KR20000048520A - 올란자핀의 제조 방법 및 그 중간체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 올란자핀의 제조 방법 및 그 중간체를 제공한다.

Description

올란자핀의 제조 방법 및 그 중간체{Intermediates and Process for Preparing Olanzapine}

본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(본 명세서에서 "올란자핀"으로 명명함)의 제조 방법 및 특정 이수화물 중간체에 관한 것이다.

올란자핀은 정신병 환자의 치료에 유용하고 이 용도를 위해 현재 조사되고 있다. 본 출원인은 II형 올란자핀이 올란자핀의 가장 안정한 무수형으로, 제약상 바람직한 특성을 갖는 안정한 무수 제제를 제공함을 알게 되었다(유럽 특허 명세서 제733,635호 참조). 실질적으로 순수한 II형 올란자핀 생성물(이후 본 명세서에서 "II형"으로 명명함)을 확보하기 위해서는 주의 깊은 제조 방법 및 제어된 조건이 필요하다. 그러나, 본 출원인은 수성 조건 하에서 이수화물 올란자핀 중간체를 사용하는 바람직한 II형의 제조 방법을 알게 되었다. 특정 상황에서, 수성 용매로부터 제조된 II형은 특히 유리할 수 있다. 수성 용매로부터 제조된 이와 같은 II형 재료는 실질적으로 모든 유기 용매 잔류물이 없는 것으로 확인되었다. 이 방법은 바람직한 II형을 제공하는 특히 생태학적으로 바람직한 방법을 제공할 수 있다.

본 명세서에서 청구된 발명은 II형 올란자핀의 제조를 위한 중간체로서 특히 유용한 올란자핀 이수화물을 제공한다. 결정형이 특히 유리할 것이다.

특히 바람직한 이수화물은, 하기 표 1에 수록된 결정면간거리(d)로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 안정한 결정질 이수화물 D 올란자핀 동질이상체(본 명세서에서 "이수화물 D"로 명명함)이다.

다른 특히 바람직한 이수화물 중간체는 하기 표 2에 수록된 결정면간거리(d)로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 이수화물 B 올란자핀 동질이상체(본 명세서에서 "이수화물 B"로 명명함)이다.

다른 바람직한 이수화물 중간체는 하기 표 3에 수록된 결정면간거리(d)로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 이수화물 E 올란자핀 동질이상체(본 명세서에서 "이수화물 E"로 명명함)이다.

본 명세서에 수록된 x-선 분말 회절 패턴은 파장 = 1.541 Å의 구리 k를 사용하여 얻어진다. 칼럼에 "d"로 표시한 결정면간거리는 옹스트롬 단위로 기록된다. 탐지기는 케벡스(Kevex) 규소 리튬 고상 탐지기이다.

본 명세서에서 청구된 발명은 또한, 바람직한 II형이 형성될 때까지 예를 들면 진공 오븐에서 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃에서 올란자핀 이수화물을 건조하는 것을 포함하는 II형 올란자핀의 제조 방법을 제공한다.

본 출원인은 x-선 분말 회절법에 의해 구분 가능한 2종의 상이한 무수형으로 존재하는 화학식 I의 화합물인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀을 알게 되었다. 가정 안정한 무수형이 II형으로 지정되었다. II형이 주의깊게 제어된 조건을 사용하여 제조되어야 하지만, 본 출원인은 올란자핀 이수화물이 II형의 제조에 사용될 수 있음을 알게 되었다. 본원에 미국 특허 제5,229,382호의 내용이 전체적으로 인용된다.

상기 미국 특허 제5,229,382호에 교시된 방법에 의해 수득 가능한 동질이상체는, II형만큼 제약 제제로 바람직하지 않은 무수형이다. 미국 특허 제5,229,382호의 방법에 의해 수득 가능한 무수물은 I형으로 지정될 것이며, 시멘스(Siemens) D5000 x-선 분말 회절기를 사용하여 얻어지는 실질적으로 다음과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타낸다

I형에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서 d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁은 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

본 명세서의 x-선 분말 회절 패턴은 파장 1 = 1.541Å의 구리 K_a를 사용하여 수득되었다. 칼럼에서 "d"로 표시한 결정면간거리는 옹스트롬 단위이다. 칼럼에서 전형적인 상대 세기는 "I/I₁"로 표시한다.

본 명세서에서 사용된 "실질적으로 순수한"이라는 용어는 약 20% 미만이 용해되고 약 5% 미만의 I형과 회합되고, 바람직하게는 약 5% 미만이 용해되고(되거나) I과 회합되고, 보다 바람직하게는 약 1% 미만이 용해되고 I형과 회합된 II형을 의미한다. 또한, "실질적으로 순수한" II형은 관련 물질을 약 0.5 % 미만 함유할 것이다(여기서, "관련 물질"은 바람직하지 않은 화학 불순물 또는 잔류 유기 용매를 의미한다).

유리하게는, 본 발명의 방법 및 중간체를 사용하여 제조된 동질이상체는 화학적 용매화물이 없을 것이며, 예를 들면 실질적으로 순수한 II형으로 존재할 것이다.

이수화물 중간체가 순수한 이수화물 B, 이수화물 D, 및 이수화물 E로 이루어진 군으로부터 선택된 것이 특히 바람직하다. 본원에 사용된 "순수한"이라는 용어는 바람직하지 않은 이수화물이 약 20% 미만임을 의미한다. 보다 바람직하게는, 이 용어는 바람직하지 않은 이수화물이 약 10% 미만임을 의미한다. 특히 바람직하게는, "순수한"이라는 용어는 바람직하지 않은 이수화물이 약 5% 미만임을 의미한다.

이수화물 D에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁는 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

여기서 x-선 분말 회절 패턴은 파장 1 = 1.541Å의 구리 K_a를 사용하여 얻어졌다. 칼럼에서 "d"로 표시한 결정면간거리는 옹스트롬 단위이다. 칼럼에서 전형적인 상대 세기는 "I/I₁"로 표시한다.

이수화물 B 동질이상체에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁는 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

이수화물 E에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁는 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

여기서 x-선 분말 회절 패턴은 파장 1 = 1.541Å의 구리 K_a를 사용하여 얻어졌다. 칼럼에서 "d"로 표시한 결정면간거리는 옹스트롬 단위이다. 칼럼에서 전형적인 상대 세기는 "I/I₁"로 표시한다.

무수 II형 동질이상체에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁는 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 "포유 동물"이라는 용어는 고등 척추동물의 포유류 종을 의미한다. "포유 동물"이라는 용어는 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 "처리"라는 용어는 지정된 질환의 예방 또는 일단 발병하면 그 질환의 호전 또는 제거를 포함한다.

본 발명의 화합물 및 방법은 유리한 중추 신경계 활성을 갖는 화합물의 제조에 유용하다. 본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물 및 조건이 바람직하다. 하기에 목록화된 조건, 발명의 실시태양, 및 화합물 특성을 독립적으로 조합하여 각종의 바람직한 화합물 및 공정 조건을 얻을 수 있다. 본 발명의 실시 태양에 대한 하기 목록은 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

본 발명의 일부 바람직한 특성으로는 하기의 것을 들 수 있다:

A) 올란자핀의 이수화물 D 동질이상체인 이수화물 중간체;

B) 실질적으로 순수한 이수화물 D 동질이상체인 화합물;

C) 올란자핀의 이수화물 B 동질이상체인 이수화물 중간체;

D) 올란자핀의 이수화물 E 동질이상체인 이수화물 중간체;

E) 진공 오븐에서 약 50 ℃에서 올란자핀 이수화물을 건조하는 것을 포함하는 II형의 제조 방법;

F) 정신병, 정신분열증, 정신분열병형 질환, 가벼운 불안증, 및 급성 조증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료를 위해 사용되는, 이수화물을 사용하에 제조된 II형;

G) II형 및 실질적으로 순수한 이수화물 D를 포함하는 제제; 및

H) II형 및 실질적으로 순수한 이수화물 B를 포함하는 제제.

본 발명의 개시 재료는, 당업계 숙련자에게 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에서 개시 재료로 사용되는 재료는 본원에 전체적으로 참고로 인용된 카크라바르티(Chakrabarti)의 미국 특허 제5,229,382호에 교시된 일반적 절차에 의해 제조될 수 있다.

이수화물 D는 수성 조건 하에서 제법 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공업용 올란자핀을 충분히 교반하여 제조된다. "수성 조건"이라는 용어는 물, 또는 용매 혼합물 중에 요구되는 화학량론적 양의 물이 존재하도록 충분히 수혼화성인 유기 용매와 물을 포함하는 용매 혼합물일 수 있는 수성 용매를 의미한다. 용매 혼합물이 이용되면, 물을 잔류시킨 채 유기 용매가 제거되고(되거나) 물로 대체되어야 한다. "충분히 교반한다"는 용어는 약 1 시간 내지 약 6 일간 교반하는 것일 수 있다. 그러나, 당업계 숙련자는 시간이 온도, 압력, 및 용매와 같은 반응 조건에 따라 변할 수 있음을 이해할 것이다. 바람직하게는 "충분히 교반한다"는 것은 4 시간 이상 교반하는 것을 의미한다. 바람직하게는 수성 조건은 수성 용매를 포함한다.

반응의 종결은 x-선 분말 회절법 및 당업계 숙련자에게 알려진 임의의 방법에 의해 모니터될 수 있다. 이같은 몇몇 방법을 하기에 기재한다.

화합물 특성화 방법으로는 예를 들면, x-선 분말 패턴 분석법, 열중량 분석법(TGA), 미분 주사 열량법(DSC), 물에 대해서는 적정 분석법, 및 용매 함량에 대해서는 H¹-NMR 분석법을 들 수 있다.

본원에 기재된 이수화물은 약제 분자 당 물 분자 2개를 갖는 정확한 이수화물로서, 여기서 물 분자는 이수화물 화합물의 결정질 격자 내로 혼입된다.

하기 실시예는 예시를 위한 것으로 청구되는 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되어서는 않될 것이다.

제법 1

공업용 올란자핀

중간체 1

적합한 3넥 플라스크에 하기 성분을 부가하였다:

- 디메틸술폭시드(분석용): 6 부피

- 중간체 1: 75 g (중간체 1은 당업계 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면 중간체 1의 제조는 미국 특허 제5,229,382호에 교시되어 있다)

- N-메틸피페라진(시약): 6 당량.

표면하의 질소 살포 선을 부가하여 반응 중에 형성된 암모니아를 제거하였다. 반응을 120 ℃로 가열하고 반응 기간 중에 이 온도로 유지시켰다. 중간체 1 5%가 반응하지 않고 남아있을 때까지 반응물을 HPLC로 관찰하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 20 ℃로 천천히(약 2 시간 동안) 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 적합한 3넥 둥근 바닥 플라스크 및 수조에 옮겼다. 교반하면서 이 용액에 시약용 메탄올 10 부피를 부가하고 반응물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 3 부피의 물을 약 30 분 동안 천천히 부가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각하고 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 습윤 케이크를 냉각된 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에서 45 ℃에서 철야 건조시켰다. 생성물이 공업용 올라자핀임을 확인하였다.

실시예 1

이수화물 D

공업용 올란자핀 시료 100 g(제법 1 참조)을 물(500 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 약 25 ℃에서 약 5일 동안 교반하였다. 진공 여과법을 사용하여 생성물을 단리시켰다. x-선 분말 분석법을 사용하여 생성물이 이수화물 D 올란자핀임을 확인하였다. 수율: 100 g. TGA 질량 손실율: 10.2%.

실시예 2

이수화물 E

공업용 올란자핀 시료 0.5 g을 에틸 아세테이트(10 mL) 및 톨루엔(0.6 mL)에 현탁시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 용액을 60 ℃로 냉각하고 물(1 mL)을 천천히 부가하였다. 용액이 실온으로 냉각됨에 따라, 결정 슬러리가 형성되었다. 진공 여과법을 사용하여 생성물을 단리시키고, 주변 조건에서 건조시켰다. x-선 분말 분석법 및 고상¹³C NMR을 사용하여 생성물이 이수화물 E임을 확인하였다. TGA 질량 손실율: 10.5%, 수율: 0.3 g.

실시예 3

이수화물 B

공업용 올란자핀 시료 10 g을 물(88 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 약 25 도에서 6 시간 동안 교반하였다. 진공 여과법을 사용하여 생성물을 단리시켰다. x-선 분말 분석법을 사용하여 생성물이 이수화물 B 올란자핀임을 확인하였다. 수율: 10.86 g.

실시예 4

II형

실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 올라자핀의 이수화물 D를 진공 오븐에서 약 50 ℃에서 약 100 내지 300 mm 진공으로 약 27 시간 동안 건조시켰다. x-선 분말 분석법을 사용하여 얻어진 재료가 II형임을 확인하였다.

실시예 5

올라자핀의 이수화물 B를 진공 오븐에서 약 50 ℃에서 약 100 내지 300 mm 진공으로 약 30 시간 동안 건조시켰다. x-선 분말 분석법을 사용하여 얻어진 재료가 II형임을 확인하였다.

실시예 6

올라자핀의 이수화물 E를 진공 오븐에서 약 50 ℃에서 약 100 내지 300 mm 진공으로 약 30 시간 동안 건조시켰다. x-선 분말 분석법을 사용하여 얻어진 재료가 II형임을 확인하였다.

Claims (13)

1. 올란자핀 이수화물인 화합물.
2. 제1항에 있어서, 이수화물이 II형 올란자핀 제조를 위한 중간체인 화합물.
3. 제1항에 있어서, 이수화물이 하기 표 2에 수록된 결정면간거리(d)로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 이수화물 B 올란자핀 동질이상체인 화합물.

   <표 2>
4. 제3항에 있어서, 전형적인 상대 세기 패턴이 다음과 같은 이수화물 B인 화합물.
5. 제4항에 있어서, 순수한 이수화물인 화합물.
6. 제1항에 있어서, 이수화물이 하기 표 3에 수록된 결정면간거리(d)로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 이수화물 E 올란자핀 동질이상체인 화합물.

   <표 3>
7. 제6항에 있어서, 전형적인 상대 세기 패턴이 다음과 같은 이수화물 E인 화합물.
8. 제7항에 있어서, 순수한 이수화물인 화합물.
9. 바람직한 II형이 제조될 때까지 올란자핀 이수화물을 건조시키는 것을 포함하는 실질적으로 순수한 II형의 제조 방법.
10. 제9항에 있어서, 이수화물을 진공 오븐에서 약 40 ℃ 내지 약 70 ℃에서 건조시키는 방법.
11. 제10항에 있어서, 이수화물이 이수화물 D인 방법.
12. 제10항에 있어서, 이수화물이 이수화물 B인 방법.
13. 제10항에 있어서, 이수화물이 이수화물 E인 방법.