TW202033508A - 貝前列素-314d晶體及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於貝前列腺素-314d之結晶形式II及結晶形式III，及彼等之製備方法。

Description

貝前列素-314D晶體及其製備方法
本發明大體係關於前列環素衍生物之固體形式，且尤其關於貝前列素(Beraprost)-314d之固體結晶形式及其製備方法。
貝前列素係天然前列環素之合成的苯并前列環素類似物，其由四種異構物(貝前列素-314d、貝前列素-314d之對掌異構物、貝前列素-315d及貝前列素-315d之對掌異構物)組成，如以下結構式所示。其中，光學純貝前列素-314d (稱為優貝前列素(Esuberaprost)、APS-314d或BPS-314d)是一種藥理活性異構物，目前在北美洲及歐洲進行臨床試驗，作為吸入式曲前列環素(treprostinil) (Tyvaso®)之附加活性醫藥成分，用於治療諸如肺動脈高壓之疾病。貝前列素-314d之製備已揭示於例如Heterocycles, 2000, 53, 1085-1092、US 8779170及WO 2017/174439等先前技術中。
Figure 02_image001
基於商業考量，貝前列素-314d晶體之穩定固體形式可廣泛用於儲存、裝運及處理方面。此外，具有固定物理化學特性之穩定貝前列素-314d晶體可提供恆定操作參數，例如用於常規醫藥調配物之溶解度及用於藥理學處理之生物可吸收性。WO 2017/174439揭示貝前列素-314d之結晶形式(稱為形式I)。然而，WO 2017/174439並未揭示貝前列素-314d晶體形式I之穩定性資料，不確定是否存在貝前列素-314d晶體形式I之結晶形式變換。因此，無法基於該先前技術評估用於製備穩定貝前列素-314d晶體之習知結晶方法的益處。
因此，需要一種能夠以高效且經濟的方式製備貝前列素-314d晶體之穩定固體形式的結晶方法，其中所得之新穎貝前列素-314d晶體形式可在室溫下儲存時保持穩定，以用於商業用途。
本發明之一方面提供貝前列素-314d晶體形式II之穩定固體形式，及其製備方法。
在一個實施態樣中，本發明提供一種用於製備貝前列素-314d之結晶形式II之方法，該方法包含將貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中，形成均質溶液：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其混合物；降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第二溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及攪拌直至形成沈澱物。
在一個實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d之結晶形式II，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°及16.3±0.2°。
在一個實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d之結晶形式II，其具有包含一吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為大致62.2±1℃且峰最大值為大致67.5±1℃。
本發明之另一方面提供貝前列素-314d晶體形式III之固體形式，及其製備方法。
在一個實施態樣中，本發明提供一種用於製備貝前列素-314d之結晶形式III之方法，該方法包含將貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第三溶劑中，形成均質溶液：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及其混合物；降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第四溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及攪拌直至形成沈澱物。
在一個實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d之結晶形式III，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之XRPD圖：6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°及19.3±0.2°。
在一個實施態樣中，本發明提供結晶貝前列素-314d之結晶形式III，其具有包含一吸熱峰之DSC熱分析圖，其中峰起始溫度為大致61.9±1℃且峰最大值為大致66.2±1℃。
本發明提供貝前列素-314d晶體形式II之固體形式，其可在室溫下儲存時保持穩定而不發生結晶變換，以用於商業用途。另一方面，本發明之貝前列素-314d晶體形式III當保持在室溫下時，將緩慢轉化為形式II。由此進一步證明貝前列素-314d晶體形式II之固體形式係貝前列素-314d之最穩定形式。
貝前列素 - 314d 晶體形式 II 及其製備
在本發明之一實施態樣中，製備貝前列素-314d晶體形式II之方法包含以下步驟： (a)    將粗貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中，形成均質溶液：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其混合物； (b)    降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第二溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物； (c)    攪拌直至形成沈澱物； (d)    濾出沈澱物，藉此分離貝前列素-314d晶體形式II；及 (e)    視情況對貝前列素-314d晶體形式II進行乾燥。
第一溶劑之選擇係關於是否可形成貝前列素-314d晶體形式II的重要因素。在本發明中，用於溶解粗貝前列素-314d之第一溶劑選自由以下組成之群：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其混合物，較佳乙酸乙酯及乙酸異丙酯。第一溶劑之體積可為每1 g粗貝前列素-314d約0.5 ml至約100 ml，較佳約1 ml至約50 ml，且更佳約2 ml至約25 ml。當使用異丙基醚或二氯甲烷作為第一溶劑時，其體積較佳為每1 g粗貝前列素-314d約20 ml或更多。粗貝前列素-314d可在約0℃至約80℃，較佳約10℃至約70℃，且更佳室溫至約60℃範圍內之溫度下溶解於第一溶劑中。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度降至在約-30℃至約60℃，較佳約-20℃至約50℃，且更佳約-10℃至約40℃範圍內之溫度。
在一較佳實施態樣中，選自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物組成之群的第二溶劑之體積可為每1 ml第一溶劑約0.5 ml至約40 ml或約30 ml或約20 ml，較佳約1 ml至約10 ml，且更佳約2 ml至約5 ml。可在約-30℃至約60℃，較佳約-20℃至約50℃，且更佳約-10℃至約40℃範圍內之溫度下添加第二溶劑。
在本發明之一個實施態樣中，可在約-30℃至約60℃，較佳約-20℃至約50℃，且更佳約-10℃至約40℃範圍內之溫度下進行晶體沈澱。在一較佳實施態樣中，混合物係在冰水浴(約0至5℃)中攪拌一段時間，例如約18小時或以上，直至形成沈澱物。
在本發明之一個實施態樣中，濾出沈澱物之步驟包含使用第二溶劑或第一溶劑與第二溶劑之混合物洗滌沈澱物。在混合溶劑中，第一溶劑與第二溶劑之比可為約1:1至約1:100，較佳約1:2至約1:10。
在本發明之一個實施態樣中，貝前列素-314d晶體形式II具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°及16.3±0.2°。在一較佳實施態樣中，該XRPD圖進一步包含在以下2θ反射角處之特徵峰：14.3±0.2°、19.5±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°及26.6±0.2°。更佳地，貝前列素-314d晶體形式II之XRPD圖與圖1一致。貝前列素-314d晶體形式II之特定資料展示於下表1中。 表1
2θ角(°) d值(Å) 相對強度(%)
6.1 14.6 100.0
6.6 13.4 46.1
7.2 12.4 40.9
10.4 8.5 12.9
12.1 7.3 69.0
13.1 6.7 11.1
14.3 6.2 27.6
16.3 5.4 82.4
16.9 5.2 14.5
17.5 5.1 7.4
17.9 5.0 15.8
18.4 4.8 6.0
19.1 4.6 13.8
19.5 4.6 35.0
19.7 4.5 28.5
20.2 4.4 11.0
20.6 4.3 18.2
20.9 4.3 25.4
21.4 4.1 21.9
22.3 4.0 27.8
22.6 3.9 11.9
23.2 3.8 32.4
24.0 3.7 3.5
24.8 3.6 20.6
26.3 3.4 10.3
26.6 3.4 22.0
27.1 3.3 4.1
27.6 3.2 9.2
28.1 3.2 5.2
28.4 3.1 4.8
28.7 3.1 4.6
29.2 3.1 6.5
29.6 3.0 5.4
30.5 2.9 4.0
30.8 2.9 3.4
31.5 2.8 6.6
32.7 2.7 4.3
33.2 2.7 5.8
33.5 2.7 8.0
34.4 2.6 3.6
36.8 2.4 5.7
37.4 2.4 6.5
38.2 2.4 3.6
38.6 2.3 3.8
40.7 2.2 4.2
41.0 2.2 4.8
42.3 2.1 4.9
在一個實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d晶體形式II，其具有實質上如圖1所示之XRPD圖。
在一個實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d結晶形式II，其具有包含一吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為大致62.2±1℃且峰最大值為大致67.5±1℃。在一較佳實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d晶體形式II，其具有實質上如圖2中所示之DSC熱分析圖。
歸因於本發明方法中所使用的有機溶劑系統，所沈澱之貝前列素-314d晶體形式II具有緻密固體特徵，且因此易於濾出。此外，可在室溫下在高真空下容易地移除殘餘溶劑。
另外，貝前列素-314d晶體形式II係穩定的結晶形式，其展現良好穩定性，即使在正常儲存溫度(約-20℃)下置放六個月後，亦不含其他結晶形式或雜質降解產物。 貝前列素 - 314d 晶體形式 III 及其製備
在本發明之一實施態樣中，製備貝前列素-314d晶體形式III之方法包含以下步驟： (a)       將粗貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第三溶劑中，形成均質溶液：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及其混合物； (b)      降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第四溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物； (c)       攪拌直至形成沈澱物； (d)      濾出沈澱物，藉此分離貝前列素-314d晶體形式III；及 (e)       視情況對貝前列素-314d晶體形式III進行乾燥。
第三溶劑之選擇係關於是否可形成結晶貝前列素-314d晶體形式III的重要因素。在本發明中，用於溶解粗貝前列素-314d之第三溶劑選自由以下組成之群：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及其混合物，較佳甲基第三丁基醚及二氯甲烷。第三溶劑之體積可為每1 g粗貝前列素-314d約0.5 ml至約100 ml，較佳約1 ml至約50 ml，且更佳約2 ml至約25 ml。當使用異丙基醚或二氯甲烷作為第三溶劑時，其體積較佳為每1 g粗貝前列素-314d約20 ml或更多。粗貝前列素-314d可在約0℃至約80℃，較佳約10℃至約70℃，且更佳室溫至約60℃範圍內之溫度下溶解於第三溶劑中。
在本發明之一個實施態樣中，均質溶液之溫度降至在約0℃至約60℃，較佳約10℃至約50℃，且更佳約20℃至約40℃範圍內之溫度。
在一較佳實施態樣中，選自由戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物組成之群的第四溶劑之體積可為每1 ml第三溶劑約0.5 ml至約40 ml或約30 ml或約20 ml，較佳約1 ml至約10 ml，且更佳約2 ml至約5 ml。可在約0℃至約60℃，較佳約10℃至約50℃，且更佳約20℃至約40℃範圍內之溫度下添加第四溶劑。
在本發明之一個實施態樣中，可在約0℃至約60℃，較佳約10℃至約50℃，且更佳約20℃至約40℃範圍內之溫度下進行晶體沈澱。在一較佳實施態樣中，混合物係在室溫(約20至25℃)中攪拌一段時間，例如約18小時或以上，直至形成沈澱物。
在本發明之一個實施例中，濾出沈澱物之步驟包含使用第四溶劑或第三溶劑與第四溶劑之混合物洗滌沈澱物。在混合溶劑中，第三溶劑與第四溶劑之比可為約1:1至約1:100，較佳約1:2至約1:10。
在本發明之一個實施態樣中，貝前列素-314d晶體形式III具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之XRPD圖：6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°及19.3±0.2°。在一較佳實施態樣中，XRPD圖進一步包含在以下2θ反射角處之特徵峰：11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°及24.8±0.2°。更佳地，貝前列素-314d晶體形式III之XRPD圖與圖3一致。貝前列素-314d晶體形式III之特定資料展示於下表2中。 表2
2θ角(°) d值(Å) 相對強度(%)
6.2 14.2 100.0
7.2 12.3 49.4
9.3 9.5 3.7
10.2 8.7 11.8
11.9 7.4 18.5
12.4 7.1 60.6
14.3 6.2 18.1
15.7 5.6 45.9
17.5 5.1 16.3
17.9 5.0 14.7
18.7 4.7 24.9
19.3 4.6 41.2
20.4 4.4 19.4
21.5 4.1 15.1
22.6 3.9 18.9
23.0 3.9 19.0
23.7 3.8 5.6
24.1 3.7 5.4
24.8 3.6 14.4
27.1 3.3 11.2
27.9 3.2 6.0
28.8 3.1 3.9
30.4 2.9 4.5
31.6 2.8 5.1
34.1 2.6 4.0
35.8 2.5 3.9
36.2 2.5 5.3
37.8 2.4 5.1
39.0 2.3 3.3
在一個實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d晶體形式III，其具有實質上如圖3中所示之XRPD圖。
在一個實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d晶體形式III，其具有包含一吸熱峰之DSC熱分析圖，其中峰起始溫度為大致61.9±1℃且峰最大值為大致66.2±1℃。在一較佳實施態樣中，本發明提供貝前列素-314d晶體形式III，其具有實質上如圖4中所示之DSC熱分析圖。 貝前列素 - 314d 晶體形式 II 之穩定性
對於在治療領域中之應用，具有穩定物理化學特性之在室溫下最穩定的結晶形式較佳，且通常選擇用於醫藥調配物及治療。
在一個實施態樣中，貝前列素-314d晶體形式II係穩定的結晶形式，其在正常儲存溫度(約-20℃)下儲存六個月期間展現良好穩定性，且不含其他結晶形式。
在一個實施態樣中，貝前列素-314d晶體形式II係穩定的結晶形式，其在室溫(約20℃至25℃)下儲存六個月期間展現良好穩定性，且不含其他結晶形式。
在一個實施態樣中，貝前列素-314d晶體形式III在室溫下並非穩定的結晶形式。如圖5所示，在室溫下保持至多1天時，貝前列素-314d晶體形式III將轉化為貝前列素-314d晶體形式II。此結果表示貝前列素-314d晶體形式II係在室溫下為最穩定的結晶形式。
因此，貝前列素-314d晶體形式II係在室溫下最穩定的結晶形式，不會發生結晶形式變換，該晶體形式II可提供穩定物理化學特性以應用於醫藥調配物，且基於商業考慮，具有將其廣泛且安全地用於儲存、裝運及處理之優勢。實例
X射線粉末繞射(XRPD)分析：在具有固定發散狹縫及1D LYNXEYE偵測器之Bruker D2 PHASER繞射儀上收集XRPD圖。將樣品(大約100 mg)平坦置放於試樣夾上。使用CuKα輻射在10 mA及30 kV之能量下在5°至50°之2θ範圍內分析所製備之樣品，步長為0.02度且階躍時間為1秒。藉由發散光束鎳濾波器移除CuKβ輻射。
差示掃描量熱法(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC 25儀器上收集DSC熱分析圖。將樣品(大約5 mg)稱入具有捲曲閉合之鋁蓋的鋁盤。在氮氣流動(大約50 ml/min)下以10℃/min之掃描速率自10℃至100℃分析所製備之樣品。在量測之前藉由銦(In)校準熔融溫度及熔化熱。實例 1 粗貝前列素-314d之製備
將2,3,3a,8b-四氫-2-羥基-1-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-1H-環戊[b]苯并呋喃-5-丁酸甲酯(50.0 g，121.2 mmol)溶解於200 ml甲醇中，接著添加200 ml 1 N氫氧化鈉/水溶液，且攪拌2小時。藉由酸鹼萃取分離反應混合物，且在真空下蒸發掉溶劑。藉由矽膠層析使用己烷與乙酸乙酯之混合物作為梯度溶離劑純化粗產物，獲得33.2 g粗貝前列素-314d。實例 2 貝前列素-314d晶體形式II之製備
將粗貝前列素-314d (1.00 g，來自實例1)及乙酸乙酯(10 ml)加熱至40℃以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正己烷(20 ml)，將混合物在冰水浴中攪拌18小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.75 g貝前列素-314d晶體形式II。XRPD及DSC結果與圖1及圖2中所展示的相同。實例 3 貝前列素-314d晶體形式II之製備
將粗貝前列素-314d (1.00 g，來自實例1)及乙酸異丙酯(20 ml)加熱至40℃以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正庚烷(40 ml)，將混合物在冰水浴中攪拌22小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.73 g貝前列素-314d晶體形式II。XRPD及DSC結果與圖1及圖2中所展示的相同。實例 4 貝前列素-314d晶體形式II之製備
將粗貝前列素-314d (0.50 g，來自實例1)及丙酮(7.5 ml)加熱至40℃以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正戊烷(15 ml)，將混合物在冰水浴中攪拌20小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.36 g貝前列素-314d晶體形式II。XRPD及DSC結果與圖1及圖2中所展示的相同。實例 5 貝前列素-314d晶體形式III之製備
將粗貝前列素-314d (1.00 g，來自實例1)及甲基第三丁基醚(15 ml)加熱至40℃以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正己烷(30 ml)，將混合物在室溫下攪拌18小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.74 g貝前列素-314d晶體形式III。XRPD及DSC結果與圖3及圖4中所展示的相同。實例 6 貝前列素-314d晶體形式III之製備
將粗貝前列素-314d (0.5 g，來自實例1)及甲基第三丁基醚(10 ml)加熱至40℃以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正庚烷(20 ml)，將混合物在室溫下攪拌20小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.37 g貝前列素-314d晶體形式III。XRPD及DSC結果與圖3及圖4中所展示的相同。實例 7 貝前列素-314d晶體形式III之製備
將粗貝前列素-314d (0.5 g，來自實例1)及二氯甲烷(10 ml)加熱至40℃以溶解且隨後冷卻至室溫。緩慢逐滴添加正戊烷(20 ml)，將混合物在室溫下攪拌20小時直至發生固體沈澱。之後，將所得懸浮物過濾且清洗，隨後在室溫下在高真空下乾燥24小時，得到0.35 g貝前列素-314d晶體形式III。XRPD及DSC結果與圖3及圖4中所展示的相同。實例 8 由貝前列素-314d晶體形式III至形式II之結晶形式變換
將貝前列素-314d晶體形式III (0.5 g，來自實例5)置於玻璃小瓶中，且在室溫下等溫放置1天。之後，如圖5中所示，貝前列素-314d晶體形式III完全轉化為貝前列素-314d晶體形式II。
圖1展示貝前列素-314d晶體形式II之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖2展示貝前列素-314d晶體形式II之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
圖3展示貝前列素-314d晶體形式III之X射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖4展示貝前列素-314d晶體形式III之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖。
圖5展示在室溫下持續1天，由貝前列素-314d晶體形式III至形式II之結晶形式變換。

Claims (14)

  1. 一種貝前列素-314d之結晶形式II，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.1±0.2°、6.6±0.2°、7.2±0.2°、12.1±0.2°及16.3±0.2°。
  2. 如請求項1之貝前列素-314d之結晶形式II，其中該XRPD圖另包含在以下2θ反射角處之特徵峰：14.3±0.2°、19.5±0.2°、19.7±0.2°、20.6±0.2°、20.9±0.2°、21.4±0.2°、22.3±0.2°、23.2±0.2°、24.8±0.2°及26.6±0.2°。
  3. 如請求項1之貝前列素-314d之結晶形式II，其中該XRPD圖實質上如圖1所示。
  4. 如請求項1之貝前列素-314d之結晶形式II，其另具有包含一吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為約62.2±1℃且峰最大值為約67.5±1℃。
  5. 如請求項4之貝前列素-314d之結晶形式II，其中該DSC熱分析圖實質上如圖2所示。
  6. 一種用於製備如請求項1之貝前列素-314d之結晶形式II之方法，其包含以下步驟： 將貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第一溶劑中，形成均質溶液：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、甲基異丁基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲苯、二甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其混合物； 降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第二溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及 在冰浴中攪拌直至形成沈澱物， 其限制條件為當使用異丙基醚或二氯甲烷作為該第一溶劑時，該第一溶劑之體積為每1 g貝前列素-314d約20 ml或更多。
  7. 如請求項6之方法，其另包含以下步驟： 加入該第二溶劑或該第一溶劑與該第二溶劑之混合物以洗滌該沈澱物； 濾出該沈澱物，藉此分離貝前列素-314d之晶體形式II；及 視情況對該貝前列素-314d之晶體形式II進行乾燥。
  8. 一種貝前列素-314d之結晶形式III，其具有在以下2θ反射角處展現其五個最強特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖：6.2±0.2°、7.2±0.2°、12.4±0.2°、15.7±0.2°及19.3±0.2°。
  9. 如請求項8之貝前列素-314d之結晶形式III，其中該XRPD圖另包含在以下2θ反射角處之特徵峰：11.9±0.2°、14.3±0.2°、17.5±0.2°、17.9±0.2°、18.7±0.2°、20.4±0.2°、21.5±0.2°、22.6±0.2°、23.0±0.2°及24.8±0.2°。
  10. 如請求項8之貝前列素-314d之結晶形式III，其中該XRPD圖實質上如圖3所示。
  11. 如請求項8之貝前列素-314d之結晶形式III，其另具有包含一吸熱峰之差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖，其中峰起始溫度為約61.9±1℃且峰最大值為約66.2±1℃。
  12. 如請求項11之貝前列素-314d之結晶形式III，其中該DSC熱分析圖實質上如圖4所示。
  13. 一種用於製備如請求項8之貝前列素-314d之結晶形式III之方法，其包含以下步驟： 將貝前列素-314d溶解於選自由以下組成之群的第三溶劑中，形成均質溶液：乙醚、異丙基醚、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二氯甲烷及其混合物； 降低溫度及/或將選自由以下組成之群的第四溶劑添加至均質溶液中：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷及其混合物；及 在室溫下攪拌直至形成沈澱物， 其限制條件為當使用異丙基醚或二氯甲烷作為該第三溶劑時，該第三溶劑之體積為每1 g貝前列素-314d約20 ml或更多。
  14. 如請求項13之方法，其另包含以下步驟： 加入該第四溶劑或該第三溶劑與該第四溶劑之混合物以洗滌該沈澱物； 濾出該沈澱物，藉此分離貝前列素-314d之晶體形式III；及 視情況對該貝前列素-314d之晶體形式III進行乾燥。
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