NO161175B - Pyrido(1,4)-benzodiazepiner. - Google Patents
Pyrido(1,4)-benzodiazepiner. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161175B NO161175B NO872272A NO872272A NO161175B NO 161175 B NO161175 B NO 161175B NO 872272 A NO872272 A NO 872272A NO 872272 A NO872272 A NO 872272A NO 161175 B NO161175 B NO 161175B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyrido
- mixture
- amino
- benzodiazepine
- phenyl
- Prior art date
Links
- OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[2,3-i][1,4]benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C12 OPACCTXYZFTUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- -1 aminophenyl Chemical group 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1Cl MEQBJJUWDCYIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WUFWBVLAMURTLR-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-11H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine Chemical compound N=1C2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 WUFWBVLAMURTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWQIEDGNGUIPKS-UHFFFAOYSA-N benzene 2,2,4-trimethylpentane Chemical compound C1=CC=CC=C1.CC(C)CC(C)(C)C UWQIEDGNGUIPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N (2-amino-5-chlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZUWXHHBROGLWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 APHLSUBLNQBFTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLORUWDSYNSEAH-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1N FLORUWDSYNSEAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCl LJQNMDZRCXJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWGEIWZCDZNQX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6-(2-chlorophenyl)-6,11-dihydro-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC2=NC=CC=C2NC1C1=CC=CC=C1Cl OCWGEIWZCDZNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NCVDGWAAFROCBX-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]-4-chlorophenyl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NCVDGWAAFROCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNKGLCGQGJFRJ-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(3-chlorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 OJNKGLCGQGJFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNYFJCONXXPNA-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ALNYFJCONXXPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMMTUVPKGQQEM-UHFFFAOYSA-N [2-[(3-aminopyridin-2-yl)amino]phenyl]-(4-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC=CC=C1N XHMMTUVPKGQQEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrido[1,4]-benzodiazepiner. De nye forbindelsene er mellomprodukter i analogifremgangsmåten for fremstilling av terapeutisk aktive pyrido[1,4]benzodiazepiner ifølge norsk patentskrift nr. 157.700.
De nye pyrido[1,4]benzodiazepiner ifølge oppfinnelsen har den generelle formel
hvori Ar er valgt fra gruppen bestående av fenyl eller fenyl substituert med halogen, C^- C^ alkyl, C^-- C^ alkoxy, trifluormethyl eller nitro, og
Z er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-C^ alkyl eller C-^-C^ alkoxy.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at en blanding av haloaminpyridin av formel •
og et (aminofenyl)arylmethanon med formel eller et reaksjomsprodukt derav av formel hvori Z og Ar er som ovenfor definert, oppvarmes under be-tingelser for f j,erning av vann og cyklisering. Fremstill-ingen fremgår også av reaksjonsskjerna 1 nedenunder. [2-[(amino-pyridinyl)amino]fenyl]-arylmethanon-mellomprod-uktene (eller -forløperne) med formel II er gjenstand for norsk patentsøknad nr. 872271. De nye forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan som nevnt anvendes som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk aktive sluttprodukter. Sluttprod-uktene som fremstilles ifølge norsk patentskrift nr. 157.700, er pyrido[1,4]benzodiazepiner med den generelle formel
hvori
R 1 og R 2 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C,-C.
1 2 14 alkyl eller -C ((0) 0-(C1~C4 alkyl), eller R og R sammen med det tilstøtende; nitrogenatom danner en 1-fthalimido-, 1-pyrrolidinyl-, 4-morfolino- eller 1-piperidinyl-
res t,
alk"*" er en rettkjedet eller forgrenet hydrocarbonkjede inneholdende 1-4 carbonatomer,
Ar og Z har de ovenfor angitte betydninger,
og syreaddisjonssalter derav.
Også anvendelse av de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist i reaksjonsskjema 1 nedenunder.
Alternative fremgangsmåter for fremstilling av visse forbindelser av formel I er angitt ved reaksjons-ligninger i reaksjonsskjema 2 og 3.
Fremstilling av de nye pyrido[1,4Jbenzodiazepin-forbindelser er mer fullstendig eksemplifisert i de etter-følgende eksempler. Videre er anvendelsen av forbindelsene ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse eksemplifisert. Strukturene for forbindelsene i eksemplene er illustrert i tabell 2.
Eksempel 1
6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 19,7 g (0,1 mol) 2-aminobenzofenon og 15,0 g (0,12 mol) 3-amino-2-klorpyridin ble oppvarmet under nitrogenatmosfære til 190° C i 1,75 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom 3N vandig natriunhydroxyd og methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble vasket med vann,tørket og magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet, 32,7 g, ble løst i benzen og kromatografert på en kolonne av flori-sil pakket i benzen, og eluert med benzen og 1 - 2 % aceton-benzen-blandinger. Etter fordampning ble det faste materiale krystallisert fra benzen under dannelse av 7,3 g produkt med smeltepunkt 106 - 108° C.
Analyse: beregnet, for Cl8H13<N>3: C 79,68 H 4,83 N 15,49
Funnet : C 79,70 H 4,81 N 15,42 Eksempel 2
8- klor- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2 , 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 15,0 g (0,0647 mol) 2-amino-5-klorbenzofenon og, 9,1 g (0,068 mol) 3-amino-2-klorpyridin ble oppvarmet ved<1.> 200° C (i et oljebad) i 0,75 timer under nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt og methylenklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1 tine og fikk deret-ter stå over natten. Brunt fast bunnfall som veide 8,7 g ble fraskilt ved filtrering. Filtratet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble kombinert med det brune faste materiale og fordelt mellom vandig natriumhydroxyd og methylenklorid, og urent produkt ble isolert som beskrevet som eksempel 1, med det unntak at krystallisasjonsløsnings-midlet var ethanol. Omkrystallisering fra ethanol og tør-king over natten ved 82° C/0,1 mmHg ga 3,0 g produkt med sm.p. 156,5 - 158,5° C.
Analyse: Beregnet for C18H12C1N3:C 71,71 H 3,96 N 13,74
Funnet :C 70,24 H 4,01 N 13,76 Eksempel 3
9- klor- 6- fenyl- llH- pyrldo[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En suspensjon av 6,6 g (0,02 mol) [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]-4-klorfenyl]-(fenyl)methanon (Mellomprodukt 2) i 200 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning over natten under nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet op<p>varmet tilbake til tilbake-løpstemperatur. Bunnfallet dannet ved avkjøling til romtemperatur ble fraskilt ved filtrering og omkrystallisert fra benzen og tørket i 4 timer ved 97 - 98° C/0,1 mmHg og over natten ved romtemperatur/0,1 mmHg under dannelse av 3,7 g med sm.p. 250,5 - 252° C. Elementæranalyse for carbon var høy og produktet ble tørket på nytt ved 139° C (xylener i tørkepistol) i 8 timer. Selv om carbonanalysen forble høy, var protonkjernemagnetisk resonansspektrum og massespektrum i overensstemmelse med den foreslåtte struktur. Analyse: Beregnet for C^H^Cl^: C 70,71 H 3,96 N 13,74
Funnet : C 71,46 H 4,06 N 13,46 Eksempel 4
8- klor- 6-( 2- klorfenyl)- 5, 6- dihydro- llH- pyrido[ 2, 3- b]-[ 1, 4] benzodiazepin
Ytterligere eluering av florisilkolonnen ved fremstilling av Mellomprodukt 4 med 10 - 15 % aceton i benzen og 5 - 25 % methanol i benzen ga to fraksjoner av titelpro-duktet ifølge dette eksempel, 6,4 g og 5,7 g, og den andre masse var relativt uren. 6,4 g fraksjon ble omkrystallisert fra benzen-isooctan under dannelse av 3,7 g fast materiale med sm.p. 203 - 206° C (spaltning) som ble identifisert ved kjemisk ioniseringsmassespektrisk analyse, "'"H og "^C NMR
som 8-klor-6-(2-klorfenyl)-5,6-dihydro-llH-pyrido[2,3-b]-[1,4]-benzodiazepin.
Eksempel 5
6- ( 4- klorfenyl) - HH- pyrido [ 2 , 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 23,2 g (0,10 mol) 2-amino-4'-klor-benzofenon og 14,7 g (0,11 mol) 3-amino-2-klorpyridin (96 %) ble oppvarmet i 1 1/2 time til 180° C under nitrogenatmosfære. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og methylenklorid tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ble det faste materiale fraskilt ved filtrering og triturert i varm 95 %-ig ethanol. Resten av det uløselige materiale ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra benzen-isooctan under dannelse av 2,7 g produkt med sm.p. 203 - 204,5° C. Tørkebetingelser før analysene var: tørking over natten ved 9 7 - 9 8° C/0,1 mmHg.
Analyse: Beregnet for ClgH12ClN3: C 70,71 H 3,96 N 13,74
Funnet : C 70,76 H 3,92 N 13,95 Eksempel 6
6-( 4- methylfenyl)- llH- pyrido[ 2 , 3- b] [ 1, 4jbenzodiazepin
En løsning av 3,6 g (0,012 mol) [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]fenyl](4-methylfenyl)methanon i 100 ml vannfri toluen ble behandlet med en katalytisk mengde para-toluensulfonsyre og kokt under tilbakeløpskjøling over natten mens vann ble fraskilt med en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm. Produktet utfeltes ettersom filtratet ble avkjølt til romtemperatur, og ble oppsamlet ved filtrering. Vekt av det faste materiale etter at løsningsmidlet var fordampet var 2,5 g, sm.p. 203,5 - 205° C (spaltning).
Analyse: Beregnet for C19H15<N>3<:> C 79,98 H 5,30 N 14,73
Funnet : C 79,95 H 5,27 N 14,76 Eksempel 7
6- ( 4- methoxyf enyl) - HH- pyrido [ 2 , 3- b] [ 1, 4] benzodiazepin
En omrørt blanding av 20,0 g (0,088 mol) 2-amino-4'-methoxybenzofenon og 13,0 g (0,097 mol) 3-amino-2-klor-pyridin (96 %) ble oppvarmet til 180° C under nitrogenatmosfære i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til ca. 70° C og 100 ml methylenklorid ble langtomt tilsatt. Etter at blandingen var blitt avkjølt til romtemperatur ble ytterligere 50 ml methylenklorid tilsatt og blandingen ble omrørt over natten. Det suspenderte faste materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble lufttørket, løst i methanol og gjort basisk med 3N natriumhydroxyd. Suspensjonen ble fortynnet med 500 ml vann og eksxrahert med tre 250 ml's porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Analyse ved massespekter (EI og CI) indikerte at resten var en blanding av [2-[(3-amino-2-pyridyl)amino]fenyl](4-methoxy-fenyDmethanon og titelforbindelsen. Residuumblandingen ble løst i 250 ml toluen med en katalytisk mengde para-toluensulfonsyre, og løsningen ble kokt under tilbakeløps-kjøling over natten under nitrogenatmosfære mens vann ble fraskilt i en Dean-Stark-felle. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm. Produktet utfeltes etterso m filtratet ble avkjølt til romtemperatur og ble oppsamlet ved filtrering. Etter omkrystallisering fra benzen veide produktet 1,8 g,
og hadde sm.p. 198,5 - 200,5° C (spalting).
Analyse: Beregnet for C19<H>15<N>30: C 75,73 H 5,02 N 13,94
Funnet : C 75,65 H 4,98 N 14,03 Eksempel 8
6- ( 3- klorfenyl) - HH- pyrido [ 2 , 3- b] [ 1, 4 ] benzodiazepin
En blanding av 14 g (0,0433 mol) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](3-klorfenyl)-methanon og 0,3 g para-toluensulfonsyre i 500 ml toluen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning over natten under anvendelse av en Dean-Stark-felle for å oppsamle vann. Ved slutten av tilbakeløpstiden ble noe toluen (ca. 250 ml) destillert av, og den varme løsning ble filtrert. Petroleumether (30 - 60° C) ble tilsatt til blakningspunktet. Løsningen ble kjølt over natten og filtrert, og ga etter lufttørking, 10 g (76 %) gull-farvede krystaller. En del ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-isopropylether, sm.p. 160 - 160,5° C.
Analyse: Beregnet for ClgH12<N>3Cl: C 70,71 H 3,96 N 13,74
Funnet : C 70,47 H 3,98 N 13,62
Eksempel 9
6-( 4- fluorfenyl)- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin
En blanding av 11,5 g (0,037 mol) [2-[(3-amino-2-pyridinyl)amino]fenyl](4-fluorfenyl)methanon og 0,6 g para-toluensulfonsyre i toluen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer under anvendelse av en Dean-Stark-felle for å oppsamle vann. Ved slutten av tilbakeløpskokningen ble noe av toluenet (300 ml) destillert av og den varme løsning ble filtrert. Petroleumether (30 - 60° C) ble tilsatt til blakningspunktet. Løsningen ble kjølt over natten (0° C) og filtrert under dannelse av 10,7 g krystaller. En del av materialet ble omkrystallisert fra isopropylalkohol og tør-ket i vakuum over natten ved 6 5° C, sm.p. 203 - 205° C. Analyse: Beregnet for C18H12N3F: C 74,73 H 4,18 N 14,52
Funnet : C 74,61 H 4,17 N 14,54
Anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktiv forbindelse N/ N- dimethyl- 6- fenyl- llH- pyrido[ 2, 3- b][ 1, 4] benzodiazepin-11- propanamin- fumarat [ 1:1]
Til en omrørt suspensjon av 1,68 g (0,070 mol) natriumhydrid (i mineralolje) i 25 ml vannfri dimethylformamid og under nitrogenatmosfære ble porsjonsvis tilsatt en suspensjon av 8,0 g (0,029 mol) 6-fenyl-llH-pyrido[2,3-b]-[1,4]benzodiazepin i 20 ml vannfri dimethylformamid. Blandingen ble omrørt i 30 minutter etter at tilsetningen var fullført, ble oppvarmet til 65° C i 15 minutter og avkjølt igjen til romtemperatur. Til blandingen ble tilsatt 5,8 g
(0,035 mol) 3-dimethyl'aminopropyl-klorid-hydroklorid. Etter omrøring over natten ved romtemperatur indikerte tynnskikts-kromatografi at reaksjonen var nesten fullført. Reaksjonsblandingen ble heldt over 1500 ml vann og ekstcahert med
250 ml methylenklorid. Methylenkloridekstraktet ble vasket med tre 250 ml's porsjoner vann, ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i methylenklorid og ekstrahert med 100 ml og 150 ml's porsjoner av 311 saltsyre. Uomsatt 6-fenyl-llH-pyrido-[ 2,3-b][1,4]benzodiazepin-utgangsmateriale ble utfelt fra den vandige syreløsning og ble fraskilt ved forsiktig dekan-tering av væsken fra faststoffet. Den vandige løsning ble basisk med 3N natriumhydroxyd og ekstrahert med tre 150 ml's porsjoner methylenklorid. De kombinerte methylenkloridekstrakter ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet under redusert trykk under dannelse av 7,7 g residuum, den fri base av titelforbindelsen. En løsning av 6,6 g av residuet i varm isopropylalkohol ble omsatt med 2,15 g fumarsyre, og blandingen ble oppvarmet inntil oppløsningen var fullført. Ved henstand i 48 timer ble saltet som hadde bunnfelt oppsamlet ved filtrering. Etter omkrystallisering fra isopropylalkohol-isopropylether ble det erholdt 15,9 g produkt med sm.p. 171 - 173° C. Tørkebetingelser før analysene fra: 4 timer ved 90° C/0,1 mmHg; over natten ved romtemperatur/0,1 mmHg.
Analyse: Beregnet for C27<H2gH>4<0>4: C 68,63 H 5,97 N 11,86
Funnet : C 68,37 H 6,05 N 11,73
Claims (1)
- Pyrido[1,4]-benzodiazepiner,karakterisert ved at de har den generelle formelhvori Ar er valgt fra gruppen bestående av fenyl eller fenyl substituert med halogen, C^- C^ alkyl, C^- C^ alkoxy, trifluormethyl eller nitro, ogZ er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, C^-C^ alkyl eller C1~C4 alkoxy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO872272A NO161175C (no) | 1981-09-24 | 1987-05-29 | Pyrido(1,4)-benzodiazepiner. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US30508081A | 1981-09-24 | 1981-09-24 | |
| NO813839A NO157700C (no) | 1981-09-24 | 1981-11-12 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrido(1,4)benzodiazepiner. |
| NO872272A NO161175C (no) | 1981-09-24 | 1987-05-29 | Pyrido(1,4)-benzodiazepiner. |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO872272L NO872272L (no) | 1983-03-25 |
| NO872272D0 NO872272D0 (no) | 1987-05-29 |
| NO161175B true NO161175B (no) | 1989-04-03 |
| NO161175C NO161175C (no) | 1989-07-12 |
Family
ID=27352809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO872272A NO161175C (no) | 1981-09-24 | 1987-05-29 | Pyrido(1,4)-benzodiazepiner. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO161175C (no) |
-
1987
- 1987-05-29 NO NO872272A patent/NO161175C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO872272L (no) | 1983-03-25 |
| NO872272D0 (no) | 1987-05-29 |
| NO161175C (no) | 1989-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4062848A (en) | Tetracyclic compounds | |
| GB1593417A (en) | Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives | |
| JPH0314315B2 (no) | ||
| US5221681A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| NO153430B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk virksomme 2-fenyl eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 og 5h)-on forbindelser. | |
| CA1203801A (en) | Piperazine derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| CA1173445A (en) | Quinolone derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| PL114541B1 (en) | Process for preparing novel,substituted in position 2,4a,9b-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indoles | |
| US4447361A (en) | Aryl substituted pyrido[1,4]benzodiazepines | |
| US3636041A (en) | 4 5-dihydro-7h-thieno(2 3-c)thiopyrans | |
| NO161175B (no) | Pyrido(1,4)-benzodiazepiner. | |
| NO149314B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive imidazoisokinolindioner | |
| US3992544A (en) | Tetrahydro-pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives | |
| GB2081261A (en) | Condensed as-triazine derivatives and process for preparing the same | |
| DK143752B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf | |
| NO164596B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater. | |
| US4002638A (en) | Benzazepine derivatives | |
| DK154298B (da) | Tricykliske ortokondenserede nitrogenholdige forbindelser med fertilitetsregulerende virkning | |
| GB2055372A (en) | Texahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US4572911A (en) | Hexahydroindolinzine compounds, pharmaceutical compositions and methods and intermediates | |
| US3265693A (en) | 3-phenyl-4-dialkylaminoalkylamino-cinnolines | |
| RU2007395C1 (ru) | Способ получения 5н-дибенз [b,f]азепинов | |
| EP0076017B1 (en) | Phenyl substituted pyrido(1,4)benzodiazepines and intermediates therefor | |
| KR890000764B1 (ko) | 페닐 치환된 피리도[1,4]벤조디아제핀 및 이의 제조방법 |