CN106831951A

CN106831951A - 一种缩宫素的纯化方法

Info

Publication number: CN106831951A
Application number: CN201710020243.5A
Authority: CN
Inventors: 郑爱; 陈昀; 张瑾; 林文龙; 李立标
Original assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: BANGBU FENGYUAN MEDICINE SCI-TECH DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2017-01-11
Filing date: 2017-01-11
Publication date: 2017-06-13

Abstract

本发明公开一种缩宫素的纯化方法，涉及药物合成与提纯技术领域。本发明的缩宫素纯化方法是以化学合成法制备的缩宫素水溶液为原料，通过将缩宫素水溶液浓缩、添加有机溶剂溶解、降温结晶，过滤，烘干的方法起到纯化和精制缩宫素的目的。本发明方法操作简单，降低了生产成本，制得的缩宫素纯度高，提高了企业生产效率，且本发明使用单一有机溶剂，毒性小，易于有机溶剂的回收、再利用，对环境影响小，适合工业化应用。

Description

一种缩宫素的纯化方法

技术领域

本发明涉及化工领域，具体的，涉及一种缩宫素的纯化方法。

背景技术

缩宫素又称催产素，是一个由8种氨基酸组成的含有一个二硫键的九肽化合物。缩宫素是哺乳动物和人垂体后叶激素的主要成分之一，也是一种较常用的妇科药物，临床主要用于引产、产后出血、子宫复位不良及促使排乳等。缩宫素的生产，过去主要通过对猪、牛脑垂体的组织提取进行，现阶段随着多肽化学合成方法的发展，主要通过化学合成的方法进行。合成方法中经历多次的基团保护和去保护，及催化剂的加入都易残留在最终的产品中不易去除。

目前，缩宫素的分离纯化主要采用两步反相色谱的方法进行，先采用中低压反相色谱进行脱盐和富集，再通过高压反相色谱精细纯化，由于反相介质的低回收利用率导致分离纯化成本居高不下，分离纯化成本占到缩宫素产品成本的二分之一左右。也有人提出采用重结晶的方法进行(CN 104650193 A)，通过缩宫素在两种混合溶剂中溶解度差异，采用逐渐挥发除去一种溶剂后，使缩宫素进行析晶。该种方法使用了混合溶剂，不利于溶剂的回收及套用。另外该方法中使用丙酮于30℃挥发2h，甲醇于30～40℃挥发，乙醇30℃挥发。首先丙酮沸点56.5℃，甲醇沸点64.7℃，乙醇78.3℃，在30～40℃下短时间内难以大量挥发。其次该方法中使用了甲醇、乙腈作为溶剂，甲醇与乙腈为二类溶剂，有一定毒性，会残留在最终的产品中，给产品的应用带来一定程度的风险，因此应在工艺中限制使用上述溶剂。另外该工艺中将有机溶剂直接挥发的方法，首先，不利于大生产工艺，其次如果使用该方法，将有机溶剂直接挥发会环境造成极大的污染。

若能够提供一种使用单一有机溶剂，易于回收与套用，并且能够清洁生产对环境影响小的缩宫素纯化方法，则能够极大降低生产成本，利用产业化规模化生产。

发明内容

本发明目的在于提供一种缩宫素的纯化方法。

本发明提供的一种缩宫素的纯化方法，包括以下步骤：

(1)浓缩通过合成法制备得到的缩宫素溶液；

(2)向浓缩后的缩宫素溶液中加入有机溶剂，搅拌均匀，冷却结晶；

(3)过滤，烘干。

其中，步骤(1)浓缩后的溶液中缩宫素质量百分比为20％～25％。

步骤(1)浓缩方法采用40～45℃减压蒸馏的方法进行浓缩。

步骤(2)的有机溶剂为乙醇或异丙醇。

步骤(2)乙醇或异丙醇按照与浓缩后缩宫素溶液的体积比1～1.5:1添加。

步骤(2)搅拌条件为25～30℃搅拌20～40min。优选搅拌30min。

步骤(2)冷却结晶的方法为在-10℃～0℃，搅拌15～20h。

步骤(3)过滤后，向步骤(3)结晶的固体中加入与步骤(2)相同的有机溶剂洗涤，加入量为步骤(2)加入有机溶剂量的1/5～1/10。

洗涤后的固体于40～45℃真空干燥。烘干时间4～6小时。

本发明纯化方法制备得到的缩宫素属于本发明的保护范围。

本发明方法操作简单，降低了生产成本，制得的缩宫素纯度高，回收率高，缩宫素纯度达到96％以上，本发明方法提高了企业生产效率，且本发明使用单一有机溶剂，毒性小，易于有机溶剂的回收、再利用，对环境影响小，适合工业化应用。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。

若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。本发明缩宫素的化学结构式为：

本发明实施例中所述的缩宫素溶液是化学合成法制备得到的，按照(《中国医药工业杂志》2015年第1期，缩宫素的制备方法)记载的方法生产，实际得到缩宫素溶液HPLC纯度75％左右。

实施例1缩宫素的精制纯化方法(1)

1、浓缩

取缩宫素溶液(质量百分比含量2％)1kg于45℃减压蒸馏至质量百分比含量20％，体积90ml。

2、结晶

将第一步制备的90ml浓缩液加入乙醇120ml，25～30℃下搅拌30min，于冰浴槽中控制温度-5～0℃保温搅拌18h，大量固体析出。

3、过滤烘干

过滤，固体用15ml乙醇洗涤，所得固体于40℃真空干燥5h，得产品18.8g，总收率94％。HPLC检测纯化后缩宫素纯度为97.01％。

实施例2缩宫素的精制纯化方法(2)

1、浓缩

取缩宫素溶液(质量百分比含量2％)1kg于40～45℃减压蒸馏至质量百分比20％，体积90ml。

2、结晶

将第一步制备的90ml浓缩液加入异丙醇90ml，25～30℃下搅拌30min，于冰浴槽中控制温度-10～0℃保温搅拌18h，大量固体析出。

3、过滤烘干

过滤，固体用15ml异丙醇洗涤，所得固体于45℃真空干燥5h，得产品15.42g，总收率77.1％。HPLC检测纯化后缩宫素含量96.2％。

实施例3缩宫素的精制纯化方法(3)

1、浓缩

取缩宫素溶液(质量百分含量2％)1kg于40～45℃减压蒸馏至质量百分含量24％，体积84ml。

2、结晶

将第一步制备的84ml浓缩液加入异丙醇90ml，25～30℃下搅拌30min，于冰浴槽中控制温度-10～0℃保温搅拌18h，大量固体析出。

3、过滤烘干

过滤，固体用15ml异丙醇洗涤，所得固体于45℃真空干燥5h，得产品14.8g，总收率74％。HPLC含量96.4％。

由以上实施例可以看出本发明工艺适合实验室条件合成，反应原料及溶剂易得，无苛刻反应条件，反应步骤简单，产品收率高，所得产品纯度高。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种缩宫素的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)浓缩通过合成法制备得到的缩宫素溶液；

(3)过滤，烘干。

2.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)浓缩后的溶液中缩宫素质量百分比为20％～25％。

3.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)浓缩方法采用40～45℃减压蒸馏的方法进行浓缩。

4.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)的有机溶剂为乙醇或异丙醇。

5.如权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)乙醇或异丙醇按照与浓缩后缩宫素溶液的体积比1～1.5:1添加。

6.如权利要求1～5任一所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)搅拌条件为25-30℃搅拌20～40min。

7.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)冷却结晶的方法为在-10℃～0℃，搅拌15～20h。

8.如权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)过滤后，向步骤(3)结晶的固体中加入与步骤(2)相同的有机溶剂洗涤,加入量为步骤(2)加入有机溶剂量的1/5～1/10。

9.如权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，洗涤后的固体于40～45℃真空干燥。

10.权利要求1～9任一纯化方法制备得到的缩宫素。