KR20090101039A - 아데포버 디피복실의 결정형 ｌ의 제조방법 - Google Patents

아데포버 디피복실의 결정형 ｌ의 제조방법 Download PDF

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KR20090101039A
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Abstract

본 발명은 아데포버 디피복실(adefovir dipivoxil)의 결정형 L의 제조방법에 관한 것으로서, 아데포버 디피복실의 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸 용액에 항용매를 첨가하고 교반하여 결정을 생성시키는 것을 특징으로 하며, 이러한 본 발명의 제조방법에 따르면, 기존에 알려진 방법 보다 훨씬 온화한 조건에서 목적하는 아데포버 디피복실의 결정형 L을 균일하고 적절한 크기로 용이하게 얻을 수 있다.

Description

아데포버 디피복실의 결정형 Ｌ의 제조방법 {METHOD OF PREPARING FORM L CRYSTALS OF ADEFOVIR DIPIVOXIL}
본 발명은 9-[2-[비스(피발로일옥시)메톡시포스피닐]메톡시에틸]아데닌("아데포버 디피복실"(adefovir dipivoxil, AD))의 "결정형 L"의 제조방법에 관한 것이다.
아데포버 디피복실은 모화합물인 9-[2-(포스포노메톡시)에틸]아데닌("PMEA")의 비스-피발로일옥시 메틸 에스테르로서 하기 화학식 1의 구조를 가지며, 동물과 사람에 대해 항바이러스 활성을 갖는 것으로 알려져 있다:
Figure 112008048797119-PAT00001
비결정형 또는 무정형의 아데포버 디피복실과 PMEA가 미국 특허 제4,724,233호 및 문헌[Starettet et al., J. Med. Chem (1994) 37, pp1857-1864] 등에 보고된 이후 다양한 아데포버 디피복실의 결정형과 그의 제조방법이 보고되어 왔다. 결정형의 아데포버 디피복실의 일예로서 중국 특허 제CN 1524865A호에는 "결정형 L" 및 그의 제조방법이 기재되어 있다.
중국 특허 제CN 1524865A호는 결정형 L의 XRD 패턴과 DSC 온도 기록도를 개시하고 있는데, 그 XRD 패턴에 의하면 약 7.5, 14.9, 16.4, 18.6, 22.4 및 26.2°의 회절각(2θ값)에서 피크가 나타나며, 결정형 L의 전형적인 특징은 약 22.4 및 26.2°의 회절각에서 피크가 나타나는 데에 있다 (도 1 참조).
또한, 중국 특허 제CN 1524865A호에 기재된 결정형 L의 DSC 온도 기록도에 따르면, 약 96℃ (승온 속도: 10℃/min) 또는 약 92.5 내지 94℃ (승온 속도: 1℃/min)에서 전형적인 DSC 흡열 피크가 발견된다.
중국 특허 제CN 1524865A호에서는 소정의 용매에 아데포버 디피복실을 용해시킨 후 저온, 예를 들어 -70 내지 -5℃의 온도에서 헥산, 사이클로헥산, 석유에테르, 이소프로필렌에테르의 항용매(anti-solvent)에 아데포버 디피복실 용액을 첨가하여, 목적하는 아데포버 디피복실의 결정형 L을 석출시키고 있다.
상술한 바와 같은 저온 조건에서 아데포버 디피복실 용액을 항용매에 투입하는 경우, 투입구 부위에서 과냉각에 의한 아데포버 디피복실의 석출 현상이 일어나, 목적하는 순수한 결정형 L이 아니라 여러가지 결정형이 혼재되어 있는 형태로 결정형이 얻어질 수 있다. 특히 산업적 규모의 생산 공정에서는 항용매에 대한 아 데포버 디피복실 용액의 투입 시간이 길어짐에 따라 목적하지 않은 혼재된 결정형이 얻어질 가능성은 더욱 높아질 수 있다.
[문헌 1] 미국 특허 제4,724,233호.
[문헌 2] Starettet et al., J. Med. Chem (1994) 37, pp1857-1864.
[문헌 3] 중국 특허 제CN 1524865A호.
따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 아데포버 디피복실의 결정형 L을 보다 온화한 조건에서 균일하고 적절한 크기로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은, 아데포버 디피복실이 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸에 용해된 아데포버 디피복실 용액의 제공 단계, 및 상기 용액에 항용매를 첨가하여 L형의 아데포버 디피복실 결정을 생성하는 단계를 포함하는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법에 있어서 상기 이소프로필알코올 또는 상기 아세트산에틸은 상기 아데포버 디피복실의 중량 대 부피의 비로 2배 이상의 양으로 사용될 수 있고, 바람직하게는 상기 이소프로필알코올 또는 상기 아세트산에틸은 상기 아데포버 디피복실의 중량 대 부피의 비로 3 내지 15배의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 제조방법에 있어서 상기 아데포버 디피복실은 상기 이소프로필알코올 또는 상기 아세트산에틸에 약 10 내지 50℃의 온도에서 용해될 수 있다.
또한, 상기 제조방법에 있어서 상기 항용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 및 석유에테르 중에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있다.
또한, 상기 제조방법에 있어서 상기 항용매는 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸의 부피 대 부피의 비로 약 1 내지 15배의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 상기 제조방법에 있어서 상기 결정의 생성은 약 -5℃ 내지 상온의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 기존에 알려진 방법 보다 상대적으로 온화한 조건에서 목적하는 아데포버 디피복실의 결정형 L을 여과 및 건조가 수월하도록 균일하고 적절한 크기로 용이하게 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법은, 아데포버 디피복실 용액을 항용매에 첨가하여 급격하게 결정을 석출(precipitation)시키는 기존의 방법과는 달리, 아데포버 디피복실 용액에 항용매를 첨가하여 결정을 서서히 생성하여 결정화(crystallization)하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 방법을 단계별로 구체적으로 살펴보면 다음과 같다:
<단계 (a)>
단계 (a)에서는, 아데포버 디피복실을 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸에 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 형성한다.
본 발명의 방법에 사용되는 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸의 양은 아데포버 디피복실의 중량 대 부피의 비로 2배 이상이며, 3 내지 15배가 바람직하다. 이때, 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸에 아데포버 디피복실을 쉽게 용해시키 기 위하여 예를 들어 약 10 내지 50℃로 가온할 수 있으며, 녹지 않는 고체가 있을 경우에는 용액을 여과하는 것이 바람직하다.
예를 들어 40℃ 이소프로필알코올 1 mL에 투명하게 용해되는 아데포버 디피복실의 최대 중량은 약 500 내지 600 mg이므로, 40℃에서 이소프로필알코올의 양이 아데포버 디피복실의 중량 대 부피의 비로 2배 이상이면 아데포버 디피복실을 완전히 용해시킬 수 있다. 그러나, 아데포버 디피복실을 용해시키기 위해 최소량의 용매를 사용하면 아데포버 디피복실을 용해시키는 시간이 길어질 수 있고, 또한 용해되지 않는 불순물이 있을 경우 이를 여과하는 과정에서 아데포버 디피복실의 재석출이 일어날 수 있어 최소량보다는 많은 양의 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 용매의 양이 증가할수록 항용매 또한 상대적으로 많이 필요하게 되고, 또한 결정화 과정에서 석출되지 않고 용매에 용해되어 있는 아데포버 디피복실의 양도 증가하여 목적하는 화합물의 수득율이 저하될 수 있기 때문에 상술한 바와 같은 적절한 양의 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
<단계 (b)>
단계 (b)에서는, 상기 단계 (a)에서 얻은 아데포버 디피복실 용액에 항용매를 첨가하고 교반하여 결정을 생성시킨 후 생성된 결정을 여과 및 건조함으로써 목적하는 아데포버 디피복실의 결정형 L을 제조한다.
용액의 결정화는 결정핵 형성과 결정 성장의 두 가지 과정을 통해 이루어지 는데[A. S. Myerson, Handbook of Industrial Crystallization, 2nd ed., 2001, ElsevierScience & Technology Books, p.141], 아데포버 디피복실 용액을 항용매에 첨가하는 경우에는 결정의 성장보다는 결정핵 형성이 과도하게 일어나기 때문에 상대적으로 작은 크기의 결정들이 대량으로 생성된다.
반면, 본 발명에서와 같이 아데포버 디피복실 용액에 항용매를 첨가하게 되면, 적절한 크기 이상의 균일한 크기의 결정들이 생성된다. 이러한 결정들의 경우 작은 크기의 결정들보다 여과시간이 상대적으로 짧고, 여과 후 잔류 용매의 건조 또한 용이하다.
아데포버 디피복실은 열 등에 불안정한 화합물로서, 여과 과정 및 여과 후 잔류 용매를 증발 건조시키는 과정이 짧을수록 바람직한데, 본 발명에서와 같이 아데포버 디피복실 용액에 항용매를 첨가함으로써 이러한 특성을 만족시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 사용되는 항용매는 메탄계 탄화수소류일 수 있으며, 구체적으로는, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 및 석유에테르 중에서 선택된 적어도 하나를 포함할 수 있고, 바람직하게는 헥산 또는 헵탄을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 아데포버 디피복실 용액에 첨가되는 항용매의 양은 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸의 부피 대 부피의 비로 1배 이상이며, 1 내지 15배가 바람직하다. 이때, 목적하는 결정형 L의 생성을 유도하기 위하여 항용매와 함께 결정형 L의 씨드(seed) 결정을 첨가할 수 있다. 또한, 항용매의 양이 1배 미만이면 목적하는 결정 화합물의 수득율이 떨어지고, 목적하는 결정형 L 이외의 다 른 결정형이 생성될 수 있다. 항용매를 많이 사용하면 할수록 목적하는 결정 화합물의 수득율이 증가하게 되나, 15배를 초과할 경우에는 그 증가율이 매우 적어 항용매 사용량 증가에 따른 실익이 적다.
이때, 아데포버 디피복실 용액에 항용매를 가함으로써 생성되는 결정들을 충분히 수득하기 위하여, 아데포버 디피복실을 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸에 용해시키는 온도 보다 낮은 온도, 바람직하게는 예를 들어 약 -5℃ 내지 상온에서 상기 결정화를 위한 교반을 수행할 수 있다.
이후, 생성된 결정의 여과 및 건조는 통상적인 방법에 따라 수행할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 제조방법에 따르면, 기존에 알려진 방법 보다 상대적으로 온화한 조건에서 목적하는 아데포버 디피복실의 결정형 L을 여과 및 건조가 수월하도록 균일하고 적절한 크기로 용이하게 얻을 수 있다.
이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조
실시예 1
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 5 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 펜탄 50 mL를 가하고 빙수욕(0℃)에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.91g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.88%, 순도 분석 조건 - 컬럼: Waters Sperisorb C6, 250 × 4.6 mm, 5μ; 이동상: 70% 아세토니트릴; 검출기 파장: 265 nm; 시료주입량: 20μL; 유속: 1.0 mL/min).
얻어진 결정을 물에 분산시킨 후 마스터사이저 (Mastersizer) 2000 입도 분석기 (말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments)사제)를 통하여 입도 분석을 수행하였다 (입도 분포: d(0.1) 9.375 μm; d(0.5) 31.888 μm; d(0.9) 61.579 μm).
실시예 2
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 5 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헵탄 50 mL를 가하고 빙수욕(0℃)에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.88g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.76%).
실시예 3
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 5 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 석유에테르 50 mL를 가하고 빙수욕(0℃)에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.77g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.66%).
실시예 4
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 5 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 사이클로헥산 50 mL를 가하고 빙수욕(0℃)에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.78g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.41%).
실시예 5
아데포버 디피복실 32 g을 이소프로판올 150 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헥산 1250 mL와 결정형 L의 씨드 결정 0.3 g을 가하고 빙수욕(0℃)에서 22분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 30.3g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.90%).
실시예 6
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 10 mL에 33℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헥산 90 mL를 가하고 빙수욕(0℃)에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.80g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.61%).
실시예 7
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 5 mL에 33℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헥산 50 mL를 가하고 빙수욕(0℃)에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.89g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.86%).
실시예 8
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 2 mL에 40℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헥산 30 mL를 가하고 상온에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.77g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.79%).
실시예 9
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 4 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헥산 30 mL를 가하고 상온에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.80g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.84%).
실시예 10
아데포버 디피복실 1 g을 이소프로판올 5 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헥산 10 mL를 가하고 빙수욕(0℃)에서 20분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.77g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.93%).
실시예 11
아데포버 디피복실 1 g을 아세트산에틸 10 mL에 35℃에서 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액에 헥산 30 mL를 가하고 상온에서 30분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 여과하고 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 0.92g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다 (순도(HPLC법): 99.8%).
비교예 1
중국 특허 제CN 1524865A호에 기재된 바와 동일한 방법을 수행하여 아데포버 디피복실의 결정형 L을 얻었다.
구체적으로는, 아데포버 디피복실 2 g을 디클로로메탄 10 mL에 용해시켜 아데포버 디피복실 용액을 얻었다. 이 용액을 -70℃로 냉각시킨 헥산 100 mL에 가하고 -20 내지 -6℃에서 15분간 교반하였다. 교반을 통해 생성된 고체를 55℃ 열풍 건조기에서 건조하여 1.64g의 아데포버 디피복실 결정을 얻었다.
얻어진 결정을 물에 분산시킨 후 마스터사이저 2000 입도 분석기 (말번 인스트루먼츠사제)를 통하여 입도 분석을 수행하였다 (입도 분포: d(0.1) 12.568 μm; d(0.5) 40.314 μm; d(0.9) 300.159 μm).
실시예 1 및 비교예 1에서 얻어진 결정의 입도 분석 결과로부터, 실시예 1의 결정이 비교예 1의 결정에 비해 훨씬 균일한 입도 분포를 나타냄을 알 수 있다. 또한, 실시예 1의 경우 여과에 약 30초가 소요되고 실시예 5의 경우 약 2분이 소요된 반면, 비교예 1의 경우 약 20분이 소요되는 등 공정 중 여과 시간에 있어서도 차이가 심했다.
시험예: X-선 분말 회절(XRD) 분석 및 시차주사열량법(DSC) 분석
상기 실시예 1 내지 11 및 비교예 1에서 얻어진 아데포버 디피복실 결정들에 대해서 XRD 분석 및 DSC 분석을 수행하였다.
XRD 분석은 미니플렉스(MiniFlex) X-선 분말 회절기(리가쿠(Rigaku)사제)를 통해 수행하였으며, 이때 30kV, 15mA에서 조작되는 CuKα1선(λα1=1.54056Å)을 사용하여 4 내지 40° (또는 60°)의 2θ 값 사이를 분당 10.0°의 스캔 속도를 가지고 측정하였다.
또한, DSC 분석은 DSC Q1000 시차주사열량기(TA 인스트루먼츠(Instruments)사제)를 통해 수행하였으며, 이때 시작 온도 30℃, 종료 온도 120℃, 승온 속도 10℃/min의 조건, 또는 시작 온도 80℃, 종료 온도 110℃, 승온 속도 1℃/min의 조건에서 측정하였다.
실시예 1 내지 11에서 얻어진 결정들의 XRD 패턴 및 DSC 흡열 피크를 비교예 1(중국 특허 제CN 1524865A호)에서 얻어진 결정형 L의 분석 결과(XRD 패턴: 도 1 참조, DSC 흡열 피크: 약 96℃ (승온 속도: 10℃/min) 또는 약 92.5 내지 94℃ (승 온 속도: 1℃/min))와 비교하여 결정들의 결정형을 판정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 실시예 1에서 얻어진 결정의 XRD 패턴 및 DSC 흡열 피크를 각각 도 2 및 3에 나타내었다.
Figure 112008048797119-PAT00002
상기 표 1의 결과로부터, 기존의 방법보다 훨씬 온화한 조건 하에서 실시예 1 내지 11에서 얻어진 결정들은 순수한 아데포버 디피복실의 결정형 L임을 확인할 수 있다.
도 1은 비교예 1(중국 특허 제CN 1524865A호)에 따른 아데포버 디피복실 결정형 L의 XRD 패턴을 나타내고,
도 2는 실시예 1에서 얻어진 결정의 XRD 패턴을 나타내며,
도 3은 실시예 1에서 얻어진 결정의 DSC 흡열 피크를 나타낸다.

Claims (7)

  1. 아데포버 디피복실이 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸에 용해된 아데포버 디피복실 용액의 제공 단계; 및
    상기 용액에 항용매를 첨가하여 L형의 아데포버 디피복실 결정을 생성하는 단계
    를 포함하는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 이소프로필알코올 또는 상기 아세트산에틸은 상기 아데포버 디피복실의 중량 대 부피의 비로 2배 이상의 양으로 사용되는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 이소프로필알코올 또는 상기 아세트산에틸은 상기 아데포버 디피복실의 중량 대 부피의 비로 3 내지 15배의 양으로 사용되는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 아데포버 디피복실은 상기 이소프로필알코올 또는 상기 아세트산에틸에 10 내지 50℃의 온도에서 용해되는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 항용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 및 석유에테르 중에서 선택된 적어도 하나를 포함하는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 항용매는 이소프로필알코올 또는 아세트산에틸의 부피 대 부피의 비로 1 내지 15배의 양으로 사용되는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정의 생성은 -5℃ 내지 상온의 온도 범위에서 수행되는 아데포버 디피복실의 결정형 L의 제조방법.
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