KR20030078086A - 미르타자핀 중간체의 제조방법 - Google Patents

미르타자핀 중간체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본발명은 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 이수화물 및 기타 미르타자핀 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이며, 이들 화합물은 미르타자핀의 제조에 특히 유용하게 사용된다.

Description

미르타자핀 중간체의 제조방법{METHODS FOR THE PREPARATION OF MIRTAZAPINE INTERMEDIATES}
미르타자핀인 1,2,3,4,10,14b-헥사히드로-2-메틸피라지노[2,1-a] 피리도[2,3c][2]벤자제핀은 피페라지노아제핀 유도체라 지칭하는 항우울제 화합물의 신규 부류에서 처음으로 발견된 제제이다. 미르타자핀은 Organon에서 제조된 REMERON중의 활성 성분으로서, 미국 식약청에서 우울증 치료제로서 승인을 받은 것이다. 우울증을 치료하는데 사용되는 통상적인 치료제는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(예, 플루오섹틴), 모노아민 옥시다제 억제제(예, 페넬진), 및 트리시클릭 항우울제(예, 독세핀)이다.
미르타자핀이 중추 α2-아드레날린 자가수용체 및 이종수용체에 대해 길항제로서 작용하여 향상된 중추 노르아드레날린 및 세로토닌 신경 전달을 향상시킨다는 가능성은 입증된 바 있다. 미르타자핀은 세로토닌 타입 2 (5-HT2) 및 타입 3 (5-HT3) 수용체의 강력한 길항제이지만, 이 약물은 세로토닌 타입 1A (5-HTlA) 또는 타입 1B (5-HTlB) 수용체에 대해서 어떠한 상당한 친화력도 나타내지 않는다. 미르타자핀은 히스타민(H1) 수용체의 강력한 길항제이면서 무스카린성 수용체에 대한 적당한 길항제이므로 적당한 말초 α2-아드레날린 차단 활성을 나타낸다. 이러한 약력학적 특성때문에 미르타자핀는 효과적이면서 안전하고 관용성이 있는 항우울제로서 강력한 불안 해소 효과 및 수면 향상 효과를 입증하였다.
테트라사이클린 제제로서, 미르타자핀은 통상의 치료제와는 구조가 다르다. 미르타자핀은 하기 화학식 1을 가진다.
미르타자핀은 하기 반응 도식에 나타난 바와 같이 제조가능하다.
미국 특허 4,062,848("848 특허")의 실시예 1은 반응 도식 1에 나타난 바와 같이 4개의 화합물 각각을 순차적으로 제조하는 통상적인 방식을 기재하고 있다. 예를 들면, 1-(3-시아노피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 ("시아노-NMPP")을 고온에서(100℃)에서 장시간동안(24시간) 염기성이 강한 조건하에서 니트릴을 가수분해하여 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 중간체("카르복시-NMPP")으로 전환시킨다.
그러나, 예컨대, 미르타자핀을 제조하는데 있어서 유용한 카르복시-NMPP 이수화물 및 기타 미르타자핀 중간체를 제조하는 방법의 필요성이 여전히 존재한다.
관련 기술에 대한 상호 참조
본출원은 2001년 3월1일에 출원된 미국 가 명세서 출원 제 60/272,699호의 이점을 청구한 것이다.
본발명은 특정한 피페라진 고리를 함유하는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 좀더 구체적으로는, 본발명은 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 이수화물, 이의 제조 방법, 및 이를 미르타자핀의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 실시예 2에서 제조한 카르복시-NMPP 이수화물의 X-선 회절 분석을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2에서 제조한 카르복시-NMPP 이수화물의 시차열에 따른 중량 분석을 나타낸 것이다.
한 구체예에서, 본발명은 PXRD 및 시차열에 따른 중량 분석의 특징을 갖는카르복시-NMPP의 신규한 이수화물을 제공한다.
본발명은 또한 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 염의 수용액과 유기 액체의 혼합물을 가열하고, 그 수용액을 산으로 중화시키며, 그 수용액으로부터 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피레파진 이수화물을 회수하는 것을 포함하는 카르복시-NMPP 이수화물의 신규한 제조 방법을 제공한다.
본발명의 또다른 범주는 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 이수화물을 미르타자핀으로 전환시키는 방법을 제공한다.
카르복시-NMPP의 제조
카르복시-NMPP는 공지된 기술에 알려진 다양한 방식으로 제조할 수있다. 가능한 한가지 방법은 본원에 참고로 인용된 미국 특허 '848의 실시예 1에 기술된 것이다. 또는 카르복시-NMPP는 하기 실시예 1에 따라 제조할 수있다
카르복시-NMPP 디이수화물의 제조
본발명의 한구체예에 따르면, 카르복시-NMPP 이수화물은 카르복시-NMPP의 염기성 염 용액과 1종 이상의 유기 액체 혼합물을 가열시키고, 그 용액을 산으로 중화한 후, 카르복시-NMPP 이수화물을 그 용액으로부터 회수시켜 제조한다.
염기성 염 용액은 임의의 적당한 강 무기 염기 또는 유기 염기일 수있다. 이러한 것들의 예로는 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 바륨, 및 수산화 테트라알킬암모늄이 있다. 염기성 염 용액은 수산화 나트륨을 포함하는 것이 바람직하고, 수산화 칼륨을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
적당한 유기 액체로는, 제한하는 것은 아니지만, 메틸 이소-부틸 케톤, 톨루엔, 헵탄, 및 이의 혼합물을 포함한다. 메틸 이소-부틸 케톤이 바람직하다.
가열 단계는 이수화물을 형성하는 반응이 완결될때끼지 계속 진행되는 것이 바람직하다. 예컨대, 약 30분간 환류하는 것이 통상적이다. 이후 수용액을 중화시키기 전에 1종 이상의 유기 액체로부터 분리하는 것이 바람직하다:
중화 반응은 수성 산 수용액에 의해 진행되는 것이 바람직하다. 적당한 산으로는, 제한하는 것은 아니지만, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 및 바람직하게는 염산을 포함한다. 수성산 용액의 농도는 약 5-36% w/w인 것이 바람직하다. 중화 단계는 카르복시-NMPP 이수화물을 침전시킨다. 카르복시-NMPP 이수화물은 이후 여과 같은 공지된 방법을 사용하여 회수할 수있다.
카르복시-NMPP 이수화물은 하기 구조식을 지닌다.
미르타자핀의 제조
카르복시-NMPP 이수화물이 일단 얻어지면, 카르복시-NMPP 이수화물을 환원시미고 이로부터 생성물을 탈수시켜 미르타자핀을 제조할 수있다. 유사 화합물을 환원시키고 탈수하는 방법은 공지 기술에 잘 알려져 있다.
본발명의 예는 하기 구체예에 의해 제시되지만, 본발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 카르복시-NMPP의 제조
시아노-NMPP (40.0 g), 디메틸 설폭시드(2.0 g), KOH 플레이크(125.0 g) 및 수도물(62.5 ml)을 기체 튜브, 기계적 교반기, 및 물 응축기가 달린 500 ml용의 3-구 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 약 7시간동안 교반하면서 약 150℃의 온도로 가열한 후, 반응물을 약 110℃로 냉각하였다.
톨루엔(145 g)을 첨가하고, 그 혼합물을 약 30분간 약 100℃에서 교반하였다. 혼합물을 가열된 분리용 깔대기로 옮기고, 교반 없이 이를 약 15분 내지 20분간 일정한 온도에서 유지시킨 후 분리하였다.
수성(하부)상을 기계적 교반기 및 적하용 깔대기 그리고 증류 시스템이 장착된 500 ml용의 3-구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 수성 HCI (54.5 g) 용액을 첨가하여 pH를 7로 만들었다. 톨루엔 (508 g)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열한 후, 공비 증류를 약 86 내지 110℃에서 수행하였다. 혼합물을 약 25℃로 냉각하고 형성된 염을 셕숀으로 여과하여 투명한 여과물을 얻은 다음, 이것을 끓는 톨루엔(80g)으로 세척하고 냉각한 후 다시 여과하였다. 투명한 여과물을 1 리터용의 둥근 바닥 플라스크에 넣고 감압하에서 증발 건조하면 카르복시-NMPP가 생성되었다.
실시예 2: 카르복시-NMPP 이수화물의 제조
실시예 1에서 제조한 무수의 카르복시-NMPP를 함유하는 플라스크를 V-어뎁터기계적 교반기 및 100ml용의 적하 깔대기에 연결하였다. 수성 KOH (90 g) 용액을 적하 깔대끼에 넣어 실온에서 교반하면서 소적으로 첨가하면 갈색의 투명한 pH 14의 카르복시-NMPP 칼슘 염 수용액이 얻어졌다.
메틸 이소-부틸 케톤(108 ml)을 수성상에 첨가하고 혼합물을 약 30분간 환류하였다.
혼합물을 실온으로 냉각하고 500ml용의 분리 깔대기로 옮겼다. 카르복시-NMPP 칼륨염을 함유하는 수성층을 분리하였다.
이후 염기 과량을 수성 HCl(29.6g) 용액으로 중화시켜 pH가 7인 혼합물을 생성하였다. 약간의 황색 침전이 수용액중에서 일어났다. 침전물을 셕숀으로 여과하고 물로 세척하였다(20 ml). 생성물을 실온하에 공기중에서 셕숀으로 건조하였다. 전체 무수 카르복시-NMPP 수화물의 수득량은 10.5 g (23%)이었다.
카르복시-NMPP 이수화물은 다음의 PXRD 피크를 나타내는 특징을 지녔다: 8.4,9.0,10.5,12.9,13.7,14.1,15.1,16.7,17.8,18.2,18.8,20.1,20.9,21.2,22.0,22.4,22.9,23.2,23.7,24.6,25.1,25.5,26.0,26.7,27.0,27.8,28.3,28.8,29.4,30.1,31.2,33.0,34.2,34.7,36.2,36.8,37.8,39.4±0.2°2θ.
가변성 각도계, Cu-튜브, 고체 상태 검출기, 그리고 12개 라운드 배치를 지닌 자동 시료기가 장착된 Scintag X-레이 분말 회절계를 사용하였다. 시료 홀더는 라운드 제로 배경의 석영판이 달린 라운드 표준 알류미늄 시료 홀더였다. 스캐닝 범위는 2θ=2°내지 40° 의 연속 스캔이었고, 스캔 속도는 3 deg/분이었다.
카르복시-NMPP 이수화물의 시차열에 의한 중량 분석을 수행한 결과수분(water)의 방출때문에 97℃에서 흡열 피크를 보였다. 이 흡열 반응은 114℃에서 발열 피크가 이루어진 다음에 나타난 것이었다. 97℃ 내지 114℃에서의 중량 손실은 10.95% 였다. 이 값은 카르복시-NMPP 이수화물이 Karl-Fischer 수분 분석값 으로 10.74%을 나타낸 값과 일치하였다. 두번째 흡열 피크는 160℃에서 관찰되었다. 이러한 측정은 하기의 파라미터에 의해 쉬마데브(Shimadev) DTG-50를 사용하여 수행되었다: 온도 범위 250 ℃까지 및 가열속도 10℃/h.
카르복시-NMPP 이수화물은 약 10.7 ±1.0 중량 %의 수분을 함유하였다.

Claims (19)

1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 이수화물.
제1항에 있어서, 약 10.7 ±1 중량%의 수분(water)을 함유하는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 하기의 PXRD 피크를 나타내는 특징을 지니는 것인화합물:
8.4,9.0,10.5,12.9,13.7,14.1,15.1,16.7,17.8,18.2,18.8,20.1,20.9,21.2,22.0,22.4,22.9,23.2,23.7,24.6,25.1,25.5,26.0,26.7,27.0,27.8,28.3,28.8,29.4,30.1, 31.2,33.0,34.2,34.7,36.2,36.8,37.8,39.4 ±0.2°2θ.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 주된 PXRD 피크를 나타내는 특징을 지니는 것인 화합물:
9.0,10.5,13.7,15.1,20.1,21.2,22.0,23.7 ±0.2°2θ.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 약 97℃에서 흡열 피크를 나타내며, 두번째 흡열 피크는 160℃에서 나타내는 시차열에 따른 중량 분석 써모그램의 특징을 지니는 것인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물은 97℃에서 흡열 피크를 나타내며, 27℃ 내지 114℃에서 약11%의 중량 손실, 그리고 160℃에서 두번째 흡열 피크를 나타내는 시차열에 따른 중량 분석 써모그램의 특징을 지니는 것인 화합물.
1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진의 염기성 염 용액과 유기 액체의 혼합물을 가열하는 단계,
산으로 그 용액을 중화하는 단계를 포함하는 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 이수화물의 제조방법:
제7항에 있어서, 그 용액으로부터 1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피페라진 이수화물을 회수하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제7항에 있어서, 염기성 염 용액은 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 바륨, 및 수산화 테트라알킬암모늄으로 구성된 군에서 선택된 염기를 포함하는 것인 방법
제9항에 있어서, 염기성 염 용액은 수산화 칼륨을 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 유기 액체는 메틸 이소-부틸 케톤, 톨루엔, 헵탄 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제7항에 있어서, 유기 액체는 메틸 이소-부틸 케톤을 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 가열 단계는 환류 단계를 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 산은 수성 산 용액인 것인 방법.
제14항에 있어서, 수성 산 용액은 인산, 질산, 황산, 아세트산 및 염산으로 구성된 군에서 선택된 것인 방법.
제14항에 있어서, 수성 산 용액은 약 5-36% w/w의 염산을 포함하는 것인 방법.
1-(3-카르복시피리딜-2)-4-메틸-2-페닐피레파진 이수화물을 미르타자핀으로 전환시키는 단계를 포함하는 미르타자핀의 제조 방법.
제17항에 있어서, 전환 단계가 환원 단계 및 탈수 단계를 포함하는 것인 방법.
제17항에 있어서, 전환 단계가 카르복시-NMPP 이수화물을 환원시켜히드록시-NMPP를 형성하는 단계, 히드록시-NMPP를 탈수시켜 미르타자핀을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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