TW470746B - Intermediates and process for preparing olanzapine - Google Patents
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Description
470746 A7 B7 五、發明説明（ 本發明係關於製備2_甲基_4_(4_甲基小六氫p比呼基）_ ti 1. ti 4 10H-碟吩并[2,3,领丨，够幷：氮七圜（在本文中被稱爲歐安平） 之方法，以及某些二水合物中間物。 歐安平在治療精神病人上有用且目前正被研究用於此方 面。申請人已發現第II3m安平爲歐安平之最安定的無水形 (，能提供具有所期望藥理性質之安定無水組物(見歐洲專 利第733,635號説明書要確保獲得大體純的第打型歐安平 產物（下又被稱做第II型）必須小心製備及控制條件，不過申 pfl人已發現用歐士平—水合物中間物於水性條件下製備所 期主之第II型之方法。在某些狀況下，從水性溶劑製得之第 π型特別有利。因爲從水性溶劑製得之第材料可以確保 第II型材料大體不含有機溶劑殘餘物。該法尤其提供一種在 生態上特別有利之第II型之製法。 本發明提供歐安平二水合物，其在製備第π型歐安平上爲 特別有用之中間物。結晶型尤其有利。 特佳之一水合物爲安定的結晶性歐安平二水合物£)多形體 (下文稱做「二水合物D」），其具有由下表1所列平面間距 ⑹所代表之典型χ_光粉末繞射圖譜： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表1 d 9.4511 7.7098 7,4482 6.9807 -4- 本紙張尺CNS ) A4^ ( 210X29 470746 A7 B7 五、發明説明（2) 6.5252 (請先閲讀背南之注意事項再真寫本頁) 5.7076 5.5539 5.223 4.9803 4.8907 4.784 - 4.6947 4.4271 4.3956 4.3492 4.2834 4.1156 3.7837 3.7118 3.5757 3.482 3.3758 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3.3274 3.2413 3.1879 3.135 3.0979 3.016 -5- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 470746 A7 B7 五、發明説明（3 ) 2.9637 2.907 ' 2.8256 2.7914 2.7317 2.6732 2.5863 另一特佳之二水合物中間物爲結晶性歐安平二水合物B多 形體（下文稱做「二水合物B」），其具有由下表2所列平面 間距（d)所代表之典型X-光粉末繞射圖譜： 表2 d 9.9045 6.9985 6.763 6.4079 6.1548 6.0611 5.8933 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5.6987 5.4395 5.1983 5.0843 4.9478 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） 470748 A7 B7 五、發明説明（4) 4.7941 4.696 4.5272 4.4351 4.3474 4.2657 4.1954 4.0555 3.9903 ' 3.9244 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再真寫本頁) 3.8561 3.8137 3.7671 3.6989 3.6527 3.5665 3.4879 3.3911 3.3289 3.2316 3.1982 3.1393 3.0824 2.9899 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局員工消资合作社印製 470746 A7 B7 五、發明説明（5) 2.9484 2.9081 2.8551 2.8324 2.751 2.7323 2.6787 2.6424 2.5937 另一特佳之二水合物中間物爲結晶性歐安平二水合物E 多形體（下文稱做「二水合物E」），其具有由下表3所列 平面間距⑹所代表之典型X -光粉末繞射圖譜： 表3 d 9.8710 9.5514 6.9575 6.1410 6.0644 5.9896 5.8774 4.7721 4.6673 4.5171 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ----------f------ΐτ------$ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 470746 Μ Β7 經濟部中央標準局員工消t合作枉印製 五、發明説明（.6) 4.4193 4.3540 4.2539 4.2369 4.0537 4.0129 3.8555 3.7974 3.6846 3.5541 3.4844 3.4740 3.4637 3.3771 3.1245 2.9403 此處之x-光粉末繞射圖譜係用波長=1541 j之銅k得到。 攔d中之平面間距以A爲單位。檢測器爲Kevex矽化鋰固態 檢測器。 、本發明尚提供一種第^型歐安平之製法，其包含將歐安 平’例如於眞空爐中，在約40 Ό至约70。(：下乾燥，直至期 望的第II型被形成。 、申^人已發現2 -甲基-4-(4-甲基-1 -六氫ρ比畊基）-10Η- 4 吩幵[2,3-b][l，5]苯幷二氮七園爲具有式（1)之化合物： -9- 國家檩準（CNS) Λ4規格（210X297公釐） 、一1'1 I 辩 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（- A7 B7
KT
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 索. 的無水形式，彼等可藉X-光粉末繞射測定 =疋的钱水形式被定名爲第II型。雖，然第Π型必 精小心k制條件製備， -.m ..,, 甲叫人已發現歐安平二水合物
被用於製備第1〖型。美囤I , 吴國專利罘5,229,382號全文因而被 局本又參考文獻。 並3々82專利*示之方法得到之多形體爲無水物形式 到不t第Π型適^製造醫藥組合物。藉,382專利之方法 之典水物被定名爲第I型，且具有大體如下述之X -光 末繞射圖遂，与· a M q M圖瑨用西門D5000X-光粉末繞射器測得 ·*、中d代表平面間距： d 9.9463 8.5579 -10 家“準（CNS ) Λ4規格（21GX297公潑 -Τ.— 翅濟部中央榡芈局員工消贽合作枉印袈
470746 A7 B7 五、發明説明（8) 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 470746 Μ Β7 五、發明説明（9 ) 3.0507 2.948 ' 2.8172 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 第I型之X-光繞射圖譜之典型例如下，其中d代表平面間 距以及1/1丨代表典型相對強度： (請先閲讀背面之注意事項再真寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d Ι/Ιι 9.9463 100.00 8.5579 15.18 8.2445 1.96 6.8862 14.73 6.3787 4.25 6.2439 5.21 5.5895 1.10 5.3055 0.95 4.9815 6.14 4.8333 68.37 4.7255 21.88 4.6286 3.82 4.533 17.83 4.4624 5.02 -12- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4/ϋΥ4ΰ 經濟部令央標隼局員工消費合作社印裝 五 、發明說明（1Q) A7 B7 4.2915 9.19 4.2346 18.88 4.0855 17.29 3.8254 6.49 3.7489 10.64 3.6983 14.65 3.5817 3.04 3.5064 9.23 3.3392 4.67 3.2806 1.96 3.2138 2.52 3.1118 4.81 3.0507 1.96 2.948 2.40 2.8172 2.89 2.7589 2.27 2.6597 1.86 2.6336 1.10 2.5956 1.73 父·'光粉末繞射 圖譜係用波 長1=1·541Α之銅Ka得 、 〜1叫⑼此以a瑪早但。典型相對強度被記載 於以I/Ι丨檩記之欄中。 (請先閱讀背面之注意事項再真寫本頁) -裝· Ϊ1 结
.I ----- · ; I 本文所用術語「太體棘」係指第Π型含有少於約20 %之媒 合物及少於約5 %之第1型’較佳含有少於約5 %之媒合物 13 準（CNS ) A傲格（210X297公釐） 1 ml I— - - - - -i --1 -·-1 I · 8 i:·----- 470746 A7 B7 五、發明説明（
1V 及/或第I型’更佳含有少於約1 %之媒合物及第I型。再 者’ 「大體純」的第II型含有少於约0.5 %之相關物質，其 相關物質J係指不期望的化學雜質或殘餘有機溶劑 中 … I 巧^主口，J山于吓产只〆八；J恢J谷劑 0 用本發明之方法及中間物製備之多形體之有利點在於不 盒J益―學媒-会物’例如以大體純的第Η型存在。 二水合物中間物特佳選自純二水合物Β，二水合物〇及 二水合物Ε。在本文中所謂的「 士 -r to ^ ^ ^ 也」你如含有少於約20 % 之不期王—水&物。該術語更佳係指含有少於 期望二水合物。「純」特佳係指含 $ 。、 二水合物。 乂於約5%之不期望 二水合物D之χ_光繞射圖譜之典型 平面間距以及％代表典型相對強度：如下，其中d代表 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d ι/ι. 9.4511 100.00 7.7098 14.23 7.4482 22.43 6.9807 5.73 6.5252 5.45 5.7076 4.24 5.5539 1.60 5.223 62.98 4.9803 22.21 4.8908 15.03 4.784 27.81 裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再真寫本頁} 14- 本纸張尺度ϋ财關家辦（ 470746 A7 B7 五、發明説明（12) 經濟部中央標準局員工消費合作社印深 4.6947 5.15 4.4271 13.00 4.3956 16.63 4.3492 34.43 4.2834 51.38 4.1156 18.32 3.7837 5.30 3.7118 1.56 3.5757 0.71 3.482 9.39 3.3758 24.87 3.3274 13.49 3.2413 5.97 3.1879 1.04 3.135 3.18 3.0979 1.43 3.016 1.95 2.9637 0.48 2.907 2.42 2.8256 7.46 2.7914 3.61 2.7317 1.47 2.6732 5.19 2.5863 10.62 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再滇寫本頁) 470746 A7 B7 五、發明説明（13) 本又中（X·光粉末緩射圖案用波長卜 到。「d」欄中之平面間距以i爲單位。典型相梨:: 記載在「I/Ii」欄中。 Λ相對強度被 二水物Β多形體之1光繞射圖譜之典型例 表平面間距以及1/1丨代表典型相對強度： ， 其中d代 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 d Ι/Ιι 9.9045 100.00 6.9985 0.39 6.763 0.17 6.4079 0.13 6.1548 0.85 6.0611 0.99 5.8933 0.35 5.6987 0.12 5.4395 1.30 5.1983 0.67 5.0843 0.24 4.9478 0.34 4.7941 6.53 4.696 1.26 4.5272 2.65 4.4351 2.18 4.3474 1.85 4.2657 0.49 (請先閱讀背面之注意事項再壤寫本頁) .絮. 、-° 16- 本紙張尺度適用中國 國家榡準（CNS ) A4規格（ 210X297 公缝） 470748 A7 B7 五、發明説明（14) 經濟部中央標準局員工消费合作社印装 4.1954 0.69 4.0555 0.42 3.9903 0.89 3.9244 1.52 3.8561 0.99 3.8137 1.44 3.7671 0.92 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 3.3289 0.20 3.2316 0.31 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 2.9899 0.26 2.9484 0.38 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.751 0.37 2.7323 0.64 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 470746 A7 B7 五、發明説明C 15) 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.5937 0.21 二水合物E之X-光繞射圖譜之典型例如下，其中d代表平 面間距以及1/1丨代表典型相對強度： 經濟部中央標準局員工消費合作社印- d Ι/Ιι 9.9178 100.00 9.6046 16.75 7.0163 2.44 6.1987 8.78 6.0971 10.62 5.9179 1.73 4.8087 50.14 4.714 10.24 4.5335 14.20 4.4531 7.80 4.3648 3.04 4.276 4.50 4.0486 2.76 3.8717 5.09 3.8292 13.39 3.7053 17.24 3.5827 4.82 3.4935 13.22 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 發明説明Γ 16) Α7 Β7 3.3982 2.01 3.3294 1.30 3.2026 0.98 3.145 2.66 3.1225 1.63 3.088 2.11 2.9614 2.49 2.9014 1.03 2.8695 2.06 2.8359 1.63 2.7647 1.95 2.7582 1.68 2.7496 1.84 2.7421 1.03 2.7347 1.36 2.6427 2.01 -濟部中夬標準局員工消費合作社印製 到，又「:二中光，末繞射圖案用波長1侧 -記載在「心^ 距以A爲單位。典型相舞強度: 無水第II型多形體之1光繞射圖譜之典 d代表平面間距以及％代表典型相對強度土歹1如 之銅Ka1 下，其 I "^衣 訂 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) d 10.2689 8.577 馬 100.00 7.96 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 470746 A7 B7 五、發明説明（17) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.01 3.7206 14.04 3.5645 2.27 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 3.134 0.81 3.0848 0.45 3.0683 1.34 3.0111 3.51 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -20- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐） 470746 Α7 Β7 五、發明説明（18> 經濟部中央標準局gc工消費合作社印製 2.8739 0.79 2.8102 1.47 2.7217 0.20 2.6432 1.26 2.6007 0.77 *在本文中，術語「哺乳動物」係指高等脊椎動物之哺乳 員1術μ「哺乳動物」非限定性地包括人類。本文所用之 術。°「’α療」包括預防所述之疾病，或者疾病一旦發生， 減輕或去除該疾病。 之化合物及方法在製備具有利之中樞神經系統活 性<化合物上有用。在本發明範圍内之某些化合物及製程 條件爲軚佳。下文所列之條件，發明具體例及化合物特徵 可各自組合，以產生各種較佳的化合物及製程條件。下列 本發明之貫例非意欲以任何方式限制本發明之範圍。 本發明之一些較佳特徵包括下述者： Α) —種爲歐安平之二水合物〇多形體之中間二水合物； D) —種爲大體純之二水合物〇多形體之化合物； C) 一種爲歐安平之二水合物β多形體之中間二水合物； D) —種爲歐安平之二水合物ε多形體之中間二水合物； Ε) —種第II型之製法，包含在眞空爐中及於約5〇 ι乾燥 歐安平二水合物； F)用二水合物製得之第Π型被用於治療選自精神病、精 神分裂症、精神分裂型疾病、輕微焦慮及急性躁症之 病症； -21 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育)
"V " Μ 470746 A7 B7 五 發明説明（19) 以 種包含第Π型及大體純之二水合物〇之組合物； 含第11型及大體純之二水合物3之組合物 ^發明使用之原料可藉多種本技藝—般人士所知之方 美二本發明方法中做爲原料之物質可祕―在 利：5,2職虎㈣中所敎示之通用方法製備，該 專利王又被列爲本文參考文獻。 二：合物D藉將技術級歐安平充分攪拌而製備，該技術級 ==性條件下，按照製備例1所述製備。術語「越. i件」係&水性溶劑，其不是水，就是包含水及有機溶.劑 侧漏合物，其中該有機溶劑足以與水混溶，以允許所 需化學計量之水存在於溶劑混合物中4溶劑混合物被使 用，有機溶劑必須被移除而留下水，以及/或用水取代。術 語「充分攪拌」係指攪拌約H、時至約6日；不㉟，本技蓺 人士當了解攪拌_概著反應條件諸如溫度、壓力及溶二 而又化。以祝拌至少約4小時爲較佳。水性條件較佳包括水 性溶劑。 經濟部中央標準局員工消费合作社印-^ 反應之冗全可用X-光粉末繞射及熟習本技藝人士熟知之 其他類似方法監測。下面將説明此等技術之一些例子。 化合物之定特徵方法例如包括χ_光粉末繞射分析法，熱 重分析法（TGA)，差示掃描熱量測定法（DSC)，水之滴定測 量法，以及溶劑含量之#_况^分析法。 本文所述之二水合物爲每等物分予具有二水分予之眞二 水合物’其中水分子被納入二水合化合物之結晶格中。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Μ規格（210 X297公瘦） 470746 A7 B7
五、發明说明（ 20) 下列實例係爲了説明而提供，而非爲本發明請求之專利 範圍設限。 . 製備例1 技術級歐安平 N-
'N
"it/'、 在適當的三頸燒瓶中加入下列物質： 二甲基亞颯（分析級） ：6體積 中間物1 : 75克 N -甲基六氫吡畊（試藥）·· 6當量 中間物1可用熟習本技藝者已知之方法製備。舉例言 之，中間物1之製備被敎示於'382專利中。 '將氮氣經噴霧管通入表面下，以移除反應期間產生之 氨。將反應混合物加熱至120 °C並於整個反應期間維持該 溫度。反應藉HPLC追蹤，直至幺5 %之中間物1未反應。反 應完全之後，讓混合物缓慢冷卻至20 °C (約2小時）。然後 將反應混合物移至適當的三頸圓底燒瓶及水浴中。於揽掉 下，在該溶液中加入10體積試藥級甲醇並將反應於20。(：揽 掉30分鐘。將3體積水經約30分鐘缓加入。將反應漿體 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公疫） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局员工消费合作社印製 470746 A7 B7 10.2 % 五、發明説明（· 21) 冷卻至0 °C至5 °C ’並攪拌30分鐘。將產物過濾並將濕斜 用冷甲醇沖洗。該濕餅於45°C眞空乾燥整夜。該產物被監 足爲技術級歐安平。 產率：76.7% ;純度：98.1 %
實例1 二水合物D 將技術級歐安平之100克樣品（見製備例i)懸浮於水（5〇〇 毫升）中。將該混合物於約25 °C攪拌约5日。將產物藉眞 空過濾法分離。該產物用X -光粉末分析法鑑定且被鑑定 爲二水合物D歐安平。產量：100克。TGA質量損失爲 i/2 二水合物Ε 將技術級歐安平之0.5克樣品懸浮於乙酸乙酯（1()毫升）及 甲苯（0.6毫升）中。將該混合物加熱至8〇，直至所有固體 么解。將落液冷卻至60 C並缘慢加入水（1毫升）。當溶液 冷卻至室溫時，形成結晶漿體。產物用眞空過濾單離及於 室内條件下乾燥。產物用X -光粉末分析法及固態nc Ng 鑑定且被鑑定爲二水合物E。TGA質量損失爲10.5 %。產量 爲0.3克。
實例3 —水合物B 將技術級歐安平之1〇克樣品懸浮於水（88毫升）中。將該 混合物於25 Ό攪拌6小時。產物用眞空過濾單離。產物用 -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公梦） I-------^——赛------1T------综’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 470746 A7 ____B7 五、發明説明（22) X -光粉末分析法鑑定且被鑑定爲歐安平二水合物B。產量 爲10.86克。 實例4 第II型 按實例1所述製備之歐安平之二水合物D於眞空爐中， 在約50 °C及约1〇〇至300 mm眞空之條件下乾燥約27小時。 生成之物質用X -光粉末分析法鐘定且被鑑定爲第];I型。 實例5 將歐安平之二水合物B於眞空爐中，在約50 X及约100至 300 mm眞空之條件下乾燥約30小時。生成之物質用X -光粉 末分析法鑑定且被鑑定爲第II型。 實例6 將欧安平之二水合物E於眞空爐中，在約50。(：及约100至 300 mni眞空之條件下乾燥約30小時。生成之物質用X -光粉 末分析法鑑定且被鑑定爲第Π型。 絮 拿------刼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 -25- 本纸張尺度適用中國國家梯牟（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Claims (1)
- 470746 月 6 年 (90 案^( 請正 申修 利園 參範 號利 32專 8太2^ 3 f η申 86文 第中 ABCD 六、申請專利範圍 本 if Λ a90. 6. -5 1 .—種化合物’其為歐安平二水合物。 2 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該二水合物為 製備第II型歐安平之中間物。 3 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該二水合物為 歐安平多形體之結晶性二水合物B，其具有下列平面間 距⑷為埃（Angstroms)之X -光粉末繞射圖譜：9.90，5.44, 4,79, 3.92, 3_77, 3.65。 4 .根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該二水合.物為 歐安平多形體之結晶性二水合物E，其具有下列平面間 距⑷為埃（Angstr〇ms)之X -光粉末繞射圖譜：9力2，9 6, 6.19, 6.1〇, 4.81，4.71，4.53, 4.45, 3.83, 3.71，3.49。 5 .根據申請專利範圍第1或3項之化合物，其中該二水合 物為歐安平多形體之結晶性二水合物B，其具有下列平 面間距（d)所代表之10典型X -光粉末繞射圖譜： ^^^1 m^i m ί - i ii^^i I im -I - nn 二-I -¾ 、-& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 d 9.9045 6.9985 6.763 6.4079 6.1548 6.0611 5.8933 5.6987 5.4395 5.1983470746 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 5.0843 4.9478 4.7941 4.696 4.5272 4.4351 4.3474 4.2657 4.1954 4.0555 3.9903 3.9244 3.8561 3.8137 3.7671 3.6989 3.6527 3.5665 3.4879 3.3911 3.3289 3.2316 3.1982 3.1393 3.0824 2.9899 2.9484 2.9081 2.8551 -2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟.邓中央標準局員工消費合作社印製 470746 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2.8324 2.751 2.7323 2.6787 2.6424 2.5937 6.根據申請專利範圍第5項之二水合物B，其中典型的相 對強度圖譜如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3- d Ι/Ιι 9.9045 100.00 6.9985 0.39 6.763 0.17 6.4079 0.13 6.1548 0.85 6.0611 0.99 5.8933 0.35 5.6987 0.12 5.4395 1.30 5.1983 0.67 5.0843 0.24 4.9478 0.34 4.7941 6.53 4.696 1.26 4.5272 2.65 4.4351 2.18 4.3474 1.85 4.2657 0.49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） 470746 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4.1954 0.69 4.0555 0.42 3.9903 0.89 3.9244 1.52 3.8561 0.99 3.8137 1.44 3.7671 0.92 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 3.3289 0.20 3.2316 0.31 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 2.9899 0.26 2.9484 0.38 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.751 0.37 2.7323 0.64 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.5937 0.21 7 .根據申請專利範圍第6項之二水合物，其中二水合物含 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） ^訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 470746 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 有少於20%之不希望的二水合物。 8 .根據申請專利範圍第1或7項之二水合物，其中該二水 合物為歐安平多形體之結晶性二水合物E，其具有下列 平面間距（d)所代表之5典型X -光粉末繞射圖譜： d 9.8710 9.5514 6.9575 6.1410 6.0644 5.9896 5.8774 4.7721 4.6673 4.5171 4.4193 4.3540 4.2539 4.2369 4.0537 4.0129 3.8555 3.7974 3.6846 3.5541 3.4844 3.4740 -5 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） 470746 8 8 8 8 ABCD 申請專利範圍 3.4637 3.3771 3.1245 2.9403 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 9根據申請專利範圍第8之 強度圖譜如下： d 9.9178 9.6046 7.0163 6.1987 6.0971 5.9179 4.8087 4.714 4.5335 4.4531 4.3648 4.276 4.0486 3.8717 3.8292 3.7053 3.5827 3.4935 3.3982 3.3294 水合物E，其中典型的相對 Ι/Ιι 100.00 16.75 2.44 8.78 10.62 1.73 50.14 10.24 14.20 7.80 3.04 4.50 2.76 5.09 13.39 . 17.24 4.82 13.22 2.01 1.30 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本覓) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 470746 ABCD 六、申請專利範圍 3.2026 0.98 3.145 2.66 3.1225 1.63 3.088 2.11 2.9614 2.49 2.9014 1.03 2.8695 2.06 2.8359 1.63 2.7648 1.95 2.7582 1.68 2.7496 1.84 2.7421 1.03 2.7347 1.36 2.6427 2.01 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中該二水合物含 有少於20%之不希望的二水合物。 11. 一種具純度為80% - 99%之第II型之製法，其包含將歐安 平二水合物乾燥，直至期望的第II型被製成。 12. 根據申請專利範圍第11項之製法，其中該二水合物在 真空爐中，於40°C至70°C之條件下乾燥。 13. 根據申請專利範圍第12項之製法，其中該二水合物為 二水合物D。 14. 根據申請專利範圍第12項之製法，其中該二水合物為 二水合物B。 15. 根據申請專利範圍第2項之製法，其中該二水合物為二 水合物E。 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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