JP2009221216A - アトルバスタチン結晶体 - Google Patents
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Abstract
【課題】良好な熱安定性及び/又は良好な溶解特性を有する、アトルバスタチンカルシウム(2:1)の新規結晶体を提供する。
【解決手段】非溶媒の存在下又は不存在下でアトルバスタチンカルシウムの有機溶媒溶液を乾燥する方法、アルコール中で処理する方法、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、2−ブタノン−酢酸エチルの混合物等で処理する方法などにより得られる結晶多形体で、X、A、B1、B2、C、D及びE形として示されるアトルバスタチンカルシウム(2:1)の新規な結晶体。
【選択図】なし
【解決手段】非溶媒の存在下又は不存在下でアトルバスタチンカルシウムの有機溶媒溶液を乾燥する方法、アルコール中で処理する方法、アセトニトリル、イソプロパノール、エタノール、2−ブタノン−酢酸エチルの混合物等で処理する方法などにより得られる結晶多形体で、X、A、B1、B2、C、D及びE形として示されるアトルバスタチンカルシウム(2:1)の新規な結晶体。
【選択図】なし
Description
本発明は、アトルバスタチンカルシウムの結晶体、その製造方法、及びこれら結晶体を含む医薬組成物に関する。
本発明は、アトルバスタチンカルシウムの結晶体に関する。アトルバスタチンカルシウムは、化学名、〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩(2:1)によって知られていある。アトルバスタチンは以下の式を有する。
アトルバスタチンカルシウムは、経口活性型の、血中コレステロール濃度低減作用を有する、肝選択的なHMG−CoA還元酵素阻害剤である。アトルバスタチンカルシウムの製造方法は、特許文献1〜3、非特許文献1〜3の刊行物に記述されている。
このカルシウム塩(2:1)は、アトルバスタチンカルシウムが都合よく製剤化できるようになるので望ましい。上記の特許及び刊行物に記載されている方法によれば、非晶質のアトルバスタチンカルシウムが製造されることになる。
特許文献4、5に記載されているアトルバスタチンカルシウム(2:1)の製造は、多形の、それぞれ、III形、及びI形、II形及びIV形を有するアトルバスタチンカルシウム結晶を分離する結果となる。しかしながら、厳しい薬学的要求及び仕様に適合する処方を可能にするために、アトルバスタチンカルシウムを再現性のある純粋な結晶形で製造したいとする要求が依然として存在する。さらにその製造物は、特別な貯蔵条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
P. L. Brower et al., Tetrahedron Letters (1992), vol. 33, p 2279-2282
K. L. Baumann et al., Tetrahedron Letters (1992), vol. 33, p 2283-2284
A. Graul et al., Drugs Future (1997), vol. 22, p 956-968
今や驚くべきことに、本明細書で、X形、A形、B1形、B2形、C形、D形及びE形として示されるアトルバスタチンカルシウム塩(2:1)の数種の新規結晶体を見出した。本発明のこれら新規な結晶体は、良好な熱安定性及び/又は良好な溶解特性を有している。
したがって本発明は、アトルバスタチンカルシウム塩(2:1)の、以下に記す多形の、X、A、B1、B2、C、D及びE形結晶体に関する。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではX形結晶体として示される。
ここ及び以下の記述において、括弧内の略号は下記を意味する。
(vs)=非常に強い強度;(s)=強い強度;(m)=中程度の強度;(w)=弱い強度;(vw)=非常に弱い強度。
(vs)=非常に強い強度;(s)=強い強度;(m)=中程度の強度;(w)=弱い強度;(vw)=非常に弱い強度。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではA形結晶体として示される。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではB1形結晶体として示される。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、下記d値(Å):
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではB2形結晶体として示される。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではC形結晶体として示される。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではD形結晶体として示される。
〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−へプタン酸カルシウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書ではE形結晶体として示される。
粉末X線回折図の理論に関する論説は、H. P. Klug 及び L. E. Alexanderによる“X-ray diffraction procedures”, J. Wiley, New York (1974) の中に見ることができる。
さらに本発明は、X形結晶体、A形結晶体、B1形結晶体、B2形結晶体、C形結晶体、D形結晶体及びE形結晶体の製造方法に関する。
X形結晶体を、一般にアトルバスタチンカルシウムの有機溶媒溶液の乾燥によって製造できる。この種の有機溶媒の例は、メタノールのようなアルコール類である。好ましくは、この溶液は追加的にエーテル類、たとえばメチル−t−ブチルエーテルのような有機非溶媒を含有する。乾燥は、高温において、又は、好ましくは周囲温度において実施してよい。所望であれば、この製造工程中に、X形を有する結晶種の添加を実施することができる。
A形結晶体を、一般にX形結晶体又は非晶体を、アルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒に懸濁させることによって製造することができる。有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、懸濁液の容積に対して約0.1〜5%、好ましくは約0.5〜2%、特には約1%である。この懸濁液を、温度10〜60℃(好ましくは30〜50℃)において、特に長時間、たとえば10〜40時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、A形を有する結晶種の添加を実施することができる。
A形結晶体をまた、アトルバスタチンラクトンを、アルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒の中で、まずNaOHと反応させてアトルバスタチンナトリウムを形成させ、ついでCaCl2と反応させることにより製造することもできる。有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、好ましくは0.1〜10%である。所望であれば、この製造工程中に、A形を有する結晶種の添加を実施することができる。
A形結晶体をまた、直接アトルバスタチンラクトンから、アルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒の中で、Ca(OH)2との反応により製造することもできる。有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、好ましくは0.1〜10%である。所望であれば、この製造工程中に、A形を有する結晶種の添加を実施することができる。
A形結晶体をまた、有機溶媒又は有機溶媒の混合物、好ましくはt−ブチルメチルエーテル(TBME)及びイソプロパノールの混合物中において、アトルバスタチンアンモニウム塩と酢酸Ca(II)の反応によって製造することもできる。この反応で生成する固体をろ過によって分離し、ついでアルコール、特にイソプロパノールのような有機溶媒の中で懸濁液として撹拌する。この有機溶媒は、さらなる溶媒としてある程度の水を含有するのが好ましい。水の量は、好ましくは0.1〜10%である。この懸濁液を、温度10〜60℃において、特に長時間、たとえば10〜60時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、A形を有する結晶種の添加を実施することができる。
B1形結晶体を、一般にX形結晶体又は非晶体を、アセトニトリルに、さらなる有機溶媒、たとえばテトラヒドロフランを含有させたものの中で懸濁させることによって製造することができる。この懸濁液を、温度10〜50℃(好ましくは周囲温度)において、特に長時間、たとえば10〜40時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、B1形を有する結晶種の添加を実施することができる。
B2形結晶体を、一般にX形結晶体又は非晶体を、アセトニトリル、好ましくは純アセトニトリル中で懸濁させることによって製造することができる。この懸濁液を、温度10〜50℃(好ましくは30〜50℃)において、特に長時間、たとえば10〜40時間処理するのが好ましい。所望であれば、この製造工程中に、B2形を有する結晶種の添加を実施することができる。
C形結晶体を、一般にX形結晶体又は非晶体を、イソプロパノール及び水の混合物中で懸濁させ、そしてこの懸濁液を周囲温度で、長時間、たとえば10〜40時間処理することによって製造することができる。所望であれば、この製造工程中に、C形を有する結晶種の添加を実施することができる。
D形結晶体を、一般にX形結晶体又は非晶体を、エタノール及び水の混合物中で、温度約20〜60℃において、長時間、たとえば10〜40時間懸濁させることによって製造することができる。所望であれば、この製造工程中に、D形を有する結晶種の添加を実施することができる。
E形結晶体を、一般に任意の結晶形のアトルバスタチン、好ましくはX形結晶体の、2−ブタノン、又は2−ブタノンとヘプタン若しくは酢酸エチルの溶媒混合物、又は2−ブタノン、ヘプタン及び酢酸エチルの三成分混合物を用いた溶液の蒸発によって製造することができる。蒸発を、好ましくはゆっくりと、たとえば10〜40時間かけて実施する。
本発明のもう1つの目的は、結晶多形の、X形結晶体、A形結晶体、B1形結晶体、B2形結晶体、C形結晶体、D形結晶体又はE形結晶体の有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
この多形体を、単一成分又は混合物として用いてよい。
アトルバスタチンカルシウムの新規な多形体について、これらは少なくとも新規多形体の1種類を、アトルバスタチンカルシウムの総量に対して25〜100重量%、特に50〜100重量%含有するのが好ましい。好ましくは、アトルバスタチンカルシウム新規多形体の上述量は、75〜100重量%、特に90〜100重量%である。とりわけ好ましいのは、95〜100重量%の量である。
以下の例で、本発明をより詳細に具体的に説明する。温度はセ氏度数で示す。
例1:多形のX形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウム127mgを、メタノール2.0mL及びt−ブチルエーテル6.0mLの混合物に溶解し、そしてこの溶液を周囲温度で乾燥することによって、アトルバスタチンカルシウムのX形結晶体を製造した。X形結晶体を、図1に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。乾燥窒素下に周囲温度で約16時間平衡化させた後、封入した密閉試料容器中における示差走査熱量測定では、融点168℃及び融解エンタルピー約27J/gを示した(図6参照)。X形結晶体は、標準状態で保存した場合、水を約4%含有した。
アトルバスタチンカルシウム127mgを、メタノール2.0mL及びt−ブチルエーテル6.0mLの混合物に溶解し、そしてこの溶液を周囲温度で乾燥することによって、アトルバスタチンカルシウムのX形結晶体を製造した。X形結晶体を、図1に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。乾燥窒素下に周囲温度で約16時間平衡化させた後、封入した密閉試料容器中における示差走査熱量測定では、融点168℃及び融解エンタルピー約27J/gを示した(図6参照)。X形結晶体は、標準状態で保存した場合、水を約4%含有した。
例2:多形のA形結晶体の製造
X形結晶体100mgを、H2O50μLと一緒にイソプロパノール3.0mL中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を40℃で撹拌することにより、A形結晶体を製造した。9時間後、この懸濁液に水50μLの追加量を加え、そして40℃でさらに20時間撹拌を続けた。この懸濁液をろ過してA形結晶体を得た。A形結晶体を、図2に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。乾燥窒素下に周囲温度で約16時間平衡化させた後、封入した密閉試料容器中におけるA形結晶体の示差走査熱量測定では、融点179℃及び融解エンタルピー53J/gを示した(図6参照)。
X形結晶体100mgを、H2O50μLと一緒にイソプロパノール3.0mL中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を40℃で撹拌することにより、A形結晶体を製造した。9時間後、この懸濁液に水50μLの追加量を加え、そして40℃でさらに20時間撹拌を続けた。この懸濁液をろ過してA形結晶体を得た。A形結晶体を、図2に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。乾燥窒素下に周囲温度で約16時間平衡化させた後、封入した密閉試料容器中におけるA形結晶体の示差走査熱量測定では、融点179℃及び融解エンタルピー53J/gを示した(図6参照)。
上述例において、X形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
例3:多形のB1形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウムX形結晶体145mgを、アセトニトリル1.0mL及びテトラヒドロフラン1.0mLの混合物中に、周囲温度で懸濁させることによって、アトルバスタチンカルシウムのB1形結晶体を製造した。反応容器を開放してあったので、テトラヒドロフランが少しずつ蒸発し、その系におけるアトルバスタチンカルシウムの溶解度が徐々に減少した。3.5時間後、アセトニトリルの追加量1.0mLを反応容器に加え、そして周囲温度で約15時間撹拌を続けた。懸濁液をろ過した後、B1形結晶体を得た。B1形結晶体を、図3に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
アトルバスタチンカルシウムX形結晶体145mgを、アセトニトリル1.0mL及びテトラヒドロフラン1.0mLの混合物中に、周囲温度で懸濁させることによって、アトルバスタチンカルシウムのB1形結晶体を製造した。反応容器を開放してあったので、テトラヒドロフランが少しずつ蒸発し、その系におけるアトルバスタチンカルシウムの溶解度が徐々に減少した。3.5時間後、アセトニトリルの追加量1.0mLを反応容器に加え、そして周囲温度で約15時間撹拌を続けた。懸濁液をろ過した後、B1形結晶体を得た。B1形結晶体を、図3に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
上述例において、X形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
例4:多形のB2形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウムX形結晶体117mgを、アセトニトリル2.0mL中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を40℃において18時間撹拌することにより、B2形結晶体を製造した。懸濁液の粘度を下げるために、結晶化工程の終了後、アセトニトリル1.0mLを周囲温度でこの懸濁液に加えた。得られた生成物はB2形結晶体であり、これを図3に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
アトルバスタチンカルシウムX形結晶体117mgを、アセトニトリル2.0mL中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を40℃において18時間撹拌することにより、B2形結晶体を製造した。懸濁液の粘度を下げるために、結晶化工程の終了後、アセトニトリル1.0mLを周囲温度でこの懸濁液に加えた。得られた生成物はB2形結晶体であり、これを図3に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
上述例において、X形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
例5:多形のC形結晶体の製造
アトルバスタチンカルシウムのX形結晶体120mgを、イソプロパノール3.0mL及び水1.0mLの混合物中に懸濁させることによって、C形結晶体を製造した。周囲温度で1時間撹拌後、水2.0mLを加え、そして同温度で15時間撹拌を続けた。懸濁液のろ過後、C形結晶体が得られ、これを図4に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
アトルバスタチンカルシウムのX形結晶体120mgを、イソプロパノール3.0mL及び水1.0mLの混合物中に懸濁させることによって、C形結晶体を製造した。周囲温度で1時間撹拌後、水2.0mLを加え、そして同温度で15時間撹拌を続けた。懸濁液のろ過後、C形結晶体が得られ、これを図4に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
上述例において、X形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
例6:多形のD形結晶体の製造
X形結晶体124mgを、エタノール3.0mL中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を周囲温度で撹拌することによって、D形結晶体を製造した。約2時間後に高粘度の懸濁液が得られ、そしてこの懸濁液に水1.0mLを加えて粘度を実質的に低下させた。水添加後、温度を40℃まで徐々に上げ、そして40℃で約16時間撹拌を続けた。懸濁液のろ過後にD形結晶体が得られ、これを図5に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
X形結晶体124mgを、エタノール3.0mL中に懸濁させ、そしてこの懸濁液を周囲温度で撹拌することによって、D形結晶体を製造した。約2時間後に高粘度の懸濁液が得られ、そしてこの懸濁液に水1.0mLを加えて粘度を実質的に低下させた。水添加後、温度を40℃まで徐々に上げ、そして40℃で約16時間撹拌を続けた。懸濁液のろ過後にD形結晶体が得られ、これを図5に示す粉末X線回折図によって特徴確認した。
上述例において、X形結晶体の代わりに、アトルバスタチンカルシウムの非晶体から出発することも可能であった。
例7:多形のE形結晶体の製造
アトルバスタチンのX形結晶体60mgを、2−ブタノン(たとえばFluka No.04380)2.0mLに溶解し、ついでヘプタン(たとえばFluka No.51745)2.0mLを周囲温度で加えた。この混合物を、固体残分が溶解するまで50℃に2〜3分間加熱した。ついでこの混合物をゆっくり5℃まで冷却し、その後周囲温度において平衡化させた。周囲温度で約10〜20時間かけ、溶媒をゆっくり蒸発させた。溶媒の蒸発完了後、アトルバスタチンのE形結晶体が固体残分として得られた。E形結晶体の粉末X線回折図を図7に示す。
アトルバスタチンのX形結晶体60mgを、2−ブタノン(たとえばFluka No.04380)2.0mLに溶解し、ついでヘプタン(たとえばFluka No.51745)2.0mLを周囲温度で加えた。この混合物を、固体残分が溶解するまで50℃に2〜3分間加熱した。ついでこの混合物をゆっくり5℃まで冷却し、その後周囲温度において平衡化させた。周囲温度で約10〜20時間かけ、溶媒をゆっくり蒸発させた。溶媒の蒸発完了後、アトルバスタチンのE形結晶体が固体残分として得られた。E形結晶体の粉末X線回折図を図7に示す。
a)アトルバスタチンラクトンIIIの製造
ジオール酸I(5g、8.9mmol)を、エタノール10.7mL中に溶解し、そして1.6MNH3/エタノール溶液5.6mLを室温で加えた。この溶液を15〜30分にわたって撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去して無色又は淡ベージュ色の泡状物を得た(5.15g、ほぼ100%収率)。
ジオール酸I(5g、8.9mmol)を、エタノール10.7mL中に溶解し、そして1.6MNH3/エタノール溶液5.6mLを室温で加えた。この溶液を15〜30分にわたって撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去して無色又は淡ベージュ色の泡状物を得た(5.15g、ほぼ100%収率)。
アンモニウム塩II(23.91g、41.7mmol)を、酢酸115mL中に溶解した。この黄色溶液を35℃で約16時間続けて撹拌した。ジオキサン200mLを2回加え、そしてその都度、混合物を40℃、35mbar圧で濃縮した。残分をTBME200mLに溶解、水及びブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去してアトルバスタチンラクトンIIIを21.4g(約95%収率)得た。
b)アトルバスタチンラクトンIIIから出発する、アトルバスタチンカルシウムA形結晶体の製造
ラクトンIII(20.6g、38.2mmol)を、2−プロパノール/水(19:1)757mLに溶解し、そして水酸化カルシウム1.41g(0.5当量)を加えた。その濁った溶液を、40℃で3日間撹拌したところ、溶液は粘稠な懸濁液へと変化した。ろ過し、70℃、20mbar圧で一晩乾燥することにより、白色のA形結晶体を得た(収量:19.0g、86%)。
ラクトンIII(20.6g、38.2mmol)を、2−プロパノール/水(19:1)757mLに溶解し、そして水酸化カルシウム1.41g(0.5当量)を加えた。その濁った溶液を、40℃で3日間撹拌したところ、溶液は粘稠な懸濁液へと変化した。ろ過し、70℃、20mbar圧で一晩乾燥することにより、白色のA形結晶体を得た(収量:19.0g、86%)。
例9:アトルバスタチンアンモニウム塩IIから出発する、アトルバスタチンカルシウムA形結晶体の製造
アンモニウム塩II(2g、3.5mmol)を、TBME/イソプロパノール(1:2)20mLに溶解し、そして酢酸カルシウム水和物(0.5当量)の溶液を室温で滴下して加えた。沈殿したカルシウム塩をろ過して集め、そして70℃、20mbarで乾燥した(収量1.6g、約80%)。得られた粉体を、続いて2−プロパノール/水(19:1)58mL中、40℃で撹拌し、A形結晶体5%で種入れした。4日後、アトルバスタチンカルシウムのA形結晶体を、ろ過によって集めることができた(収量1.5g、91%)。
アンモニウム塩II(2g、3.5mmol)を、TBME/イソプロパノール(1:2)20mLに溶解し、そして酢酸カルシウム水和物(0.5当量)の溶液を室温で滴下して加えた。沈殿したカルシウム塩をろ過して集め、そして70℃、20mbarで乾燥した(収量1.6g、約80%)。得られた粉体を、続いて2−プロパノール/水(19:1)58mL中、40℃で撹拌し、A形結晶体5%で種入れした。4日後、アトルバスタチンカルシウムのA形結晶体を、ろ過によって集めることができた(収量1.5g、91%)。
Claims (16)
- 非溶媒の存在下又は不存在下で、アトルバスタチンカルシウムの有機溶媒溶液を乾燥することを含む、請求項1記載の結晶多形体の製造方法。
- 少量の水を含有するアルコール中で、請求項1記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度10〜60℃において処理することを含む、請求項2記載の結晶多形体の製造方法。
- さらなる有機溶媒を含有するアセトニトリル中で、請求項1記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度10〜50℃において処理することを含む、請求項3記載の結晶多形体の製造方法。
- アセトニトリル中で、請求項1記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度10〜50℃において処理することを含む、請求項4記載の結晶多形体の製造方法。
- イソプロパノール及び水の混合物中で、請求項1記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、周囲温度において処理することを含む、請求項5記載の結晶多形体の製造方法。
- エタノール及び水の混合物中で、請求項1記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を懸濁させ、そして該懸濁液を、温度20〜60℃において処理することを含む、請求項6記載の結晶多形体の製造方法。
- 2−ブタノン並びに酢酸エチル及び/又はヘプタンの混合物中で、請求項1記載の結晶多形体又はアトルバスタチンカルシウムの非晶体を溶解させ、そして溶媒を蒸発させることを含む、請求項7記載の結晶多形体の製造方法。
- イソプロパノール及び水の混合物中のアトルバスタチンラクトン溶液を、水酸化カルシウムで処理することを含む、請求項2記載の結晶多形体の製造方法。
- 請求項1〜7いずれか記載の結晶多形体の有効量、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
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