CZ29164U1 - Krystalická forma Canagliflozinu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Technické řešení se týká nové krystalické formy Canagliflozinu vzorce I, chemicky (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenyl)thiofen-2-yl)methyl)-4-methylfenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triolu a způsobu jeho přípravy.

HO,

ÓH

Dosavadní stav techniky

Canagliflozin vzorce I je SGLT-2 inhibitor používaný k léčbě diabetů (Chao, E. C. Drugs Fut. 2011, 36(5), 351) působícím blokováním re-absorbce glukosy v ledvinách a její vylučování v moči.

Volba vhodné polymorfní formy účinné látky je velmi důležitá neboť ovlivňuje její rozpustnost.

chemickou stabilitu, čisticí efekt při isolaci, mechanické vlastnosti jako je velikost částic a podobně, které jsou důležité při přípravě lékových forem.

Proto se stále hledají a objevují nové formy Canagliflozinu s cílem kontrolovat rozpustnost, chemickou stabilitu, čisticí efekt během krystalizace nebo zajistit vhodné mechanické vlastnosti.

Patent firmy Mitsubishi Tanabe WO 2008069327 AI popisuje a nárokuje krystalickou formu hydrátu canagliflozinu a proces její přípravy. Tento polymorf je charakterizován difrakěními píky XRPD 20 CuK„: 4,36,13,54, 16,00, 19,32, 20,80.

Následující patent firem Janssen a Mitsubishi WO 2009035969 AI popisuje přípravu krystalického hydrátu I-S a také nárokuje tetraacetylový derivát canagliflozinu. Forma I-S je zde charak-

Dále byly popsány kokrystaly canagliflozinu s L-prolinem a kyselinou citrónovou (WO 2012154812, Janssen Pharmaceutica).

Patentová přihláška WO 2013064909 firmy SCINOPHARM nárokuje pět krystalických komplexů a amorfní formu Canagliflozinu. Jmenovitě: Formu CS1 - komplex s L-prolinem (1:1), formu CS-2 - komplex s D-prolinem (1:1), formu CS-3 - komplex s L-fenylalaninem (1:1), formu CS4 - komplex s D-prolinem (1:1) získaný zahřátím (125 °C) formy CS-2 nebo jiného komplexu s D-prolinem (1:1) a formu CS-5 získanou zahřátím formy CS-4.

Patentová přihláška WO 2014180872 firmy LEK PHARMACEUTICALS popisuje a nárokuje nestechiometrické hydráty Canagliflozinu připravené suspendací API ve vodě a sušením v prostředí s kontrolovanou vlhkostí. Forma HxA charakterizována difrakěními píky XRPD 20 CuK_a:

charakterizována difrakěními píky XRPD 20 CuK„: 6,6 ± 0,2°, 7,3 ± 0,2°, 12,2 ± 0,2°, 15,4 ± 0,2°, 19,9 ±0,2°.

Přihláška WO 2015071761 firmy CRYSTAL PHARMATECH popisuje a nárokuje tři krystalické formy označené jako B, C, D. Forma B je charakterizována difrakěními píky XRPD 20

CuK,,: 6,3, 9,4, 11,7, 12,6, 16,9, 18,2, 19,9, 22,3, 24,4, 28,9. Forma C je charakterizována

- 1 CZ 29164 U1 difrakčními píky XRPD 2Θ CuK„: 6,5, 9,8, 13,4, 16,4, 17,1, 19,5, 19,8, 23,7, 25,2, 26,5 a konečně forma D je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK,,: 6,8, 10,2, 13,6, 16,5, 17,1,

18.5, 19,2, 20,5, 22,9, 24,4.

Přihláška CN 103641822 A firmy Faming Zhuanli Shenqing popisuje formu charakterizovanou difrakčními píky XRPD 20 CuK„: 3,86, 15,46, 17,30, 18,80, 19,10 a 20,26, která se ale zdá být identickou dle XRPD s formou z patentu WO 2009035969.

Další přihláška CN 103980261 A UNIVERSITY TIANJIN; QILU popisuje krystalovou formu A a její přípravu. Forma A je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK«: 3,7, 3,9, 7,7, 7,9,

11.5, 13,1, 13,5, 14,3, 15,5, 17,3, 18,8,19,3,20,3,22,5, 22,7, 23,2 a 23,4.

Přípravu eutektické směsi Canagliflozinu a L-fenylalaninu popisuje přihláška CN 103965267 A0 (priorita CN 2013128068 20130124) firmy JIANGSU HANSOH PHARMACEUTICAL.

Přihláška CN 103936725 A (20140723) Faming (priorita CN 20141129127 20140401) popisuje formu C a metodu její přípravy. Forma C je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK₍₁:

3,4, 6,5, 12,7, 15,8, 19,8, 24,3, 24,8 a 29,1.

Patentová přihláška CN 103936726 A (priorita CN 20141155712 20140418) firmy SUZHOU JINRAN PHARMACEUTICAL TIECHNOLOGY CO LTD popisuje a nárokuje krystalickou formu III a TV a metody jejich přípravy. Forma ΙΠ - komplex s oktanolem je charakterizována difrakčními píky XRPD 20 CuK_a: 6,61, 3,92 a 19,68 a forma IV - anhydrát připravený promytím formy III n-heptanem, filtrací a sušením za sníženého tlaku je charakterizován difrakčními píky XRPD 20 CuK,: 17,40, 15,35 a 14,91.

Patentová přihláška CN 104119323 (A) firmy CHONGQING PHARM RES INST CO popisuje a nárokuje amorfní formu a proces její přípravy. Amorfní forma je charakterizována DSC (Differential Scanning Calorimetry) endothermickým pikem v rozsahu teplot 53 až 63 °C a má charakteristické absorbční píky při vlnočtech ca. 832 cm'¹ a 809 cm'¹ v infračerveném spektru.

Patentová přihláška CN 104230907 A firmy Faming Zhuanli Shenqing popisuje a nárokuje krystalickou formu a její použití.

Patentová přihláška WO 2014195966 (A2) firmy Čadila popisuje a nárokuje stabilní amorfní formu a proces její přípravy a pevný roztok této API a proces jeho přípravy. Specifické polymery pro přípravu pevných roztoků jsou jmenovány (HPMC-AS, HPMC, kopolymery kyseliny metakrylové, PVP).

Další patentová přihláška firmy Zentiva CZ PV 2014-634 popisuje a nárokuje komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů a způsoby jejich přípravy. Tyto komplexy mohou být s výhodou použity pro stabilizaci amorfního canagliflozinu z hlediska chemické i polymorfní stability. Pro komplexaci canagliflozinu byly využity především β-cyklodextrin, modifikované β-cyklodextriny a γcyklodextrin.

Podstata technického řešení

Předmětem technického řešení je nová stabilní krystalická forma aktivní farmaceutické substance (API) canagliflozinu, pojmenovaná X-C, charakterizovaná těmito charakteristickými reflexemi v RTG práškovém záznamu: 3,3; 10,1; 18,0 a 20,8 ± 0,2° 2-theta, které byly měřené za použití záření CuKa.

Tato forma vykazuje ještě další charakteristické reflexe: 4,0; 6,7; 11,4; 16,2; 17,3; 19,5 a 20,2 ± 0,2° 2-theta.

Tato forma je výhodná zejména z hlediska přípravy vysoce čistého Canagliflozinu a vykazuje dobrou chemickou stabilitu a vhodnou rozpustnost pro použití k přípravě farmaceutických přípravků.

-2CZ 29164 Ul

Polymorfní forma surového Canagliflozinu připraveného Zemplénovou reakcí (Zemplén, G.; Kuntz, A. Chem. Ber. 1924, 57B, 1357) odpovídajícího tetracetylového derivátu. Následuje příprava formy X-C pomocí rekrystalizace Canagliflozinu z etherického rozpouštědla samotného nebo s přídavkem alkoholu a/nebo nasyceného uhlovodíku.

Polymorf X-C podle tohoto technického řešení je charakterizován práškovým XRPD záznamem uvedeným v tabulce 1.

Tab. 1: XRPD - charakteristické difrakční píky formy X-C Canagliflozinu

Pos. [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost (A]= 0,1 nm	Rel. Int. [%]
2,56	34,494	23,8
3,33	26,508	100,0
4,03	21,926	78,1
6,70	13,183	20,0
10,06	8,783	25,2
11,38	7,771	22,4
12,44	7,107	8,5
13,49	6,559	8,0
14,80	5,981	3,6
15,78	5,612	21,6
16,18	5,474	30,7
16,87	5,252	16,4
17,32	5,116	32,7
18,04	4,915	37,4
18,48	4,798	26,3
19,51	4,546	30,7
20,17	4,399	37,5
20,84	4,259	44,5
21,53	4,124	9,5
22,06	4,026	12,6
23,13	3,843	9,9
24,14	3,684	10,9
24,89	3,574	6,6
25,89	3,439	8,5
27,18	3,278	6,3
27,83	3,204	6,2
28,90	3,087	3,0

-3CZ 29164 Ul

Způsob přípravy polymorfu X-C canagliflozinu lze provádět následovně. Krystalický nebo amorfní Canagliflozin se rozpustí ve vhodném etherovém rozpouštědle vybraném z cyklopentylmethyl etheru, Z-butylmethyl etheru nebo 2-methyl tetrahydrofuranu eventuálně ještě za přídavku C1-C5 nasyceného alifatického lineárního nebo rozvětveného alkoholu a vzniklý roztok se buď ochladí a/nebo se za horka ještě přidá antisolvent vybraný ze skupiny heptan, cyklohexan, hexan a pak se roztok ochladí a vykrystalovaný produkt se isoluje. S výhodou se rozpouštění a destilace provádějí pod inertní atmosférou například suchého dusíku.

Ke zmírnění tepelné zátěže produktu je také výhodné provádět destilační operace za sníženého tlaku.

Výhodně lze Canagliflozin rozpustí za refluxu v cyklopentylmethyletheru a voda obsažená v něm se odstraní azeotropickou destilací a roztok se pak vysytí přídavkem «-heptanu a poté ochladí k laboratorní teplotě s nebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C. Vykrystalovaný produkt se pak isoluje známými technikami.

V dalším výhodném provedení lze Canagliflozin rozpustit za refluxu v Z-butylmethyletheru s nebo bez přídavku /-butanolu a voda obsažená v něm se odstraní azeotropickou destilací a roztok se poté ochladí k laboratorní teplotě s nebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C. Vykrystalovaný produkt se pak isoluje známými technikami.

Dále je vhodné upozornit na způsob přípravy polymorfu X-C z roztoku surového Canagliflozinu získaného deacetylací tetraacetyl derivátu vzorce Π za Zemplénových podmínek (Zemplén, G.; Kuntz, A. Chem. Ber. 1924, 57B, 1357) spočívající v úpravě pH, výměně rozpouštědla za vodou nemísitelný ether (ze skupiny cyklopentylmethyl ether, Z-butylmethyl ether nebo 2-methyl tetrahydrofuran) destilací, promytí vodou a azeotropickým sušením. Takto připravený roztok případně pak i s přídavkem vhodného antisolventu (ze skupiny «-heptan, «-hexan nebo cyklohexan) nebo kosolventu (ze skupiny lineárních či větvených C1-C5 alkoholů, například /-butanol) se pak ochladí s nebo bez přidání očkovacího krystalu formy X-C, viz Schéma 1. Vyloučené krystaly se pak isolují a suší dle obvyklých postupů.

Schéma 1:

Objasnění výkresu

Obr. 1: RTG práškový záznam krystalové formy X-C Canagliflozinu.

Seznam analytických metod

Měřicí parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X’PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm. Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka !4. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X’Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

-4CZ 29164 Ul

Stanovení chemické čistoty HPLC: kolona Ascentis Express C18, detekce 215,0 nm:

Eluenl	A: Voda
B: Acetonitril
Gradient:	Čas (min)	Průtok (ml/min)	%A	%B
0.0	1,0	65	35
1.0	1.0	55	45
4.0	1,0	52	48
5,0	1,0	22	78
7.0	1,0	12	88
8,0	1,0	5	95
10,0	1,0	5	95
10,5	1,0	65	35
12,0	1,0	65	35

Příklady uskutečnění technického řešení

Příklad 1

Suspense krystalického Canagliflozinu hemihydrátu (5,53 g, HPLC 99,60 %) v cyklopentylmethyletheru (CPME, 100 ml) byla pod atmosférou dusíku za mechanického míchání zahřáta k varu a vzniklý roztok byl zahuštěn destilací při atmosferickém tlaku -12 ml azeotropické směsi CPME-H₂O bylo oddestilováno. Roztok byl pak ochlazen na 85 °C a pak byl pomalu za míchání přidán heptan (30 ml), vzniklý roztok byl pak pomalu ochlazen k laboratorní teplotě během ca. 3 h, při teplotě 40 °C bylo přidáno očko polymorfu X-C (připraveného předem ve stejném systému rozpouštědel). Vzniklá hustá suspense krystalů byla míchána 1 h a pak krystaly byly odfiltrovány, promyty heptanem (2 x 25 ml), předsušeny prosáváním vzduchem na skleněné fritě (0,5 h) a pak sušeny ve vakuové sušárně (90 °C/18 kPa/20 h). Bylo získáno 4,57 g nažloutlých krystalů (83 % výtěžek. HPLC 99,70 %, zbytková rozpouštědla: CPME 0,17 %, heptan 0,043 %) o bodu tání 94,5 až 98,3 °C polymorfní formy X-C.

Příklad 2

Suspense Canagliflozin hemihydrátu (1,0 g, HPLC 99,60 %) f-butylmethyletheru (MTBE, 45 ml) byla pod atmosférou dusíku za míchání zahřáta k varu a bylo oddestilováno 17 ml azeotropické směsi MTBE-H₂O pak byl za refluxu přidán Z-butanol (3 ml) a vzniklý roztok za míchání pomalu ochlazen k laboratorní teplotě a míchán dále dva dny. Vzniklé krystaly byly pak odfiltrovány a prosávány vzduchem po dobu 1 h a pak dále sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/18 kPa). Bylo získáno 0,61 g (61 % výtěžek, HPLC 99,86 %, zbytková rozpouštědla: 2,63 % MTBE, 1,20 % tBuOH) bílé krystalické látky polymorfu X-C.

Příklad 3

Tetraacetát II (5 g, HPLC 99,52 %) byl suspendován ve 100 ml MeOH a suspenze byla za míchání ochlazena v ledové lázni na 3 °C pod atmosférou dusíku. Pak byl přikapán roztok MeONa v MeOH (25 % hmotn., 2,3 ml, 1,0 ekv). Míchaná reakční směs se dále chladila 0,5 h a potom se nechala ohřát na laboratorní teplotu (dále RT, 23 °C). Po 3,5 h míchání při RT výchozí látka vymizela (HPLC analýza) a vznikl roztok. Do reakční směsi bylo přidáno 50 ml 10% kyseliny citrónové a reakční směs byla zahuštěna na rotační vakuové odparce (RVO, 40 °C/20 mbar). Po odpaření MeOH se k záhustku přidal CPME (70 ml) a směs byla dvakrát promyta 70 ml vody a organická fáze byla vysušena nad MgSO₄ a zfiltrována. Roztok byl za míchání pod dusíkem zahřát na 80 °C a pomalu byl k němu přikapán heptan (30 ml) a roztok byl pomalu ponechán ochladit k RT přes noc. Po 17 hodinách byly vyloučené krystaly odsáty a promyty 25 ml heptanu

-5CZ 29164 U1 a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 2,57 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 70 %, HPLC 99,4 %, zbytková rozpouštědla po 24 h sušení: 0,31 % Heptan, 0,82 % CPME). Krystaly byly dále sušeny další den (HPLC 99,5 %, zbytková rozpouštědla: 0,27 % Heptan, 0,73 % CPME).

Příklad 4

Do reaktoru o obsahu 1 1 bylo předloženo 200 ml MeOH a 10 g tetraacetátu Π pod N2 a míchaná suspenze byla ochlazena na 0 °C. Pak bylo přikapáno 4,6 ml roztoku MeONa v MeOH (25 % hmotn. roztok) a reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 0,5 h. Pak byla reakční směs pomalu ohřátá na RT během 0,5 h. Po 2 h míchání při RT výchozí látka vymizela (HPLC analýza) a vznikl roztok. Do reakční směsi bylo přidáno 150 ml 10% kys. citrónové a 150 ml CPME. Reakční směs pak byla ohřátá na 70 °C a bylo oddestilováno 250 ml rozpouštědla. Ke zbytku bylo přidáno 100 ml vody a 100 ml CPME a směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla pak oddělena a organická CPME fáze promyta 100 ml vody mícháním po dobu 20 min. Pak byla směs pro lepší dělení fází ohřátá na 40 °C. Vodná fáze byla oddělena a k organické fázi bylo přidáno dalších 100 ml CPME. Poté byla organická fáze vysušena pomocí azeotropické destilace za sníženého tlaku (45 °C teplota směsi/20 kPa). Bylo oddestilováno ca. 100 ml rozpouštědel. Pak byl roztok naředěn 30 ml CPMIE a zahřát na 80 °C a bylo přikapáno 64 ml heptanu do mírného zákalu. Zákal byl vyčeřen přidáním 1 ml CPME a bylo přidáno několik očkovacích krystalů formy X-C a roztok byl ochlazen RT během 0,5 h a ponechán za míchání po dobu 16 h a vyloučené krystaly byly odfiltrovány a promyty heptanem (2 x 30 ml) a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 6,15 g bílého krystalického Canagliflozinu I polymorfu X-C (výtěžek 79 %, HPLC 99,7 %, zbytková rozpouštědla: 0,65 % Heptan, 1,5 % CPME). Prodlouženým sušením (24 h) byl získán produkt o čistotě 99,6 %, HPLC, zbytková rozpouštědla: 0,57 % Heptan, 1,4 % CPME, bod tání 98,7 až 99,8 °C.

Příklad 6

Canagliflozin (5 g, HPLC 99,60 %) byl rozpuštěn v 40 ml CPME a vysušen azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (oddestilováno ca. 30 ml) a pomalu ochlazen k RT a ponechán míchat při laboratorní teplotě po dobu 3 dní. Hustá suspenze krystalů byla pak naředěna 16 ml CPME a míchána 24 h, potom krystaly byly odsáty a sušeny ve vakuové sušárně (50 °C/20 kPa, dny). Bylo získáno 4,50 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 90 %, HPLC 99,70 %, zbytková rozpouštědla: 0,52 % CPME, b. t. 95,7 až 97,2 °C).

Příklad 7

Canagliflozin (5 g, HPLC 99,60 %) byl rozpuštěn v 50 ml 2-MeTHF a vysušen azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (oddestilováno ca. 20 ml) pod atmosférou dusíku a pomalu ochlazen k RT a ponechán míchat při laboratorní teplotě po dobu 16 h. Roztok byl pak zahřát v lázni na 80 °C a byl do něj za míchání přidán «-heptan (26 ml) do mírného zákalu, který byl odstraněn přídavkem 2-MeTHF (1 ml) a roztok byl za míchání pomalu ochlazen k laboratorní teplotě. Při teplotě ca. 35 °C byl přidán očkovací krystal a směs míchána pod dusíkem po dobu dní. Hustá suspenze krystalů byla pak naředěna 10 ml 2-MeTHF a 10 ml «-heptanu a krystaly byly odsáty, promyty «-heptanem (30 ml) a sušeny prosáváním vzduchem pod dobu 3 dní. Sušení dále pokračovalo ve vakuové sušárně (80°C/10 až 15kPa, 22 h). Bylo získáno 4,39 g bílého krystalického polymorfu X-C Canagliflozinu I (výtěžek 88 %, HPLC 99,70 %, zbytková rozpouštědla: 0,25 % «-heptan, 0,05 % 2-MeTHF).

Claims (3)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Krystalická forma X-C Canagliflozinu vzorce I, která vykazuje tyto charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu měřeném za použití záření CuKa 3,3; 10,1; 18,0 a 20,8 ± 0,2° 2-theta.
2. 2. Canagliflozin formy X-C podle nároku 1, která vykazuje tyto další charakteristické reflexe 4,0; 16,2; 19,5 a 20,2 ± 0,2° 2-theta.
3. 3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu ío X-C Canagliflozinu definovanou v nárocích 1 a 2.