JPH09216866A - 光学活性ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 - Google Patents
光学活性ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法Info
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- JPH09216866A JPH09216866A JP4821096A JP4821096A JPH09216866A JP H09216866 A JPH09216866 A JP H09216866A JP 4821096 A JP4821096 A JP 4821096A JP 4821096 A JP4821096 A JP 4821096A JP H09216866 A JPH09216866 A JP H09216866A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 化学純度及び光学純度の何れも良好な光学活
性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学分割によ
り良好な化学収率で製造する方法並びに使用した分割剤
の簡便な回収方法を提供する。 【解決手段】 ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリ
ジンを光学活性１０−カンファ−スルホン酸を分割剤に
用いて光学分割する。また光学分割の際に得られる光学
活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１
０−カンファースルホン酸との塩を水中でアルカリ処理
して水層と有機層を分液し、水層を有機溶媒による抽出
に付した水層に鉱酸を添加した後、そのまま或は濃縮し
てアルコールを加えて光学活性カンファースルホン酸を
溶解せしめ、得られたアルコール溶液から光学活性カン
ファースルホン酸を回収する。
性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを光学分割によ
り良好な化学収率で製造する方法並びに使用した分割剤
の簡便な回収方法を提供する。 【解決手段】 ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリ
ジンを光学活性１０−カンファ−スルホン酸を分割剤に
用いて光学分割する。また光学分割の際に得られる光学
活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１
０−カンファースルホン酸との塩を水中でアルカリ処理
して水層と有機層を分液し、水層を有機溶媒による抽出
に付した水層に鉱酸を添加した後、そのまま或は濃縮し
てアルコールを加えて光学活性カンファースルホン酸を
溶解せしめ、得られたアルコール溶液から光学活性カン
ファースルホン酸を回収する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はＲＳ−Ｎ−ベンジル
−３−アミノピロリジンから光学分割法により光学活性
Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法に
関する。光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン
は、主に農薬や医薬のような生理活性物質の構成要素と
して、それらの有用な合成原料に用いられる。
−３−アミノピロリジンから光学分割法により光学活性
Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを製造する方法に
関する。光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン
は、主に農薬や医薬のような生理活性物質の構成要素と
して、それらの有用な合成原料に用いられる。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジンを製造する方法としては、（１）Ｎ−ベン
ジル−３−ピロリンの不斉ヒドロホウ素化による３位へ
の水酸基の立体選択的導入、続くメシル化と求核置換反
応によりアジド基を導入し、これを還元する方法〔Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１５８６（１９８８）〕、
（２）Ｌ−アスパラギン酸のアミノ基の保護とカルボキ
シル基の還元による水酸基への変換、続く水酸基の保護
と環化、最後に脱保護して目的物を得る方法（米国特許
第５，１７７，２１７号及び特表平７−５０６１１０
号）（３）Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−マンデル
酸、又はＬ−（−）−ピログルタミン酸などの光学活性
なカルボン酸を分割剤として用いて光学分割する方法
（特開平２−２１８６６４号）などが知られている。
ノピロリジンを製造する方法としては、（１）Ｎ−ベン
ジル−３−ピロリンの不斉ヒドロホウ素化による３位へ
の水酸基の立体選択的導入、続くメシル化と求核置換反
応によりアジド基を導入し、これを還元する方法〔Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１，１５８６（１９８８）〕、
（２）Ｌ−アスパラギン酸のアミノ基の保護とカルボキ
シル基の還元による水酸基への変換、続く水酸基の保護
と環化、最後に脱保護して目的物を得る方法（米国特許
第５，１７７，２１７号及び特表平７−５０６１１０
号）（３）Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｌ−（＋）−マンデル
酸、又はＬ−（−）−ピログルタミン酸などの光学活性
なカルボン酸を分割剤として用いて光学分割する方法
（特開平２−２１８６６４号）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】光学活性な化合物を用
いて製造した農薬や医薬の生理活性はラセミ体を用いて
製造したものと比較して、一般的に良好であることが多
いのは既に実証されている。しかしながら、上記の
（１）及び（２）の光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンの不斉合成は多段階であり、ト−タルの収率
と手間を考えれば必ずしも良い方法とは言えない。ま
た、上記（３）の光学分割法は、光学活性なカルボン酸
を分割剤として使用する方法であり、ＲＳ−Ｎ−ベンジ
ル−３−アミノピロリジンを光学分割する際に光学活性
なスルホン酸を分割剤として使用する例はこれまでに知
られていない。更に、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンの光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うこと
により、ジアステレオマー塩の晶析収率が格段に向上す
ることは、これまでに全く知られていなかった。
いて製造した農薬や医薬の生理活性はラセミ体を用いて
製造したものと比較して、一般的に良好であることが多
いのは既に実証されている。しかしながら、上記の
（１）及び（２）の光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンの不斉合成は多段階であり、ト−タルの収率
と手間を考えれば必ずしも良い方法とは言えない。ま
た、上記（３）の光学分割法は、光学活性なカルボン酸
を分割剤として使用する方法であり、ＲＳ−Ｎ−ベンジ
ル−３−アミノピロリジンを光学分割する際に光学活性
なスルホン酸を分割剤として使用する例はこれまでに知
られていない。更に、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンの光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うこと
により、ジアステレオマー塩の晶析収率が格段に向上す
ることは、これまでに全く知られていなかった。
【０００４】本発明の目的は、室温にて、化学純度及び
光学純度の何れも良好な光学活性Ｎ−ベンジル−３−ア
ミノピロリジンをＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジンの光学分割により良好な化学収率で製造する方
法、並びにそれに使用した分割剤の簡便な回収方法を提
供することにある。
光学純度の何れも良好な光学活性Ｎ−ベンジル−３−ア
ミノピロリジンをＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジンの光学分割により良好な化学収率で製造する方
法、並びにそれに使用した分割剤の簡便な回収方法を提
供することにある。
【０００５】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、ＲＳ−Ｎ
−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学分割について
鋭意検討した結果、光学活性１０−カンファースルホン
酸を分割剤として用いることにより化学純度及び光学純
度の何れも良好な光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピ
ロリジンが良好な化学収率で得られること、及び光学活
性１０−カンファースルホン酸を用いる当該光学分割を
不活性ガス雰囲気下で行うと、光学活性Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースル
ホン酸との塩の晶析収率が向上する結果、より良好な化
学収率で光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン
が得られること、更に晶析する光学活性Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースル
ホン酸との塩の着色を抑制できることを見出し本発明を
完成するに至った。
−ベンジル−３−アミノピロリジンの光学分割について
鋭意検討した結果、光学活性１０−カンファースルホン
酸を分割剤として用いることにより化学純度及び光学純
度の何れも良好な光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピ
ロリジンが良好な化学収率で得られること、及び光学活
性１０−カンファースルホン酸を用いる当該光学分割を
不活性ガス雰囲気下で行うと、光学活性Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースル
ホン酸との塩の晶析収率が向上する結果、より良好な化
学収率で光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン
が得られること、更に晶析する光学活性Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジンと光学活性１０−カンファースル
ホン酸との塩の着色を抑制できることを見出し本発明を
完成するに至った。
【０００６】また、上記光学分割に使用した分割剤の光
学活性１０−カンファースルホン酸を回収する方法につ
いても鋭意検討した。その結果、光学分割の際に得られ
た光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学
活性１０−カンファースルホン酸との塩を水中でアルカ
リ処理して水層と有機層を分液し、水層を有機溶媒によ
る抽出に付して得られた水層に、鉱酸を添加して、その
まま或は濃縮し、次いでアルコールを加えて混合すれ
ば、光学活性１０−カンファースルホン酸のみをしかも
定量的にアルコールに溶解せしめることができるため、
得られたアルコール溶液から容易に光学活性１０−カン
ファースルホン酸を定量的に回収できることを見出し本
発明を完成するに至った。
学活性１０−カンファースルホン酸を回収する方法につ
いても鋭意検討した。その結果、光学分割の際に得られ
た光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学
活性１０−カンファースルホン酸との塩を水中でアルカ
リ処理して水層と有機層を分液し、水層を有機溶媒によ
る抽出に付して得られた水層に、鉱酸を添加して、その
まま或は濃縮し、次いでアルコールを加えて混合すれ
ば、光学活性１０−カンファースルホン酸のみをしかも
定量的にアルコールに溶解せしめることができるため、
得られたアルコール溶液から容易に光学活性１０−カン
ファースルホン酸を定量的に回収できることを見出し本
発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち本発明は、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジンを光学活性１０−カンファースル
ホン酸を分割剤として用いて光学分割することを特徴と
する光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製
造方法及び当該光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うこ
とを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジンの製造方法、並びにＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−ア
ミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸
とから光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと
光学活性１０−カンファースルホン酸との塩を形成し、
当該塩から光学活性１０−カンファースルホン酸を回収
するに当たり、当該塩を水中でアルカリ処理して水層と
有機層を分液し、水層を有機溶媒による抽出に付して得
られた水層に、鉱酸を添加し、そのまま或は濃縮した後
にアルコールを加えて混合して得られるアルコール溶液
から光学活性１０−カンファースルホン酸を回収するこ
とを特徴とする光学活性１０−カンファースルホン酸の
回収方法に関するものである。
３−アミノピロリジンを光学活性１０−カンファースル
ホン酸を分割剤として用いて光学分割することを特徴と
する光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製
造方法及び当該光学分割を不活性ガス雰囲気下で行うこ
とを特徴とする光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジンの製造方法、並びにＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−ア
ミノピロリジンと光学活性１０−カンファースルホン酸
とから光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと
光学活性１０−カンファースルホン酸との塩を形成し、
当該塩から光学活性１０−カンファースルホン酸を回収
するに当たり、当該塩を水中でアルカリ処理して水層と
有機層を分液し、水層を有機溶媒による抽出に付して得
られた水層に、鉱酸を添加し、そのまま或は濃縮した後
にアルコールを加えて混合して得られるアルコール溶液
から光学活性１０−カンファースルホン酸を回収するこ
とを特徴とする光学活性１０−カンファースルホン酸の
回収方法に関するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明で用いる分割剤は、光学活
性１０−カンファースルホン酸であり、Ｒ−体及びＳ−
体のいずれも用いることができる。また、これらの分割
剤は安定な化合物であり、回収の際に分解やラセミ化が
起こることはほとんどない。
性１０−カンファースルホン酸であり、Ｒ−体及びＳ−
体のいずれも用いることができる。また、これらの分割
剤は安定な化合物であり、回収の際に分解やラセミ化が
起こることはほとんどない。
【０００９】本発明に於いて、原料として用いられるＲ
Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンは、例えばＮ
−ベンジル−３−ピロリドンの還元アミノ化により高収
率で得ることができる。もちろん、これ以外の方法で製
造したものであっても何ら問題はない。
Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンは、例えばＮ
−ベンジル−３−ピロリドンの還元アミノ化により高収
率で得ることができる。もちろん、これ以外の方法で製
造したものであっても何ら問題はない。
【００１０】また、この原料は、Ｒ−Ｎ−ベンジル−３
−アミノピロリジンとＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピ
ロリジンとを等量含むラセミ型混合物（すなわち、ラセ
ミ体、及びラセミ体以外に他の化合物も含有する混合
物）だけではなく、いずれか一方の光学異性体を等量以
上に含む混合物をも包含する。
−アミノピロリジンとＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピ
ロリジンとを等量含むラセミ型混合物（すなわち、ラセ
ミ体、及びラセミ体以外に他の化合物も含有する混合
物）だけではなく、いずれか一方の光学異性体を等量以
上に含む混合物をも包含する。
【００１１】本発明のＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンの光学分割による光学活性Ｎ−ベンジル−３
−アミノピロリジンの製造は、通常、以下の手順と条件
で行う。
ピロリジンの光学分割による光学活性Ｎ−ベンジル−３
−アミノピロリジンの製造は、通常、以下の手順と条件
で行う。
【００１２】まず、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピ
ロリジン１モルと０．５〜１．５モル、好ましくは０．
７５〜１．２５モルの光学活性１０−カンファースルホ
ン酸を溶媒中にて０〜１００℃で混合して反応させ、光
学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性
１０−カンファースルホン酸との塩（すなわち、２種類
のジアステレオマー塩）を形成させる。
ロリジン１モルと０．５〜１．５モル、好ましくは０．
７５〜１．２５モルの光学活性１０−カンファースルホ
ン酸を溶媒中にて０〜１００℃で混合して反応させ、光
学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性
１０−カンファースルホン酸との塩（すなわち、２種類
のジアステレオマー塩）を形成させる。
【００１３】上記ジアステレオマー塩の形成反応におい
て使用する溶媒は、これらの化合物を化学的に変質せし
めることなく、且つ、形成された２種類のジアステレオ
マー塩の一方の塩を析出せしめるものであればよい。好
ましい溶媒は、酢酸エチルや酢酸ブチル等の酢酸エステ
ルであり、酢酸エステルを用いれば、得られる２種類の
ジアステレオマー塩を含む溶液を冷却及び／又は放置す
るだけで難溶性のジアステレオマー塩が析出する。ま
た、酢酸エステルは特に、難溶性ジアステレオマー塩の
再結晶溶媒として好適である。
て使用する溶媒は、これらの化合物を化学的に変質せし
めることなく、且つ、形成された２種類のジアステレオ
マー塩の一方の塩を析出せしめるものであればよい。好
ましい溶媒は、酢酸エチルや酢酸ブチル等の酢酸エステ
ルであり、酢酸エステルを用いれば、得られる２種類の
ジアステレオマー塩を含む溶液を冷却及び／又は放置す
るだけで難溶性のジアステレオマー塩が析出する。ま
た、酢酸エステルは特に、難溶性ジアステレオマー塩の
再結晶溶媒として好適である。
【００１４】溶媒の使用量は通常、２種類のジアステレ
オマー塩の合計の濃度が１０〜５０重量％、好ましくは
１５〜３０重量％になる量である。
オマー塩の合計の濃度が１０〜５０重量％、好ましくは
１５〜３０重量％になる量である。
【００１５】ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジ
ンと光学活性１０−カンファースルホン酸との溶媒中で
の反応は、予め光学活性１０−カンファースルホン酸を
溶解した溶媒中に、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピ
ロリジンを一挙に加えて行ってもよく、また滴下などの
方法でＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを順
次加えて行ってもよい。
ンと光学活性１０−カンファースルホン酸との溶媒中で
の反応は、予め光学活性１０−カンファースルホン酸を
溶解した溶媒中に、ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピ
ロリジンを一挙に加えて行ってもよく、また滴下などの
方法でＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを順
次加えて行ってもよい。
【００１６】次に、かくして形成された２種類のジアス
テレオマー塩を含む溶液に難溶性のジアステレオマー塩
の種結晶を添加した後、必要であれば、ジアステレオマ
ー塩の溶解性が低い溶媒を混合し、攪拌及び／又は放置
する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から
晶析してくる。難溶性のジアステレオマー塩を溶液から
析出させる際の温度は目的に応じて適宜決められるが、
通常は０〜１００℃の範囲で十分である。
テレオマー塩を含む溶液に難溶性のジアステレオマー塩
の種結晶を添加した後、必要であれば、ジアステレオマ
ー塩の溶解性が低い溶媒を混合し、攪拌及び／又は放置
する。すると、難溶性のジアステレオマー塩が溶液から
晶析してくる。難溶性のジアステレオマー塩を溶液から
析出させる際の温度は目的に応じて適宜決められるが、
通常は０〜１００℃の範囲で十分である。
【００１７】ジアステレオマー塩の溶解性が低い溶媒と
しては、例えば、メチルイソブチルケトン、メチルｔ−
ブチルケトン等の脂肪族ケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素又はシクロヘキサン等の脂環
式炭化水素などが挙げられる。
しては、例えば、メチルイソブチルケトン、メチルｔ−
ブチルケトン等の脂肪族ケトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘ
プタン等の脂肪族炭化水素又はシクロヘキサン等の脂環
式炭化水素などが挙げられる。
【００１８】難溶性のジアステレオマー塩を晶析させる
とき、溶液中の２種類のジアステレオマー塩の濃度が低
いほど析出する塩の光学純度は高くなるが、通常溶液中
の２種類のジアステレオマー塩の合計の濃度が１０〜２
０重量％、好ましくは１２〜１５重量％となるように調
製する。上記範囲よりも低い濃度であるとジアステレオ
マー塩の析出量が少なくなり好ましくない。濃度の調製
は、ジアステレオマー塩の形成反応に用いた溶媒を添加
するか、ジアステレオマー塩の溶解性が低い溶媒を混合
するかして行えばよい。
とき、溶液中の２種類のジアステレオマー塩の濃度が低
いほど析出する塩の光学純度は高くなるが、通常溶液中
の２種類のジアステレオマー塩の合計の濃度が１０〜２
０重量％、好ましくは１２〜１５重量％となるように調
製する。上記範囲よりも低い濃度であるとジアステレオ
マー塩の析出量が少なくなり好ましくない。濃度の調製
は、ジアステレオマー塩の形成反応に用いた溶媒を添加
するか、ジアステレオマー塩の溶解性が低い溶媒を混合
するかして行えばよい。
【００１９】また、本発明の光学活性１０−カンファー
スルホン酸を分割剤として用いるＲＳ−Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジンの光学分割を不活性ガス雰囲気下
で行うと、難溶性のジアステレオマー塩の晶析収率が向
上し、また晶析するジアステレオマー塩の着色を抑制す
ることができるので更に好ましい。
スルホン酸を分割剤として用いるＲＳ−Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジンの光学分割を不活性ガス雰囲気下
で行うと、難溶性のジアステレオマー塩の晶析収率が向
上し、また晶析するジアステレオマー塩の着色を抑制す
ることができるので更に好ましい。
【００２０】不活性ガス雰囲気下で光学分割を行う方法
としては、例えば、光学活性１０−カンファースルホン
酸を溶媒に懸濁又は溶解した混合物中に不活性ガスを導
入して、該混合物中に含まれる酸素を不活性ガスに置換
し、引き続き不活性ガス気流下にて上記と同様にしてジ
アステレオマー塩の形成及び難溶性ジアステレオマー塩
の晶析を行えばよい。
としては、例えば、光学活性１０−カンファースルホン
酸を溶媒に懸濁又は溶解した混合物中に不活性ガスを導
入して、該混合物中に含まれる酸素を不活性ガスに置換
し、引き続き不活性ガス気流下にて上記と同様にしてジ
アステレオマー塩の形成及び難溶性ジアステレオマー塩
の晶析を行えばよい。
【００２１】不活性ガスとしては、窒素、ヘリウム、ア
ルゴン等を挙げることができ、好ましくは窒素である。
ルゴン等を挙げることができ、好ましくは窒素である。
【００２２】晶析した難溶性のジアステレオマー塩の結
晶は、濾過や遠心分離などの通常の固液分離法によって
容易に分離することができる。
晶は、濾過や遠心分離などの通常の固液分離法によって
容易に分離することができる。
【００２３】一方、難溶性のジアステレオマー塩を分離
した残りの母液を冷却及び／又は濃縮して、易溶性のジ
アステレオマー塩を分離することもできる。
した残りの母液を冷却及び／又は濃縮して、易溶性のジ
アステレオマー塩を分離することもできる。
【００２４】得られた各ジアステレオマー塩は、適当な
方法でＲ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ
−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０
−カンファースルホン酸とに分解する。
方法でＲ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン又はＳ
−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０
−カンファースルホン酸とに分解する。
【００２５】ジアステレオマー塩の分解方法は、例え
ば、水性溶媒中、アルカリ（好ましくは、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物）で
処理する方法が適用できる。このアルカリによる処理方
法の一実施態様としては、ジアステレオマー塩を水中に
溶解又は分散させた中に光学活性１０−カンファースル
ホン酸１当量に対して１〜２当量の水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを含有する水溶液を添加して１０〜４
０℃で攪拌する方法が挙げられる。水の使用量は水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムの濃度が５〜２０重量％
になる量である。
ば、水性溶媒中、アルカリ（好ましくは、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物）で
処理する方法が適用できる。このアルカリによる処理方
法の一実施態様としては、ジアステレオマー塩を水中に
溶解又は分散させた中に光学活性１０−カンファースル
ホン酸１当量に対して１〜２当量の水酸化ナトリウム又
は水酸化カリウムを含有する水溶液を添加して１０〜４
０℃で攪拌する方法が挙げられる。水の使用量は水酸化
ナトリウム又は水酸化カリウムの濃度が５〜２０重量％
になる量である。
【００２６】このようにしてジアステレオマー塩をアル
カリ処理すると、光学活性１０−カンファースルホン酸
のナトリウム塩又はカリウム塩及びＲ−Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジンとを含有する水層と、Ｒ−Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジンを含有する有機層との２層に分離する。
カリ処理すると、光学活性１０−カンファースルホン酸
のナトリウム塩又はカリウム塩及びＲ−Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジンとを含有する水層と、Ｒ−Ｎ−ベンジル−
３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジンを含有する有機層との２層に分離する。
【００２７】アルカリ処理して分離した水層と有機層と
をそれぞれ分液し、水層はそれに含まれるＲ−Ｎ−ベン
ジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３
−アミノピロリジンを回収するために有機溶媒（例え
ば、トルエン或はキシレン等の芳香族炭化水素又は炭素
数５〜１２の鎖状、分枝状或は環状のアルカン等の炭化
水素など）による抽出に付される。そして得られた抽出
層（すなわち、有機層）を上記ジアステレオマー塩をア
ルカリ処理した後に分液して得た有機層と一緒にして冷
却及び／又は濃縮すれば、Ｒ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリ
ジンの結晶を単離することができる。
をそれぞれ分液し、水層はそれに含まれるＲ−Ｎ−ベン
ジル−３−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３
−アミノピロリジンを回収するために有機溶媒（例え
ば、トルエン或はキシレン等の芳香族炭化水素又は炭素
数５〜１２の鎖状、分枝状或は環状のアルカン等の炭化
水素など）による抽出に付される。そして得られた抽出
層（すなわち、有機層）を上記ジアステレオマー塩をア
ルカリ処理した後に分液して得た有機層と一緒にして冷
却及び／又は濃縮すれば、Ｒ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリ
ジンの結晶を単離することができる。
【００２８】有機溶媒で抽出してＲ−Ｎ−ベンジル−３
−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンを回収した後の水層には、光学活性１０−カ
ンファースルホン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が含
まれており、当該水層からは次のようにして光学活性１
０−カンファースルホン酸を回収することができる。
−アミノピロリジン又はＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンを回収した後の水層には、光学活性１０−カ
ンファースルホン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が含
まれており、当該水層からは次のようにして光学活性１
０−カンファースルホン酸を回収することができる。
【００２９】例えば、まず光学活性１０−カンファース
ルホン酸のナトリウム塩又はカリウム塩を含有する水層
に塩酸や硫酸などの鉱酸を添加して光学活性１０−カン
ファースルホン酸を遊離させる。鉱酸の使用量は、ジア
ステレオマー塩のアルカリ処理において使用したアルカ
リ１当量に対して１当量であればよい。そして鉱酸を添
加した後にそのまま或は濃縮してアルコールを加えて混
合すると、アルコールに光学活性１０−カンファースル
ホン酸のみを選択的にしかも定量的に溶解することがで
きる。
ルホン酸のナトリウム塩又はカリウム塩を含有する水層
に塩酸や硫酸などの鉱酸を添加して光学活性１０−カン
ファースルホン酸を遊離させる。鉱酸の使用量は、ジア
ステレオマー塩のアルカリ処理において使用したアルカ
リ１当量に対して１当量であればよい。そして鉱酸を添
加した後にそのまま或は濃縮してアルコールを加えて混
合すると、アルコールに光学活性１０−カンファースル
ホン酸のみを選択的にしかも定量的に溶解することがで
きる。
【００３０】鉱酸を添加した後にそのままアルコールを
加えて混合するときには、アルコールとしてｎ−ブチル
アルコール等の炭素数４以上のアルコールを使用する。
そうすると光学活性１０−カンファースルホン酸が溶解
したアルコール層と水層とに分離するので、両者を分液
して、得られたアルコール溶液（アルコール層）を濃縮
すれば、光学活性１０−カンファースルホン酸を回収す
ることができる。
加えて混合するときには、アルコールとしてｎ−ブチル
アルコール等の炭素数４以上のアルコールを使用する。
そうすると光学活性１０−カンファースルホン酸が溶解
したアルコール層と水層とに分離するので、両者を分液
して、得られたアルコール溶液（アルコール層）を濃縮
すれば、光学活性１０−カンファースルホン酸を回収す
ることができる。
【００３１】鉱酸を添加した後に濃縮してアルコールを
加えて混合するときには、アルコールとして上記炭素数
４以上のアルコール以外に、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコールを使用することもできる。濃縮
して得られた残渣にアルコールを加えて光学活性１０−
カンファースルホン酸を溶解せしめ、アルコールに不溶
の鉱酸のナトリウム塩又はカリウム塩を濾別し、得られ
たアルコール溶液（濾液）を濃縮すれば、光学活性１０
−カンファースルホン酸を回収することができる。
加えて混合するときには、アルコールとして上記炭素数
４以上のアルコール以外に、メタノール、エタノール、
イソプロピルアルコールを使用することもできる。濃縮
して得られた残渣にアルコールを加えて光学活性１０−
カンファースルホン酸を溶解せしめ、アルコールに不溶
の鉱酸のナトリウム塩又はカリウム塩を濾別し、得られ
たアルコール溶液（濾液）を濃縮すれば、光学活性１０
−カンファースルホン酸を回収することができる。
【００３２】また上記難溶性のジアステレオマー塩を濾
別して得られた易溶性のジアステレオマー塩等を含有す
る濾液についても上記一連の同様の操作を行うことによ
り、光学活性１０−カンファースルホン酸を回収でき
る。
別して得られた易溶性のジアステレオマー塩等を含有す
る濾液についても上記一連の同様の操作を行うことによ
り、光学活性１０−カンファースルホン酸を回収でき
る。
【００３３】本発明で分割剤として用いる光学活性１０
−カンファースルホン酸は、ジアステレオマー塩から高
収率で回収することができ、しかも回収の過程で分解や
ラセミ化が起こることはほとんどない。つまり、分割剤
は光学活性が保持されているので、再使用して光学分割
を行うことができる。
−カンファースルホン酸は、ジアステレオマー塩から高
収率で回収することができ、しかも回収の過程で分解や
ラセミ化が起こることはほとんどない。つまり、分割剤
は光学活性が保持されているので、再使用して光学分割
を行うことができる。
【００３４】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
る。なお、実施例中Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジ
ンの光学純度（％ｅｅ）は、光学異性体分離用カラムを
用いて液体クロマトグラフィーにより分析を行った。ま
た、化学純度はガスクロマトグラフィーにより分析を行
った。
る。なお、実施例中Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジ
ンの光学純度（％ｅｅ）は、光学異性体分離用カラムを
用いて液体クロマトグラフィーにより分析を行った。ま
た、化学純度はガスクロマトグラフィーにより分析を行
った。
【００３５】＜液体クロマトグラフィー分析条件＞ カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＷＨ 溶離液：０．５ｍＭ−ＣｕＳＯ4水溶液／メタノール＝
７０／３０（容積比） 温度：３５℃ 検出波長：２５４ｎｍ 保持時間：Ｓ体＝３０．８分、Ｒ体＝３６．１分
７０／３０（容積比） 温度：３５℃ 検出波長：２５４ｎｍ 保持時間：Ｓ体＝３０．８分、Ｒ体＝３６．１分
【００３６】＜ガスクロマトグラフィー分析条件＞ カラム：ＣＢＰ−１（ｎａｒｒｏｗ ｂｏｒｅ、２５
ｍ） カラム温度：１００→３００℃（昇温速度：１０℃／ｍ
ｉｎ） キャリアーガス：ヘリウム 保持時間：１２．３分
ｍ） カラム温度：１００→３００℃（昇温速度：１０℃／ｍ
ｉｎ） キャリアーガス：ヘリウム 保持時間：１２．３分
【００３７】実施例１ Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸９．３ｇ
（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル３８ｇに懸濁した。
この懸濁液にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均一な溶液と
なった。室温で、得られた溶液に種結晶と酢酸ｎ−ブチ
ル１２０ｇを添加して、５時間攪拌した後、更に４０時
間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別し、
白色結晶１．８５ｇを得た（化学収率１１．３％）。
（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル３８ｇに懸濁した。
この懸濁液にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均一な溶液と
なった。室温で、得られた溶液に種結晶と酢酸ｎ−ブチ
ル１２０ｇを添加して、５時間攪拌した後、更に４０時
間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別し、
白色結晶１．８５ｇを得た（化学収率１１．３％）。
【００３８】得られた白色結晶に１Ｍ−水酸化ナトリウ
ム水溶液５．４ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、
溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水
層を１回につき１５ｇのトルエンを用いて３回抽出に付
し、上記分離した有機層と得られた抽出トルエン層とを
一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジン０．８ｇを得た（化学収率１１．３％、化学純度
９９．６％、光学純度８３．７％ｅｅ）。
ム水溶液５．４ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、
溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水
層を１回につき１５ｇのトルエンを用いて３回抽出に付
し、上記分離した有機層と得られた抽出トルエン層とを
一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジン０．８ｇを得た（化学収率１１．３％、化学純度
９９．６％、光学純度８３．７％ｅｅ）。
【００３９】上記トルエン抽出後の水層に１Ｎ−塩酸水
溶液５．４ｍｌを加えて中和した後、１回につき１５ｇ
のｎ−ブチルアルコールを用いて２回抽出した。得られ
たｎ−ブチルアルコール層からｎ−ブチルアルコールを
留去して濃縮した後、残渣を真空乾燥してＳ−（＋）−
１０−カンファースルホン酸１．０ｇを回収した（回収
率９５．２％）。
溶液５．４ｍｌを加えて中和した後、１回につき１５ｇ
のｎ−ブチルアルコールを用いて２回抽出した。得られ
たｎ−ブチルアルコール層からｎ−ブチルアルコールを
留去して濃縮した後、残渣を真空乾燥してＳ−（＋）−
１０−カンファースルホン酸１．０ｇを回収した（回収
率９５．２％）。
【００４０】実施例２ Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸９．３ｇ
（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル６５．２ｇに懸濁し
た。この懸濁液にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均一な溶
液となった。室温で、得られた溶液に種結晶とｎ−ヘキ
サン３５．２ｇを添加して、５時間攪拌した後、更に４
０時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別
し、白色結晶２．７２ｇを得た（化学収率１６．６
％）。
（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル６５．２ｇに懸濁し
た。この懸濁液にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均一な溶
液となった。室温で、得られた溶液に種結晶とｎ−ヘキ
サン３５．２ｇを添加して、５時間攪拌した後、更に４
０時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶を濾別
し、白色結晶２．７２ｇを得た（化学収率１６．６
％）。
【００４１】得られた白色結晶に１Ｍ−水酸化ナトリウ
ム水溶液８．０ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、
溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水
層を１回につき２０ｇのトルエンを用いて３回抽出に付
し、上記分離した有機層と得られた抽出トルエン層とを
一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジン１．１７ｇを得た（化学収率１６．６％、化学純
度９９．６％、光学純度７８．１％ｅｅ）。
ム水溶液８．０ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶解し、
溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した後、水
層を１回につき２０ｇのトルエンを用いて３回抽出に付
し、上記分離した有機層と得られた抽出トルエン層とを
一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロ
リジン１．１７ｇを得た（化学収率１６．６％、化学純
度９９．６％、光学純度７８．１％ｅｅ）。
【００４２】実施例３ Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸９．３ｇ
（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル６５．２ｇに懸濁し
た後、懸濁液中に窒素を吹き込んで窒素置換した。次に
窒素気流下、懸濁液中にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均
一な溶液となった。室温で、得られた溶液に種結晶とｎ
−ヘキサン３５．２ｇを添加して、５時間攪拌した後、
更に４０時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶
を濾別し、白色結晶５．４４ｇを得た（化学収率３３．
３％）。
（０．０４モル）を酢酸ｎ−ブチル６５．２ｇに懸濁し
た後、懸濁液中に窒素を吹き込んで窒素置換した。次に
窒素気流下、懸濁液中にＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミ
ノピロリジン７．１ｇ（０．０４モル）を滴下すると均
一な溶液となった。室温で、得られた溶液に種結晶とｎ
−ヘキサン３５．２ｇを添加して、５時間攪拌した後、
更に４０時間静置して結晶を析出させた。析出した結晶
を濾別し、白色結晶５．４４ｇを得た（化学収率３３．
３％）。
【００４３】得られた白色結晶から秤量して０．４２ｇ
を取り、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌを加
えて攪拌すると結晶が溶解し、溶液は２層に分離した。
上層の有機層を分離した後、水層を１回につき３ｇのト
ルエンを用いて３回抽出に付し、上記分離した有機層と
得られた抽出トルエン層とを一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ
−ベンジル−３−アミノピロリジン０．１８ｇを得た
（化学収率２．５％、化学純度９９．６％、光学純度８
２．７％ｅｅ）。
を取り、１Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液１．２ｍｌを加
えて攪拌すると結晶が溶解し、溶液は２層に分離した。
上層の有機層を分離した後、水層を１回につき３ｇのト
ルエンを用いて３回抽出に付し、上記分離した有機層と
得られた抽出トルエン層とを一緒にして濃縮し、Ｓ−Ｎ
−ベンジル−３−アミノピロリジン０．１８ｇを得た
（化学収率２．５％、化学純度９９．６％、光学純度８
２．７％ｅｅ）。
【００４４】また上記白色結晶５．４４ｇの４．９２ｇ
を酢酸エチル９３．５ｇに懸濁し、加熱溶解させた後、
室温にし１回目の再結晶を行い、白色結晶２．７７ｇを
得た（回収率５６．３％）。得られた結晶を酢酸エチル
８０．４ｇに再度懸濁し、加熱溶解させた後、室温にし
２回目の再結晶を行い、白色結晶２．２２ｇを得た（回
収率８０．０％）。
を酢酸エチル９３．５ｇに懸濁し、加熱溶解させた後、
室温にし１回目の再結晶を行い、白色結晶２．７７ｇを
得た（回収率５６．３％）。得られた結晶を酢酸エチル
８０．４ｇに再度懸濁し、加熱溶解させた後、室温にし
２回目の再結晶を行い、白色結晶２．２２ｇを得た（回
収率８０．０％）。
【００４５】再結晶して得た白色結晶に１Ｍ−水酸化ナ
トリウム水溶液６．５ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶
解し、溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した
後、水層を１回につき１６ｇのトルエンを用いて３回抽
出に付し、上記分離した有機層と抽出トルエン層を一緒
にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン０．９６ｇを得た（化学収率１３．５％、化学純度９
９．３％、光学純度９９％ｅｅ）。
トリウム水溶液６．５ｍｌを加えて攪拌すると結晶が溶
解し、溶液は２層に分離した。上層の有機層を分離した
後、水層を１回につき１６ｇのトルエンを用いて３回抽
出に付し、上記分離した有機層と抽出トルエン層を一緒
にして濃縮し、Ｓ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジ
ン０．９６ｇを得た（化学収率１３．５％、化学純度９
９．３％、光学純度９９％ｅｅ）。
【００４６】実施例４ 再結晶溶媒として酢酸ｎ−ブチルを使用し、且つ再結晶
時の濃度を２％とした以外は実施例３と同様に行い、Ｓ
−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン０．７８ｇを得
た（化学収率１１．１％、化学純度９９．２％、光学純
度９９％ｅｅ）。
時の濃度を２％とした以外は実施例３と同様に行い、Ｓ
−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジン０．７８ｇを得
た（化学収率１１．１％、化学純度９９．２％、光学純
度９９％ｅｅ）。
Claims (5)
- 【請求項１】 ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリ
ジンを、光学活性１０−カンファースルホン酸を分割剤
として用いて光学分割することを特徴とする光学活性Ｎ
−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法。 - 【請求項２】 不活性ガス雰囲気下で行うことを特徴と
する請求項１記載の光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノ
ピロリジンの製造方法。 - 【請求項３】 光学分割する際に得られる光学活性Ｎ−
ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カン
ファースルホン酸との塩を、酢酸エステル溶媒中でＲＳ
−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０
−カンファースルホン酸から形成せしめることを特徴と
する請求項１又は２記載の光学活性Ｎ−ベンジル−３−
アミノピロリジンの製造方法。 - 【請求項４】 光学分割する際に得られる光学活性Ｎ−
ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１０−カン
ファースルホン酸との塩を、水中でアルカリ処理して水
層と有機層を分液した後、水層を有機溶媒による抽出に
付して得た抽出有機層及び上記分液して得た有機層から
光学活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンを回収す
ることを特徴とする請求項１、２又は３記載の光学活性
Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法。 - 【請求項５】 ＲＳ−Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリ
ジンと光学活性１０−カンファースルホン酸とから光学
活性Ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンと光学活性１
０−カンファースルホン酸との塩を形成し、当該塩から
光学活性１０−カンファースルホン酸を回収するに当た
り、当該塩を水中でアルカリ処理して水層と有機層を分
液し、水層を有機溶媒による抽出に付して得られた水層
に、鉱酸を添加し、そのまま或は濃縮した後にアルコー
ルを加えて混合して得られるアルコール溶液から光学活
性１０−カンファースルホン酸を回収することを特徴と
する光学活性１０−カンファースルホン酸の回収方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4821096A JP3939377B2 (ja) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | 光学活性ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4821096A JP3939377B2 (ja) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | 光学活性ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09216866A true JPH09216866A (ja) | 1997-08-19 |
| JP3939377B2 JP3939377B2 (ja) | 2007-07-04 |
Family
ID=12797047
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4821096A Expired - Fee Related JP3939377B2 (ja) | 1996-02-09 | 1996-02-09 | 光学活性ｎ−ベンジル−３−アミノピロリジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3939377B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082815A1 (fr) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Kaneka Corporation | Procede d'amelioration de la purete optique de 1-benzyl-3- aminopyrrolidine et sel utilise dans ce procede |
-
1996
- 1996-02-09 JP JP4821096A patent/JP3939377B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003082815A1 (fr) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Kaneka Corporation | Procede d'amelioration de la purete optique de 1-benzyl-3- aminopyrrolidine et sel utilise dans ce procede |
| US7268236B2 (en) | 2002-03-29 | 2007-09-11 | Kaneka Corporation | Method of heightening optical purity of 1-benzyl-3-aminopyrrolidine and salt for used therein |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3939377B2 (ja) | 2007-07-04 |
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