CZ299248B6 - Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave - Google Patents

Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave Download PDF

Info

Publication number
CZ299248B6
CZ299248B6 CZ0099099A CZ99099A CZ299248B6 CZ 299248 B6 CZ299248 B6 CZ 299248B6 CZ 0099099 A CZ0099099 A CZ 0099099A CZ 99099 A CZ99099 A CZ 99099A CZ 299248 B6 CZ299248 B6 CZ 299248B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydrate
olanzapine
powder
compound
ray diffraction
Prior art date
Application number
CZ0099099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ99099A3 (cs
Inventor
Arthur Bunnell@Charles
Dean Larsen@Samuel
Richard Nichols@John
Marie Reutzel@Suzan
Alan Stephenson@Gregory
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21832120&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299248(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CZ99099A3 publication Critical patent/CZ99099A3/cs
Publication of CZ299248B6 publication Critical patent/CZ299248B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Zpusob prípravy olanzapinu a dihydráty formy B, D, E jako meziprodukty pro jeho prípravu.

Description

(57) Anotace:
Způsob přípravy olanzapinu a dihydráty formy B, D, E jako meziprodukty pro jeho přípravu.
Způsob přípravy olanzapinu a meziprodukty k této přípravě
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy 2-methyl-4-(4~methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinu (zde nazývaného jako „olanzapin“) a určitých dihydrátů jako meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Olanzapin je vhodný pro léčbu psychotických pacientů a je za tímto účelem trvale zkoumán. Přihlašovatelé zjistili, že olanzapin ve formě II je nej stabilnější bezvodou formou olanzapinu, vytváří stabilní bezvodé látky s farmaceuticky žádoucími charakteristikami (viz patent EP 733 635). Pro zajištění značně čistého olanzapinu formy II (zde nazývaný jako „forma II“) jsou nezbytné pečlivá příprava a řízené podmínky.
Podstata vynálezu
Přihlašovatelé objevili postup přípravy požadované formy II s použitím meziproduktu dihydrátu olanzapinu ve vodném prostředí. Za jistých podmínek může být forma II připravená z vodného rozpouštědla zvláště výhodná. Taková látka formy II připravená z vodného rozpouštědla dává garanci, že látka formy II je prostá všech podstatných zbytků organických rozpouštědel. Tento postup umožňuje zvláště ekologicky vhodný způsob přípravy požadované formy II.
Předmětem vynálezu je dihydrát olanzapinu, který je zvláště vhodným meziproduktem pro přípravu olanzapinu formy II. Krystalická forma může být zvláště výhodná. Dihydrát, kterému se zvláště dává přednost je stabilní krystalický polymorfní dihydrát D olanzapinu (zde nazývaný „dihydrát D“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d) nanometrech jsou uvedeny v tabulce 1:
Tabulka 1 d
0,94511
0,77098
0,74482
0,69807
0,65252
0,57076
0,55539
0,5223
0,49803
0,48908
0,4784
0,46947
0,44271
O, 43956
0,43492
0,42834
0,41156
0,37837
0,37118
0,35757
0,3482
0,33758
0,33274
0,32413
0,31879
0,3135
0,30979
0,3016
0,29637
0,2907
0,28256
0,27914
0,27317
0,26732
0,25863
Dalším meziproduktem, který je dihydrátem, a kterému se dává zvláště přednost, je krystalický polymorfní olanzapin dihydrát s (zde nazývaný „dihydrát B“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d) jsou uvedeny v tabulce 2:
Tabulka 2 d
0,99045
0,69985
0,6763
0,64079
0,61548
0,60611
0,58933
0,56987
0,54395
0,51983
0,50843
0,49478
0,47941
0,4696
0,45272
0,44351
0,43474
0,42657
0,41954
0,40555
0,39903
0,39244
0,38561
0,38137
0,37671
0,36989
0,36527
0,35665
0,34879
0,33911
0,33289
0,32316
0,31982
0,31393
0,30824
0,29899
0,29484
0,29081
0,28551
0,28324
0,2751
0,27323
0,26787
0,26424
0,25937
Dalším meziproduktem, který je dihydrátem, a kterému se dává zvláště přednost, je krystalický polymorfní olanzapin dihydrát E (zde nazývaný „dihydrát E“) mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody; jeho mezimřížkové vzdálenosti (d)jsou uvedeny v tabulce 3:
Tabulka 3 d
0,98710
0,95514
0,69575
0,61410
0,60644
0,59896
0,58774
0,47721
0,46673
0,45171
0,44193
0,43540
0,42539
0,42369
0,40537
0,40129
0,38555
0,37974
0,36846
0,35541
0,34844
0,34740
0,34637
0,33771
0,31245
0,29403
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím záření mědi o vlnové délce λ = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Detektorem byl křemíkolithiový polovodičový detektor Kevex.
ío
Předkládané nároky vynálezu dále uvádějí způsob přípravy olanzapinu formy II sestávající ze sušení dihydrátu olanzapinu, například ve vakuové sušárně od přibližně 40 °C do přibližně 70 °C, dokud se nedosáhne vytvoření formy II.
Přihlašovatelé zjistili, že 2-methyM-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thÍeno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin, který je sloučeninou vzorce I:
-4CZ 299248 B6
existuje ve dvou bezvodých formách, které lze rozlišit práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy. Nejstabilnější bezvodá forma byla označena jako forma II. Forma II musí být připravo5 vána za pečlivě řízených podmínek. Přihlašovatelé zjistili, že dihydrát olanzapinu lze použít pro přípravu formy II. Zde je proto uveden odkaz na patent US 5 229 382 jako celek.
Polymorfní látka, kterou lze získat postupem uvedeným v patentu '382 je bezvodou formou, která není tak vhodná pro lékové formy jako forma II. Bezvodá látka, která se získá postupem ío podle patentu '382 bude tedy označena jako forma I s typickým rentgenovým difraktogramem uvedeným dále a získaným pomocí rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti:
d
0,99463
0,85579
0,82445
0,88862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,4533
0,44624
0,42915
0,42346
0,40855
0,38254
0,37489
-5CZ 299248 B6
0,36983
0,35817
0,35064
0,33392
0,32806
0,32138
0,31118
0,30507
0,2948
0,28172
0,27589
0,26597
0,26336
0,25956
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou formy I jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/fi typické relativní intenzity:
d l/Ii
0,99463 100,00
0,85579 15,18
0,82445 1,96
0,88862 14,73
0,63787 4,25
0,62439 5,21
0,55895 1,10
0,53055 0,95
0,49815 6,14
0,48333 68,37
0,47255 21,88
0,46286 3,82
0,4533 17,83
0,44624 5,02
0,42915 9,19
0,42346 18,88
0,40855 17,29
0,38254 6,49
0,37489 10,64
0,36983 14,65
0,35817 3,04
0,35064 9,23
-6CZ 299248 B6
0,33392 4,67
0,32806 1,96
0,32138 2,52
0,31118 4,81
0,30507 1,96
0,2948 2,40
0,28172 2,89
0,27589 2,27
0,26597 1,86
0,26336 1,10
0,25956 1,73
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi Ka o vlnové délce λ = 0,1541 nm.
Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“.
Pokud je zde použito termínu „značně čistý“ odpovídá to formě II obsahující méně než 20 % solvatované zvláště méně než 5 % formy I, zvláště méně než 5 % solvatované formy a/nebo formy I, a nejlépe méně než 1 % solvatované formy a formy I. „Značně čistá“ forma II dále obsahuje méně než okolo 0,5 % příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na nežádoucí chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo.
Předností nové polymorfní látky připravené podle vynálezu a z meziproduktů podle tohoto vynálezu je to, že je prostá chemických solvátů a existuje například jako značně čistá forma II.
Zvláště se dává přednost tomu, aby meziprodukt dihydrát byl vybírán ze skupiny sestávající z čistého dihydrátu B, dihydrátu D a dihydrátu E. Tak, jak se zde používá termín „čistý“, odpovídá to obsahu méně než přibližně 20 % hodnotě méně nežádoucího dihydrátu. Ještě lépe tento termín odpovídá než přibližně 10 % nežádoucího dihydrátu. Nejlépe je, pokud „čistý“ odpovídá hodnotě méně než přibližně 5 % nežádoucího dihydrátu.
Typický příklad rentgenového difraktogramu dihydrátu D je v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/I| typické relativní intenzity:
d I/Ii
0,94511 100,00
0,77098 14,23
0,74482 22,43
0,69807 5,73
0,65252 5,45
0,57076 4,24
0,55539 1, 60
0,5223 62, 98
-7CZ 299248 B6
0,49803 22,21
0,48908 15,03
0,4784 27,81
0,46947 5,15
0,44271 13,00
0,43956 16,63
0,43492 34,43
0,42834 51,38
0,41156 18,32
0,37837 5,30
0,37118 1,56
0,35757 0,71
0,3482 9,39
0,33758 24,87
0,33274 13,49
0,32413 5,97
0,31879 1,04
0,3135 3,18
0,30979 1,43
0,3016 1, 95
0,29637 0,48
0,2907 2,42
0,28256 7,46
0,27914 3, 61
0,27317 1,47
0,26732 5,19
0,25863 10,62
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl 5 získán s použitím čáry mědi Ka o vlnové délce λ = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“.
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou méně stabilního ío polymorfního dihydrátu s jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a l/Ii typické relativní intenzity:
d I/Ij
0,99045 100,00
0,69985 0,39
0,6763 0,17
0,64079 0,13
0,61548 0,85
-8CZ 299248 B6
0,60611 0,99
0,58933 0,35
0,56987 0,12
0,54395 1,30
0,51983 0,67
0,50843 0,24
0,49478 0,34
0,47941 6,53
0,4696 1,26
0,45272 2,65
0,44351 2,18
0,43474 1,85
0,42657 0,49
0,41954 0,69
0,40555 0,42
0,39903 0,89
0,39244 1,52
0,38561 0,99
0,38137 1,44
0,37671 0,92
0,36989 1,78
0,36527 0,60
0,35665 0,34
0,34879 1,41
0,33911 0,27
0,33289 0,20
0,32316 0,31
0,31982 0,19
0,31393 0,35
0,30824 0,18
0,29899 0,26
0,29484 0,38
0,29081 0,29
0,28551 0,37
0,28324 0,49
0,2751 0,37
0,27323 0,64
0,26787 0,23
0,26424 0,38
0,25937 0,21
-9CZ 299248 B6
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu dihydrátu E získaného práškovou metodou jsou hodnoty uvedené v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti a I/I t typické relativní intenzity:
d I/Ii
0,99178 100,00
0,96046 16,75
0,70163 2,44
0,61987 8,78
0,60971 10,62
0,59179 1,73
0,48087 50,14
0,4714 10,24
0,45335 14,20
0,44531 7,80
0,43648 3,04
0,4276 4,50
0,40486 2,76
0,38717 5,09
0,38292 13,39
0,37053 17,24
0,35827 4,82
0,34935 13,22
0,33982 2,01
0,33294 1,30
0,32026 0,98
0,3145 2,66
0,31225 1,63
0,3088 2,11
0,29614 2,49
0,29014 1,03
0,28695 2,06
0,28359 1, 63
0,27647 1,95
0,27582 1,68
0,27496 1,84
0,27421 1,03
0,27347 1,36
0,26427 2,01
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi Ka o vlnové délce λ = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/I,“.
- 10CZ 299248 B6
Typickým příkladem rentgenového práškového difraktogramu bezvodé polymorfní formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje intenzity:
d
1,02689 0,8577 0,74721 0,7125 0,61459
0,6071 0,54849 0,52181 0,51251 0,49874 0,47665 0,47158 0,44787 0,43307 0,42294 0,4141 0,39873 0,37206 0,35645 0,35366 0,33828 0,32516 0,3134 0,30848 0,30638 0,30111 0,28739 0,28102 0,27217 0,26432 0,26007 mezirovinné vzdálenosti a I/I, typické relativní
I/Ii
100,00
7,96
1.41
6.50
3.12
5.12
0,52
6,86
2.47
7.41 4,03 6,80
14,72
1.48
23,19
11,28
9,01
14,04
2,27
4,85
3.47
1.25 0,81 0,45 1,34
3.51 0,79
1.47 0,20
1.26 0,77
Zde používaným termínem „savec“ je míněna třída savců vyšších obratlovců. Termín „savec“ zahrnuje i člověka, není však pouze na něj omezen. Zde používaný termín „léčba“ zahrnuje ío profylaxi jmenovaných stavů, jejich zlepšování nebo jejich eliminaci, pokud už nastaly.
Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu jsou vhodné pro přípravu sloučenin majících prospěšný účinek na centrální nervový systém. V rozsahu tohoto vynálezu se dává přednost určitým sloučeninám a způsobům. Dále uvedený seznam podmínek, způsob přípravy a charakte- 11 CZ 299248 B6 ristiky sloučenin uvedené v tabelární formě může být nezávisle kombinován při přípravě preferovaných sloučenin a podmínkách přípravy. Dále uvedený seznam použitých způsobů tohoto vynálezu žádným způsobem neomezuje rozsah tohoto vynálezu.
Mezi některé charakteristiky tohoto vynálezu, kterým se dává přednost; patří:
A) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát D;
B) Sloučenina, která je značně čistým polymorfním dihydrátem D;
C) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát B;
D) Meziprodukt dihydrát, kterým je polymorfní olanzapin dihydrát E;
E) Způsob přípravy formy II sestávající ze sušení dihydrátu olanzapinu ve vakuové sušárně při přibližně 50 °C;
F) Forma II připravená za použití dihydrátu se použije pro léčbu stavů vybraných ze skupiny sestávající z psychózy, schizofrenie, onemocnění schizofrenickými formami, mírných a akutních stavů úzkosti a akutní mánie;
G) Léková forma, zahrnující formu II a značně čistý dihydrát D; a H) Léková forma, zahrnující formu II a značně čistý dihydrát B.
Výchozí látky pro předložený vynález mohou být připraveny různými způsoby odborníkům dobře známými. Látky použité jako výchozí postupem podle tohoto vynálezu mohou být připra20 vény podle obecného postupu uvedeného Chakrabartim v patentu US 5 229 382 ('382).
Dihydrát D se připravuje vydatným mícháním technického olanzapinu ve vodném prostředí, který se může připravit postupem podle odstavce Příprava 1. Termín „vodné prostředí“ odkazuje na vodné rozpouštědlo, kterým může být voda nebo směs rozpouštědel sestávající z vody a organického rozpouštědla dostatečně mísitelného s vodou tak, aby umožnilo přítomnost vody v odpovídajícím stechiometrickém poměru ve směsi. Pokud se použije rozpouštědlová směs, musí se potom organické rozpouštědlo odstranit a ponechat vodu, a/nebo být vodou nahraženo. Termínem „vydatné míchání“ se musí rozumět doba od jedné hodiny do asi šesti dnů; odborníci budou přesto uvážlivě volit čas podle reakčních podmínek jako je teplota, tlak a rozpouštědlo.
Přednost lze dávat míchání po dobu nejméně okolo čtyř hodin. Dává se přednost tomu, aby podmínka vodného prostředí byla dodržena tím, že je přítomno vodné rozpouštědlo.
Ukončení reakce lze sledovat práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a jinými metodami odborníkům známými. Několik takových technik je dále popsáno. Mezi metody charakteri35 zující sloučeninu patří například prášková metoda rentgenové difrakční analýzy, termogravimetrická metoda (TGA), diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), titrační metody pro stanovení vody a H-NMR analýza pro stanovení obsahu rozpouštědla.
Zde popisované dihydráty jsou skutečnými dihydráty majícími dvě molekuly vody na jednu molekulu léčiva a kde jsou molekuly vody zabudované do krystalové mřížky sloučeniny dihydrátu.
Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají být považovány za omezující pro rozsah nárokovaného vynálezu.
Příklady provedení
Příprava 1
Olanzapin technické čistoty
- 12CZ 299248 B6
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky bylo přidáno Dimethylsulfoxid (p.a.):
Meziprodukt 1:
N-methylpiperazin (ch.č. [reagent]):
objemů 75 g ekvivalentů
Meziprodukt 1 je možno připravit způsoby odborníkům známými. Příprava meziproduktu 1 je například popsána v patentu '382.
K. odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakční směs se zahřála na 120 °C a při této teplotě udržována po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou chromatografií do té doby, kdy zůstalo 5 % meziproduktu 1 nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20 °C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K. tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána při 20 °C po dobu 30 minut. Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody. Reakční kaše byla ochlazena k nule na 5 °C a míchána po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlazeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve vakuu při 45 °C. Produkt byl označen jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7 %; Čistota 98,1 %
Příklad 1
Dihydrát D
100 g vzorku olanzapinu technické čistoty (viz Příprava 1) bylo suspendováno ve vodě (500 ml). Směs byla míchána při přibližně 25 °C po dobu 5 dnů. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapindihydrát D. Výtěžek: 100 g. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,2 %.
Příklad 2
Dihydrát E
0,5 g vzorku olanzapinu technické čistoty bylo suspendováno v ethylacetátu (10 ml) a toluenu (0,6 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C až do úplného rozpuštění pevné fáze. Roztok byl ochlazen na 60 °C a pomalu přidávána voda (1 ml). Jakmile se roztok ochladil na laboratorní teplotu, začala vypadávat krystalická kaše. Produkt byl izolován s použitím filtrace s odsáváním a vysušen při okolní teplotě. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a metodou l3NMR v pevné fázi identifikován jako dihydrát E. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,5 %. Výtěžek: 0,3 g.
- 13 CZ 299248 B6
Příklad 3
Dihydrát B g vzorku olanzapinu technické čistoty bylo suspendováno ve vodě (88 ml). Směs byla míchána při přibližně 25 °C po dobu 6 hodin. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapindihydrát B. Výtěžek: 10,86 g.
Příklad 4 Forma II
Olanzapindihydrát D připravený podle popisu v Příkladu 1 se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50 °C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 27 hodin.
Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma II.
Příklad 5
Olanzapindihydrát B se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50 °C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 30 hodin. Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma II.
Příklad 6
Olanzapindihydrát E se suší ve vakuové sušárně při teplotě okolo 50 °C za tlaku asi od 100 do 300 mm po dobu přibližně 30 hodin. Výsledný produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako forma 11.

Claims (15)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Sloučenina, která je dihydrátem olanzapinu.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrát je meziproduktem pro přípravu olanzapinu formy II.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrátem je polymorfní krystalický dihydrát B olanzapinu, mající charakteristický rentgenový difraktogram vytvořený práškovou metodou, představovaný mezirovinnými vzdálenostmi (d) v nanometrech v dále uvedené tabulce 2:
Tabulka 2 d
0,99045
0,69985
0,6763
0,64079
- 14CZ 299248 B6
0,61548
0,60611
0,58933
0,56987
0,54395
0,51983
0,50843
0,49478
0,47941
0,4696
0,45272
0,44351
0,43474
0,42657
0,41954
0,40555
0,39903
0,39244
0,38561
0,38137
0,37671
0,36989
0,36527
0,35665
0,34879
0,33911
0,33289
0,32316
0,31982
0,31393
0,30824
0,29899
0,29484
0,29081
0,28551
0,28324
0,2751
0,27323
0,26787
0,26424
0,25937
- 15 CZ 299248 B6
4. Dihydrát B podle nároku 3, vyznačující se tím, že je charakterizovaný dále uvedenými relativními intenzitami čar difraktogramu: 5
d I/l! 0,99045 100,00 0,69985 0,39 0,6763 0,17 0,64079 0,13 0,61548 0,60611 0,85 0,99 0,58933 0,35 0,56987 0,12 0,54395 1,30 0,51983 0, 67 0,50843 0,24 0,49478 0,34 0,47941 6,53 0,4696 1,26 0,45272 2,65 0,44351 2,18 0,43474 1,85 0,42657 0,49 0,41954 0,69 0,40555 0,42 0,39903 0,89 0,39244 1,52 0,38561 0,99 0,38137 1,44 0,37671 0,92 0,36989 1,78 0,36527 0,60 0,35665 0,34 0,34879 1,41 0,33911 0,27 0,33289 0,20 0,32316 0,31
- 16CZ 299248 B6
0,31982 0,19 0,31393 0,35 0,30824 0,18 0,29899 0,26 0,29484 0,38 0,29081 0,29 0,28551 0,37 0,28324 0,49 0,2751 0,37 0,27323 0,64 0,26787 0,23 0,26424 0,38 0,25937 0,21
5 5. Dihydrát B podle nároku 4, který obsahuje nejvýše 20 % nežádoucího dihydrátu.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrátem je polymorfní krystalický dihydrát E olanzapinu mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody s mřížkovými vzdálenostmi v nanometrech: 0,992; 0,960; 0,620; 0,610; 0,48; 0,471; 0,453; 0,445; 0,383; 0,370;
ío 0,349.
7. Dihydrát E podle nároku 6, kde charakteristické intenzity difraktogramu jsou tyto:
d I/Ii 0,99178 100,00 0,96046 16,75 0,70163 2,44 0,61987 8,78 0,60971 10,62 0,59179 1,73 0,48087 50,14 0,4714 10,24 0,45335 14,20 0,44531 7,80 0,43648 3,04 0,4276 4,50 0,40486 2,76 0,38717 5,09 0,38292 13,39 0,37053 17,24
- 17CZ 299248 B6
0,35827 4,82 0,34935 13,22 0,33982 2,01 0,33294 1,30 0,32026 0,98 0,3145 2,66 0,31225 1, 63 0,3088 2,11 0,29614 2,49 0,29014 1,03 0,28695 2,06 0,28359 1,63 0,27647 1,95 0,27582 1,68 0,27496 1,84 0,27421 1,03 0,27347 1, 36 0,26427 2,01
8. Dihydrát E podle nároku 7, který obsahuje nejvýše 20 % nežádoucího dihydrátu.
5
9. Způsob přípravy formy II obsahující méně než 1 % solvátu a formy I, vyznačující se t í m , že dihydrát olanzapinu se suší až do vzniku požadované formy II.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že dihydrát se suší ve vakuové sušárně při teplotě od 40 do 70 °C.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že dihydrátem je dihydrát D.
12. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že dihydrátem je dihydrát B.
15
13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že dihydrátem je dihydrát E.
14. Sloučenina podle nároku 1, kde dihydrátem je polymorfní krystalický dihydrát B olanzapinu mající charakteristický rentgenový difraktogram získaný pomocí práškové metody s mřížkovými vzdálenostmi v nanometrech: 0,990; 0,544; 0,480; 0,392; 0,365.
15. Léková forma, vy z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje formu II a dihydrát B obsahující méně než 20 % nežádoucího dihydrátu.
CZ0099099A 1996-09-23 1997-09-18 Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave CZ299248B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2648796P 1996-09-23 1996-09-23

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ99099A3 CZ99099A3 (cs) 1999-11-17
CZ299248B6 true CZ299248B6 (cs) 2008-05-28

Family

ID=21832120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0099099A CZ299248B6 (cs) 1996-09-23 1997-09-18 Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6020487A (cs)
EP (1) EP0831098B1 (cs)
JP (2) JP2001500877A (cs)
KR (1) KR100560015B1 (cs)
CN (1) CN1122036C (cs)
AR (1) AR013838A1 (cs)
AT (1) ATE209208T1 (cs)
AU (1) AU719441B2 (cs)
BR (1) BR9712100A (cs)
CA (1) CA2265712C (cs)
CO (1) CO4910140A1 (cs)
CZ (1) CZ299248B6 (cs)
DE (1) DE69708428T2 (cs)
DK (1) DK0831098T3 (cs)
EA (1) EA001642B1 (cs)
EG (1) EG23861A (cs)
ES (1) ES2166051T3 (cs)
HU (1) HU226484B1 (cs)
ID (1) ID27275A (cs)
IL (1) IL128962A (cs)
IN (1) IN187156B (cs)
MY (1) MY125565A (cs)
NO (1) NO323980B1 (cs)
NZ (1) NZ334448A (cs)
PE (1) PE110398A1 (cs)
PL (3) PL194565B1 (cs)
PT (1) PT831098E (cs)
RS (1) RS49598B (cs)
SI (1) SI0831098T1 (cs)
SV (1) SV1997000081A (cs)
TR (1) TR199900640T2 (cs)
TW (1) TW470746B (cs)
UA (1) UA59371C2 (cs)
WO (1) WO1998012199A1 (cs)
ZA (1) ZA978515B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0114031A (pt) * 2000-08-31 2003-09-09 Reddy S Lab Ltd Processo para a preparação de hidratos de olanzapina e sua conversão em formas cristalinas de olanzapina
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
EP1470130A2 (en) 2001-12-24 2004-10-27 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno 2,3-b 1,5 benzodiazepine
AU2003243153A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel crystalline polymorph form-vi of olanzapine and a process for preparation thereof
SI1513846T1 (sl) 2002-05-31 2011-11-30 Sandoz Ag Postopek za pripravo olanzapina form I
SI21270A (sl) 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
AU2003300324A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US20070148218A1 (en) * 2003-11-18 2007-06-28 Gordon Ryan D Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
CN1906201A (zh) * 2003-12-22 2007-01-31 特瓦制药工业有限公司 合成奥氮平的方法
AR047459A1 (es) 2004-01-27 2006-01-18 Synthon Bv Sales estables de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10h-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (olanzapina)
US20070072845A1 (en) * 2004-02-19 2007-03-29 Davuluri Rammohan Rao Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug
EP1781666A1 (en) * 2004-07-14 2007-05-09 Shasun Chemicals and Drugs Limited Improved process for making form i of olanzapine.
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
ES2303462B1 (es) 2004-09-06 2009-06-05 Shasun Chemicals And Drugs Limited Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura.
EA200701065A1 (ru) * 2004-11-16 2007-12-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Инъецируемые составы, содержащие нанодисперсный оланзапин
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
EP2486913A1 (en) 2011-02-14 2012-08-15 Labtec GmbH Rapidly disintegrating oral film formulation for Olanzapin
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0582368A1 (en) * 1992-05-29 1994-02-09 Lilly Industries Limited Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302716A (en) * 1986-01-16 1994-04-12 Schering Corporation Fused benzazepines
CA2002596A1 (en) * 1988-11-14 1990-05-14 Thomas M. Eckrich Hydrates of b-lactam antibiotic
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US5550231A (en) * 1993-06-15 1996-08-27 Eli Lilly And Company Loracarbef hydrochloride C1-C3 alcohol solvates and uses thereof
US5602124A (en) * 1994-12-12 1997-02-11 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT2 receptor ligands
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5637584A (en) * 1995-03-24 1997-06-10 Eli Lilly And Company Solvate of olanzapine
EG24221A (en) * 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
JP2001500878A (ja) * 1996-09-23 2001-01-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オランザピン二水和物ｄ

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0582368A1 (en) * 1992-05-29 1994-02-09 Lilly Industries Limited Thienobenzodiazepine derivatives for treatment of CNS disorders

Also Published As

Publication number Publication date
EP0831098A3 (en) 1998-04-29
SV1997000081A (es) 1999-01-14
DE69708428D1 (de) 2002-01-03
NO991382D0 (no) 1999-03-22
EG23861A (en) 2007-11-18
NO323980B1 (no) 2007-07-30
TW470746B (en) 2002-01-01
ZA978515B (en) 1999-03-23
YU15599A (sh) 2001-12-26
AU719441B2 (en) 2000-05-11
RS49598B (sr) 2007-06-04
EP0831098B1 (en) 2001-11-21
CN1234802A (zh) 1999-11-10
US6020487A (en) 2000-02-01
PL194565B1 (pl) 2007-06-29
HUP0000066A2 (hu) 2000-06-28
SI0831098T1 (en) 2002-04-30
CO4910140A1 (es) 2000-04-24
DK0831098T3 (da) 2002-05-21
NZ334448A (en) 2000-08-25
WO1998012199A1 (en) 1998-03-26
BR9712100A (pt) 1999-08-31
CZ99099A3 (cs) 1999-11-17
PT831098E (pt) 2002-04-29
HU226484B1 (en) 2009-03-02
PL196069B1 (pl) 2007-12-31
CA2265712A1 (en) 1998-03-26
KR20000048520A (ko) 2000-07-25
EP0831098A2 (en) 1998-03-25
EA001642B1 (ru) 2001-06-25
MY125565A (en) 2006-08-30
KR100560015B1 (ko) 2006-03-15
AU4484197A (en) 1998-04-14
JP2001500877A (ja) 2001-01-23
IL128962A (en) 2003-01-12
UA59371C2 (uk) 2003-09-15
CN1122036C (zh) 2003-09-24
PL196068B1 (pl) 2007-12-31
PL332482A1 (en) 1999-09-13
ATE209208T1 (de) 2001-12-15
TR199900640T2 (xx) 1999-06-21
CA2265712C (en) 2006-10-31
PE110398A1 (es) 1999-01-14
NO991382L (no) 1999-03-22
DE69708428T2 (de) 2002-07-04
ID27275A (id) 2001-03-22
EA199900326A1 (ru) 1999-08-26
IN187156B (cs) 2002-02-16
JP2009242407A (ja) 2009-10-22
HUP0000066A3 (en) 2000-11-28
HK1009807A1 (en) 1999-06-11
AR013838A1 (es) 2001-01-31
IL128962A0 (en) 2000-02-17
ES2166051T3 (es) 2002-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299248B6 (cs) Zpusob prípravy olanzapinu a meziprodukty k této príprave
CZ299247B6 (cs) Olanzapin dihydrát D
SK2502003A3 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
EP3077375B1 (en) Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate
HUE025209T2 (en) Pyridine quinoline substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as TGF-beta inhibitor
SK153696A3 (en) Process for producing n-£3-(3-cyanopyrazolo£1,5-a|pyrimidin-7-yl) phenyl|-n-ethylacetamide
EP4284805A1 (en) Mk2 inhibitors, the synthesis thereof, and intermediates thereto
EP1656381A2 (en) Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts
EP0733634B1 (en) Process for preparing a thieno(2,3-B)(1,5) benzodiazepine derivative
US7745429B2 (en) Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation
CZ2001978A3 (cs) Způsob výroby derivátu kyseliny naftyridinkarboxylové
SU1246895A3 (ru) Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей
CN116406356A (zh) 作为甲状腺激素类似物的中间体的6-(4-硝基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮和6-(4-氨基-苯氧基)-2h-哒嗪-3-酮衍生物的制备方法
US20040067936A1 (en) Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
WO2006025065A1 (en) A process for the preparation of anhydrous olanzopine hydrochloride of form-1
HK1009807B (en) Intermediates and process for preparing olanzapine
KR20250012075A (ko) 트리아진디온계 유도체의 결정형 및 제조 방법
EP1424337A1 (en) 4-hydroxy derivatives of 5,6,9,10-tetrahydro-10-((2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl)-4h-pyrido-(3,2,1-jk)-carbazol-11(8h)-one
SI21746A (sl) Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170918