RS49598B

RS49598B - Intermedijari i proces za dobijanje olanzapina

Info

Publication number: RS49598B
Application number: YUP-155/99A
Authority: RS
Inventors: Charles Arthur Bunnell; Samuel Dean Larsen; John Richard Nichols; Susan Marie Reutzel; Gregory Alan Stephenson
Original assignee: Eli Lilly And Company,
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2007-06-04
Also published as: NO991382D0; ATE209208T1; PL196069B1; NZ334448A; WO1998012199A1; AU719441B2; IL128962A0; IL128962A; CA2265712C; EP0831098A3; AU4484197A; CZ299248B6; HUP0000066A2; SV1997000081A; JP2009242407A; CN1122036C; ES2166051T3; TR199900640T2; ZA978515B; YU15599A

Abstract

Jedinjenje koje je dihidrat olanzapina. Prijava sadrži još 12 patentnih zahteva.

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na proces za dobijanje 2-metiI-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina (u daljem tekstu ovde "olanzapin"), i neke dihidratne intermedijare.

Olanzapin je koristan u lečenju psihotičkih pacijenata i trenutno je u ispitivanju za takvu upotrebu. Podnosioci prijave su otkrili da je olanzapine Forme II najstabilnija forma bezvodnog olanzapina i da nudi stabilnu formulaciju sa farmaceutski poželjnim karakteristikama. (Videti Evropski Patent opis br. 733,635.) Pažljivo pripremanje i kontrolisani uslovi su neophodni da bi se obezbedio supstancijalno čist olanzapin Forme II (u daljem tekstu Forma II); Medjutim, podnosioci prijave su otkrili proces za dobijanje željenog Forma II korišćenjem dihidrat olanzapin intermedijara pod razvodnjenim uslovima. U odredjenim situacijama Forma II koji je dobijen iz nekog vodenog rastvora može da ima posebne prednosti. Takav materijal Forme II dobijen iz razvodnjenog rastvarača nudi sigurnost da je materijal Forme II u osnovi oslobodjen svih ostataka organskog rastvarača. Taj proces može da pruži posebno ekološki poželjan postupak za dobijanje željene Forme II.

Pronalazak čija zaštita se ovde traži daje dihidrat olanzapina koji je posebno koristan kao intermedijar za dobijanje olanzapina Forme II. Kristalasti oblik nudi posebne prednosti.

Posebno poželjan dihidrat je stabilni kristalasti Dihidrat D olanzapin polimorf (u daljem tekstu "Dihidrat D") koji ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je predstavljen sledećim nastojanjima u ravni :(d) izloženim u Tabeli 1

Drugi posebno poželjan dihidrat intermedijar je kristalasti Dihidrat B olanzapin polimorf (u daljem tekstu "Dihidrat B") koji ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je predstavljen sledećim rastojanjima u ravni:(d) izloženim u Tabeli 2

Drugi posebno poželjan dihidrat intermedijar je kristalasti Dihidrat E olanzapin polimorf (u daljem tekstu "Dihidrat E") koji ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je predstavljen sledećim rastojanjima u ravni :(d) izloženim u Tabeli 3

Obrasci difrakcije praha x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su sa bakarnim K talasne dužine 1.541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj "d<*>su data u Angstromima. Detektor je bio Kevex silikon litijum profesionalni detektor.

Ovaj pronalazak dalje nudi proces za dobijanje olanzapina Forme II, a koji obuhvata sušenje olanzapin dihidrata, na primer, u vakuumskoj peći na oko 40°C do oko 70°C dok se ne formira željena Forma II.

Podnosioci prijave su otkrili da je 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin neko jedinjenje formule I:

i da postoje dve različite bezvodne forme koje se medjusobno razlikuju prema difraktometriji praha x zracima Najstabilnija bezvodna forma je označena kao Forma II. lako za dobijanje Forme II mora da budu korišćeni pažljivo kontrolisani uslovi, podnosioci prijave su otkrili da olanzapin dihidrat može da bude korišćen za dobijanje Forme II. SAD Patent br. 5,229,382 je ovde u svojoj celosti uključen kao referenca.

Polimorf koji se može dobiti postupkom izloženim u Patentu<*>382 je jedna anhidratna forma koja nije tako poželjna kao farmaceutska formulacija kao što je to Forma II. Anhidrat koji se dobija postupkom u

Patentu '382 biće označen kao Forma I i koji ima tipičan model difrakcije praha x zracima u osnovi kao što je dato u nastavku, a dobijen korišćenjem Siemens D5000 difraktometar praha x zracima, pri čemu d predstavlja rastojanje u ravni:

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za Formu I je dat u nastavku, pri čemu d predstavlja rastojanje u ravni, a I / ^ predstavlja tipične relativne intezitete:

Obrasci difrakcije x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su sa bakar Katalasne dužineX= 1.541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj sa "d" su u Angstromima. Tipični relativni inteziteti su u koloni označenoj sa "I / I/.

Kao što se ovde koristi "supstancijalno čisto" odnosi se na Formu II povezanu sa manje od oko 20% solvatirane i manje od oko 5% Forme I, poželjno je da bude manje od oko 5% solvatirano i/ili Forme I, a još poželjnije je da bude manje od oko 1% solvatirane i Forma I. Dalje, "supstancijalno čista" Forma II sadržaće manje od oko 0.5% povezanih supstanci, pri čemu "povezane supstance" se odnosi na neželjene hemijske nečistoće ili ostatak organskog rastvarača.

Prednost je što će polimorf dobijen korišćenjem procesa i intermedijara iz ovog pronalaska biti slobodan od hemijskih solvata, na primer postojaće kao supstancijalno čista Forma II.

Posebno je preferirano da dihidrat intermedijar bude izabran iz grupe koja se sastoji od čistih Dihidrata B, Dihidrata D i Dihidrata E. Kao što se ovde koristi izraz "čist" odnosi se na manje od oko 20% neželjenog dihidrata. Još poželjnije je da se izraz odnosi na manje od oko 10% neželjenog dihidrata. Može biti posebno poželjno da se "čist" odnosi na manje od oko 5% neželjenog dihidrata.

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za Dihidrat D je dat u nastavku, pri čemu d predtsvalja rastojanja u ravni, a I / ltpredstavlja tipične relativne intezitete:

Obrasci difrakcije praha x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su sa bakar K«talasne dužineX= 1.541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj sa "d" su u Angstromima. Tipični relativni inteziteti su u koloni označenoj sa "I / l^.

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za Dihidrat B polimorf je dat u nastavku, pri čemu d predtsvalja rastojanja u ravni, a I / I., predstavlja tipične relativne intenzitete:

Tipičan primer obrasca difrakcije x zracima za Dihidrat E dat je u nastavku, pri čemu d predtstavlja rastojanja u ravni, a I / I, predstavlja tipične relativne intezitete:

Obrasci difrakcije praha x zracima koji su ovde izloženi dobijeni su sa bakar Katalasne dužine X = 1.541 A . Rastojanja u ravni u koloni označenoj sa "d<M>su u Angstromima. Tipični relativni inteziteti su u koloni označenoj sa "I / \*.

Tipičan primer obrasca difrakcije praha x zracima za bezvodni polimorf Forme II je kao što je dato u nastavku, pri čemu d predstavlja rastvojenja u ravni a I / I, predstavlja tipične relativne intezitete.

Kao što se ovde koristi izraz "sisar" se odnosi na mammalia klasu viših vertebrata. Izraz "sisar" uključuje, ali nije ograničen na čoveka. Izraz "tretiranje" kao što se ovde koristi uključuje profilaksu imenovanog stanja ili poboljšanje ili eliminaciju stanja pošto je ustanovljeno.

Jedinjenja i procesi iz ovog pronalaska su korisni za dobijanje jedinjenja koja imaju povoljno delovanje na centralni nervni sistem. Odredjena jedinjenja i stanja u okviru obuhvata ovog pronalaska su preferirana u odnosu na druga. Sledeća stanja, otelotvorenja pronalaska i karakteristike jedinjenja nabrojane u tabelarnoj formi se mogu nezavisno kombinovati da bi proizveli različita poželjna jedinjenja i procesiraju stanja. U nastavku je spisak oblika iz ovog pronalaska koji ni na koji način ne ograničava obuhvat ovog pronalaska.

Neke od poželjnih karakteristika ovog pronalaska uključuju sledeće: A) Intermedijar dihidrat koji je Dihidrat D polimorfa olanzapina; B) Jedinjenje koje je supstancijalno čisti Dihidrata D polimorf; C) Intermedijar dihidrata koji je Dihidrat B polimorfa olanzapina; D) Intermedijar dihidrata koji je Dihidrat E polimorfa olanzapina; E) Proces za dobijanje Forme II koji obuhvata sušenje olanzapin dihidrata u vakuumskoj peči na oko 50°C; F) Forma II dobijena korištenjem dihidrata se koristi za tretman stanja izabranih iz grupe koja se sastoji od psihoze, šizofrenije, šizofrenih poremećaja, blage anksioznosti i akutne manije; G) Formulacija koja sadrži Formu II i supstancijalno čist Dihidrat D; H) Formulacija koja sadrži Formu II i supstancijalno čist Dihidrat B.

Polazni materijali za ovaj pronalazak mogu da budu dobijeni nizom postupaka dobro poznatih onima koji su prosečno obučeni u struci. Materijal koji treba da bude upotrebljen kao polazni materijali u postupku iz ovog pronalaska može da bude dobijen opštom procedurom izloženom od strane Chakrabarti u SAD Patentu br. 5,229,382 ('382) koji je ovde uključen kao referenca u svojoj celosti.

Dihidrat D se dobija ekstenzivnim mešanjem tehničkog olanzapina, koji može da bude pripremljen u vodenim uslovima, kao što je opisano u Dobijanju 1. Izraz "vodeni uslovi" odnosi se na vodeni rastvarač koji može biti voda ili smeša vode i organskog rastvora koji je dovoljno mešljiv sa vodom da bi dopustio da u smeši bude potrebna stoikiometrička količina vode. Ukoliko se koristi rastvaračka smeša, onda organski rastvarač mora da bude odstranjen i da za sobom ostavi vodu, i/ili pak da bude zamenjen vodom. Izraz "ekstenzivno mešanje" odnosi se na mešanje koje traje od jednog sata do oko šest dana; medjutim stručnjak će uvažiti da će vreme mešanja varirati u skladu sa uslovima reakcije, kao što su temperatura, pritisak i rastvarač. Može da bude poželjno da ekstenzivno mešanje traje najmanje oko četiri sata. Poželjno je da vodeni uslovi uključuju neki vodeni rastvarač.

Kompletiranje reakcije može da bude praćeno korišćenjem analize obrasca difrakcije praha x-zracima i drugim takvim metodama koje su blisko poznate stručnjacima. Više takvih postupaka je opisano u nastavku.

Postupci karakterizacije jedinjenja uključuju, na primer, analizu obrasca difrakcije praha x-zracima, termogravimetrijsku analizu (TGA), diferenciranog skeniranja kalorimetrom (DSC), titrimetrijsku analizu za vodu, i H<1->NMR analizu za sadržaj rastvarača.

Dihidrati koji su ovde opisani su pravi dihidrati koji imaju dva molekula vode po molekulu leka, pri čemu su molekuli vode inkorporirani u kristalnu rešetku dihidratnog jedinjenja.

Primeri koji slede su dati sa ciljem da ilustruju obuhvat pronalaska čija se zaštita traži i ne mogu biti iskorišćeni da ovaj pronalazak limitiraju.

DOBIJANJE 1

Olanzapin tehničkog stepena

Intermedijar 1

U odgovarajuću posudu sa tri grla dodato je sledeće:

Intermedijar 1 može da bude dobijen korišćenjem postupaka poznatih stručnjaku. Na primer, dobijanje intermedijara 1 je izloženo u patentu '382.

U posudu je stavljena azotna brizgaljka i to pod površinu radi uklanjanja amonijaka koji se formirao za vreme reakcije. Reakcija je grejana do 120°C i održana na toj temperaturi tokom celokupnog trajanja reakcije. Reakcije su praćene sa HPLC sve dok 5% intermedijara 1 nije ostalo neobuhvaćeno reakcijom. Pošto je reakcija završena, smeša je ostavljena da se polako hladi do 20°C (oko 2 sata). Reakciona smeša je potom prebačena u odgovarajuću posudu okruglog dna sa tri grla i vodenu kupku. U taj rastvor uz agitaciju je dodato 10 zapremina metanola stepena reagensa i reakcija je na 20°C mešana 30 minuta. Tri zapremine vode su polako dodavane tokom otprilike 30 minuta. Reakcioni talog je ohladjen do 0 do 5°C i mešan 30 minuta. Proizvod je filtriran i vlažna pogača je isprana sa ohladjenim metanolom. Vlažna pogača je osušena tokom noći na 45°C, u vakuumu. Proizvod je identifikovan kao tehnički olanzapin.

Prinos: 76.7%; Potencija: 98.1%;

PRIMER 1

Dihidrat D

Uzorak od 100 g olanzapina tehničkog stepena (Dobijanje 1), je suspendovan u vodu (500 ml_). Smeša je mešana oko 5 dana na temperaturi od 25°C . Proizvod je izolovan korišćenjem vakuum filtriranja. Proizvod je identifikovan kao Olanzapin Dihidart D koristeći analizu praha x zracima.

Prinos: 100 g. TGA gubitak na masi bio je 10.2%.

PRIMER 2

Dihidrat E

Uzorak od 0.5 g olanzapina tehničkog stepena je suspendovan u etil acetatu (10 mL) i toluenu (0.6 mL). Smeša je grejana do 80°C sve dok se čvrste supstance nisu rastvorile. Rastvor je ohladjen do 60°C i polako je dodavana voda (1 mL). Kako se rastvor hladio do sobne temperature formirao se kristalni talog. Proizvod je izolovan korišćenjem vakuum filtriranja i osušen pod uslovima okoline. Proizvod je identifikovan kao Dihidrat E korišćenjem analize praha x zracima i čvrstog stanja<13>C NMR. TGA gubitak na masi bio je 10.5%. Prinos 0.3 g.

PRIMER 3

Dihidrat B

Uzorak od 10 g olanzapina tehničkog stepena je suspendovan u vodi (88 mL). Smeša je mešana 6 sati na temperaturi od oko 25°C . Proizvod je izolovan korišćenjem vakuum filtriranja. Proizvod je identifikovan kao Olanzapin Dihidart B koristeći analizu praha x zracima.

Prinos: 10.86 g.

PRIMER4

Forma II

Dihidrat D olanzapina, dobijen kao što je opisano u Primeru 1 je sušen u vakuumskoj peći na oko 50°C, pod oko 100 do 300 mm vakuuma u periodu od oko 27 sati. Rezultujući materijal je identifikovan korišćenjem analize praha x zracima i označen je kao Forma II.

PRIMER 5

Dihidrat B olanzapina je sušen u vakuumskoj peći na oko 50°C, pod oko 100 do 300 mm vakuuma u periodu od oko 30 sati. Rezultujući materijal je identifikovan korišćenjem analize praha x zracima i označen je kao Forma II.

PRIMER 6

Dihidrat E olanzapina je sušen u vakuumskoj peći na oko 50°C, pod oko 100 do 300 mm vakuuma u periodu od oko 30 sati. Rezultujući materijal je identifikovan korišćenjem analize praha x zracima i označen je kao Forma II.

Claims

1. Jedinjenje koje je dihidrat olanzapina.

2. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačen time,što je dihidrat intermedijar za dobijanje olanzapina forme II.

3. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačen time,što je dihidrat kristalasti polimorf dihidrat B olanzapina koji ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je predstavljeno sledećim rastojanjima u ravni (d) i prikazano u tabeli 2:

4. Dihidrat B prema zahtevu 3, naznačen time, što je tpiičan obrazac relativnog inteziteta kao što sledi:

5. Dihidrat prema zahtevu 4,naznačen time,Sto je dihidrat čist, odnosno sadrži manje od 20% neželjenog dihidrata.

6. Jedinjenje prema zahtevu 1,naznačen time,što je dihidrat kristalasti polimorf dihidrat E olanzapina koji ima tipičan obrazac difrakcije praha x zracima kao što je predstavljeno sledećim rastojanjima u ravni (d) kao što je dato u tabeli 3:

7. Dihidrat E prema zahtevu 6,naznačen time,što je tipičan obrazac relativnog intenziteta kao što sledi:

8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačen time, što je dihidrat čist, odnosno sadrži manje od 20% neželjenog dihidrata.

9. Postupak za dobijanje suštinski čiste forme II koja sadrži manje od 0,5% neželjenih hemijskih nečistoća ili zaostalog organskog rastvarača, naznačen time, što obuhvata sušenje olanzapin dihidrata dok se ne dobije željena forma II.

10. Postupak prema zahtevu 9, naznačen time, što je dihidrat sušen u vakuumskoj peći na 40°C do 70°C.

11. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je dihidrat dihidrat D.

12. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je dihidrat dihidrat B.

13. Postupak prema zahtevu 10, naznačen time, što je dihidrat dihidrat E.