MXPA03001827A - Proceso para la preparacion de hidratos de olanzapina y su conversion a formas cristalinas de olanzapina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de hidratos de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil) -10H-tieno- [2,3-b] [1,5] benzodiazepina (de aqui en adelante denominada como la olanzapina). La presente invencion tambien se refiere a un proceso para la conversion de estos hidratos a una forma cristalina pura de la olanzapina, denominada como Forma 1. La presente invencion tambien se refiriere a un metodo para convertir la Forma 2 de la olanzapina a la Forma 1.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE HIDRATOS DE OLANZAPINA Y SU CONVERSIÓN A FORMAS CRISTALINAS DE OLANZAPINA DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para la preparación de hidratos de 2-metil-4- ( -metil-l-piperazinil) -10H-tieno [2, 3-b] [1, 5 ] enzodiazepina (de aquí en adelante denominada como olanzapina) . La presente invención también se refiere a un proceso para la conversión de estos hidratos a una forma cristalina pura de olanzapina denominada como forma I. La presente invención también se refiere a un método para convertir la Forma 2 de la olanzapina a la Forma 1. Esta invención más particularmente se refiere a la preparación de hidratos de olanzapina y su conversión a la forma cristalina de olanzapina Forma 1 a través de recristalización a partir de un solvente. La olanzapina es representada por la siguiente estructura.

Olanzapina REF . : 145619 La olanzapina es útil para tratar pacientes psicóticos y estados de ansiedad ligeros. La preparación de olanzapina y sus sales de ácido, que tienen propiedades farmacéuticas, particularmente en el tratamiento de desórdenes del sistema nervioso central, ha sido descrita en la patente de los Estados Unidos No. 5,229,382. La Patente de los Estados Unidos No. 5,229,382 no se refiere a ninguna forma cristalina polimórfica específica de olanzapina. La patente Europea especificación No. 733635A1 reclama la Forma 1 de olanzapina. El proceso bajo esta patente describe la preparación de la Forma 2 a partir de acetato de etilo. Esta patente también designa el producto obtenido de acuerdo al proceso descrito en la Patente de los Estados Unidos No. 5,229,382 como Forma 1. Además, la patente Europea No. 733635A1 describe los valores d para la Forma 1 y la Forma 2 a partir de sus difractogramas de rayos X. Los valores son: Valor d valor d Forma 1 Forma 2 9.94 10.26 8.55 8.57 8.24 7.47 6.88 7.12 6.37 6.14 6.24 6.07 5.58 5.48 5.30 5.21 4.98 5.12 .83 4.98 4.72 4.76 4.62 4.71 4.53 4.47 4.46 4.33 4.29 4.22 4.23 4.14 4.08 3.98 3.82 3.72 3.74 4.56 3.69 3.53 3.58 3.38 3.50 3.25 3.33 3.12 3.28 3.08 3.21 3.06 3.11 3.01 3.05 2.87 2.94 2.81 2-81 2.72 2.75 2.64 2.65 2.60 Es notable mencionar que la patente europea No. 0 831 098 A2 describe la preparación de una serie de dihidratos de olanzapina, a saber dihidrato B, dihidrato D y dihidrato E. Los valores d de los difractogramaa de rayos X para estas formas son listadas en la patente europea No. 0 831 098 A2. Se han conducido experimentos para obtener la olanzapina Forma 1 mediante recristalización de la olanzapina a partir de acetonitrilo utilizando el proceso descrito en el Ejemplo 1, subejemplo 4 de la Patente de los Estados Unidos No. 5,229,382. El proceso se describe en la presente por referencia: Una mezcla de 100 g de clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno [2 , 3-b] ti, 5] benzodiazepina, 350 mi de N-metilpiperazina, 465 mi de DMSO y 465 mi de tolueno fueron calentados a reflujo. La masa de reacción se mantuvo a reflujo por 19 horas y luego se enfrió a 50 °C y se agregó agua. La masa de reacción se enfrió a 0-10°C y se agitó a la misma temperatura por 6 horas. La olanzapina cruda separada se filtró y se secó en horno hasta un peso constante (76.5 g) . El compuesto crudo se agregó a 750 mi de acetonitrilo a temperatura de ebullición. La mezcla se hirvió por 5 minutos adicionales. La mezcla se filtró para retirar el sólido no disuelto. El filtrado se trató con carbón y filtro. El filtrado se destiló hasta un volumen mínimo, se enfrió a 0-5°C y se mantuvo a la misma temperatura por 1 hora y se filtró. El compuesto se secó hasta un peso constante en un horno (51.6 g) . La forma polimórfica obtenida de estos experimentos se caracterizó por su difracción de polvo de rayos X en Rigaku D/Max 2200. Como claramente se observa, los valores d de este producto (figura 1) concordaron con aquellos de la Forma 2 de la olanzapina, reclamada en la patente Europea 733635A1. Es por lo tanto inferido que la recristalización de la olanzapina en acetonitrilo produce la Forma 2 y no la Forma 1. En consecuencia, la presente invención proporciona un método novedoso para la preparación de hidratos de olanzapina, los cuales son diferentes de aquellos reportados en la literatura. Estos hidratos son llamados por conveniencia monohidrato I de olanzapina y dihidrato I de olanzapina . Por lo tanto, la presente invención también proporciona un método novedoso para la preparación de la Forma 1 de la olanzapina, mediante recristalización de la olanzapina o sus hidratos en diclorometano. La presente invención también proporciona un método novedoso para convertir la Forma 2 de la olanzapina a la Forma 1 de la olanzapina. De acuerdo a la presente invención, el proceso para la preparación del monohidrato I de la olanzapina comprende: a) calentar a reflujo una mezcla de clorhidrato de 4 -amino-2 -metil - 10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina, N-metilpiperazina , sulfóxido de dimetilo (DMSO) y tolueno por 5 a 20 horas; b) enfriar la mezcla de 20 a 90°C; c) agregar agua; d) enfriar la mezcla de -5 a 25°C y agitar por 2-10 horas ; e) filtrar la mezcla y lavar con agua; y f) secar de 30 a 50°C hasta un peso constante. De acuerdo a la presente invención el proceso para la preparación del dihidrato I de olanzapina comprende: a) calentar a reflujo una mezcla de clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno- [2 , 3-b] [1, 5] benzodiazepina, N-metilpiperazina, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y tolueno por 5 a 20 horas. b) enfriar la mezcla de 20 a 90°C; c) agregar agua d) enfriar la mezcla de -5 a 25°C y agitar por 2-10 horas ; e) filtrar la mezcla y lavar con agua; y f) secar a temperatura ambiente hasta un peso constante . La proporción preferida del clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno- [2 , 3~b] [1 , 5] benzodia2epina, N-metilpiperazina, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y tolueno, que pueden ser utilizados para la preparación del monohidrato y el dihidrato es: N-metilpiperazina (2.0 - 8.4 moles con respecto a 1 mol del clorhidrato de 4 -amino-2 -metil - 10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina) . DMSO (2 - 8 veces por volumen con respecto a 1 mol de clorhidrato de 4 -amino-2 -metil - 10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepin . Tolueno (3 - 8 veces por volumen con respecto a 1 mol clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno~ [2, 3-b] [1 , 5] benzodiazepina) . De acuerdo a esta invención, la Forma 1 de la olanzapina es preparada mediante calentamiento a reflujo de una suspensión de olanzapina o sus hidratos en diclorometano, en donde la cantidad de diclorometano utilizado es 4.4 a 13 volumen/peso de olanzapina, para obtener una solución clara. La solución resultante es luego tratada con carbono, seguido por filtración. Después de la terminación de este paso, el filtrado es enfriado de 0 a 5°C y agitado a la misma temperatura por 60-90 minutos. El sólido separado se filtró y se lavó con diclorometano. El producto obtenido después del secado en un horno a 60-70°C hasta un peso constante, es la Forma 1 de la olanzapina.

El proceso descrito en la patente de los Estados Unidos No. 5,229,382 fue utilizado para preparar olanzapina cruda y el proceso descrito en la patente europea No. 733 635 Al fue utilizado para preparar la Forma 2 de la olanzapina Dor nuestros estudios. Si embargo, pueden ser utilizados otros métodos para preparar la olanzapina cruda y la Forma 2 de la olanzapina y cualesquiera otros métodos que puedan ser utilizados para preparar la olanzapina cruda y la Forma 2 de la olanzapina, pueden ser utilizados en los procesos de esta invención. Los siguientes ejemplos son proporcionados a manera de ilustración y no son realizados para limitar el alcance de esta invención.

PREPARACIÓN DEL MONOHIDRATO I DE OLANZAPINA EJEMPLO 1 Una mezcla de 20 kg de clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina, 42 litros de N-metilpiperazina, 40 litros de sulfóxido de dimetilo y 95 litros de tolueno son calentados a reflujo. La masa de reacción se mantuvo a reflujo por 17 horas y 15 minutos y luego se enfrió de 40 a 50°C. 95 litros de agua se agregaron lentamente a 40-50°C. La masa de reacción se enfrió de -0.6 a 1.2°C y se agitó a la misma temperatura por seis horas. La olanzapina cruda que se separó, se filtró y se lavó con 10 litros de agua. El producto se secó de 30.5 a 3l.8°C por 10 horas y 50 minutos. Rendimiento: 20 kg . Una muestra de 20 gramos proveniente del material anterior después del calentamiento prolongado por 72 horas adicionales, dio el producto con un contenido de humedad de 5.22%.

PREPARACIÓN DE DIHIDRATO I DE OLANZAPINA EJEMPLO 2 Una mezcla de 200 g de clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno- [2,3-b] [1 , 5] benzodiazepina, 420 mi de N-metilpiperazina, 200 mi de sulfóxido de dimetilo y 940 mi de tolueno se calentó a reflujo. La masa de reacción se mantuvo a reflujo por 12 horas y luego se enfrió a 40°C. Se agregaron 940 mi de agua lentamente a 40-44°C. La masa de reacción se enfrió a 0-5°C y se agitó a la misma temperatura por cinco horas. La olanzapina cruda que se separó se filtró y se lavó con 100 mi de agua. El sólido obtenido se secó atmosféricamente (25-35°C) por 24 horas (Rendimiento: 241 g) .

PREPARACIÓN DE LA FORMA I EJEMPLO 3 35 g de la 2-metil-4- ( -metil - 1 -piperazinil) -10H-tieno[2,3-b] [1 , 5] benzodiazepina cruda fue suspendida en 160 mi de dieloróme ano . La suspensión se calentó a reflujo para obtener una solución clara. La solución resultante fue luego tratada con 3.5 g de carbono, seguido por filtración. Al término de este paso el filtrado se enfrió de 0 a 5°C y se agitó a la misma temperatura por una hora. El sólido separado se filtró y se lavó con 10 mi de diclorometano enfriado. El producto obtenido se secó en un horno de 65 a 70 °C hasta un peso constante, para dar la Forma 1 de la olanzapina (Rendimiento 22 g) .

CONVERSIÓN DE LA FORMA 2 A LA FORMA 1 EJEMPLO 4 La suspensión agitada de 20 g de la forma 2 pura de 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno- [2,3-b] [1, 5] benzodiazepina en 90 mi de diclorometano, se calentó a reflujo para obtener una solución clara. La solución clara se filtró y el filtrado fue luego enfriado de 3 a 5°C y luego se agitó a la misma temperatura por una hora. El sólido cristalino separado se filtró y se lavó con 4 mi de diclorometano. El secado subsecuente de 60 a 70 °C hasta un peso constante, produjo la Forma 1 de la olanzapina. (Rendimiento: 12.7g) .

PREPARACIÓN DE LA FORMA 1 A PARTIR DEL MONOHIDRATO I DE OLANZAPINA EJEMPLO 5 25 g del monohidrato I de 2 -metil -4- (4 -metil- 1-piperazinil ) - 10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina se preparó como en el ejemplo 1, se suspendió en 325 mi de diclorometano . La suspensión fue calentada a reflujo para obtener una solución clara. La solución resultante fue luego tratada con 2.5 g de carbón, seguido por filtración. Al término de este paso el filtrado se destiló a un volumen mínimo y luego se enfrió de 2 a 4°C y se agitó a la misma temperatura por 90 minutos. El producto separado se filtró y se lavó con 10 mi de diclorometano. El producto obtenido al secarse en un horno de 60 a 70°C hasta un peso constante, dio la Forma 1 de la olanzapina (Rendimiento 16.5 g) PREPARACIÓN DE LA FORMA 1 A PARTIR DEL HIDRATO I DE LA OLANZAPINA EJEMPLO 6 40 g del dihidrato I de 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno- [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepina, preparado como en el ejemplo 2, se suspendió en 520 mi de diclorometano. La suspensión se calentó a reflujo para obtener una solución clara. La solución resultante se trató luego con 40 g de carbón, seguido por filtración. Después de la terminación de este paso el filtrado se diluyó hasta un volumen mínimo y la masa de reacción remanente se enfrió hasta 0-2 °C y se agitó a la misma temperatura por una hora. El sólido separado se filtró y se lavó con 10 mi de diclorometano . El producto obtenido después del secado en horno de 65 a 70°C hasta un peso constante, da origen a la Forma 1 de la olanzapina (Rendimiento 26 g) . Las formas cristalinas anteriormente mencionadas en los ejemplos 1 al 6 han sido examinadas para sus datos estructurales y analíticos, a saber, difracción de polvo de rayos X, calorimetría de exploración diferencial, y espectroscopia de absorción de infrarrojo. Los resultados obtenidos son discutidos y los dibujos respectivos se anexan (figuras 2-19) . El patrón de difracción de rayos X descrito en la presente para los ejemplos 1 al 6 fueron obtenidos utilizando el difractómetro de polvo de rayos X Rigaku D/Max-2200 que tiene una fuente de radiación de cobre K de longitud de onda ? 1.54 Á. Las muestras fueron exploradas entre 3-45 grados 2 T. Los valores d para el monohidrato I en el ejemplo 1 son anexados con la presente (figura 2) Valor d I/Io 10.0176 100 6.8995 7 6.3567 12 6.1714 11 4.8756 51 4.7262 22 4.5904 34 4.4937 7 4.4315 13 4.3414 10 4.1411 6 3.9174 9 3.8669 23 3.7857 26 3.6480 9 3.5701 15 3.4451 3 3.2500 4 3.2065 4 2.9646 5 2.8715 3 2.8572 2 Los valores d para el dihidrato I en el ejemplo 2 la presente (figura 5) Valor d I/I0 9.9949 100 9.6887 7 7.0418 2 6.4117 2 6.2495 7 6.1205 6 5.4534 6 5.2358 2 4.8230 33 4.7162 9 4.5717 15 4.4847 6 4.3924 8 4.3080 4 4.2070 3 4.0735 3 3.9974 3 3.9242 9 3.8438 12 3.7699 9 3.7386 13 3.6837 3 3.6509 4 3.6072 5 3.5256 11 3.4242 2 3.1773 2 3.1207 2 > 2.9917 2 2.9569 3 2.8733 2 2.8483 2 El patrón de difracción de rayos X obtenido para los productos de los ejemplos 3 al 6 es idéntico a aquellos reportados en la patente europea No. 733 635 Al.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figura 1A-1B es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico, de la Forma 2 obtenida después de la recristalización con acetonitrilo (eje vertical: intensidad (CPS) ; eje horizontal: dos Theta (grados ) ) . Las figura 2A-2B es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico del monohidrato I de olanzapina (eje vertical: intensidad (CPS); eje horizontal; dos theta (grados) ) . La figura 3 es un espectro de absorción de infrarrojo característico, en bromuro de potasio, del monohidrato I de olanzapina (eje vertical: transmisión (%)/ eje horizontal: número de onda (cm"1) ) . La figura 4 es un termograma de calorimetría de exploración diferencial del monohidrato I de olanzapina (eje vertical: peso molecular; eje horizontal; temperatura (°C) ) . Las figura 5A-5B es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico del dihidrato I de olanzapina (eje vertical: intensidad (CPS); eje horizontal; dos theta ( grados ) ) . La figura 6 es un espectro de absorción de infrarrojo característico, en bromuro de potasio/ del dihidrato I de olanzapina (eje vertical; transmisión (%); eje horizontal: número de onda (cm-1)) . La figura 7 es una característica del termograma de calorimetría de exploración diferencial del dihidrato I de olanzapina (eje vertical: peso molecular; eje horizontal: temperatura (°C) ) . Las figura 8A-8B es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma 1, producida mediante la recristalización de la olanzapina cruda en diclorómetaño (eje vertical: intensidad (CPS); eje horizontal; dos theta (grados) ) . La figura 9 es un espectro de absorción de infrarrojo característico, en bromuro de potasio, de la Forma 1 producida mediante recristalización de la olanzapina cruda en diclorometano (eje vertical, transmisión (%) ; eje horizontal: número de onda (cm-1) ) . La figura 10 es una característica del termograma de calorimetría de exploración diferencial de la Forma 1, 'producida mediante la recristalización de la olanzapina cruda en diclorometano [eje vertical: peso molecular; eje horizontal; temperatura (°C) ) ] . Las figura 11A-11B es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma 1 obtenida después de la conversión de la Forma 2 a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano (eje vertical: intensidad (CPS) ; eje horizontal: dos theta (grados)). La figura 12 es un espectro de absorción de infrarrojo característico, en bromuro de potasio, de la Forma 1 obtenida después de la conversión de la Forma 2 a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano [ (eje vertical; transmisión (%); eje horizontal; número de onda (cm-1) ) ] . La figura 13 es una característica del termograma de calorimetría de exploración diferencial de la Forma 1, obtenida después de la conversión de la Forma 2 a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano (eje vertical; número de onda; temperatura (°C) ) ] . Las figura 14A-14B es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico de la Forma 1 obtenida después de la conversión del monohidrato I de olanzapina a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano (eje vertical: intensidad (CPS) ; eje horizontal; dos theta (grados)) . La figura 15 es un espectro de absorción de infrarrojo característico, en bromuro de potasio, de la Forma 1 obtenida después de la conversión del monohidrato I de la olanzapina a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano (eje vertical, transmisión (%); eje horizontal: número de onda (cirf1) ) . La figura 16 es una característica del termograma de calorimetría de exploración diferencial de la Forma 1 obtenida después de la conversión del monohidrato I de olanzapina a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano. (Eje vertical: número de onda: temperatura (°C) ) . Las figura 17A-17B es un patrón de difracción de rayos X característico de la Forma 1 obtenida después de la conversión del dihidrato I de olanzapina a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano (eje vertical: intensidad (CPS); eje horizontal; dos theta (grados)). La figura 18 es un espectro de absorción de infrarrojo característico, en bromuro de potasio, de la Forma 1 obtenida después de la conversión del dihidrato I de olanzapina en diclorometano. ([Eje vertical, transmisión (%); eje horizontal: número de onda (cirf1) ] ) . La figura 19 es una característica del termograma de calorimetría de exploración diferencial de la Forma 1, obtenida después de la conversión del dihidrato I de olanzapina a la Forma 1 de la olanzapina en diclorometano . (Eje vertical: número de onda: temperatura (°C) ) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (21)

REIVINDICACIONES Habiéndose deacrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto, caracterizado porque es el monohidrato I de olanzapina.

2. Un compuesto, caracterizado porque es el dihidrato I de olanzapina.

3. Un compuesto que es el monohidrato I de olanzapina, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X como se representa por lo siguiente : valor d I/Io 10.176 100 6.8995 7 6.3567 12 6.1714 11 4.8756 51 4.7262 22 4.5904 34 4.4937 7 4.4315 13 4.3414 10 4.1411 6 3.9174 9 3.8669 23 3.7857 26 · 3.6480 9 3.5701 15 3.4451 3 3.2500 4 3.2065 4 2.9646 5 2.8715 3 2.8572 3 2.6868 3 2.6743 3

4. Un compuesto, que es el dihidrato I de olanzapina, caracterizado porque tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X como es representado por lo siguiente : valor d I/Io 9.9949 100 9.6887 7 7.0418 2 6.4117 2 6.2495 7 6.1205 6 5.4534 6 5.2358 2 4.8230 33 4.7162 9 4.5717 15 4.4847 6 4.3924 8 4.3080 4 4.2070 3 4.0735 3 3.9974 3 3.9242 9 3.?438 12 3.7699 9 3.7386 13 3.6837 3 3.6509 4 3.6072 5 3.5256 11 3.4242 2 3.1773 2 3.1207 2 2.9917 2 2.9569 3 2.8733 2 2.8483 2 2.7895 2

5. Un proceso para preparar el monohidrato I de olanzapina, caracterizado porque comprende los pasos de: a) calentar a reflujo una mezcla de clorhidrato de 4~amino-2-metil-10H-tieno- [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepina, N-metilpiperazina , aulfóxido de dimetilo, y tolueno por 5 a 20 horas . b) enfriar la mezcla a 20-90°C; c) agregar agua; d) enfriar la mezcla de -5 a 25°C y agitar por 2 a 10 horas; e) filtrar la mezcla y lavar con agua; y f) secar de 30 a 50°C hasta un peso constante.

6. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque las cantidades del clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno- [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepina, y N-metilpiperazina están en la proporción de 1:2.0-8.4.

7. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el volumen de sulfóxido de dimetilo es 2 a 8 veces el número de moles del clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno- [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepina .

8. El proceso de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el volumen del tolueno ea 3 a 8 veces el número de moles del clorhidrato de 4-amino-2 -metil -10H-tieno- [2, 3-b] [1, 5] benzodiazepina y del sulfóxido de dimetilo.

9. Un proceso para preparar el dihidrato I de olanzapina, caracterizado porque comprende los paBOs de: a) calentar a reflujo una mezcla de clorhidrato de 4-amino-2-metil-lOH-tieno- [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepina, N-metilpiperazina, sulfóxido de dimetilo y tolueno por 5 a 20 horas. b) enfriar la mezcla de 20 a 90°C. c) agregar agua d) enfriar la mezcla de -5 a 25°C y agitar por 2 a 10 horas; e) filtrar la mezcla y lavar con agua; y secar a temperatura ambiente hasta un peso constante.

10. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque las cantidades del clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina, y N-metilpiperazina están en la proporción de 1:2.0-8.4.

11. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el volumen de sulfóxido de dimetilo ea 2 a 8 veces el número de moles del clorhidrato de 4 -amino- 2 -metil - 10H- tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina .

12. El proceso de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el volumen del tolueno es 3 a 8 veces el número de moles del clorhidrato de 4-amino-2 -metil-IOH-tieno- [2, 3-b] [1 , 5] benzodiazepina .

13. Un proceso para preparar la Forma 1 de la olanzapina a partir del dihidrato I de olanzapina, caracterizado el proceso porque comprende los pasos de: a) agitar la 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina (monohidrato I de olanzapina) en diclorometano a reflujo para obtener una solución clara; b) tratar la solución con carbono; c) filtrar la solución para obtener un filtrado; d) enfriar el filtrado de 0 a 5°C e) agitar por 60-90 minutos; f) filtrar para obtener un sólido, lavar y secar de 60° a 70°C hasta un peso constante.

14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque en el paso f) el sólido es lavado con diclorometano.

15. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque la cantidad de diclorometano utilizado en el paso a) es 4.5 a 13 volumen/peso del clorhidrato de 2-metil-10H-tieno- [2 , 3-b] [1 , 5] benzodiazepina .

16. Un proceso para preparar la Forma 1 de la olanzapina a partir del monohidrato I de olanzapina, caracterizado el proceso porque comprende los pasos de: a) agitar la 2 -metil -4 - (4 -metil-1-piperazinil ) - 10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepina en diclorometano a reflujo para obtener una solución clara; b) tratar la solución con carbono; c) filtrar la solución para obtener un filtrado; d) enfriar el filtrado de 0 a 5°C e) agitar por 60-90 minutos; f) separar el sólido, lavar y secar de 60° a 70°C hasta un peso constante.

17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la cantidad de diclorometano utilizado es 4.5 a 13 volumen/peso del clorhidrato de 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil) -10H-tieno- [2,3-b] [1 , 5] benzodiazepina .

18. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque en el paso f) el sólido es lavado con diclorometano.

19. Un proceso para preparar la Forma 1 de la olanzapina a partir de la Forma 2 de la olanzapina, caracterizado el proceso porque comprende los pasos de: a) agitar el clorhidrato de 2-metil-10H-tieno- [2 , 3- b] [1 , 5] benzodiazepina (Forma 2 de la olanzapina) en diclorometano a reflujo para obtener una solución clara; b) filtrar y enfriar el filtrado de 0 a 5°C. c) agitar por 60 a 90 minutos; y ^ d) filtrar para obtener un sólido, lavar y secar a 60-70°C hasta un peso constante.

20. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque la cantidad de diclorometano utilizada es 4.5 a 13 volumen/peso de clorhidrato de 2 -metil- 10H-tieno- [2 , 3 -b] [1 , 5] benzodiazepin .

21. El proceso de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque en el paso d) el sólido es lavado con diclorometano.