CN109824537A - 一种n-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成和药物技术领域,本发明提供了一种N‑(3‑乙酰基‑2‑羟基苯基)乙酰胺的制备方法,该方法以2‑氨基苯酚为起始原料,先通过氨基乙酰化、酚羟基的甲基化反应后,再进行苯环上的溴代,而后引入乙酰基,最后还原脱溴,得到目标产物,总收率高达41.7%,其中化合物D生成化合物E的过程中,化合物D发生醚键的断裂,能够与乙酰氯反应,生成酚酯,进而发生重排反应。本方法原料来源较广泛、易得,路线容易实现工业化,杂质较少,收率高,并且有效提高了目标产物的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物技术领域,具体涉及一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
普仑司特(Pranlukast)又名普鲁斯特,化学名:N-[4-氧代-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃8-基]-4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰胺;分子式:C27H23N5O4;分子量481.50;CAS号:103177-37-3;英文化学名:4-oxo-8-(4-(4-phenybutoxy)benzoylamino)-2-(tetrazl-5-yl)-4H-1-benopyran。结构式如下:
普仑司特(Pranlukast)作为一种用于治疗哮喘和过敏性鼻炎的CysLTs受体拮抗药,是在九十年代中期上市的新型的抗哮喘药,是目前国际上广泛关注的三个抗白三烯受体拮抗药之一。
由日本小野株式会社首创的世界上第一个白三烯受体拮抗药,在1995年在日本首次上市,临床上主要用于治疗哮喘和过敏,也是治疗哮喘的有效药物。
N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺是普仑司特的原始中间体,现有N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的主要合成路线为:以对羟基苯酚为原料,通过乙酰化、重排、脱溴和酰化后才能得到最终产品,存在反应路线长,成本高,污染大等缺点。
发明内容
针对上述现有技术问题,本发明提供了一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法。
本发明采用以下的技术方案:
一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,包括如下步骤:
第一步:邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
将2-氨基苯酚(A)溶于溶剂中,在冰浴条件下,逐滴加入乙酸酐,反应一段时间后,将反应产物依次经过水洗,溶剂洗涤,盐洗,干燥,得化合物B,具体反应式如下:
第二步:N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
将邻乙酰氨基苯酚(B)和相转移催化剂加入容器中,加入碳酸二甲酯,反应在加热且回流条件下进行,反应时间3-5小时,得化合物C,具体反应式如下:
第三步:N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)和NBS溶于溶剂中,反应条件在冰浴且氮气保护下进行,反应2-4h,得化合物D,将产物萃取并干燥,具体反应式如下:
第四步:N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)和AlCl3溶于溶剂中,反应在冰浴条件下逐滴加入乙酰氯,并通入氮气保护,在常温或者升温条件下反应一段时间,得化合物E,具体反应式如下:
第五步:N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)和Pd/C加入溶剂中,再滴加缚酸剂于容器中,加热并通入氢气,反应温度范围为50-75℃,反应时间3-6h,反应完毕后,待溶液冷却,提纯得最终产物F,具体反应式如下:
进一步的,根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,所述第一步中,2-氨基苯酚(A)和乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5,单位毫摩尔2-氨基苯酚对应2mL EA,反应完全后,依次经过水洗,乙酸乙酯萃取,盐水洗,无水硫酸镁干燥。
进一步的,所述相转移催化剂为碳酸铯、碳酸钾,回流温度范围为95-110℃。
进一步的,所述第三步中,溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或氯仿,反应完全后,加入7%碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取后,用无水硫酸镁干燥。
进一步的,所述第四步中,N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)、AlCl3的摩尔比为1:1.4-1.6,反应完全后,加入冰水和二氯甲烷萃取,依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。
进一步的,所述第五步中,所述缚酸剂包括三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或乙酸钠,所述N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与Pd/C重量比1:0.05-0.2,N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与缚酸剂的摩尔比:1:1-3,N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与溶剂重量比1:5-10;其中反应完毕后,待反应体系冷却,并加入乙酸乙酯和甲苯的混合物进行重结晶,在回流状态下搅拌一段时间后,降温,将产物加水洗涤,并冷却析晶。
进一步的,所述第一步反应的产物加入溶剂EA中,重结晶提纯。
本发明具有的有益效果是:
与现有技术相比,本发明以2-氨基苯酚为起始原料,原料价廉易得,反应条件温和易控,路线容易实现工业化;且本发明提供的制备工艺,将涉及的方法进行优化,使得反应转化率大大提高,有效提高了目标产物收率与纯度,降低了N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行具体的说明:
本发明的合成路线如下:
下面的缩写具有如下所示的意义:NBS表示N-溴丁二酰亚胺;AlCl3表示三氯化铝;Pd/C表示钯碳;EA表示乙酸乙酯;DMF表示N,N-二甲基甲酰胺;DMC表示碳酸二甲酯。
实施例1
普仑司特原始中间体N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的制备方法如下:
(a)邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
冰浴条件下,将109.13g(1moL)化合物A加入到2L EA溶剂中,分批次加入104mL(1.1moL)乙酸酐溶液,加入完毕后,缓慢升温至室温,反应2.5小时。通过薄层色谱法检测反应至结束,将反应液水洗、盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到灰白色固体,并用EA溶剂重结晶产物,得到化合物B 151.0g,摩尔收率99%。
(b)N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
室温下,将60.5g化合物B、32.58g碳酸铯溶于3.2L DMC,将DMC回流(底物B和碳酸铯的摩尔比为4:1,6.26moL碳酸铯对应2L DMC),反应温度范围在90-100℃,搅拌反应4h。通过薄层色谱法检测反应,反应完全后,冷却反应液,抽滤,将滤液缓慢倒入少量水中,用EA萃取有机相,后干燥,浓缩得无色油状物C 56.56g,摩尔收率85%。
(c)N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
冰浴条件下,将58.5g(0.330moL)NBS、1L二氯甲烷、54.5g(0.33moL)化合物C依次加入容器中,反应在氮气保护下进行。反应3.5h后,通过薄层色谱法检测反应,反应完全后,加入7%碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取有机相,并用无水硫酸镁干燥,得到棕黄色产物D69.30g,摩尔收率86%。
(d)N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
冰浴条件下,依次加入24.4g(0.1moL)底物D、0.5L二氯甲烷、20gAlCl3(0.15moL)于反应瓶中,逐滴加入10.5mL(0.15moL)乙酰氯,搅拌5分钟后,在25℃反应一段时间,反应在氮气保护下进行。通过薄层色谱法检测反应,反应完全后,加入冰水和二氯甲烷萃取,饱和NaHCO3和盐水洗涤,最终用无水硫酸钠干燥,得到21.43g反应物E,摩尔收率78.8%。
(e)N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将19g反应物E、乙醇溶剂、三乙胺加入反应瓶中,室温搅拌0.5h后,溶清后,加入Pd/C(5%,0.5g),通氮气数分钟排尽容器内的空气,接着开始通入氢气(气速控制为一秒钟一个气泡即可),升高温度至50-75℃,反应时间3-6h,其中,反应物E与Pd/C重量比1:0.2,反应物E与缚酸剂摩尔比为1:1,反应物E与溶剂重量比1:5。通过薄层色谱法检测反应,反应完毕后,停止通气,待溶液冷却,回收滤渣中的Pd/C,向滤液中加入乙酸乙酯和甲苯的混合物重结晶,保持回流状态下搅拌4h,趁热过滤,冷却析晶,将滤饼加水洗涤3次,烘干得到11.45g目标产物F,摩尔收率85%。
综上,目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的总收率为41.7%,HPLC测定其纯度为99.8%。
实施例2
普仑司特原始中间体N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的制备方法如下:
(a)邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
在-5-0℃条件下,将110g(1moL)化合物A加入到2L EA溶剂中,分批次加入105mL(1.1moL)乙酸酐溶液,加入完毕后,缓慢升温至室温,反应3.5小时。将反应液水洗、盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到灰白色固体,,得到白色固体(B)150g,摩尔收率99%。
(b)N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
室温下,将60g化合物B、14g碳酸钾溶于3.5L DMC,将DMC回流(底物B和碳酸钾的摩尔比为4:1,6.26moL碳酸钾对应2L DMC),反应温度90℃,搅拌反应4h。通过薄层色谱法检测反应,反应完全后,冷却反应液,抽滤,将滤液缓慢倒入50mL水中,用EA萃取有机相,无水硫酸镁干燥,真空蒸发后得无色油状物C 53.5g,摩尔产率81%。
(c)N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
冰浴条件下,将26.5g(0.15moL)NBS、1L二氯甲烷、30.0g(0.20moL)化合物C依次加入容器中,反应在氮气保护下进行。反应2.5h后,通过薄层色谱法检测反应,反应完全后,加入7%碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取有机相,并用无水硫酸镁干燥,得到棕黄色产物D 39.0g,摩尔收率88%。
(d)N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
冰浴条件下,依次加入24.4g(0.1moL)底物D、0.5L二氯甲烷、13.5gAlCl3(0.10moL)于反应瓶,逐滴加入8.5mL(0.12moL)乙酰氯,搅拌5分钟后,氮气保护下于25℃反应。通过薄层色谱法检测反应完全后,加入冰水和二氯甲烷萃取,依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤,油相用无水硫酸钠干燥,得到20.4g反应物E,产率达75%。
(e)N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将20.0g反应物E、乙醇溶剂、碳酸氢钠加入反应瓶,室温搅拌0.5h后,溶解澄清,再加入Pd/C(5%,0.5g),通氮气数分钟置换空气,再通入氢气(气速控制为一秒钟一个气泡即可),升高温度至55℃,反应时间3.5h,其中,反应物E与Pd/C重量比1:0.05,反应物E与缚酸剂摩尔比:1:1-3,反应物E与溶剂重量比1:8。通过薄层色谱法检测反应,反应完毕后,停止通气,待溶液冷却,回收滤渣中的Pd/C,向滤液中加入乙酸乙酯和甲苯的混合物重结晶,保持回流状态下搅拌4h,趁热过滤,冷却析晶,将滤饼加水洗涤3次,烘干得到10.2g目标产物F,摩尔收率72.0%,HPLC测定其纯度为99.8%。
目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的总收率为38.1%。
综上,实施例1保护的方案能够使目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)总收率高达41.7%,HPLC纯度可达到99.8%。
目标化合物N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的检测如下:
1H-NMR(500Mz,CDCl3)δ7.98(d,1H),7.10(q,1H),7.05(d,1H),7.23(s,1H),5.35(s,1H),2.50(s,3H),2.04(s,3H)ppm。
当然,上述说明并非是对本发明的限制,本发明也并不仅限于上述举例,本技术领域的技术人员在本发明的实质范围内所做出的变化、改型、添加或替换,也应属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
第一步:邻乙酰氨基苯酚(B)的合成
将2-氨基苯酚(A)溶于溶剂中,在冰浴条件下,逐滴加入乙酸酐,反应一段时间后,将反应产物依次经过水洗,溶剂洗涤,盐洗,干燥,得化合物B,具体反应式如下:
第二步:N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)的合成
将邻乙酰氨基苯酚(B)和相转移催化剂加入容器中,加入碳酸二甲酯,反应在加热且回流条件下进行,反应时间3-5小时,得化合物C,具体反应式如下:
第三步:N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)的合成
将N-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(C)和NBS溶于溶剂中,反应在冰浴且氮气保护下进行,反应2-4h,得化合物D,具体反应式如下:
第四步:N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)和AlCl3溶于溶剂中,在冰浴条件下逐滴加入乙酰氯,并通入氮气保护,在常温或者升温条件下反应一段时间,得化合物E,具体反应式如下:
第五步:N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺(F)的合成
将N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)和Pd/C加入溶剂中,再滴加缚酸剂于容器中,加热并通入氢气,反应温度范围为50-75℃,反应时间3-6h,得最终产物F,具体反应式如下:
2.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,所述第一步中,2-氨基苯酚(A)和乙酸酐的摩尔比为1:1-1.5,单位毫摩尔2-氨基苯酚对应2mL EA(乙酸乙酯),反应完全后,依次经过水洗,乙酸乙酯萃取,盐水洗,无水硫酸镁干燥。
3.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,所述相转移催化剂为碳酸铯、碳酸钾,回流温度范围为95-110℃。
4.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,所述第三步中,溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF或氯仿,反应完全后,加入7%碳酸钾溶液和二氯甲烷萃取后,用无水硫酸镁干燥。
5.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,所述第四步中,N-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙酰胺(D)、AlCl3的摩尔比为1:1.4-1.6,反应完全后,加入冰水和二氯甲烷萃取,依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。
6.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,所述第五步中,所述缚酸剂包括三乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或乙酸钠,所述N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与Pd/C重量比1:0.05-0.2,N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与缚酸剂的摩尔比:1:1-3,N-(3-乙酰基-5-溴-2-羟基苯基)乙酰胺(E)与溶剂重量比1:5-10;其中反应完毕后,待反应体系冷却,并加入乙酸乙酯和甲苯的混合物进行重结晶,在回流状态下搅拌一段时间后,降温,将产物加水洗涤,并冷却析晶。
7.根据权利要求1所述的N-(3-乙酰基-2-羟基苯基)乙酰胺的制备方法,其特征在于,所述第一步反应的产物加入溶剂EA中,重结晶提纯。
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Citations (3)
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN106588897A (zh) * | 2017-02-28 | 2017-04-26 | 上海微巨实业有限公司 | 一种普仑司特的新制备方法 |
CN107098822A (zh) * | 2017-06-07 | 2017-08-29 | 上海微巨实业有限公司 | 一种制备普仑司特关键中间体3‑氨基‑2‑羟基苯乙酮的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
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H. GERSHON等: "Reexamination of the Thermolytic Rearrangement of 4-Halophenyl Azides to 2-Aminophenols and other Products", 《MONATSHEFTE FIIR CHEMIE》 * |
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