SK9532003A3 - Crystalline forms of atorvastatin calcium - Google Patents

Crystalline forms of atorvastatin calcium Download PDF

Info

Publication number
SK9532003A3
SK9532003A3 SK953-2003A SK9532003A SK9532003A3 SK 9532003 A3 SK9532003 A3 SK 9532003A3 SK 9532003 A SK9532003 A SK 9532003A SK 9532003 A3 SK9532003 A3 SK 9532003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
intensity
polymorphic form
crystalline polymorphic
calcium
atorvastatin calcium
Prior art date
Application number
SK953-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Der Schaaf Paul Adriaan Van
Fritz Blatter
Martin Szelagiewicz
Kai-Uwe Schoning
Original Assignee
Ciba Sc Holding Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Sc Holding Ag filed Critical Ciba Sc Holding Ag
Publication of SK9532003A3 publication Critical patent/SK9532003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalických foriem Atorvastatin kalcia, spôsobov ich prípravy a farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto kryštalické formy.
Doterajší stav techniky
Vynález sa týka kryštalických foriem Atorvastatin kalcia. Atorvastatin kalcium je známy pod chemickým názvom vápenatá sol (2 : 1) (R-(R*,R*))-2-(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny. Atorvastatin zodpovedá nasledujúcemu vzorcu:
HO.
Atorvastatin kalcium je orálne aktívny hypocholesterolemický inhibítor reduktázy HMG-CoA, selektívny na pečeň. Postupy prípravy Atorvastatin kalcia, sa opísali v USA-A-5,298,627, US-A-5,273.995 a WO-A-97/03960 a v publikáciách P.L.Brower a spol., Tetrahedron Letters (1992), zväzok 33, strany 2279 až 2282, K.L.Baumann a spol. Tetrahedron Letters (1992), zväzok 33, strany 2283 až 2284 a A.Graul a spol. Drugs Future (1997), zväzok 22, strany 956 až 968.
Vápenatá sol (2 : 1) je žiaduca, pretože umožňuje, aby sa Atorvastatin calcium spracoval do vhodnej formy. Výsledkom postupov, opísaných v uvedených patentoch a publikáciách, je amorf ný Atorvastatin kalcium.
Prípravy Atorvastatin kalcia (2 : 1), opísané v WO-A97/03958 a WO-A-97/03959, vedú k izolácii kryštalického Atorvastatinu kalcia s polymorfnými formami III a I, II a IV. Zostáva však stále potreba vyrobiť Atorvastatin kalcium v reprodukovatelnej, čistej a kryštalickej forme, aby sa dali získať formulácie, ktoré by vyhovovali náročným farmaceutickým požiadavkám a predpisom. Ďalej je z ekonomického hľadiska žiaduce, aby bol produkt stabilný dlhý čas bez potreby špecializovaných skladovacích podmienok.
Podstata vynálezu
Neočakávane sa teraz našlo niekoľko nových kryštalických foriem vápenatej soli (2 : 1) Atorvastatínu, tu sa označujú ako
Forma X, Forma A, Forma BI, Forma B2, Forma C, Forma D a Forma
E. Nové formy podľa vynálezu majú dobrú tepelnú stabilitu a/alebo dobrú rozpustnosť.
Predmetom vynálezu sú teda nasledujúce polymorfné Formy X, A, BI, B2, C, D a E vápenatej soli (2 : 1) Atorvastatínu.
Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R’))-2(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4((fenylamino)karbonyl)-IH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rôntgenovým difraktogramom s charakteristickými píkmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri 27,9 (s), 20,9 (w) . 18,9 (w) , 16,1 (w) , 11,1 (m), 10,5 (m), 9,1 (m), 5,53 (m), 5,07 (w) , 4,77 (vw), 4,55 (m), 4,13 (w) , 3,69 (w) , tu uvádzaná ako Forma X. Tu a v nasledujúcom texte majú skratky v zátvorkách tento význam:
(vs) = veľmi silná intenzita, (s) = silná intenzita, (m) stredná intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = intenzita.
veľmi slabá
Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-feny1-4((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri 31,0 (vw), 18,6 (m), 17,0 (w), 15,3 (vw) , 12,8 (w) , 11,2 (m), 9,6 (s), 9,3 (w) ,
8,6 (w) , 7,4 (m), 6,5 (vw) , 6,2 (vw) , 5,47 (w) , 5,21 (m), 4,64 (vs), 4,46 (s), 4,14 (m), 3,97 (m), 3,74 (m), 3,62 (vw) , 3,38 (w) , 3,10 (m) , tu označená ako Forma A.
Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristic-
kými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri 27,9 (m), 17,0
(m) , 14,2 (w), 12,1 (vs), 10,1 (s), 8,6 (m), 7,1 (m) , 6,1 (vw),
5,27 (m), 4,89 (m), 4,68 (m), 4,46 (m), 4,22 (m), 3, 90 (w), 3,70
(w), 2,36 (vw), tu označená ako Forma BI.
Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Á) pri 28,1 (m), 17,2 (m), 14,0 (vw), 12,3 (s), 10,4 (s), 8,6 (m), 7,5 (w) , 7,0 (m),
5,28 (m), 4,88 (m), 4,55 (m), 4,27 (m), 3,88 (vw), 3,73 (m), tu označená ako Forma B2.
Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl) -3-fenyl-4((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri 28,8 (m), 24,0 (m), 17,1 (m), 11,3 (s), 9,8 (vw) , 8,3 (w) , 7,7 (vw) , 6,9 (vw) ,
5,64 (vw), 5,21 (w), 4,59 (m), 4,39 (w) , 4,16 (w) , 3,70 (w), tu označená ako Forma C.
Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-Σι 4 -fluór f enyl) -beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rôntgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Á) pri 33,7 (w) , 31,0 (m), 16,9 (m), 10,3 (s), 7,7 (w), 6,4 (vw), 4,84 (s), tu označená ako Forma D.
Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R’r,R*))-2(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rôntgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri 26,8 (s), 9,4 (w) ,
4,6 (m) , tu označená ako Forma E.
Diskusiu o teórii rôntgenových práškových difraktogramoch možno nájsť v H.P.Klug a L.E.Alexander „X-ray diffracticn procedures, J.Wiley, New York (1974).
Ďalej sa vynález týka spôsobov prípravy Formy X, Formy A, Formy BI, Formy B2, Formy C, Formy D a Formy E.
Forma X sa môže vo všeobecnosti pripraviť vysušením roztoku Atorvastatín kalcia v organickom rozpúšťadle. Ako príklady takýchto organických rozpúšťadiel sa môžu uviesť alkoholy, ako metanol. Výhodne, roztok ďalej obsahuje organické „nerozpúšťadlo (non-solvent), ako étery, napríklad terc-butylmetyléter. Sušenie sa môže uskutočňovať pri zvýšenej teplote alebo výhodne pri teplote miestnosti. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou X.
Forma A sa obvykle môže pripraviť suspendovaním Formy X alebo amorfnej formy v organickom rozpúšťadle, ako alkohole, najmä v izopropanole. Je výhodné, ak organické rozpúšťadlo obsahuje ako ďalšie rozpúšťadlo určité množstvo vody. Množstvo vody predstavuje výhodne okolo 0,1 až 5 %, výhodne asi 0,5 až 2 %, najmä asi 1 % objem, suspenzie. Je výhodné, aby sa suspenzia spracovávala pri teplotách medzi 10 a 60 °C (výhodne pri 30 až 50 °C) , najmä počas dlhého časového úseku ako 10 až 40 hodín. Ak je to žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou A.
Forma A sa môže taktiež pripraviť z Atorvastatin laktónu reakciou s NaOH, pričom vznikne Atorvastatin natrium, nasledované reakciou s CaC12 v organickom rozpúšťadle, ako v alkohole, najmä v izopropanole. Je výhodné, keď organické rozpúšťadlo obsahuje ako ďalšie rozpúšťadlo určité množstvo vody. Množstvo vody predstavuje výhodne okolo 0,1 až 10 %. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou A.
Forma A so môže taktiež pripraviť priamo z Atorvastatin laktónu rekciou s Ca(OH)2 v organickom rozpúšťadle, ako alkohol, najmä izopropanole. Je výhodné, ak organické rozpúšťadlo obsahuje určité množstvo vody. Množstvo vody predstavuje výhodne 0,1 až 10 %. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou A.
Forma A sa môže taktiež pripraviť priamo z amónnej soli Atorvastatinu reakciou s octanom vápenatým v organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel, výhodne v zmesi terc-butylmetyléteru (TBME) a izopropanolu. Pevná látka vytvorená pri tejto reakcii sa izoluje filtráciou a potom sa rozmieša ako suspenzia v organickom rozpúšťadle, ako alkohol, najmä v izopropanole. Je výhodné, ak organické rozpúšťadlo obsahuje ako ďalšie rozpúšťadlo určité množstvo vody. Množstvo vody predstavuje výhodne 0,1 až 10 %. Suspenzia sa výhodne spracováva pri teplotách medzi 10 a 60 °C, najmä počas dlhšieho časového obdobia, ako 10 až 60 hodín. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže pripadne uskutočniť očkovanie Formou A.
Forma Bi sa môže zvyčajne pripraviť suspendovaním Formy X alebo amorfnej formy v acetonitrile, obsahujúcom ďalšie organické rozpúšťadlo, ako tetrahydrofurán. Výhodne, sa suspenzia spracováva pri teplotách medzi 10 a 50 °C (výhodne pri teplote miestnosti),. najmä počas dlhšieho časového obdobia, ako 10 až 40 hodín. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou BI.
Forma B2 sa môže všeobecne pripraviť suspendovaním Formy X alebo amorfnej formy v acetonitrile, výhodne v čistom acetonitrile. Je výhodné spracovávať suspenziu pri teplotách medzi 10 a 50 °C (výhodne od 30 do 50 °C) , najmä počas dlhšieho časového obdobia, ako 10 až 40 hodín. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou B2.
Forma C sa môže všeobecne pripraviť suspendovaním Formy X alebo amorfnej formy v zmesi izopropanolu a vody spracovávaním suspenzie pri teplote miestnosti počas dlhšieho časového obdobia, ako 10 až 40 hodín. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou C.
Forma D sa môže všeobecne pripraviť suspendovaním Formy X alebo amorfnej formy v zmesi etanolu a vody pri teplotách medzi 20 a 60 °C počas dlhšieho časového obdobia, ako 10 až 40 hodín. Ak je žiaduce, v priebehu postupu prípravy sa môže uskutočniť očkovanie Formou D.
Forma E sa môže všeobecne pripraviť odparením roztoku ľubovoľnej formy Atorvastatinu, výhodne Formy X, v 2-butanole alebo zo zmesí rozpúšťadiel 2-butanolu s heptánom alebo s etylacetátom alebo z ternárnych zmesí 2-butanolu, heptánu a etylacetátu. Odparovanie sa výhodne uskutočňuje pomaly, napríklad počas 10 až 40 hodín.
Iným predmetom vynálezu sú farmaceutické kompozície, obsahujúce účinné množstvo kryštalickej polymorfnej Formy X, Formy A, Formy BI, Formy B2, Formy C, Formy D, alebo Formy E a farmaceutický prijateľný nosič.
Polymorfné formy sa môžu použiť ako samostatné zložky alebo ako zmesi.
V prípade nových polymorfných foriem Atorvastatin kalcia, je výhodné, keď tieto obsahujú 25 až 100 % hmotnostných, najmä 50 až 100 % hmotnostných, najmenej jednej z nových foriem, vztiahnuté na celkové množstvo Atorvastatin kalcia. Výhodne je toto množstvo nových polymorfných foriem Atorvastatin kalcia 75 až 100 % hmotnostných, najmä 90 až 100 % hmotnostných. Vysoko výhodné množstvo je 95 až 100 % hmotnostných.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady objasňujú vynález podrobnejšie. Teploty sa uvádzajú v stupňoch Celsia.
Príklad 1
Príprava polymorfnej Formy X
Forma X Atorvastatin kalcia sa pripraví rozpustením 127 mg Atorvastatin kalcia v zmesi 2,0 ml metanolu a 6,0 ml terc-butylmetyléteru a vysušením roztoku pri teplote miestnosti. Forma X je charakterizovaná práškovým rontgenovým difraktogramcm, znázorneným na obrázku 1. Diferenčná skanovacia kalorimetria v uzavretej miske pre vzorky, utesnenej po dosiahnutí rovnovážneho stavu pod suchým dusíkom asi počas 16 hodín pri teplote miestnosti, ukazuje teplotu topenia 168 °C a entalpiu topenia asi 27 J/g (pozri obr. 6). Forma X, ak sa uchováva pri bežných podmienkach, obsahuje asi 4 % vody.
Príklad 2
Príprava polymorfnej Formy A
Forma A sa pripraví suspendovaním 100 mg Formy X v 3,0 ml izopropanolu spolu s 50 μΐ Η20 a miešaním suspenzie pri 40 °C. Po 9 hodinách sa pridá k suspenzii ďalších 50 μΐ vody a v miešar.í sa pokračuje pri 40 °C ďalších 20 hodín. Suspenzia sa prefiltruje, čím sa zúska kryštalická Forma A. Forma A je charakterizovaná práškovým rontgenovým difraktogramom, znázorneným na obrázku
2. Diferenčná skanovacia kalorimetria Formy A v uzavretej miske na vzorky, utesnenej po dosiahnutí rovnovážneho stavu pod suchým dusíkom asi počas 16 hodín pri teplote miestnosti, ukazuje teplotu topenia 179 °C a entalpíu topenia asi 53 J/g (pozri obr. 6) ·
V uvedenom príklade sa môže taktiež vychádzať z amorfnej formy Atorvastatin kalcia namiesto Formy X.
Príklad 3
Príprava polymorfnej Formy BI
Kryštalická Forma BI Atorvastatin kalcia sa pripraví suspendovaním 145 mg Formy X Atorvastatin kalcia v zmesi 1,0 ml acetonitrilu a 1,0 ml tetrahydrofuránu pri teplote miestnosti. Keď sa uzáver reakčnej fľaštičky nechá otvorený, časť tetrahydrofuránu sa odparí, čo vedie k pomalému zníženiu rozpustnosui Atorvastatin kalcia v systéme. Po 3,5 hodinách sa pridá ďalšie množstvo 1,0 acetonitrilu do reakčnej nádobky a v miešaní sa pokračuje asi 15 hodín pri teplote miestnosti. Po prefiltrovaní suspenzie sa získa kryštalická Forma BI. Forma BI je charakterizovaná práškovým rôntgenových difraktogramom, znázorneným na obrázku 3.
V uvedenom príklade sa môže vychádzať aj z amorfnej formy Atorvastatin kalcia namiesto Formy X.
Príklad 4
Príprava polymorfnej Formy B2
Forma B2 sa pripraví suspendovaním 117 mg Atorvastatín kalcia v 2,0 ml acetonitrilu a miešaním suspenzie pri 40 °C asi počas 18 hodín. Na zníženie viskozity suspenzie sa pridá k tejto suspenzii po ukončení kryštalizačného procesu pri teplote miestnosti 1,0 mi acetonitrilu. Získaný produkt je kryštalická Forma B2, ktorá je charakterizovaná práškovým róntgenovým difraktogramom, znázorneným na obrázku 3.
V uvedenom príklade sa môže vychádzať aj z amorfnej formy Atorvastatín kalcia namiesto Formy X.
Príklad 5
Príprava polymorfnej Formy C
Forma C sa pripraví suspendovaním 120 mg Formy X Atorvastatin kalcia v zmesi 3,0 ml izopropanolu a 1,0 ml vody. Po jednej hodine miešania pri teplote miestnosti sa pridá 2,0 ml vody a v miešaní sa pokračuje 15 hodín pri rovnakej teplote. Po prefiltrovaní suspenzie sa získa kryštalická Forma C, ktorá je charakterizovaná práškovým róntgenovým difraktometrom, znázorneným na obrázku 4.
V uvedenom príklade sa môže vychádzať aj z amorfnej formy Atorvastatín kalcia namiesto Formy X.
Príklad 6
Príprava polymorfnej Formy D
Forma D sa pripraví suspendovaním 124 mg Formy X v 3,0 ml etanolu a miešaním tejto· suspenzie pri teplote miestnosti. Asi po 2 hodinách sa získa suspenzia s vysokou viskozitou. K suspenzii sa pridá 1,0 ml vody, ktorá podstatne zníži viskozitu. Po pridaní vody sa teplota pomaly zvýši na 40 °C a v miešaní sa pokračuje pri 40 °C asi 16 hodín. Po prefiltrovaní suspenzie sa získa kryštalická Forma D, ktorá je charakterizovaná práškovým rôntgenovým difraktogramom, znázorneným na obrázku 5.
V uvedenom príklade sa môže vychádzať aj z amorfnej formy Atorvastatin kalcia namiesto Formy X.
Príklad 7
Príprava polymorfnej Formy E mg Formy X Atorvastatinu sa rozpustí v 2,0 ml 2-butanónu (napr. Fluka č. 04380) a potom sa pridá 2,0 ml heptánu (napr. Fluka č. 51745) pri teplote miestnosti. Táto zmes sa zahrieva niekoľko minút na 50 °C, až kým sa všetky pevné zvyšky nerozpustia. Zmes sa potom pomaly ochladí na 5 °C a nechá sa ustáliť rovnováha pri teplote miestnosti. Pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo pomaly odparí asi v priebehu 10 až 20 hodín. Po úplnom odparení rozpúšťadla sa získa Forma E Atorvastatinu vo forme pevného zvyšku. Práškový rôntgenový difraktogram Formy Ξ je znázornený na obrázku 7.
Príklad 8
a) Príprava Atorvastatin laktónu vzorca III:
Diolkyselina vzorca I (5g, 8,9 mmol) sa rozpustí v 10,7 ml etanolu a pri teplote miestnosti sa pridá 5,6 ml 1,6 M NH3 v etanole. Roztok sa mieša počas 15 až 30 minút a rozpúšťadlo sa potom odstráni pri zníženom tlaku, čím sa získa bezfarebná alebo slabo béžovo zafarbená pena (5,15 g, asi 100 % výťažok).
Amónna sol vzorca II (23,91 g, 41,7 mmol) sa rozpustí v 115 ml kyseliny octovej. Žltý roztok sa mieša približne 16 hodín pri 35 °C. Pridajú sa dvakrát 200 ml dioxánu a zmes sa koncentruje pri teplote 40 °C a pri tlaku 3500 Pa. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml terc-butylmetyléter (TBME), premyje sa vodou a solankou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Odstránením rozpúšťadla sa získa 21,4 g (približne 95 % výťažok) Atorvastatin laktónu vzorca III.
b) Príprava Formy A Atorvastatin kalcia, pričom sa vychádza z Atorvastatin laktónu vzorca III
Laktón vzorca III (20,6 g, 38,2 mmol) sa rozpustí v 757 ml zmesi 2-propanolu a vody (19 : 1) a pridá sa 1,41 g (0,5 ekvivalentu) hydroxidu vápenatého. Zakalený roztok sa mieša 3 dni pri 40 °C, pričom sa roztok zmení na hustú suspenziu. Filtráciou sa získajú biele kryštáliky Formy A, ktoré sa cez noc sušia pri teplote 70 °C a pri tlaku 2000 Pa. Výťažok: 19,0 g, 86 %.
Príklad 9
Príprava Formy A Atorvastatín kalcia, pričom sa vychádza z amónnej soli vzorca II Atorvastatinu
Amónna sol vzorca II (2 g, 3,5 mmol) sa rozpustí v 20 ml zmesi TBME a izopropanolu v pomere 1 : 2 a po kvapkách sa pridá pri teplote miestnosti roztok hydrátu octanu vápenatého (0,5 ekvivalentu). Vyzrážaná vápenatá sol sa odfiltruje a vysuší sa pri teplote 70 °C a pri tlaku 2000 Pa. (Výťažok: 1,6 g, približne 80 %.) Získaný prášok sa potom mieša pri 40 °C v 58 ml zmesi 2-propanolu a vody v pomere 19 : 1 a naočkuje sa 5 % kryštálov Formy A. Po 4 dňoch sa môže filtráciou získať Forma A Atorvastatin kalcia (Výťažok: 1,5 g, 91 %.)
Na priložených výkresoch znázorňuje
Obr. 1 charakteristický Formu X. práškový rôntgenový difraktogram pre
Obr. 2 charakteristický Formu A. práškový rôntgenový difraktogram pre
Obr. 3 charakteristický Formu BI a B2. práškový rôntgenový difraktogram pre
Obr. 4 charakteristický Formu C. práškový rôntgenový difraktogram pre
Obr. 5 charakteristický práškový rôntgenový difraktogram pre
Formu D.
Obr. 6 charakteristické záznamy diferenciálnej skanovacej kalo rimetrie Formy A a Formy X.
Obr. 7 charakteristický práškový rôntgenový difraktogram pre

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2(4-fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4((fenylamino)karbonyl)-ΙΉ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri
    27,9 (s), 20,9 (w). 18,9 (w) , 16,1 (w) , 11,1 (m), 10,5 (m), 9,1 (m), 5,53 (m), 5,07 (w) , 4,77 (vw) , 4,55 (m), 4,13 (w) , 3,69 (w) , kde (s) = silná intenzita, (m) = stredná intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = veľmi slabá intenzita.
  2. 2. Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2-(4fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fény1-4-((fenylamino) karbonyl)-1/ŕ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri
    31,0 (vw) , 18,6 (m), 17,0 (w) , 15, 3 (vw) , 12,8 (w) , 11,2 (m) , 9,6 (s) , 9,3 (w) , 8,6 (w) , , 1,4 (m) , 6, 5 (vw) , 6,2 (vw) , 5,47 (w) , 5,21 (m) , 4,64 (vs) , 4,46 (s) , 4, 14 (m) , 3, 97 (m) , 3,74
    (m), 3,62 (vw) , 3,38 (w) , 3,10 (m), kde (vs) = veľmi silná intenzita, (s) = silná intenzita, (m) = stredná intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = veľmi slabá intenzita.
  3. 3. Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2-(4fluórfenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- ( (fenylamino)karbonyl)-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Á) pri
    27, 9 (m) , 17,0 (m) , 14,2 (w) , 12,1 (vs), 10,1 (s), 8,6 (m), 7,1 (m) , 6,1 (vw) , 5,27 (m) , 4,89 (m), 4,68 (m), 4,46 (m), 4,22 (m), 3, 90 (w) , 3,70 (w) , 2, 36 (vw) ,
    kde (vs) = veľmi silná intenzita, (s) = silná intenzita, (m) = stredná intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = veľmi slabá intenzita.
  4. 4. Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2-(4fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri
    28,1 (m), 17,2 (m), 14,0 (vw), 12,3 (s), 10,4 (s), 8,6 (m), 7,5 (w), 7,0 (m), 5,28 (m), 4,88 (m), 4,55 (m), 4,27 (m), 3,88 (vw) ,
    3,73 (m), kde (s) = silná intenzita, (m) = stredná intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = veľmi slabá intenzita.
  5. 5. Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2-(4fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Á) pri
    28,8 (m) , 24,0 (m) , 17,1 (m) , 11,3 (s), 9,8 (vw), 8,3 (w) 7 7 t 't 1 (vw) , 6,9 (vw) , 5,64 (vw) , 5, 21 (W), 4, 59 (m) , 4,39 (w) , 4,16 (w) , 3,70 (w) , kde (s) = silná intenzita, (m) = stredná intenzita, (w) = slabá
    intenzita, (vw) = velmi slabá intenzita.
  6. 6. Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2-(4fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-lH-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rontgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri
    33,7 (w), 31,0 (m), 16,9 (m), 10,3 (s), 7,7 (w) , 6,4 (vw) , 4,84 (s) , kde (s) = silná intenzita, (m) = stredná intenzita, (w) = slabá intenzita, (vw) = veľmi slabá intenzita.
  7. 7. Kryštalická polymorfná forma vápenatej soli (R-(R*,R*))-2-(4fluórfenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- ( (fenylamino)karbonyl)-ΙΗ-pyrol-l-heptánovej kyseliny, ktorá sa vyznačuje práškovým rôntgenovým difraktogramom s charakteristickými pikmi, vyjadrenými v d-hodnotách (Ä) pri
    26,8 (s), 9,4 (w), 4,6 (m), kde (s) = silná intenzita, (m) = stredná intenzita, (w) = slabá intenzita.
  8. 8. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy podľa nároku
    1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá vysušiť roztok Atorvastatín kalcia v organickom rozpúšťadle v prítomnosti alebo bez prítomnosti nerozpúšťadla.
  9. 9. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy podľa nároku
    2, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje kryštalická polymorfná forma podľa nároku 1 alebo amorfná forma Atorvastatín kalcia v alkohole, obsahujúcom malé množstvo vody, a suspenzia sa spracuje pri teplote medzi 10 a 60 °C.
  10. 10. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy podľa nároku
    3, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje kryštalická polymorfná forma podlá nároku 1 alebo amorfná forma Atorvastatín kalcia v acetonitrile, obsahujúcom ďalšie organické rozpúšťadlo, a suspenzia sa spracuje pri teplotách medzi 10 a 50 °C.
  11. 11. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje kryštalická polymorfná forma podľa nároku 1 alebo amorfná forma Atorvastatín kalcia v acetonitrile a suspenzia sa spracuje pri teplotách medzi 10 a 50 °C.
  12. 12. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy pódia nároku
    5, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje kryštalická polymorfná forma podlá nároku 1 alebo amorfná forma Atorvastatin kalcia v zmesi izopropanolu a vody a suspenzia sa spracuje pri teplote miestnosti.
  13. 13. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy pódia nároku
    6, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje kryštalická polymorfná forma podlá nároku 1 alebo amorfná forma Atorvastatin kalcia v zmesi etanolu a vody a suspenzia sa spracuje pri teplotách medzi 20 a 60 °C.
  14. 14. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy podľa nároku
    7, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje kryštalická polymorfná forma pódia nároku 1 alebo amorfná forma Atorvastatin kalcia v zmesi 2-butanónu a etylacetátu a/alebc heptánu a rozpúšťadlo sa odparí.
  15. 15. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy podľa nároku 2, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že sa na roztok Atorvastatin laktónu pôsobí v zmesi izopropanolu a vody hydroxidom vápenatým.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo polymorfnej formy podlá nárokov 1 až 7 a farmaceutický prijateľný nosič.
SK953-2003A 2000-12-27 2001-12-19 Crystalline forms of atorvastatin calcium SK9532003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00811249 2000-12-27
PCT/EP2001/015012 WO2002051804A1 (en) 2000-12-27 2001-12-19 Crystalline forms of atorvastatin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK9532003A3 true SK9532003A3 (en) 2004-04-06

Family

ID=8175112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK953-2003A SK9532003A3 (en) 2000-12-27 2001-12-19 Crystalline forms of atorvastatin calcium

Country Status (23)

Country Link
US (4) US7538136B2 (sk)
EP (2) EP2000461A1 (sk)
JP (2) JP2004516311A (sk)
KR (1) KR100790766B1 (sk)
CN (1) CN1273449C (sk)
AT (1) ATE420070T1 (sk)
AU (1) AU2002224952B2 (sk)
CA (7) CA2622477A1 (sk)
CZ (1) CZ20032019A3 (sk)
DE (1) DE60137364D1 (sk)
ES (1) ES2319870T3 (sk)
HR (1) HRP20030607A2 (sk)
HU (1) HUP0302519A3 (sk)
IL (1) IL156280A0 (sk)
IS (1) IS6859A (sk)
MX (1) MXPA03005879A (sk)
NO (1) NO20032758D0 (sk)
NZ (1) NZ527048A (sk)
PL (1) PL365312A1 (sk)
PT (1) PT1345896E (sk)
SK (1) SK9532003A3 (sk)
WO (1) WO2002051804A1 (sk)
ZA (1) ZA200304297B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
EP1332130A4 (en) * 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
HUP0302519A3 (en) * 2000-12-27 2008-10-28 Teva Pharma Crystalline forms of atorvastatin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
UA74075C2 (en) 2001-06-29 2005-10-17 Warner Lambert Co NOVEL CRYSTALLINE FORMS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-b, d-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1??-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)(ATORVASTATIN) (VARIANTS)
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
JP2005500351A (ja) * 2001-07-30 2005-01-06 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム
NZ529913A (en) * 2001-08-16 2005-03-24 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins
WO2003018547A2 (en) * 2001-08-31 2003-03-06 Morepen Laboratories Ltd. An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1)
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
EP1480950A4 (en) * 2002-02-15 2005-05-18 Teva Pharma NOVEL HEMI-CALCIUM CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN AND METHODS FOR THEIR PREPARATION, AS WELL AS NEW METHODS FOR THE PREPARATION OF FORORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX
CA2475123A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium
CA2491051A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
EP1572643A2 (en) * 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
WO2005090301A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
CA2627940A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
ES2739493T3 (es) 2004-05-05 2020-01-31 Pfizer Prod Inc Formas de sal de de atorvastatina con benetamina
WO2006008886A1 (ja) 2004-06-11 2006-01-26 Ginkgo Biomedical Research Institute Co., Ltd. インターフェロン産生細胞の活性調節剤
AU2005263550C1 (en) * 2004-07-16 2013-01-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Oxidative degradation products of atorvastatin calcium
EP1771412A2 (en) 2004-07-20 2007-04-11 Warner-Lambert Company LLC Crystalline forms of [r-(r*)]-2-(4-fluorophenyl)-bet a,gamma-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid calcium salt (2:1)
CN101048141A (zh) 2004-10-28 2007-10-03 沃尼尔·朗伯有限责任公司 形成非晶形的阿托伐他汀的方法
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
CA2499047A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-01 Apotex Pharmachem Inc. Process for producing atorvastatin hemicalcium
WO2006106372A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) * 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
TW200745026A (en) * 2005-12-13 2007-12-16 Teva Pharma Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
BRPI0702900A2 (pt) * 2006-06-28 2011-03-15 Teva Pharma formas cristalinas da atorvastatina
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN104983702A (zh) * 2015-07-23 2015-10-21 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗高胆固醇血症的药物阿托伐他汀钙组合物片剂
JP2019167295A (ja) * 2016-07-04 2019-10-03 ゼリア新薬工業株式会社 １，５−ベンゾジアゼピン化合物カルシウム塩の製造法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2150372C (en) * 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
SI0848705T1 (en) 1995-07-17 2002-04-30 Warner-Lambert Company Crystalline r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US7411075B1 (en) * 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
ES2349364T3 (es) * 1999-11-17 2010-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Procedimiento para la preparación de una forma polimórfica de atorvastatina cálcica.
AU780247B2 (en) 1999-12-17 2005-03-10 Pfizer Science And Technology Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
EP1332130A4 (en) * 2000-11-03 2004-01-21 Teva Pharma HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
HUP0302519A3 (en) * 2000-12-27 2008-10-28 Teva Pharma Crystalline forms of atorvastatin, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2002057228A1 (en) 2001-01-17 2002-07-25 Biocon India Limited Atorvastatin calcium
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
UA74075C2 (en) * 2001-06-29 2005-10-17 Warner Lambert Co NOVEL CRYSTALLINE FORMS [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-b, d-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1??-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2:1)(ATORVASTATIN) (VARIANTS)
JP2005500351A (ja) * 2001-07-30 2005-01-06 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 結晶形態ｖｉおよびｖｉｉのアトルバスタチンカルシウム

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20030607A2 (en) 2005-06-30
US20090281162A1 (en) 2009-11-12
EP1345896A1 (en) 2003-09-24
US20060205805A1 (en) 2006-09-14
IS6859A (is) 2003-06-24
CA2623599A1 (en) 2002-07-04
CA2622697A1 (en) 2002-07-04
CA2622477A1 (en) 2002-07-04
PT1345896E (pt) 2009-02-19
JP2009221216A (ja) 2009-10-01
MXPA03005879A (es) 2003-09-10
IL156280A0 (en) 2004-01-04
US20030114686A1 (en) 2003-06-19
CA2626317A1 (en) 2002-07-04
ATE420070T1 (de) 2009-01-15
CA2431068A1 (en) 2002-07-04
CA2431068C (en) 2008-06-10
CN1273449C (zh) 2006-09-06
NZ527048A (en) 2004-12-24
PL365312A1 (en) 2004-12-27
EP2000461A1 (en) 2008-12-10
KR20030064880A (ko) 2003-08-02
EP1345896B1 (en) 2009-01-07
US7538136B2 (en) 2009-05-26
WO2002051804A1 (en) 2002-07-04
CN1483022A (zh) 2004-03-17
ES2319870T3 (es) 2009-05-14
NO20032758L (no) 2003-06-17
KR100790766B1 (ko) 2008-01-03
CA2622727A1 (en) 2002-07-04
JP2004516311A (ja) 2004-06-03
CA2623600A1 (en) 2002-07-04
DE60137364D1 (de) 2009-02-26
NO20032758D0 (no) 2003-06-17
HUP0302519A3 (en) 2008-10-28
HUP0302519A2 (hu) 2003-12-29
AU2002224952B2 (en) 2007-04-05
US20040220255A1 (en) 2004-11-04
CZ20032019A3 (cs) 2003-10-15
ZA200304297B (en) 2004-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK9532003A3 (en) Crystalline forms of atorvastatin calcium
AU2002224952A1 (en) Crystalline forms of atorvastatin
JP4234429B2 (ja) 水酸化カルシウムによる〔Ｒ（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸エステルの加水分解
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
RU2304139C2 (ru) Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина
EP1732886B1 (en) Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin
EP2049479A2 (en) Polymorphs of atorvastatin sodium and magnesium salts
WO2002050036A1 (en) Crystalline forms of cerivastatin sodium
SK50632006A3 (sk) Spôsob prípravy hemivápenatej soli (E)-7-[4-(4-fluórfenyl)-6- izopropyl-2-[metyl(metylsulfonyl)amino]pyrimidín-5-yl](3R,5S)- 3,5-dihydroxy-6-hepténovej kyseliny
IL186221A (en) Crystalline rosuvastatin intermediate
US20070179308A1 (en) Process for preparing amophous (4r-cis)-6-[2-[3-phenyl-4-(Phenylcarbamoyl)-2-4-Fluorophenyl)-5-(1-Methylethyl)-Pyrrol-1-YL]-Ethyl]-2,2-Dimethyl-[1,3]-Dioxane-4-YL-Acetic Acid
WO2024062310A1 (en) Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure