JP2020530456A - 医薬組成物を製造する方法 - Google Patents
医薬組成物を製造する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020530456A JP2020530456A JP2020506873A JP2020506873A JP2020530456A JP 2020530456 A JP2020530456 A JP 2020530456A JP 2020506873 A JP2020506873 A JP 2020506873A JP 2020506873 A JP2020506873 A JP 2020506873A JP 2020530456 A JP2020530456 A JP 2020530456A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carbetocin
- acetonitrile
- ratio
- liquids
- crystalline form
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N carbetocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSCCCC(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(OC)C=C1 NSTRIRCPWQHTIA-DTRKZRJBSA-N 0.000 claims abstract description 192
- 229960001118 carbetocin Drugs 0.000 claims abstract description 192
- 108700021293 carbetocin Proteins 0.000 claims abstract description 190
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 141
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 65
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 14
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910017488 Cu K Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910017541 Cu-K Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 2
- BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(piperidin-3-ylamino)pyrimidin-4-yl]imidazol-4-yl]acetonitrile Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C=1N(C(=CN=1)CC#N)C1=NC(=NC=C1)NC1CNCCC1)C(F)(F)F BWSQKOKULIALEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(4s)-2-amino-1,4-dimethyl-6-oxo-5h-pyrimidin-4-yl]phenyl]-5-chloropyrimidine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(N)N(C)C(=O)C[C@@]1(C)C1=CC=CC(NC(=O)C=2N=CC(Cl)=CN=2)=C1 VZUGBLTVBZJZOE-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 4
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 4
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 4
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004279 Oxytocin receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000876 Oxytocin receptors Proteins 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- -1 methyloxyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000002352 surface water Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N O-methyl-L-tyrosine Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 231100000867 compulsive behavior Toxicity 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000002692 epidural anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012521 purified sample Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002693 spinal anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000005092 sublimation method Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/16—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
Description
凍結乾燥は、溶液からペプチドを単離するために当技術分野で最も一般的に使用されている技術である。これは主に、この技術がよく知られており、再現性があり、実施しやすいからである。さらに、ペプチドの安定性は、通常低温で増大する。
ステップi:合成
Ferring B.V.のWO2009/122285(国際特許出願第PCT/IB2009/005351号)に記載されているものと類似した合成法によって、純度約91%の粗製カルベトシンを得た。
ステップi)で得た粗製カルベトシン60mgを、エチレングリコール(第1液体):アセトニトリル(第2液体)の30:70(v/v)混合物0.6mLに40℃で溶解した。次いで容器に形態I(溶媒和)カルベトシン結晶を入れた。シード添加は必要ないが、結晶化を促進する可能性があることが理解されたい。
ステップii)で得た溶液を、40℃に加熱し、この温度で30分間保持した。次いで混合物を遠心分離によってろ過して、不溶性不純物を除去した。次いで混合物を40℃で30分間撹拌し、1時間にわたって5℃まで冷却し、次いで連続的に撹拌しながら5℃で終夜保持した。
ステップi:合成
Ferring B.V.のWO2009/122285(国際特許出願第PCT/IB2009/005351号)に記載されているものと類似した合成法によって、純度約91%の粗製カルベトシンを得た。
ステップi)で得た粗製カルベトシン60mgを、エチレングリコール(第1液体):アセトニトリル(第2液体)の30:70(v/v)混合物0.6mLに40℃で溶解した。次いで容器に形態I(溶媒和)カルベトシン結晶を入れた。シード添加は必要ないが、結晶化を促進する可能性があることが理解されたい。
十分なアセトニトリルを加えて、エチレングリコール:アセトニトリルの比を6.7:93.3(v/v)に調整した。
ステップiii)で得た溶液を、40℃に加熱し、この温度で30分間保持した。次いで混合物を遠心分離によってろ過して、任意の不溶性不純物を除去した。次いで混合物を40℃で30分間撹拌し、1時間にわたって5℃まで冷却し、次いで連続的に撹拌しながら5℃で終夜保持した。
実施例1および2によって生成した結晶化物質に存在するエチレングリコールを除去するために、実施例1または実施例2の結晶化物質を脱溶媒和および乾燥させた。
粗製カルベトシン(純度約91.3%)約300mgに、あらかじめ調製した30%エチレングリコール:70%アセトニトリル(v/v)溶媒混合物3mLを加え、連続的に撹拌しながら混合物を30分間40℃に加熱した。
ステップi:合成
Ferring B.V.のWO2009/122285(国際特許出願第PCT/IB2009/005351号)に記載されているものと類似した合成法によって、純度約93.5%の粗製カルベトシンを得た。
酢酸緩衝液、25mM、pH5.5を、酢酸ナトリウム三水和物、氷酢酸および超純水から調製した。ステップi)で得た粗製カルベトシン354mgを、酢酸緩衝液16.6mLに溶解させた。溶液を0.22μM PVDFシリンジフィルターでろ過し、溶液の500μL部分をバイアルに分取し、その後それを密封した。カルベトシン溶液のpHは、5.3だった。
ステップii)で得た溶液を、40℃に加熱し、この温度で密封バイアル中に保持した。3日後、バイアルを取り出し、エッペンドルフガラスピペットを用いて溶液を穏やかに吸引しバイアルに戻して、それによって結晶化のためのシードをいくらか作成した。ピペッティング後、バイアルを再度密封し、40℃で保持した。9日後、結晶様の外観をもつ粒子が形成した。沈殿した物質を単離した。
Claims (23)
- 結晶形態のカルベトシン。
- 溶媒和結晶形態のカルベトシン。
- 脱溶媒和結晶形態のカルベトシン。
- 約4.83、7.43、9.20、17.87、19.60、20.43および21.34度の2θ(Cu−K)におけるX線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項1または請求項2に記載のカルベトシン。
- 図1に例示されているX線粉末回折パターンによって実質的に特徴づけられる、請求項1、2または4のいずれか一項に記載のカルベトシン。
- 約4.11、4.39、5.60、7.45、17.75、19.16および19.45度の2θ(Cu−K)におけるX線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項1または請求項3に記載のカルベトシン。
- 図2に例示されているX線粉末回折パターンによって実質的に特徴づけられる、請求項1、3および6のいずれか一項に記載のカルベトシン。
- 約4.34、6.43、8.66、17.37、19.03、および19.39度の2θ(Cu−Kα1)におけるX線粉末回折ピークによって特徴づけられる、請求項1、2または3のいずれか一項に記載のカルベトシン。
- 結晶形態のカルベトシンを製造する方法であって、カルベトシンを結晶化させるステップを含む、方法。
- 結晶形態のカルベトシンが、カルベトシンおよび1種または複数の液体を含む混合物から結晶化され、1種または複数の液体が、任意選択で、エチレングリコール、アセトニトリル、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、1,2−プロパンジオールおよびジメチルホルムアミドからなる群の1種または複数、例えばエチレングリコールとアセトニトリルの混合物、例えばエタノール、エチレングリコールおよびアセトニトリルの混合物を含む、請求項9に記載の方法。
- 結晶形態のカルベトシンが、カルベトシンおよび1種または複数の液体を含む混合物から結晶化され、1種または複数の液体が、水および水性酢酸緩衝液の一方または両方を含む、請求項9に記載の方法。
- 結晶形態のカルベトシンが、カルベトシンおよび1種もしくは複数の液体を含む混合物を、例えば40℃〜5℃に冷却することによって、またはカルベトシンおよび1種もしくは複数の液体を含む混合物の温度を、例えば40℃から5℃に、および5℃から40℃にサイクルさせることによって得られる、請求項10に記載の方法。
- 1種または複数の液体が、エチレングリコールおよびアセトニトリルを1:99〜50:50の比、例えば2:98〜40:60の比、例えば3:97〜35:65の比、例えば5:95〜35:65の比、例えば8:92〜30:70の比、例えば10:90〜30:70の比、例えば15:85〜25:75の比、例えば17.5:82.5〜22.5:77.5の比、例えば約20:80の比で含む、請求項10または請求項12に記載の方法。
- 貧溶媒をカルベトシンおよび1種または複数の液体を含む混合物に加えるさらなるステップを含み、貧溶媒がアセトニトリルであってもよい、請求項10、12または13のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶形態のカルベトシンが、カルベトシンおよび1種または複数の液体を含む混合物を、カルベトシンを結晶化させるために、3〜100日、例えば3〜60日、例えば7〜12日間、少なくとも15℃、例えば20℃、例えば30℃、例えば40℃の温度に維持することによって得られる、請求項11に記載の方法。
- 1種または複数の液体が、エチレングリコールとアセトニトリルの混合物を含み、貧溶媒がアセトニトリルを含む、請求項14に記載の方法。
- 1種または複数の液体が、エチレングリコールおよびアセトニトリルを15:85〜25:75の比、例えば17.5:82.5〜22.5:77.5の比、例えば約20:80の比で含み、ここでアセトニトリル貧溶媒を加えると、エチレングリコール対アセトニトリルの比が、1:99〜30:70の比、例えば2:98〜25:75の比、例えば3:97〜20:80の比、例えば5:95〜20:80の比、例えば5:95〜15:85の比、例えば7.5:92.5〜12.5:87.5の比、例えば約10:90の比に変わる、請求項16に記載の方法。
- カルベトシンおよび1種または複数の液体を含む混合物に結晶、例えばカルベトシン結晶をシード添加するさらなるステップを含む、請求項9から17のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶形態のカルベトシンを脱溶媒するさらなるステップを含み、カルベトシンを乾燥させてもよい、請求項9から18のいずれか一項に記載の方法。
- 結晶形態のカルベトシンの脱溶媒が、結晶形態のカルベトシンを貧溶媒、例えばアセトニトリル中で洗浄することによって実施され、当該脱溶媒が、20℃以下、例えば−30℃〜20℃、例えば−20℃〜20℃、例えば−10℃〜20℃、例えば−5℃〜15℃、例えば0℃〜10℃、例えば約5℃の温度で実施されてもよい、請求項19に記載の方法。
- 請求項1から8のいずれかに記載のカルベトシンまたは請求項9から20のいずれかに記載の方法に従って作製されたカルベトシンを含む医薬組成物。
- 医薬品として使用するための、請求項21に記載の医薬組成物。
- 神経障害または生殖障害の治療に使用するため、例えばプラーダー−ヴィリ症候群の治療に使用するため;あるいは例えば乳児の経腟分娩、帝王切開による乳児の分娩後の例えば子宮弛緩症の治療または予防に使用するため;あるいは分娩後出血(PPH)を発症する危険性がある患者の子宮弛緩症の治療または予防に使用するため;および/または経腟分娩後の過度の出血の治療または予防に使用するための、請求項22に記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023118771A JP2023153862A (ja) | 2017-08-11 | 2023-07-21 | 医薬組成物を製造する方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17186048 | 2017-08-11 | ||
EP17186048.9 | 2017-08-11 | ||
PCT/EP2018/071832 WO2019030412A1 (en) | 2017-08-11 | 2018-08-10 | PROCESS FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATION |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023118771A Division JP2023153862A (ja) | 2017-08-11 | 2023-07-21 | 医薬組成物を製造する方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020530456A true JP2020530456A (ja) | 2020-10-22 |
JP2020530456A5 JP2020530456A5 (ja) | 2021-09-16 |
Family
ID=59631598
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020506873A Pending JP2020530456A (ja) | 2017-08-11 | 2018-08-10 | 医薬組成物を製造する方法 |
JP2023118771A Pending JP2023153862A (ja) | 2017-08-11 | 2023-07-21 | 医薬組成物を製造する方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023118771A Pending JP2023153862A (ja) | 2017-08-11 | 2023-07-21 | 医薬組成物を製造する方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10981955B2 (ja) |
EP (1) | EP3665183A1 (ja) |
JP (2) | JP2020530456A (ja) |
KR (1) | KR102704660B1 (ja) |
CN (1) | CN110997697A (ja) |
AU (1) | AU2018312956B2 (ja) |
BR (1) | BR112020001832A2 (ja) |
CA (1) | CA3070262A1 (ja) |
RU (1) | RU2020107687A (ja) |
WO (1) | WO2019030412A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024085235A1 (ja) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | 中外製薬株式会社 | 環状ペプチドの結晶の製造方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019030412A1 (en) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Ferring B.V. | PROCESS FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATION |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4819318B1 (ja) * | 1970-04-17 | 1973-06-12 | ||
CN103992390A (zh) * | 2013-09-10 | 2014-08-20 | 杭州诺泰制药技术有限公司 | 一种合成卡贝缩宫素的方法 |
CN104650193A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-27 | 南京新百药业有限公司 | 一种缩宫素重结晶方法 |
CN104744567A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-07-01 | 上海吉尔多肽有限公司 | 一种卡贝缩宫素的纯化方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20010010393A (ko) * | 1999-07-20 | 2001-02-05 | 김윤 | 소수성 고분자와 친수성 고분자의 생분해성 블록 공중합체 및이를 포함하는 약물 전달체 조성물 |
CN1733727A (zh) * | 2000-06-28 | 2006-02-15 | 特瓦制药工业有限公司 | 结晶卡维地洛、其制备方法、药物组合物和制药用途 |
US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
US8673841B2 (en) * | 2008-03-31 | 2014-03-18 | Ferring B.V. | Oxytocin analogues |
CN101531705B (zh) | 2009-04-21 | 2012-05-23 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种纯化卡贝缩宫素的方法 |
JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
CN102977192A (zh) | 2012-12-06 | 2013-03-20 | 安徽工程大学 | 一种卡贝缩宫素的纯化方法 |
CR20160562A (es) | 2014-06-06 | 2017-01-06 | Hoffmann La Roche | Péptidos como agonistas de la oxitocina |
ES2970059T3 (es) | 2014-09-19 | 2024-05-24 | Ferring Bv | Método de tratamiento del síndrome de Prader-Willi |
CN104592362A (zh) | 2015-01-05 | 2015-05-06 | 苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司 | 卡贝缩宫素的合成工艺 |
CN104892731A (zh) * | 2015-06-30 | 2015-09-09 | 浙江天顺生物科技有限公司 | 一种缩宫素多肽的合成方法 |
CN106854230A (zh) * | 2015-12-08 | 2017-06-16 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种固相片段法合成卡贝缩宫素 |
CN106831951A (zh) * | 2017-01-11 | 2017-06-13 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 一种缩宫素的纯化方法 |
WO2019030412A1 (en) | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Ferring B.V. | PROCESS FOR PRODUCING PHARMACEUTICAL PREPARATION |
-
2018
- 2018-08-10 WO PCT/EP2018/071832 patent/WO2019030412A1/en unknown
- 2018-08-10 CN CN201880051931.0A patent/CN110997697A/zh active Pending
- 2018-08-10 CA CA3070262A patent/CA3070262A1/en active Pending
- 2018-08-10 US US16/637,499 patent/US10981955B2/en active Active
- 2018-08-10 RU RU2020107687A patent/RU2020107687A/ru unknown
- 2018-08-10 AU AU2018312956A patent/AU2018312956B2/en active Active
- 2018-08-10 EP EP18749832.4A patent/EP3665183A1/en active Pending
- 2018-08-10 KR KR1020207007027A patent/KR102704660B1/ko active IP Right Grant
- 2018-08-10 BR BR112020001832-5A patent/BR112020001832A2/pt unknown
- 2018-08-10 JP JP2020506873A patent/JP2020530456A/ja active Pending
-
2021
- 2021-04-15 US US17/231,889 patent/US11673918B2/en active Active
-
2023
- 2023-05-02 US US18/142,470 patent/US20230357322A1/en active Pending
- 2023-07-21 JP JP2023118771A patent/JP2023153862A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4819318B1 (ja) * | 1970-04-17 | 1973-06-12 | ||
CN103992390A (zh) * | 2013-09-10 | 2014-08-20 | 杭州诺泰制药技术有限公司 | 一种合成卡贝缩宫素的方法 |
CN104650193A (zh) * | 2015-01-28 | 2015-05-27 | 南京新百药业有限公司 | 一种缩宫素重结晶方法 |
CN104744567A (zh) * | 2015-03-12 | 2015-07-01 | 上海吉尔多肽有限公司 | 一种卡贝缩宫素的纯化方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 240, no. 11, JPN6022027127, 1965, pages 4264 - 4266, ISSN: 0005156661 * |
平山令明, 有機化合物結晶作製ハンドブック, JPN6014035600, 2008, pages 17 - 23, ISSN: 0004818465 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2024085235A1 (ja) * | 2022-10-20 | 2024-04-25 | 中外製薬株式会社 | 環状ペプチドの結晶の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11673918B2 (en) | 2023-06-13 |
WO2019030412A1 (en) | 2019-02-14 |
KR20200039750A (ko) | 2020-04-16 |
RU2020107687A (ru) | 2021-09-13 |
US20210309699A1 (en) | 2021-10-07 |
CA3070262A1 (en) | 2019-02-14 |
RU2020107687A3 (ja) | 2022-03-29 |
US20200216500A1 (en) | 2020-07-09 |
CN110997697A (zh) | 2020-04-10 |
BR112020001832A2 (pt) | 2020-07-28 |
AU2018312956A1 (en) | 2020-02-06 |
KR102704660B1 (ko) | 2024-09-06 |
US20230357322A1 (en) | 2023-11-09 |
JP2023153862A (ja) | 2023-10-18 |
AU2018312956B2 (en) | 2022-03-10 |
US10981955B2 (en) | 2021-04-20 |
EP3665183A1 (en) | 2020-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230357322A1 (en) | Method of manufacturing a pharmaceutical composition | |
US10669256B2 (en) | Crystalline forms of lasmiditan, preparation methods, pharmaceutical compositions and uses thereof | |
AU2017304887A1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
JP2019509308A (ja) | 1−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−((3−フルオロフェニル)スルホニル)−4−メトキシ−1h−ピロール−3−イル)−n−メチルメタンアミン塩の新規な結晶形 | |
KR20170078710A (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
CN114555605A (zh) | 阿伐普利尼的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法 | |
US11434204B2 (en) | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3-cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-N-cyclopropyl-4-methylbenzamide | |
WO2019056003A1 (en) | CO-CRYSTALS FROM NEFLAMAPIMOD (VX -745) | |
WO2020147852A9 (zh) | 抗抑郁药物sage-217的晶型及其制备方法 | |
WO2021084260A1 (en) | Crystalline entrectinib anhydrate and monohydrate forms; crystalline entrectinib thf, nitromethane, isopropyl acetate and methanol solvate forms; processes for preparing a crystalline entrectinib anhydrate form | |
CN107698563B (zh) | 制备马来酸来那替尼晶型的方法 | |
CN114026088A (zh) | Jak2抑制剂的结晶形式 | |
TWI727517B (zh) | 貝前列素-314d晶體及其製備方法 | |
CN113149998B (zh) | 2-吲哚啉螺环酮类化合物或其盐、溶剂合物的无定形形式或结晶形式 | |
WO2005122698A2 (en) | Novel stable polymorphic forms of tiagabine hydrochloride | |
TW201720818A (zh) | 哌嗪化合物的新穎結晶 | |
CN109415325B (zh) | 制备3-[5-氨基-4-(3-氰基苯甲酰基)-吡唑-1-基]-n-环丙基-4-甲基苯甲酰胺的多晶型的方法 | |
CA2944150A1 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-met inhibitor | |
KR20240135640A (ko) | 뉴로키닌-1 길항제 전구약물 화합물의 결정형 | |
CN114174295A (zh) | 维奈托克的多晶型体和用于制备该多晶型体的方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210806 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210806 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220623 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220705 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220930 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221202 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230721 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230728 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230929 |