NO323980B1 - Krystallinsk dihydrat B eller E olanzapin, fremgangsmate for fremstilling av Form II olanzapin samt preparat - Google Patents
Krystallinsk dihydrat B eller E olanzapin, fremgangsmate for fremstilling av Form II olanzapin samt preparat Download PDFInfo
- Publication number
- NO323980B1 NO323980B1 NO19991382A NO991382A NO323980B1 NO 323980 B1 NO323980 B1 NO 323980B1 NO 19991382 A NO19991382 A NO 19991382A NO 991382 A NO991382 A NO 991382A NO 323980 B1 NO323980 B1 NO 323980B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dihydrate
- olanzapine
- preparation
- ray powder
- approx
- Prior art date
Links
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 title claims description 56
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 35
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 title claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Si] Chemical compound [Li].[Si] ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- -1 dihydrate compound Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører krystallinsk dihydrat B eller E olanzapin polymorf, fremgangsmåte for fremstilling av Form II olanzapin samt preparat omfattende Form II og i det vesentlige rent dihydrat B. Betegnelsen olanzapin skal heri forstås å være 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5] benzodiazepin.
Olanzapin er nyttig for behandling av psykotiske pasienter og er for tiden blitt undersøkt for slik anvendelse. I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er det oppdaget at Form II olanzapin er den mest stabile vannfrie formen av olanzapin, som tilveiebringer en stabil vannfri formulering med farmasøytisk ønskede egenskaper, (se europeisk patentpublikasjon nr. 733.635). Varsom fremstilling og kontrollerte betingelser er nødvendige for å sikre et i det vesentlige rent produkt av Form II olanzapin (heretter referert til som "Form II"); i forbindelse med foreliggende oppfinnelse har det imidlertid blitt oppdaget en fremgangsmåte for fremstilling av den ønskede Form II ved anvendelse av et dihydrat olanzapin mellomprodukt under vandige betingelser. I bestemte situasjoner kan Form II som har blitt fremstilt fra et vandig løsemiddel, være spesielt fordelaktig. Slikt Form H-stoff fremstilt fra et vandig løsemiddel sikrer at Form E-stoffet er fritt for i det vesentlige alle organiske løsemiddelrester. Foreliggende fremgangsmåte kan tilveiebringe en spesielt økologisk ønsket fremgangsmåte for tilveiebringelse av den ønskede Form II.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dihydrat olanzapin som er spesielt nyttig som et mellomprodukt for fremstilling av Form II olanzapin. Den krystallinske formen kan være spesielt fordelaktig.
Et spesielt foretrukket dihydrat er det stabile krystallinske Dihydrat D olanzapin polymorf (heri vist til som "Dihydrat D" som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som blir beskrevet ved de følgende avstandene mellom planene (d) angitt i Tabell 1: Et annet spesielt foretrukket dihydrat mellomprodukt er det krystallinske Dihydrat B olanzapin polymorf (heri vist til som "Dihydrat B") som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som blir beskrevet ved de følgende avstandene mellom planene (d)
angitt i Tabell 2:
Et annet foretrukket dihydrat mellomprodukt er det krystallinske Dihydrat E olanzapin polymorf (heri henvist til som "Dihydrat E") som har et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som blir beskrevet ved de følgende avstandene mellom planene (d) som angitt i Tabell 3:
Røntgenpulverdifrfaksjonsmønstrene angitt heri, ble oppnådd med en kobber Ka med bølgelengde = 1.541 Å. Avstandene mellom planene i kolonnen som er merket "d" er angitt i ångstrøm. Detektoren var en Kevex silisium litium faststoffdetektor.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av Form II olanzapin omfattende tørking av et olanzapin dihydrat, i f.eks. en vakuumovn, ved ca. 40° til ca. 70°C inntil den ønskede Form II er dannet.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse har det blitt oppdaget at 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5] benzodiazepin som er en forbindelse med Formel forekommer som to forskjellige vannfrie former som kan skjelnes med røntgenpulver-diffraksjometri. Den mest stabile vannfrie formen har blitt betegnet Form II. Selv om Form II må fremstilles ved anvendelse av grundig kontrollerte betingelser, har det i forbindelse med foreliggende oppfinnelse blitt oppdaget at olanzapin dihydrat kan anvendes for fremstilling av Form II. (U.S. patent nr. 5.229.382.)
Den polymorfe forbindelsen som kan fremstilles ved fremgangsmåten beskrevet i patentet '382 er en anhydrat form som ikke er så ønskelig for farmasøytiske forbindelser som Form H Anhydratet som kan fremstilles ved fremgangsmåten til patentet '382 vil bli betegnet som Form I og har i det vesentlige et typisk røntgenpulver-diffraksjonsmønster som følger, oppnådd ved anvendelse av en Siemens D5000 røntgenpulverdiffraktometer, hvori d betyr avstanden mellom planene:
Et typisk eksempel på et røntgendiffraksjonsmønster for Form I er som følger, hvori d betyr avstanden mellom planene og I/li betyr de typiske relative intensitetene
Røntgenpulverdiffraksjonsrnønstrene ble oppnådd med kobber Ka med bølgelengde 1 = 1.541Å. Avstandene mellom planene i kolonnen merket "d" er i ångstrøm. De typiske relative intensitetene er i kolonnen merket "I/Ii".
I det vesentlige ren som anvendt heri, henviser til at Form II er bundet med mindre enn ca. 20% solvatisert og mindre enn 5% av Form I, foretrukket mindre enn ca. 5% solvatisert og/eller Form I, og mer foretrukket mindre enn ca. 1% solvatisert og Form I. I det vesentlige ren Form II vil videre inneholde mindre enn ca. 0,5% liknende substanser, hvori liknende substanser betyr uønskede kjemiske urenheter eller organisk restløsemiddel.
Den polymorfe forbindelsen fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten og mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse vil fordelaktig være fri for kjemiske solvater, f.eks. forekomme som den i det vesentlige rene Form II.
Det blir spesielt foretrukket at dihydrat mellomproduktet blir valgt fra gruppen bestående av rent Dihydrat B, Dihydrat D og Dihydrat E. Betegnelsen ren anvendt heri, betyr mindre enn ca. 20% uønsket dihydrat. Mer foretrukket, betyr betegnelsen mindre enn ca. 10% uønsket dihydrat. Det kan være spesielt foretrukket at "ren" betyr mindre enn ca. 5% uønsket dihydrat.
Et typisk eksempel på et røntgendiffraksjonsmønster for Dihydrat D er som følger, hvori d betyr avstanden mellom planene og VI\ betyr de typiske relative intensitetene:
Røntgenpulverdiffraksjonmønstrene ble oppnådd med en kobber Ka med bølgelengde 1 = 1.541Å. Avstandene mellom planene i kolonnen merket "d" er i ångstrøm. Den typiske relative intensiteten er i kolonnen merket "I/Ii".
Et typisk eksempel på et røntgendiffraksjonsmønster for den Dihydrat B polymorfe forbindelsen er som følger, hvori d betyr avstanden mellom planene og Vl\ betyr de typiske relative intensitetene:
Et typisk eksempel på et røntgenstråle diffraksjonsmønster for Dihydrat E er som følger, hvori d betyr avstanden mellom planene og I/Ii betyr de typiske relative intensitetene:
Røntgenpulverdiffraksjonsmønstrene ble oppnådd med en kobber Ka med bølgelengde 1 - 1.541Å. Avstandene mellom planene i kolonnen merket "d" er i ångstrøm. De typiske relative intensitetene er i kolonnen merket " J/ I".
Et typisk eksempel på et røntgendiffraksjonsmønster for den vannfrie Form II polymorfe forbindelsen er som følger, hvori d betyr avstanden mellom planene og Vl\ betyr de typiske relative intensitetene:
Betegnelsen pattedyr slik den blir anvendt heri, skal henvise til pattedyr-klassen av høyere virveldyr. Betegnelsen pattedyr innbefatter, men er ikke begrenset til, et menneske. Betegnelsen behandling slik den blir anvendt heri, innbefatter profylakse av den nevnte tilstanden eller forbedring eller eliminering av tilstanden når den har blitt fastslått.
Forbindelsene og fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for fremstilling av forbindelser som har fordelaktig virkning på sentralnervesystemet. Bestemte forbindelser og betingelser innenfor definisjonsområdet til foreliggende oppfinnelse blir foretrukket. De følgende betingelsene, oppfinnelsesutførelsene og forbindelseskjennetegnene listet opp i tabellform kan uavhengig kombineres for å komme frem til et mangfold av foretrakkede forbindelser og fremstillingsbetingelser. A) Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som er kjennetegnet ved at den er krystallinsk Dihydrat B olanzapin polymorf som har et røntgenpulverdiffraksjonsrnønster som angitt ved følgende avstander mellom planene (d) 9,90; 5,44; 4,80; 3,92; 3,77 og 3,65 eller krystallinsk Dihydrat E olanzapin polymorf som har følgende avstander mellom planene (d) 9,92; 9,60; 6,20; 6,10; 4,8; 4,71; 4,53; 4,45; 3,83; 3,70; 3,49. B) Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige ren Form II kjennetegnet ved at den omfatter tørking av et olanzapin dihydrat inntil den ønskede Form II er fremstilt. C) Et tredje aspekt ved oppfinnelsen vedrører et preparat som er kjennetegnet ved at
det omfatter Form II og i det vesentlige rent Dihydrat B.
Utgangsstoffene til foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved et mangfold av fremgangsmåter velkjent for fagmannen. Stoffene som skal anvendes som utgangsstoffer ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved den generelle fremgangsmåten beskrevet av Chakrabarti i U.S. patent nr. 5.229.382 ('382).
Dihydratet D blir fremstilt ved omfattende omrøring av teknisk olanzapin, som kan fremstilles som beskrevet ved fremstilling I, under vandige betingelser. Betegnelsen "vandige betingelser" henviser til et vandig løsemiddel som enten kan være vann eller en løsemiddelblanding omfattende vann og et organisk løsemiddel som i det vesentlige er blandbar med vann for å tillate den påkrevde støkiometriske mengden av vann å være tilstede i løsemiddelblandingen. Dersom en løsemiddelblanding blir anvendt, må det organiske løsemiddelet fjernes, slik at vannet blir igjen, og/eller blir erstattet med vann. Betegnelsen "omfattende omrøring" skal være fra ca. én (1) time til ca. seks (6) dager; fagmannen vil imidlertid forstå at tiden vil variere med reaksjonsbetingelsene som f.eks. temperatur, trykk og løsemiddel. Det kan bli foretrukket at omfattende omrøring betyr minst fire (4) timer. Det blir foretrukket at de vandige betingelsene innbefatter et vandig løsemiddel.
Reaksjonsfullførelsen kan overvåkes ved anvendelse av røntgenpulverdiffraksjon og andre slike fremgangsmåter som er kjent for fagmannen. Flere slike teknikker blir beskrevet nedenfor.
Fremgangsmåter for karakterisering av forbindelser innbefatter f.eks. røntgenstråle pulvermønster analyser, termogravimetriske analyser (TGA), differensial scannings kalorimetri (DSC), titrimetriske vannanalyser og H'-NMR analyser av løsemiddelinnhold.
Dihydratene beskrevet heri er ekte dihydrater som har to vannmolekyl pr. legemiddelmolekyl, hvori vannmolekylene er innlemmet i det krystallinske gitteret til dihydratforbindelsen.
De følgende eksemplene blir gitt med illustrerende hensikt og skal ikke tolkes som begrensende for definisjonsområdet til oppfinnelsen.
Fremstilling 1
Teknisk kvalitet av olanzapin
I en egnet trehalskolbe ble det følgende tilsatt:
Mellomprodukt 1 kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjent for fagmannen. Fremstillingen av Mellomprodukt 1 blir f.eks. beskrevet i patentet '382.
En nitrogen sprederlinje ble tilsatt under overflaten for å fjerne ammoniakk dannet under reaksjonen. Reaksjonen ble oppvarmet til 120°C og holdt ved den temperaturen gjennom reaksjonsvarigheten. Reaksjonene ble fulgt av HPLC inntil 5% av mellomproduktet forelå uomsatt. Etter fullstendig reaksjon, fikk blandingen anledning til å avkjøle sakte til 20°C (ca. 2 timer). Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en egnet trehalskolbe med rund bunn og et vannbad. Under omrøring ble det til denne løsningen tilsatt 10 volumdeler metanol av reagenskvalitet og reaksjonen ble omrørt ved 20°C i 30 minutter. Tre volumdeler vann ble langsomt tilsatt over ca. 30 minutter. Reaksjonsoppslemmingen ble avkjølt til 0 til 5°C og omrørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og den våte filterkaken ble vasket med avkjølt metanol. Den våte filterkaken ble tørket under vakuum ved 45°C over natten. Produktet ble identifisert som teknisk olanzapin.
Eksempel 1
Dihydrat D
En 100 g prøve av olanzapin av teknisk kvalitet (se Fremstilling 1) ble suspendert i vann (500 ml). Blandingen ble omrørt ved ca. 25°C i ca. 5 dager. Produktet ble isolert ved anvendelse av vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som Dihydrat D olanzapin ved anvendelse av røntgen-pulveranalyser. Utbytte: 100 g. TGA massetap var 10.2%.
Eksempel 2
Dihydrat E
En 0,5 g prøve av olanzapin av teknisk kvalitet ble suspendert i etylacetat (10 ml) og toluen (0,6 ml). Blandingen ble oppvarmet til 80°C inntil alle faststoffene var oppløst. Løsningen ble avkjølt til 60°C og vann (1 ml) ble tilsatt sakte. Ettersom løsningen ble avkjølt til romtemperatur, ble en krystalloppslemming dannet. Produktet ble isolert ved anvendelse av vakuumfiltrering og tørket under omgivelsesbetingelser. Produktet ble identifisert som Dihydrat E ved anvendelse av røntgen-pulveranalyser og faststoff 13-C NMR. TGA massetap var 10.5%. Utbytte: 0.3 g.
Eksempel 3
Dihydrat B
En 10 g prøve av olanzapin av teknisk kvalitet ble suspendert i vann (88 ml). Blandingen ble omrørt ved ca. 25°C i 6 timer. Produktet ble isolert ved anvendelse av vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som Dihydrat B olanzapin ved anvendelse av røntgen-pulveranalyser. Utbytte: 10.86 g.
Eksempel 4
Form II
Dihydratet D av olanzapin, fremstilt som beskrevet i Eksempel 1, ble tørket i en vakuumovn ved ca. 50°C under ca. 100 til 300 mm vakuum over et tidsrom på ca. 27 timer. Det resulterende stoffet ble identifisert ved anvendelse av røntgen-pulveranalyser og identifisert som Form II.
Eksempel 5
Dihydratet B av olanzapin ble tørket i en vakuumovn ved ca. 50°C under ca. 100 til 300 mm vakuum over et tidsrom på ca. 30 timer. Det resulterende stoffet ble identifisert ved anvendelse av røntgen-pulveranalyser og identifisert som Form H
Eksempel 6
Dihydratet E av olanzapin ble tørket i en vakuumovn ved ca. 50°C under ca. 100 til 300 mm vakuum over et tidsrom på ca. 30 timer. Det resulterende materialet ble identifisert ved anvendelse av røntgen-pulveranalyser og identifisert som Form II.
Claims (13)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er krystallinsk Dihydrat B olanzapin polymorf som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster som angitt ved følgende avstander mellom planene (d) 9,90; 5,44; 4,80; 3,92; 3,77 og 3,65 eller krystallinsk Dihydrat E olanzapin polymorf som har følgende avstander mellom planene (d) 9,92; 9,60; 6,20; 6,10; 4,8; 4,71; 4,53; 4,45; 3,83; 3,70; 3,49.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at dihydratet er et mellomprodukt ved fremstilling av Form II olanzapin.
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at dihydratet er krystallinsk Dihydrat B olanzapin polymorf som har et typisk røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som beskrevet ved de følgende avstandene mellom planene (d) forklart i Tabell 2:
4.
Dihydrat B ifølge krav 3, karakterisert ved at et typisk relativt intensitetsmønster som er det følgende:
5.
Dihydrat ifølge krav 4, karakterisert ved at dihydratet er rent.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er krystallinsk dihydrat E olanzapin polymorf som har et typisk relativt intensitetsmønster som er det følgende:
7.
Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at dihydratet er rent.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av i det vesentlige ren Form n, karakterisert ved at den omfatter tørking av et olanzapin dihydrat inntil den ønskede Form II er fremstilt.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at dihydratet blir tørket i en vakuumovn ved 40 °C til 70 °C.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at dihydratet er Dihydrat D.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at dihydratet er Dihydrat B.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at dihydratet er Dihydrat E.
13.
Preparat, karakterisert ved at det omfatter Form II og i det vesentlige rent Dihydrat B.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2648796P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
PCT/US1997/016499 WO1998012199A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Intermediates and process for preparing olanzapine |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO991382D0 NO991382D0 (no) | 1999-03-22 |
NO991382L NO991382L (no) | 1999-03-22 |
NO323980B1 true NO323980B1 (no) | 2007-07-30 |
Family
ID=21832120
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19991382A NO323980B1 (no) | 1996-09-23 | 1999-03-22 | Krystallinsk dihydrat B eller E olanzapin, fremgangsmate for fremstilling av Form II olanzapin samt preparat |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6020487A (no) |
EP (1) | EP0831098B1 (no) |
JP (2) | JP2001500877A (no) |
KR (1) | KR100560015B1 (no) |
CN (1) | CN1122036C (no) |
AR (1) | AR013838A1 (no) |
AT (1) | ATE209208T1 (no) |
AU (1) | AU719441B2 (no) |
BR (1) | BR9712100A (no) |
CA (1) | CA2265712C (no) |
CO (1) | CO4910140A1 (no) |
CZ (1) | CZ299248B6 (no) |
DE (1) | DE69708428T2 (no) |
DK (1) | DK0831098T3 (no) |
EA (1) | EA001642B1 (no) |
EG (1) | EG23861A (no) |
ES (1) | ES2166051T3 (no) |
HK (1) | HK1009807A1 (no) |
HU (1) | HU226484B1 (no) |
ID (1) | ID27275A (no) |
IL (1) | IL128962A (no) |
IN (1) | IN187156B (no) |
MY (1) | MY125565A (no) |
NO (1) | NO323980B1 (no) |
NZ (1) | NZ334448A (no) |
PE (1) | PE110398A1 (no) |
PL (3) | PL196069B1 (no) |
PT (1) | PT831098E (no) |
RS (1) | RS49598B (no) |
SI (1) | SI0831098T1 (no) |
SV (1) | SV1997000081A (no) |
TR (1) | TR199900640T2 (no) |
TW (1) | TW470746B (no) |
UA (1) | UA59371C2 (no) |
WO (1) | WO1998012199A1 (no) |
ZA (1) | ZA978515B (no) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002018390A1 (en) * | 2000-08-31 | 2002-03-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
US6740753B2 (en) * | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
AU2002340328A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-12 | Janet I. Cord | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
JP4530664B2 (ja) | 2001-12-24 | 2010-08-25 | サン・ファーマシューティカル・インダストリーズ・リミテッド | 2−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−10H−チエノ[2,3−b][1,5]ベンゾジアゼピンの結晶形I、この結晶形Iの製造方法、及び医薬組成物 |
AU2003243153A1 (en) * | 2002-04-23 | 2003-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof |
SI1513846T1 (sl) * | 2002-05-31 | 2011-11-30 | Sandoz Ag | Postopek za pripravo olanzapina form I |
SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
EP1575962A1 (en) * | 2002-12-24 | 2005-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
DE602004014264D1 (de) * | 2003-12-22 | 2008-07-17 | Teva Pharma | Verfahren zur herstellung von olanzapin |
EP1709053B1 (en) | 2004-01-27 | 2011-04-06 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
WO2005080401A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Neuland Laboratories Limited | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug |
DE05783995T1 (de) * | 2004-07-14 | 2007-10-11 | Shasun Chemicals and Drugs Ltd., Chennai | Verbessertes verfahren zur herstellung von form i aus olanzapin |
ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
US7829700B2 (en) | 2004-09-06 | 2010-11-09 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine |
EP2623095A1 (en) * | 2004-11-16 | 2013-08-07 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
CA2591644A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
EP2486913A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-15 | Labtec GmbH | Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin |
JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンii型結晶の製造方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
CA2002596A1 (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
DE69329887T2 (de) * | 1992-05-29 | 2001-05-23 | Lilly Co Eli | Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems |
US5550231A (en) * | 1993-06-15 | 1996-08-27 | Eli Lilly And Company | Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof |
US5602124A (en) * | 1994-12-12 | 1997-02-11 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | 5-HT2 receptor ligands |
US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
US5637584A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Solvate of olanzapine |
AU720366B2 (en) * | 1996-09-23 | 2000-06-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine dihydrate D |
-
1997
- 1997-09-02 ZA ZA978515A patent/ZA978515B/xx unknown
- 1997-09-18 PL PL381478A patent/PL196069B1/pl unknown
- 1997-09-18 KR KR1019997002424A patent/KR100560015B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 IL IL12896297A patent/IL128962A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 UA UA99031635A patent/UA59371C2/uk unknown
- 1997-09-18 TR TR1999/00640T patent/TR199900640T2/xx unknown
- 1997-09-18 PL PL97332482A patent/PL194565B1/pl unknown
- 1997-09-18 HU HU0000066A patent/HU226484B1/hu unknown
- 1997-09-18 AU AU44841/97A patent/AU719441B2/en not_active Expired
- 1997-09-18 CZ CZ0099099A patent/CZ299248B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 NZ NZ334448A patent/NZ334448A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CA CA002265712A patent/CA2265712C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 ID IDW990058D patent/ID27275A/id unknown
- 1997-09-18 PL PL381479A patent/PL196068B1/pl unknown
- 1997-09-18 BR BR9712100-2A patent/BR9712100A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 WO PCT/US1997/016499 patent/WO1998012199A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 RS YUP-155/99A patent/RS49598B/sr unknown
- 1997-09-18 JP JP10514842A patent/JP2001500877A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-18 CN CN97198137A patent/CN1122036C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-18 EA EA199900326A patent/EA001642B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-19 IN IN1736CA1997 patent/IN187156B/en unknown
- 1997-09-22 DK DK97307383T patent/DK0831098T3/da active
- 1997-09-22 CO CO97055061A patent/CO4910140A1/es unknown
- 1997-09-22 AT AT97307383T patent/ATE209208T1/de active
- 1997-09-22 PT PT97307383T patent/PT831098E/pt unknown
- 1997-09-22 SI SI9730288T patent/SI0831098T1/xx unknown
- 1997-09-22 ES ES97307383T patent/ES2166051T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 EP EP97307383A patent/EP0831098B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 DE DE69708428T patent/DE69708428T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 SV SV1997000081A patent/SV1997000081A/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-22 MY MYPI97004392A patent/MY125565A/en unknown
- 1997-09-23 US US08/935,884 patent/US6020487A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-23 AR ARP970104362A patent/AR013838A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 PE PE1997000855A patent/PE110398A1/es active IP Right Grant
- 1997-09-23 EG EG98697A patent/EG23861A/xx active
-
1998
- 1998-02-27 TW TW086113832A patent/TW470746B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK98110796A patent/HK1009807A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-22 NO NO19991382A patent/NO323980B1/no not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-06-05 JP JP2009135901A patent/JP2009242407A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO323980B1 (no) | Krystallinsk dihydrat B eller E olanzapin, fremgangsmate for fremstilling av Form II olanzapin samt preparat | |
EP1313742A1 (en) | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine | |
JP6055817B2 (ja) | ナフチリジンの調製方法 | |
EP0733634B1 (en) | Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative | |
HRP20050039A2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
CZ200641A3 (cs) | Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek | |
US20040067936A1 (en) | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine | |
US7829700B2 (en) | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine | |
JPS617287A (ja) | 5‐デオキシ‐l‐アラビノースの製造法 | |
WO2007102167A1 (en) | A process for the preparation of anhydrous polymorphic form of olanzapine | |
AU2003249262B2 (en) | Process for the preparation of imidazo(1,2-a)pyridine-3-acetamides | |
EP1730153A1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
ZA200301640B (en) | Process for preparation of hydrates of Olanzapine and their conversion into cystalline forms of Olanzapine. | |
MXPA03001827A (es) | Proceso para la preparacion de hidratos de olanzapina y su conversion a formas cristalinas de olanzapina. | |
ITMI20012597A1 (it) | Sintesi dell'1-(3-trifluorometilfenil)-2-(-2-benzoilossietilammino)-propano | |
KR20030078086A (ko) | 미르타자핀 중간체의 제조방법 | |
HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
NO161175B (no) | Pyrido(1,4)-benzodiazepiner. | |
SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo | |
MX2008014836A (es) | Sales y modificaciones del cristal de las mismas. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |