunden ausreichende Mengen an hydroxylierten
Δ -Tetrahydrocannabinolen gebildet.
Die Isolierung und Reinigung der Verfahrensprodukte erfolgt in
an sich bekannter V/eise. Beispielsweise kann man die Verfahrensprodukte mit einem organischen Lösungsmittel, ,wie Methylisobutylketon,
extrahieren, den Extrakt eindariipfen und die Verfahrensprodukte
durch Säulenchromatographie trennen und reinigen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht pro Volumen.
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Beispiel 1 ·
Hydroxylierung von Δ -Tetrahydrocannabinol mit Streptomyces,
lavendulae ATCC 8664
Drei 2 1-Erlenmeyer-Kolben mit je 500ml einer Nährlösung, bestehend
aus:
Glucose 1,5 %
Corn-Steep-liquor 0,1 %
Pepton 0,1 %
Hefe-Extrakt ■ 0,1 %
mit einem pH-Wert von etwa 6,8 wurden mit der Abschwemmung einer
eine Woche auf Schrägagar gewachsenen Kultur von S. lavandulae beimpft. Nach dreitägigem Wachstum auf einem Rotationsschüttler
bei 50° C wurde die Mycelsuspension als Inoculum für die Beimpfung
von 20 2 1-Erlenmeyer-Kolben verwendet, die je 500 ml des gleichen
Nährmediums enthielten.
Nach 17-stündigem Wachstum wurden in jeden Kolben 2,5 ml einer
Lösung von IgA -Tetrahydrocannabinol in 50 ml Äthanol zugegeben.
Zu verschiedenen Zeiten wurden von je zwei Kolben Proben entnommen, extrahiertund mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie
auf den Grad der Umsetzung untersucht.
Nach einer Inkubationszeit von 89 Stunden war das Optimum der
Umwandlung erreicht und man arbeitete die Kolben wie folgt auf: Die gesamte Suspension wurde dreimal mit je 1,5 1 Methylisobutylketon
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet
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SCHERINGAG
und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 1,2 g eines braunen Öls, das durch Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel mit einem
Lösungsmittel-Gradienten von 2 1 Chloroform +21 Chloroform-Methanol
(97 + 5) aufgetrennt wurde.
Man erhielt die Fraktionen: III 1^0 mg 7 a-Hydroxy- Δ -Tetrahydro-
cannabinol, V 76 mg 7α,2!-Dihydroxy-Δ-Tetrahydrocannabinol, VI
ο-
48 mg 7α>4'-Dihydroxy-Δ -Tetrahydrocannabinol.
Rp-Werte auf analytischen Kieselgel-Fertigplatten (Merck P 254)
a) System Äther/Hexan 1+1
b) System Äther/Hexan 5+1
c) System Chloroform/Methanol (mit Kammersattigung)
ο
7a -Hydroxy-Δ -Tetrahydrocannabinol a) R^1 = 0,4
7a -Hydroxy-Δ -Tetrahydrocannabinol a) R^1 = 0,4
7α,2f-Dihydroxy-A -Tetrahydrocannabinol b) Rp = 0,45 o) 0,5
7a,4l-Dihydroxy-A -Tetrahydrocannabinol b) Κρ = 0,35 c) 0,42
Hydroxylierung von Δ -Tetrahydrocannabinol mit Pellicularia filament osa f. sp. sasakii ATCC 13 289
Man verfuhr wie im Beispiel 1, verwendete aber ein Nährmedium der folgenden Zusammensetzung:
| Glucose Corn-Steep-liquor |
0, | 2 % | NaNO^ KH2PO4 |
0,2 0,2 |
| Pepton | 0, | 5 % | MgSO4 | 0,05 |
| Hefe-Extrakt | 5 % | PeSO^ | 0,02 | |
| pH: 4,5-5,0 | ||||
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SCHERINGAG
-5- 2335Ί36 Patentabteilung
Das Substrat wurde hier bereits nach dreistündiger Anwachszeit zugegeben.
Nach einer Fermentationszeit von 68 Stunden wurden die Ansätze
nach Dünnschicht-Kontrolle aufgearbeitet.
Das Mycel wurde über Gaze abfiltriert und dreimal mit 0,5 1
Methylisobutylketon gewaschen. Das Piltrat wurde dreimal mit
je 1,5 1 Methylisobutylketon extrahiert. Die vereinigten organischen
Auszüge werden wie oben behandelt, und man erhielt 1,17 g eines braunen Öls, das über 120 g Kieselgel mit einem
Lösungsmittel-Gradienten von 3 1 Hexan + j5 1 Hexan/Aceton 2 +
aufgetrennt wurde. Man erhielt neben anderen Metaboliten 179 mg
eines rohen Gemisches zweier Verbindungen, das über eine präparative Dünnschichtplatte (Kieselgel) mit Essigsäureäthylester getrennt
wurde.
7ß,2'-Dihydroxy-A-Tetrahydrocannabinol
- O
7ß,4f-Dihydroxy-A -Tetrahydrocannabinol.
Rp-Werte in den Systemen:
a) Äther/Hexan 3+1
b) Chloroform/Methanol 6 + 1 (mit Kammersattigung)
75,2*-Dihydroxy-Δ -Tetrahydrocannabinol a) 0,3 b) 0,45
7ß,4'-Dihydroxy-Δ -Tetrahydrocannabinol -a) 0,24 b) 0,42
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Claims (1)
- SCHERINGAGPatentansprüche/ I) 7-Hydroxy-Δ -tetrahydrocannabinole der allgemeinen Formelworin die 7-Hydroxygruppe in α- oder ß-Stellung steht und R1 und R2 beide Wasserstoffatome oder eines ein Wasserstoff atom und das andere eine Hydroxygruppe bedeuten.2) 7a-Hydroxy-A -tetrahydrocannabinol.5) 7a,2'-Dihydroxy-Δ -tetrahydrocannabinol.^) 7α,4'-Dihydroxy-Δ -tetrahydrocannabinol.5) 7ßj2'—Dihydroxy-Δ -tetrahydrocannabinol.6) 7ßjz*-f-I>ihy<iroxy-A -tetrahydrocannabinol.7) Verfahren zur Herstellung von in 7-Stellung hydroxylierten Δ -Tetrahydrocannabinolen auf mikrobiologischem Wege, da-durch gekennzeichnet, daß man Δ -Tetrahydrocannabinol mit Mikroorganismen der Gattung Streptomyces oder Pellicularia fermentiert.409883/133Λ . - 8 -_ β — Patentabteilung8) Verfahren nach Anspruch 7-> dadurch gekennzeichnet, daß man mit Streptomyces lavendulae ATCC 8664 oder Pellicularia filamentosa f. sp. sasakii ATCC 13289 fermentiert.A09883/1334
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