KR20120022927A - 레티놀 결합 단백질 4 (ｒｂｐ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

레티놀 결합 단백질 4 (ｒｂｐ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120022927A
KR20120022927A KR1020117026899A KR20117026899A KR20120022927A KR 20120022927 A KR20120022927 A KR 20120022927A KR 1020117026899 A KR1020117026899 A KR 1020117026899A KR 20117026899 A KR20117026899 A KR 20117026899A KR 20120022927 A KR20120022927 A KR 20120022927A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
halogen
alkoxy
Prior art date
Application number
KR1020117026899A
Other languages
English (en)
Inventor
행크 마이클 제임스 페트라시
데이비드 씨. 툴리
브라이언 티. 마식
바오 응우옌
Original Assignee
아이알엠 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아이알엠 엘엘씨 filed Critical 아이알엠 엘엘씨
Publication of KR20120022927A publication Critical patent/KR20120022927A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

본 발명은 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00104

<화학식 2>
Figure pct00105

[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Y4 및 m은 상기 정의한 바와 같음]

Description

레티놀 결합 단백질 4 (ＲＢＰ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING RETINOL BINDING TO RETINOL BINDING PROTEIN 4 (RBP4)}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2009년 4월 13일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/168,720에 대한 이익을 주장하며, 상기 출원은 이 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명은 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
비타민 A 및 그의 다양한 대사물질은 생리학적으로 다양한 역할을 한다. 예를 들어, 비타민 A 결핍은 아동의 실명의 주요한 요인이다. 또한, 기관 및 조직, 예컨대 눈에서의 과다의 비타민-A 수준은 황반 변성을 비롯한 다양한 망막 질환에서 실명을 유발할 수 있다. 연령-관련 황반 변성 또는 이영양증은 점차적인 시력 손실을 일으키고, 결국 중심 시력에 대한 심각한 손상을 일으킨다. 천만명이 넘는 개체가 AMD를 앓고 있는 것으로 추정되고, 이 숫자는 추후 10년에 걸쳐 3배가 될 것으로 예상된다.
또한, 비정상적인 수준의 비타민 A 및/또는 그와 연관된 수송 단백질인 레티놀 결합 단백질 (RBP) 및 트랜스티레틴 (TTR)은 대사성 장애를 비롯한 다른 질환의 징후와 연관성이 있다. 비정상적인 수준의 레티놀은 제I형 및 제II형 당뇨병 환자에서는 나타나지만, 정상적인 환자에서는 나타나지 않는다. 다른 질환에는 특발성 두개내 고혈압증 (IIH), 및 경추 척추증, 척추 과골증을 비롯한 골-관련 장애, 및 미만성 특발성 골격 과골증 (DISH)이 포함된다. 또한, 비타민 A 및/또는 그와 연관된 수송 단백질, 특히 TTR은 알츠하이머병 및 전신성 아밀로이드증을 비롯한, 단백질의 미스폴딩(misfolding) 및 응집 질환에서 소정의 역할을 할 수 있다.
현재까지 레티놀-관련 질환을 위한 효과적인 치유법이 없어, 상기의 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 여전히 필요하다.
본 발명의 개시내용
본 발명은 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물 (단, 상기 화합물은 하기 화학식 1-Q 또는 1-R을 갖지 않음), 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00001
<화학식 2>
Figure pct00002
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체(isostere)이고;
R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
m은 0 내지 1임]
<화학식 1-Q>
Figure pct00003
<화학식 1-R>
Figure pct00004
[상기 식에서,
R8은 페닐 고리의 6-위치의 할로이고;
R9는 할로이고;
각각의 R7'는 H 또는 C1 -6 알킬임]
일부 실시양태에서, 화학식 1-Q의 R8은 페닐 고리의 2-위치의 할로이다.
상기 화학식 1 또는 2에서, R1은 페닐 고리의 임의의 위치의 치환기일 수 있고, 할로겐, C1 -6 알콕시, 및 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택될 수 있고; R2는 H일 수 있다. 일부 예에서, R6은 CO2R7이고; R7은 H 또는 C1 -6 알킬이다. 다른 예에서, R6은 카르복실산 동배체이다. 예를 들어, R6은
Figure pct00005
으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산 동배체일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1A의 화합물을 제공한다.
<화학식 1A>
Figure pct00006
[상기 식에서,
R1 및 R2는 할로겐이고;
R3, R4, R5, R7, Y1, Y2 및 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같음]
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1B의 화합물을 제공한다.
<화학식 1B>
Figure pct00007
[상기 식에서, R3, R4, R5, R7, Y1, Y2 및 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같음]
상기 화학식 1, 1A 또는 1B 중 어느 하나에서, Y1은 S 또는 O일 수 있고, Y2는 CR8이고, R8은 H 또는 C1 -6 알킬이다. 다른 예에서, Y2는 S 또는 O이고, Y1은 CR8이고, R8은 H 또는 C1 -6 알킬이다. 또다른 예에서, Y1 중 하나는 N이고, 나머지는 O이다. 또다른 예에서, m은 1이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
<화학식 2A>
Figure pct00008
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, Y3 및 Y4는 상기에 정의한 바와 같음]
상기 화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A 중 어느 하나에서, R3은 CF3일 수 있다. 다른 예에서, R4 및 R5는 H이다. 다른 예에서, R4는 H이고, R5는 OH이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A를 갖는 화합물 및 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 세포를 유효량의 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염과 접촉시켜 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 억제하는 것을 포함하는, RBP4에 대한 레티놀 결합을 억제하는 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00009
<화학식 2>
Figure pct00010
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
m은 0 내지 1임]
또한, 본 발명은 황반 변성 또는 스타가르트 질환(Stargardt's disease)인, 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00011
<화학식 2>
Figure pct00012
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
m은 0 내지 1임]
게다가, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 제약 조성물의, 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 억제하기 위한 용도를 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00013
<화학식 2>
Figure pct00014
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
m은 0 내지 1임]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의, 황반 변성 또는 스타가르트 질환의 치료용 의약 제조에서의 용도를 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00015
<화학식 2>
Figure pct00016
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
m은 0 내지 1임]
본 발명의 화합물을 사용하는 상기의 방법에서, 본 발명의 화합물은 황반 변성 또는 스타가르트 질환인, 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합에 의해 매개되는 병태를 치료하기 위해 단독으로 또는 제2 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 예에서, 병태는 연령-관련 황반 변성 (AMD), 특히 건성 또는 위축성 AMD이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 상기의 방법에서, 화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A를 갖는 화합물은 인간 또는 동물 대상체에게 투여될 수 있다.
정의
"알킬"은 잔기, 및 다른 기 (예를 들어, 할로-치환-알킬 및 알콕시)의 구조적 요소로서의 잔기를 지칭하며, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본원에 사용된 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐은 임의로 할로겐화 (예를 들어, CF3)될 수 있거나, 또는 헤테로원자, 예컨대 NR, O 또는 S로 치환되거나 대체된 하나 이상의 탄소 원자를 가질 수 있다 (예를 들어, -OCH2CH2O-, 알킬티올, 티오알콕시, 알킬아민 등).
본원에 사용된 "카르보사이클릭 고리"는, 예를 들어 =O로 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭, 융합 비사이클릭 또는 가교 폴리사이클릭 고리를 지칭한다. 카르보사이클릭 고리의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필렌, 사이클로헥사논 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릭 고리"는 상기 카르보사이클릭 고리에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서 하나 이상의 고리 탄소가 헤테로원자이다. 예를 들어, 헤테로사이클릭 고리는 N, O, S, -N=, -S-, -S(O), -S(O)2- 또는 -NR- (여기서, R은 수소, C1-4알킬 또는 보호기일 수 있음)을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릭 고리의 예에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐온, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된, 임의의 치환기 (예를 들어, CH2)에서의 H 원자는 적합한 모든 동위원소 변형체, 예를 들어 H, 2H 및 3H를 포함한다.
"동배체"는, 상이한 분자식을 갖지만 동일하거나 유사한 특성을 나타내는 상이한 화합물이다. 용어 "카르복실산 동배체"는 상이한 분자식을 갖지만 카르복실산의 특성을 모방하는 화합물을 지칭한다. 적합한 카르복실산 동배체의 예에는, 화학적으로 안정한 산화 상태로 CH2, O, S 또는 N의 임의의 조합을 함유하는 5원 내지 7원 카르보사이클 또는 헤테로사이클 (여기서, 상기 고리 구조의 원자 중 어느 하나는 하나 이상의 위치에서 임의로 치환됨)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물에 사용하기 위한 특정 카르복실산 동배체의 예에는
Figure pct00017
이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 고려되는 다른 카르복실산 동배체에는 -SO3H, -SO2HNR8, -PO2(R8)2, -CN, -PO3(R8)2, -OR8, -SR8, -NHCOR8, -N(R8)2, -CON(R8)2, -CONH(O)R8, -CONHNHSO2R8, -COHNSO2R8 및 -CONR8CN (여기서, R8은 H, C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클 또는 헤테로사이클임)이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "병용-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 대상체 (예를 들어, 환자)에게 선택된 치료제들을 투여하는 것을 포함하는 의미이며, 제제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동일한 시간에 투여하지는 않는 치료 섭생을 포함하는 의도이다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 활성 성분들을 혼합하거나 조합하는 것으로부터 수득한 생성물을 지칭하며, 활성 성분의 고정 및 비-고정 조합물 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 병용-제제가 단일체 형태 또는 단일 투여 형태로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 1의 화합물 및 병용-제제가 분리체로서 동시에, 함께, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미한다 (여기서, 상기의 투여는 환자 체내에서 활성 성분의 치료적 유효 수준을 제공함). 비-고정 조합물은 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
용어 "치료 유효량"은, 세포, 조직, 기관, 계, 동물 또는 인간에 있어서 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 생물학적 또는 의학적 반응을 일으킬 대상 화합물의 양을 의미한다.
용어, 대상 화합물의 "투여" 또는 대상 화합물을 "투여하는 것"은, 치료가 필요한 대상체에게 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "연령-관련 황반 변성 또는 이영양증" (ARMD)은 습윤형 및 건성형의 ARMD를 포함한다. 건성형의 ARMD는 또한 위축성, 비삼출성, 또는 드루젠성(drusenoid) (연령-관련) 황반 변성으로도 공지되어 있다. 습윤형의 ARMD는 또한 삼출성 또는 신혈관성 (연령-관련) 황반 변성으로도 공지되어 있다. 황반 이영양증에는 스타가르트 황반 이영양증 또는 황반 안저로도 공지되어 있는 스타가르트 질환이 포함되며, 이는 청소년기에 가장 흔히 접하게 되는 형태의 황반 이영양증이다.
본 발명의 수행 방식
본 발명은 레티놀 결합 단백질에 대한 레티놀 결합을 조절함으로써 레티놀-관련 질환을 치료하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 2의 화합물 (단, 상기 화합물은 하기 화학식 1-Q 또는 1-R을 갖지 않음), 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pct00018
<화학식 2>
Figure pct00019
[상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
m은 0 내지 1임]
<화학식 1-Q>
Figure pct00020
<화학식 1-R>
Figure pct00021
[상기 식에서,
R8은 페닐 고리의 6-위치의 할로이고;
R9는 할로이고;
각각의 R7'는 H 또는 C1 -6 알킬임]
하나의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1A의 화합물을 제공한다.
<화학식 1A>
Figure pct00022
[상기 식에서,
R1 및 R2는 할로겐이고;
R3, R4, R5, R7, Y1, Y2 및 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같음]
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 1B의 화합물을 제공한다.
<화학식 1B>
Figure pct00023
[상기 식에서, R3, R4, R5, R7, Y1, Y2 및 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같음]
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2A의 화합물을 제공한다.
<화학식 2A>
Figure pct00024
[상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, Y3 및 Y4는 상기에 정의한 바와 같음]
각각의 상기 화학식에서, 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물로서 또는 순수한 이성질체, 예를 들어 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 화합물의 가능한 호변이성질체를 추가로 포함한다.
또한, 본원에 주어진 임의의 화학식은 표지되지 않은 형태의 화합물뿐만 아니라 동위원소로 표지된 형태의 화합물을 나타내도록 한다. 동위원소로 표지된 화합물은, 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동윈원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I가 포함된다.
본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소로 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소 (예컨대, 3H, 13C 및 14C)가 존재하는 화합물을 포함한다. 동위원소로 표지된 상기의 화합물은 대사성 연구 (예를 들어, 14C를 사용함), 반응 속도론 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H를 사용함), 약물 또는 기질 조직 분포 분석법을 비롯한 검출 또는 이미지화 기술, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 단층 촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 다른 예에서, 18F 또는 18F로 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구용으로 사용될 수 있다. 화합물의 동위원소 변형체는 화합물의 대사 경로를 변화시키고/거나 물리적 특성, 예컨대 소수성 등에서의 작은 변화를 일으킬 수 있는 잠재력을 갖는다. 또한, 동위원소 변형체는 효능 및 안전성을 향상시키고/거나, 생체이용률 및 반감기를 향상시키고/거나, 단백질 결합을 달라지게 하고/거나, 생체 내 분포(biodistribution)를 변화시키고/거나, 활성 대사물질의 비율을 증가시키고/거나, 반응성 또는 독성의 대사물질의 형성을 감소시킬 수 있는 잠재력을 갖는다. 동위원소로 표지된 본 발명의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 쉽게 이용가능한 동위원소로 표지되지 않은 시약을 동위원소로 표지된 시약으로 치환하여, 반응식 또는 실시예에 개시된 절차 및 하기에 기재된 제법을 수행함으로써 제조될 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명은 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. RBP4는 레티놀을 위한 세포외 수송계의 일부분인 순환성 단백질이다. RBP4는 조면소포체에서 아포 형태로 합성되지만, 레티놀과 복합체를 형성하기 전까지는 소포체 밖으로 효율적으로 전달되지 못한다. 게다가, RBP4는 트랜스티레틴 (TTR)과 결합된 혈청에서 주로 발견된다. TTR 그 자체는 2개의 갑상선 단백질 분자를 결합시킬 수 있지만, 망막 항상성이라는 문맥에 있어서는, 신장에서의 혈장의 여과 동안 RBP4가 배설되는 것을 방지하는 것으로 생각된다. 따라서, RBP4의 활성 수준은, 체내에서 유지되는 RBP4의 수준 또는 생성되는 RBP4의 수준을 변화시킴에 따라 달라질 수 있고, 이는 또한 1) 초기 RBP4의 생성 속도, 2) 레티놀과 상호작용하는 RBP4의 능력, 3) TTR과 상호작용하는 RBP4의 능력 및 4) 체내에서의 RBP4의 반감기를 변화시킴으로써 달라질 수 있다. 또한, RBP4 활성도는, 레티놀을 세포로 전달하는 RBP4의 능력을 변화시킴으로써 달라질 수 있고, 이에 따라, 예를 들어 망막 의존성 신호전달이 영향을 받는다.
또한, 본 발명은 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합에 의해 매개되는 병태의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 황반 변성 및 이영양증의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 또한, 본 발명의 조성물이 비정상적인 레티놀 수준과 연관된 대사성 장애 및 다른 레티놀-관련 질환을 포함하는, 레티놀 결합 단백질 (RBP)에 대한 레티놀 결합에 의해 매개되는 병태의 치료를 위해 사용될 수 있다는 것이 고려된다.
황반 변성 및 이영양증
황반 변성 (망막 변성으로도 지칭됨)은 망막의 중심 부위인 황반의 손상을 수반하는 질환이다. 황반 변성의 경우 중 대략 85％ 내지 90％가 "건성" (위축성 또는 비-신혈관성) 유형이다. 건성 황반 변성에서, 망막의 손상은 황반하의 작은 황색 침착물 (즉, 드루젠)의 형성과 연관되며, 또한 RPE에서의 리포푸신의 축적은 지도형 위축을 일으킨다. 이러한 현상은 황반의 얇아짐 및 건조를 일으킨다. 드루젠에 의해 유발되는 망막 얇아짐의 위치 및 양은, 중심 시력의 손실량과 직접적인 연관성을 갖는다. 망막의 색소 층의 변성 및 드루젠을 덮는 광수용체의 위축은 중심 시력의 점차적인 손실을 유발할 수 있다.
"습윤" 황반 변성에서, 우리의 선명한 중심 시력을 담당하는 망막의 일부분인 황반 아래의 망막 조직으로의 혈액 공급을 향상시키기 위해 새로운 혈관이 형성된다 (즉, 신혈관화). 새로운 혈관은 쉽게 손상되고, 때때로 파열되어, 출혈 및 주위 조직에 대한 손상을 일으킨다. 신혈관화는 급속한 시력 손실로 이어져, 결국 망막 조직에 흉터가 생기게 한다. 흉터가 생긴 상기 조직 및 혈액은, 시야에서 뒤틀어진 암흑 영역을 생성하고, 이는 종종 실명을 일으킨다. 습윤 황반 변성은 모든 황반 변성의 경우 중 약 10 %에서만 발생함에도 불구하고, 황반 변성-관련 실명 중에서 대략 90％를 차지한다.
습윤 황반 변성은 보통, 중심 시야에서의 뒤틀림으로 시작된다. 직선은 곡선이 된다. 또한, 황반 변성을 가진 다수의 사람들은 흐릿한 시력 및 그들의 시야에서 검은 반점을 갖는 것으로 보고된다. 혈관 내피 성장 인자 또는 VEGF로 불리는 성장 촉진 단백질은, 눈에서의 이러한 비정상적인 혈관 성장을 촉진하기 위해 표적화되었다. 이러한 발견은 VEGF를 억제 또는 차단하는 실험적 약물에 대한 적극적인 연구들로 이어졌다. 연구들은 항-VEGF 작용제를 사용하여 비정상적 혈관 성장을 차단 및 방지할 수 있음을 보여주었다. 이러한 항-VEGF 작용제는 VEGF 자극을 정지시키거나 억제하여, 혈관의 성장이 적어지도록 한다. 또한, 상기의 항-VEGF 작용제는 항-혈관신생화에 있어서, 또는 망막 아래의 혈관 성장을 유도하는 VEGF의 능력을 차단할 뿐만 아니라 혈관 누설을 차단함에 있어 성공적일 수 있다.
또한, 여러 유형의 황반 변성은 아동, 십대 청소년 또는 성인에게 영향을 미치고, 이들은 흔히 조기 개시 또는 연소 황반 변성으로 공지되어 있다. 이러한 다수의 유형은 유전적이고, 황반 변성 대신에 황반 이영양증으로도 간주된다. 황반 이영양증의 일부의 예에는 간상체-추상체 이영양증, 각막 이영양증, 푹스 이영양증(Fuch's Dystrophy), 소르스비 황반 이영양증(Sorsby's Macular Dystrophy), 베스트 질환(Best Disease) 및 연소 망막층간분리(Juvenile Retinoschisis)뿐만 아니라 스타가르트 질환이 포함된다.
스타가르트 질환
스타가르트 질환은, 아동기 동안 개시되며 열성형의 황반 변성으로 나타나는 황반 이영양증이다. 예를 들어, 문헌 [Allikmets et al., Science, 277:1805-07 (1997)]을 참고한다. 스타가르트 질환은 중심 시력의 점차적인 손실 및 황반을 덮는 RPE의 진행성 위축을 임상적 특징으로 한다. Rim 단백질 (RmP)에 대한 인간 ABCA4 유전자에서의 돌연변이는 스타가르트 질환의 원인이 된다. 질환 과정 초기에, 환자는 지연성의 암순응을 보이지만, 이와 달리 정상적인 추상체 기능을 보인다. 조직학적으로, 스타가르트 질환은 RPE 세포에서의 리포푸신 색소 과립의 침착과 연관된다.
스타가르트 질환 이외에, ABCA4에서의 돌연변이는, AMD에서의 ABCA4 돌연변이의 출현율이 여전히 불확실하기는 하지만, 열성형 망막 색소변성증, 열성형 간상체-추상체 이영양증 및 비-삼출성 연령-관련 황반 변성 (AMD)과 관련되며, 예를 들어 문헌 [Lewis et al., Am. J. Hum. Genet., 64:422-34 (1999)]을 참고한다. 문헌 [Allikmets, Am. J. Hum. Gen., 67:793-799 (2000)]을 참고한다. 스타가르트 질환과 유사하게, 상기의 질환들은 지연성의 추상체 암-순응과 연관된다. 또한, RPE 세포에서의 리포푸신의 침착은 주로 AMD에서 나타나며 (문헌 [Kliffen et al., Microsc. Res. Tech., 36:106-22 (1997)]을 참고함), 일부 경우의 망막 색소변성증 및 간상체-추상체 이영양증에서 나타난다.
문헌 [Travis et al. (Annu. Rev. Pharmocol. Toxicol. 2007. 47:8.-18.44)]는, RBP4-TTR-비타민 A 복합체 형성의 중단 (상기 복합체를 통해 혈청으로부터의 비타민 A를 눈으로 수송하는 것을 억제함)과 안과적 질환 (AMD 및 스타가르트 질환을 포함함)으로 인한 A2E 수준의 후속적인 감소 사이의 관련성을 제시한다. 본 발명을 실시함에 있어서 이러한 메카니즘이 요구되는 것은 아니지만, RBP4-TTR 복합체 형성의 중단은 혈장 레티놀 수준을 감소시키고, 눈으로의 레티놀의 전달을 감소시키며, A2E의 형성을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화학식 1 및 화학식 2의 화합물은 A2E의 수준을 감소시킨다. 따라서, RBP4-TTR 복합체 형성을 중단시키고, 혈장 RBP4 수준을 낮추는 상기의 화합물을 사용하여 AMD 또는 스타가르트 질환을 앓는 환자를 치료하는 것은, A2E의 형성을 감소시켜 추가의 시력 손실을 방지할 것이다. 또한, RBP4로부터 레티놀을 단순히 제거하는 것은, 눈으로의 레티놀 전달 및 A2E 생성의 감소에 효과적일 수 있다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 1종 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강 상태, 사용되는 화합물의 효능 및 여타 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서 제시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어, 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 장내로, 예를 들어 경구적으로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로) 또는 비경구적으로 (예를 들어, 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로), 또는 비내 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 종래 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 및/또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있고; 정제인 경우에는 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 거품성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함께 포함할 수 있다. 주사용 조성물은 등장성 수용액제 또는 수현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.
조성물은 멸균되고/되거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 에멀젼화제와 같은 보조제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 치료적으로 가치있는 다른 물질을 함유할 수도 있다. 경피 도포용으로 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 이면 부재(backing member), 임의로는 담체와 함께 화합물을 함유한 저장소, 임의로 화합물이 지연된 기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 전달되도록 하는 속도 제어 장벽(barrier), 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 밴디지(bandage)의 형태이다. 매트릭스 경피 제제가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈에 국소 도포용으로 적합한 제제는 당업계에 널리 공지되어 있는 수용액제, 연고, 크림 또는 겔일 수 있다. 이는 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 유효량으로 1종 이상의 치료제와 함께 (제약 조합물) 투여될 수 있다. 예를 들어, 다른 면역조절성 또는 소염성 물질과 함께 사용하는 경우에, 예를 들어 사이클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 그의 면역억제성 유사체, 예컨대 사이클로스포린 A (CsA), 사이클로스포린 G, FK-506, 라파마이신, 또는 그에 필적하는 화합물, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 마이코페놀산, 마이코페놀레이트 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제성 항체, 특히 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 또는 이들의 리간드에 대한 모노클로날 항체, 또는 CTLA4Ig와 같은 여타 면역조절성 화합물과 조합하여 사용하는 경우에 상승 효과가 발생할 수 있다. 본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 병용-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 병용-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료할 병태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명은 또한 a) 본원에 기재된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물인 제1 작용제, 및 b) 1종 이상의 병용-제제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 그의 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
일반적으로, 화학식 1을 갖는 화합물은 하기 반응식 1 내지 9에 기재된 합성 방법론 중 어느 하나에 따라 제조될 수 있다. 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시 기)가 최종 생성물에 필요한 경우, 이들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해 이들 관능기가 보호될 수 있다. 통상의 보호기가 표준 실무에 따라 사용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참고함). 기재된 합성 방법론에 사용하기에 적합한 이탈기에는 할로겐 이탈기 (예를 들어, 클로로 또는 브로모) 및 당업자의 지식 내에 있는 통상의 다른 이탈기가 포함된다.
<반응식 1>
Figure pct00025
a) ZnCN, Pd(PPh3)4, DMF, △; b) CH3CSNH2, HCl, DMF, △; c) LiOH H2O2; d) ClCH2CO2Me, EtOH, △; e) LiOH, THF:MeOH:H2O
X는 이탈기이고,
R1, R2 및 R3은 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 2>
Figure pct00026
Y는 S 또는 O이고,
X는 이탈기이고,
R1, R2, R3 및 R7은 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 3>
Figure pct00027
a) EDCI, HOBT, NH4OH, DMF; b) 라웨슨 시약(Lawesson's Reagent), △, THF; c) ClCH2CO2Me, EtOH, △; d) LiOH, THF:MeOH:H2O
R1, R2 및 R3은 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 4>
Figure pct00028
a) EDCI, HOBT, NH4OH, DMF; b) ClCH2CO2Me, △; c) LiOH, THF:MeOH:H2O
R1, R2 및 R3은 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 5>
Figure pct00029
a) NH2OH*HCl, K2CO3, EtOH; b) NCS, DMF, △; c) 3-부틴-1-올, Et3N, CH2Cl2; d) 데스-마틴(Dess-Martin), CH2Cl2; e) 2-메틸-2-부텐, 아염소산나트륨, NaPO4H2*H2O
R1, R2 및 R3은 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 6>
Figure pct00030
a) 스티렌, Pd2(dba)3, [(t-Bu)3PH]BF4, Cy2NMe, 디옥산, △; b) O2, CH2Cl2; c) DAST, CH2Cl2, MeOH; d) LiOH, THF:MeOH:H2O
Y는 O 또는 S이고,
X는 이탈기이고,
R1 및 R2는 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 7>
Figure pct00031
a) ClCH2OCH2CO2Me, DIEA, CH2Cl2; b) 아세트산나트륨, EtOH, △; c) LiOH, THF:MeOH:H2O
R1, R2 및 R3은 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 8>
Figure pct00032
a) HCl, 디옥산, △; b) 데스-마틴 페리오디난, CH2Cl2;
c) 2-메틸-2-부텐, 아염소산나트륨, NaPO4H2 * H2O, THF, t-BuOH
R1, R2 및 R3은 상기에 기재된 바와 같음
<반응식 9>
Figure pct00033
a) EtOH, △; b) KCN, K2CO3, DMSO; c) NaN3, NH4Cl, DMF, △
R1, R2 및 R3은 상기에 기재된 바와 같음
본 발명의 화합물 (이들의 염을 포함함)은 또한 수화물의 형태로 수득가능하거나, 또는 이들의 결정은 예를 들어, 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함). 염은 보통, 예를 들어 적합한 염기성 작용제, 예를 들어 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 히드로겐카르보네이트 또는 알칼리 금속 히드록시드 (예컨대, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨)로 처리하여, 유리 형태의 화합물로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여, 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다. 유리 형태의 신규한 화합물과 이들의 염 형태의 화합물 (예를 들어, 신규한 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 이들의 염을 포함함) 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 유리 화합물에 대한 모든 지칭은 적절하게, 상응하는 염으로도 지칭되는 것으로 이해되어야 한다.
염-형성 기를 포함하는 본 발명의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A의 화합물의 산 부가염은, 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 1, 1A, 1B, 2 또는 2A의 화합물로부터 유기 또는 무기산과의 산 부가염으로서 형성될 수 있다.
적합한 무기산에는 할로겐산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기산에는 카르복실산, 인산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 사이클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-사이클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자산, 예컨대 아스코르브산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 단리 또는 정제의 목적을 위해서, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트을 사용하는 것이 또한 가능하다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용된다 (제약 제제의 형태로 적용가능함).
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중 0 내지 80 ℃에서 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리함으로써 본 발명의 화합물의 N-옥시드로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자들에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다 (추가의 상세한 사항은, 예를 들어 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985)]를 참고함). 예를 들어, 적절한 전구약물은 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자들에게 공지된 수단으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 이들의 제거에 적용가능한 기술에 대한 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 발견할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 이들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할은, 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질체 유도체를 사용하거나, 또는 해리가능한 복합체 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염)를 사용하여 수행될 수 있다. 부분입체이성질체는 독특한 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이러한 차이점을 이용함으로써 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 분별 결정화, 크로마토그래피에 의해, 또는 용해도의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실시 수단에 의해 분할제와 함께 회수된다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체를 분할하기 위해 적용가능한 기술의 보다 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 발견할 수 있다.
요컨대, 본 발명의 화합물은 실시예에 기재된 방법; 및
(a) 임의로 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 것;
(b) 임의로 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환시키는 것;
(c) 임의로 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용되는 N-옥시드로 전환시키는 것;
(d) 임의로 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 이의 산화되지 않은 형태로 전환시키는 것;
(e) 임의로 이성질체 혼합물로부터 본 발명의 화합물의 개별 이성질체를 분할하는 것;
(f) 임의로 유도체화되지 않은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 전구약물 유도체로 전환시키는 것; 및
(g) 임의로 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 이의 유도체화되지 않은 형태로 전환시키는 것
에 의해 제조될 수 있다.
출발 물질의 제조가 특별하게 기재되지 않는 한, 화합물은 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법 또는 하기 실시예에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있다. 당업자는, 상기 변환이 본 발명의 화합물의 제조 방법을 대표할 뿐이며, 여타 널리 공지되어 있는 방법이 유사하게 이용될 수 있다는 것을 인식하고 있을 것이다. 본 발명은 또한 하기에 의해 그리고 본 발명의 화합물의 제법을 설명하는 실시예에 의해 제한 없이 예시된다.
실시예 1
메틸 2-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00034
밀봉된 바이알에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (60 mg, 0.22 mmol), 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (33 mg, 0.22 mmol) 및 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 180℃의 전자레인지에서 10분 동안 교반한 후, 휘발성 시약을 감압 하에 제거하였다. 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0％-35％의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 2
2-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00035
바이알에 메틸 2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)아세테이트 (78 mg, 0.22 mmol), LiOH?H2O (26 mg, 0.66 mmol) 및 THF:MeOH:H2O (10:1:10, 1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 이어서 10％ 시트르산으로 켄칭시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 휘발성 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 3
메틸 2-(3-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)아세테이트
Figure pct00036
바이알에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈아미드옥심 (500 mg, 1.84 mmol), DIPEA (641 ㎕, 3.86 mmol) 및 CH2Cl2 (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 빙/수조에서 0℃로 냉각시켰다. 10분 동안 침지시킨 후, 메틸 말로닐 클로라이드 (236 ㎕, 2.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 냉각 배쓰로부터 꺼내고, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc, 10％ 시트르산 및 염수를 사용한 표준 수성 산성 후처리를 수행하였다. 휘발성 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 디옥산 (3 mL)에 용해시키고, 촉매 TBAF를 전자레인지 용기에 있는 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 150℃로 가열하였다. 상온으로 냉각시키면서, 휘발성 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 4
메틸 2-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세테이트
Figure pct00037
아르곤 하에서 밀봉된 바이알에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (70 mg, 0.27 mmol) 및 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (123 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 2시간 동안 잘 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0％-35％의 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 5
메틸 2-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 옥사졸 -2-일)아세테이트
Figure pct00038
아르곤 하에서 밀봉된 바이알에 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에타논 (50 mg, 0.15 mmol) 및 메틸 말로네이트 모노아미드 (52 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 2시간 동안 잘 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 0％-35％의 EtOAc/헥산 구배에서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 6
2-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00039
실시예 2에 기재된 방법에 따라 메틸 2-(2-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-4-일)아세테이트 (실시예 4)로부터 실시예 6을 제조하였다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 7
2-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 ) 옥사졸 -2-일)아세트산
Figure pct00040
실시예 2에 기재된 방법에 따라 메틸 2-(4-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-일)아세테이트 (실시예 5)로부터 실시예 7을 제조하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 8
2-(2-(3- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00041
실시예 8을, 3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 시작하여 반응식 1에 따라 제조하였다. 100 mL의 플라스크에 3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (2 g, 9.7 mmol), 티오아세트아미드 (1.9 g, 3.9 mmol), 4N HCl (9.2 mL, 36.9 mL) 및 DMF (20 mL)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 포화 NaHCO3로 희석하였다. 모든 휘발성 물질을 제거한 후, 표준 DMF 유기 후처리에 의해 황색빛 고체로서 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤조티오아미드를 수득하였다. 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5％-45％의 EtOAc/헥산 구배)를 통해 정제하였다. 원하는 티오아미드 (100 mg, 0.42 mmol)를 실시예 1의 합성에서 기재된 바와 같이 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (63 mg, 0.42 mmol)와 반응시켜 원하는 티아졸을 수득하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 9
2-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-5- 메틸티아졸 -2-일)아세트산
Figure pct00042
밀봉된 바이알에 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-브로모-프로판-1-온 (70 mg, 0.20 mmol), 에틸-3-아미노-2-티옥시프로포노에이트 (29 mg, 0.20 mmol) 및 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 180℃의 전자레인지에서 10분 동안 교반한 후, 휘발성 시약을 감압 하에 제거하였다. 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0％-35％의 EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 에틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 10
2-(2-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00043
실시예 8에서 기재된 합성에 따라 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤조니트릴로 실시예 10을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 11
2-(4-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )-5- 메틸옥사졸 -2-일)아세트산
Figure pct00044
실시예 5에서 기재된 합성에 따라 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-브로모-프로판-1-온 (70 mg, 0.20 mmol) 및 메틸 말로네이트 모노아미드 (70 mg, 0.6 mmol)로부터 실시예 11을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 12
2-(4-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -2-일)아세트산
Figure pct00045
실시예 5에 기재된 합성에 따라 2-브로모-1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-에타논 (200 mg, 0.70 mmol) 및 메틸 말로네이트 모노아미드 (246 mg, 2.1 mmol)로부터 실시예 12를 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 13
2-(4-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-2-일)아세트산
Figure pct00046
실시예 9에서 기재된 합성에 따라 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-브로모-프로판-1-온 (70 mg, 0.20 mmol) 및 에틸-3-아미노-2-티옥시프로포노에이트 (29 mg, 0.20 mmol)로부터 실시예 13을 제조하였다. 에틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 14
2-(2-(3- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00047
실시예 1에서 기재된 합성에 따라 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-티오벤즈아미드 (70 mg, 0.30 mmol) 및 메틸 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (45 mg, 0.3 mmol)로부터 실시예 14를 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 15
2-(2-(3- 메톡시 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00048
밀봉된 바이알에 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤조산 (1.1 g, 5.0 mmol), HOBt (810 mg, 6.0 mmol), EDCI (1.0 g, 5.5 mmol) 및 DMF (12 mL)를 첨가하였다. 반응물을 아르곤 하에서 1시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 NH4OH (수성) (3 mL)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반되도록 하였다. 완결 후, 반응물을 10％ 시트르산으로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 원하는 3-메톡시-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드를 수득하였고, 이어서 이 화합물을 다음 단계에서 조질의 상태로 사용하였다. 상기 아미드 (150 mg, 0.68 mmol)를 실시예 4의 합성에 따라 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (86 mg, 0.57 mmol)와 반응시켰다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 16
2-(2-(3,5- 비스(트리플루오로메틸)페닐 )티아졸-4-일)-2- 히드록시아세트산
Figure pct00049
밀봉된 바이알에 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조티오아미드 (150 mg, 0.55 mmol), 1-아세톡시-3-클로로아세톤 (83 mg, 0.55 mmol) 및 에탄올 (1 mL)을 첨가하였다. 180℃의 전자레인지에서 10분 동안 교반한 후, 휘발성 시약을 감압 하에 제거하였다. 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5％-45％의 EtOAc/헥산)를 통해 정제하여 원하는 아세탈 및 알콜의 혼합물을 수득하였다. 아세탈을 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시키고, 생성된 알콜을 이전 단계로부터의 알콜과 합하였다.
밀봉된 바이알에 상기 알콜 (50 mg, 0.15 mmol), 데스-마틴 페리오디난 (76 mg, 0.18 mmol) 및 CH2Cl2 (1 mL)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 완결 후, 반응물을 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 추가의 10분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, CH2Cl2를 감압 하에 제거하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 알데히드를 수득하였고, 이 알데히드를 다음 단계에서 조질의 상태로 사용하였다. H2O 중 KCN의 용액을 교반 중인 THF 중 알데히드의 용액에 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 THF를 감압 하에 제거하였다. 생성된 슬러리에 진한 HCl (1 mL)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 완결 후, 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하고, H2O, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 17
2-(2-(4- 메틸 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00050
실시예 8에서 기재된 합성에 따라 4-메틸-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 실시예 17을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 18
2-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00051
실시예 8에서 기재된 합성에 따라 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 실시예 18을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 19
2-(2-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00052
실시예 4에서 기재된 합성에 따라 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (75 mg, 0.36 mmol) 및 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (1.26 ㎕, 1.09 mmol)로부터 실시예 19를 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 20
2-(2-(3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00053
실시예 8에서 기재된 합성에 따라 3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 실시예 20을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 21
2-(2-(2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00054
실시예 8에서 기재된 합성에 따라 2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴로부터 실시예 21을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 22
2-(2-(2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00055
실시예 15에서 기재된 합성에 따라 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤조산으로부터 실시예 22를 제조하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 23
2-(2-(4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00056
실시예 4에서 기재된 합성에 따라 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (100 mg, 0.5 mmol) 및 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (226 mg, 1.5 mmol)로부터 실시예 23을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 24
2-(2-(4- 플루오로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00057
실시예 4에서 기재된 합성에 따라 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (103 mg, 0.5 mmol) 및 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (226 mg, 1.5 mmol)로부터 실시예 24를 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 25
2-(3-(4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이속사졸 -5-일)아세트산
Figure pct00058
밀봉된 바이알에 4-클로로-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (1 g, 4.79 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (666 mg, 9.59 mmol), 탄산칼륨 (1.3 g, 9.59 mmol) 및 EtOH (8 mL)를 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 H2O로 희석하고, 10％ 시트르산으로 pH를 조정하여 pH 약 6 내지 7이 되게 하였다. 이어서, 수성층을 EtOAc로 추출하고, H2O로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체 옥심을 여과하고, 헥산:CH2Cl2 (10:1)로 세척하고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
교반 중인 DMF (1 mL) 중 옥심 (400 mg, 1.79 mmol)의 용액에 0℃에서 N-클로로숙신이미드 (239 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 45분 동안 교반하고, 이어서 상온으로 냉각시키고, H2O로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, H2O (3x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
교반 중인 CH2Cl2 중 옥심 클로라이드 (338 mg, 1.31 mmol) 및 3-부틴-1-올 (99 ㎕, 1.31 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (183 ㎕, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 밤새 교반하였다. 완결 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기물을 합하고, H2O로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, CH2Cl2 (4 mL) 중 생성된 알콜 (175 mg, 0.343 mmol)의 용액에 데스-마르틴 페리오디난 (174 mg, 0.411 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 이 반응물을 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 상온에서 추가의 5분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x)로 세척하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다.
이어서, H2O (0.3 mL) 중 아염소산나트륨 (195 mg, 2.15 mmol)의 용액을 THF (1 mL) 중 이전에 수득한 알데히드 (78 mg, 0.269 mmol), 나트륨 이수소 포스페이트 일수화물 (297 mg, 2.15 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (0.5 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 이어서 10％ 시트르산으로 켄칭시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 원하는 이속사졸을 수득하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 26
2-(2-(4- 메톡시 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00059
바이알에 4-메톡시-3-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (219 mg, 1.0 mmol) 및 라웨슨 시약 (Lawesson's Reagent) (425 mg, 1.05 mmol) 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 90℃의 전자레인지에서 15분 동안 교반한 후, 표준 수성 후처리를 수행하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5％-50％의 EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다. 실시예 1에서 기재된 합성에 따라 티오아미드 (60 mg, 0.25 mmol)를 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (38 mg, 0.25 mmol)와 반응시켰다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 27
2-(2-(2- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00060
실시예 15 및 26에서 기재된 합성에 따라 2-클로로-3-트리플루오로메틸-벤조산으로부터 실시예 27을 제조하였다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 28
2-(2-(3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00061
실시예 26에서 기재된 합성에 따라 3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 28을 제조하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 29
2-(2-(3,4- 디플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00062
실시예 4에서 기재된 합성에 따라 3,4-디플루오로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (225 mg, 1.0 mmol) 및 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (452 mg, 3.0 mmol)로부터 실시예 29를 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에서 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 30
2-(2-(3,4- 디플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00063
실시예 15 및 26에서 기재된 합성에 따라 3,4-디플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조산으로부터 실시예 30을 제조하였다. 생성물을 EtOH/H2O로부터 재결정화시켰다.
실시예 31
메틸 2-(2-(3-( 디플루오로메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세테이트
Figure pct00064
밀봉된 바이알에 [2-(3-브로모-5-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르 (1.2 g, 3.16 mmol), 스티렌 (542 ㎕, 4.73 mmol), Pd2(dba)3 (43 mg, 0.047 mmol), [(t-Bu)3PH]BF4 (28 mg, 0.095 mmol), N,N-디시클로헥실메틸아민 (738 ㎕, 3.48 mmol) 및 디옥산 (5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 2시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 생성된 알킨을 CH2Cl2에 용해시키고, 15분 동안 오존 하에 교반하고, 이어서 디메틸 술파이드 및 포화 나트륨 술파이트 (수성)로 켄칭시키고, 상온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 (3:1의 헥산/EtOAc)로 정제하여 [2-(3-포르밀-5-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다.
DAST를 아르곤 하의 0℃에서 교반 중인 CH2Cl2 중 알데히드의 용액에 적가하였다. MeOH을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 32
2-(2-(3-( 디플루오로메틸 )-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )티아졸-4-일)아세트산
Figure pct00065
실시예 2의 합성에 따라 메틸 에스테르 (실시예 31)로부터 실시예 32를 제조하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 33
4-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-2- 카르복실산
Figure pct00066
실시예 1의 합성에 따라 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-브로모-에타논 (1 g, 2.9 mmol) 및 2,2-디메틸-프로피온산 티오카르바모일메틸 에스테르 (508 mg, 2.9 mmol)로부터 실시예 33을 제조하였다. 생성된 피볼레이트 에스테르 (1.19 g, 2.9 mmol)를 디옥산 중의 3N HCl (7 mL) 및 디옥산 (3 mL)에서 20시간 동안 환류시켰다. 완결 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고, H2O로 희석하고, 수성층을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 알콜 (850 mg, 2.6 mmol)을 데스-마르틴 페리오디난 (1.3 g, 3.1 mmol) 및 CH2Cl2와 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응물을 포화 Na2S2O3 및 포화 NaHCO3로 켄칭시키고, 상온에서 추가의 5분 동안 교반하였다. 수성층을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다.
생성된 알데히드 (70 mg, 0.22 mmol)를, 실시예 25의 단계 5에 기재된 합성에 따라 2-메틸-2-부텐, NaClO2, KH2PO4, t-BuOH, THF 및 H2O를 사용하여 산화시켰다. 최종 산을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 34
5-[2-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 일메틸 ]-2H- 테트라졸
Figure pct00067
실시예 34를, 실시예 1의 합성에 따라 3,5-비스-트리플루오로메틸-티오벤즈아미드 (273 mg, 1.0 mmol) 및 1,3-디클로로아세톤 (140 mg, 1.1 mmol)으로부터 우선 제조하였다. 생성된 α-클로로 티아졸을 실리카 겔 크로마토그래피 (0％-40％의 EtOAc/헥산)를 통해 정제하였다. 밀봉된 바이알에 클로라이드 (345 mg, 1.0 mmol), KCN (195 mg, 3.0 mmol), K2CO3 (10％) 및 DMSO (5 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 상온에서 교반한 후, 이 반응물을 H2O에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기물을 합하고, H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이어서, 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (0％-40％의 EtOAc/헥산)로 정제하였다. 이어서, 생성된 니트릴 (34 mg, 0.1 mmol)을 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 나트륨 아지드 (33 mg, 0.5 mmol) 및 염화암모늄 (27 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃의 밀봉된 반응 용기에서 밤새 교반하였다. 완결 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 35
5-[2-(4- 클로로 -3- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-티아졸-4- 일메틸 ]-2H- 테트라졸
Figure pct00068
실시예 34의 합성에 따라 4-클로로-3-트리플루오로메틸-티오벤즈아미드 및 1,3-디클로로아세톤으로부터 실시예 35를 제조하였다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 36
2-(2-(2- 클로로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00069
2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤조니트릴 (550 mg, 2.68 mmol)을 4N NaOH (3 mL) 및 THF (6 mL)에 용해시키고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 완결 후, 반응물을 상온으로 냉각시키고, 10％ 시트르산으로 희석하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 10％ 시트르산 (2x) 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (3:2의 헥산/EtOAc)로 정제하였다. 생성된 2-클로로-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드 (100 mg, 0.447 mmol)를, 실시예 4에 기재된 합성에 따라 메틸-4-클로로아세토아세테이트 (300 mg, 1.34 mmol)와 반응시켰다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 37
2-(2-(3- 브로모 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 옥사졸 -4-일)아세트산
Figure pct00070
실시예 4에 기재된 합성에 따라 3-브로모-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드로부터 실시예 37을 제조하였다. 메틸 에스테르를 실시예 2의 합성에 기재된 바와 같이 비누화시켰다. 유기층 잔류물을 DMSO에 용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC를 통해 반응 혼합물로부터 정제하였다.
실시예 38
RBP4 를 조정하는 화합물의 효율 시험
RBP4에 대한 시험 화합물의 결합 친화도를 측정하기 위해, 균일 시간 분해 형광 (HTRF) 분석을 개발하였다. 이러한 분석은 알려진 RBP4 리간드 레티놀과 RBP4의 상호작용을 측정하는 경쟁 실험이었다. Cy5-표지 레티놀을 10 nM 바이오틴-표지 RBP4 단백질 및 스트렙타비딘-유로피움 크립테이트 (streptavidin-Europium cryptate) (1 nM)와 함께 인큐베이션시켰다. 시험 또는 대조 화합물을 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. HTRF 신호를, 665 nM 및 620 nM에서의 발광을 모니터링함으로써 측정하였다. 665 nM 신호와 620 nM 신호 사이의 비율을 이용하여 RBP4에 대한 Cy5-레티놀의 결합을 측정하였다. RBP4로부터 Cy5-레티놀을 제거하는 시험 또는 대조 화합물의 능력을 이용하여 RBP4에 대한 이들 화합물의 능력을 측정하였다.
본 발명의 실시예의 화합물들을 표 1에 요약하였다.
표 1
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
분석
RBP4-결합 분석에 근거한 TR-FRET의 개발을 위해, 레티노산 (RA)의 카르복시-기를 짧은 PEG 스페이서에 의해 분리된 Cy5-형광단에 부착되도록 유도체화시켜 RA-PEG-Cy5를 생성하였다. 이것의 담체 단백질에 대한 RA-PEG-Cy5의 결합을 모니터링하기 위해, RBP4를 바이오티닐화시키고, 스트렙타비딘-유로피움 킬레이트 접합체 (SA-Eu)와 함께 사전 인큐베이션시켰다. RA-Cy5가 RBP4-바이오틴/SA-Eu 복합체에 결합했을 때, 대략 330 nm의 UV 광으로 Eu-킬레이트를 여기시키면, 620 nm에서의 발광, Cy5로의 에너지 이동, 및 665 nm에서의 Cy5에 의한 후속 발광이 초래된다. 따라서, 665 nm에서의 발광, 또는 별법으로, 665 nm 및 620 nm에서 발광된 빛의 비율은 RBP4-Eu에 결합한 RA-PEG-Cy5에 대한 직접적인 측정치이다.
RBP4로부터 레티놀 또는 레티노산을 제거할 뿐만 아니라 RBP4-TTR 상호작용을 붕괴시키는 화합물을 확인하기 위해, 제2의 SPR 기반 분석을 개발하였다. 이를 위해, 바이오티닐화 TTR을 스테렙타비딘 코팅 바이오센서 칩에 로딩하고, RBP4 용액을 시험 화합물 또는 DMSO의 단독 존재 하에 다양한 농도로 고정화된 TTR 상으로 통과시켰다.
황반 변성의 치료를 위한 화합물의 효능 시험
사전-시험을 위해서, 모든 인간 환자들은 플루오레세인 혈관촬영, 시력, 전기생리학 파라미터 및 생화학 및 유동학 파라미터의 측정을 비롯한, 일상적인 안과 검사를 수행하였다. 포함 기준은 적어도 하나의 눈에서 20/160 내지 20/32의 시력, 및 드루젠, 원형위축증, 색소 응괴, 색소 상피 박리 또는 망막 하의 신혈관화와 같은 AMD의 신호가 있다. 임신을 하거나 활발히 모유-수유 중인 어린이 환자는 본 연구로부터 제외시켰다.
황반 변성으로 진단받거나, 눈에서 A2E, 지방갈색소 또는 드루젠의 형성이 진행 중인 2백명의 인간 환자들을 약 100명의 대조군 환자 및 100명의 실험군 환자로 나누었다. 본 발명의 화합물을 실험군에게 매일 투여하였다. 본 발명의 화합물을 실험군에게 투여한 것과 동일한 요법으로 위약을 대조군에게 투여하였다. 환자에 대한 본 발명의 화합물 또는 위약의 투여는 황반 변성의 발전 또는 재발을 억제하는데 효과적인 양으로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있었다. 효과적인 투여량은 하루에 3회까지 약 1 내지 4000 mg/m2의 범위였다.
대조군 및 실험군 둘 모두에서 황반 변성의 진행을 측정하기 위한 하나의 방법은 라인 평가 및 강제선택법 (문헌 [Ferris et al., Am J Ophthalmol., 94:97-98 (1982)])을 사용하여 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구 (ETDRS) 차트 (라이트하우스, 롱 아일랜드, 뉴욕 (Lighthouse, Long Island, NY))에 의해 측정된 바와 같은 최대 교정 시력이었다. 시력을 logMAIR로 기록하였다. ETDRS 차트에서의 하나의 라인의 변화는 0.1 1ogMAR과 동등했다. 대조군 및 실험군 둘 모두에서의 황반 변성의 진행을 측정하기 위한 추가의 전형적인 방법에는 시야 검사 (험프리 (Humphrey) 시야 검사를 포함하나, 이에 한정되지 않음)의 이용, 및 환자의 눈에서 N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민, 디히드로-N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜에탄올아민, N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜에탄올아민, 디히드로-N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 및/또는 N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민의 자가형광 또는 흡수 스펙트럼을 측정/모니터링하는 것이 포함된다. 자가형광을, 공초점 스캐닝 레이저 검안경을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 장비를 사용하여 측정하였다. 문헌 [Bindewald et al., Am. J. Ophthalmol., 137:556-8 (2004)]을 참조하였다.
대조군 및 실험군 둘 모두에서의 황반 변성의 진행을 측정하기 위한 추가의 방법으로는 안저촬영, 하이델베르크 망막 혈관촬영 (Heidelberg retina angiograph) (또는 별법으로, 문헌 [Hammer et al., Opthalmologe 2004 Apr. 7] [특허 전 전자출판 상태]에 기재된 기술)을 이용한 시간 경과에 따른 자가형광에서의 변화 관찰, 및 기준선, 3, 6, 9 및 12 개월 (추적 방문 조사)에서의 플루오레세인 혈관촬영이 있다.
형태 변화의 기록에는 (a) 드루젠의 크기, 특성 및 분포; (b) 맥락막의 신혈관화의 발전 및 진행; (c) 다른 간격의 안저 변화 또는 기형; (d) 독서 속도 및/또는 독서의 정확성; (e) 암점 크기; 또는 (f) 지도형 위축 병변의 크기 및 갯수에서의 변화가 포함된다. 또한, 암슬러 그리드 시험 (Amsler Grid Test) 및 색 검사를 선택적으로 진행하였다.
약물이 투여되는 동안 시력 향상을 통계적으로 평가하기 위해, 조사자들은 ETDRS (LogMAR) 차트 및 표준화된 굴절 및 시력 프로토콜을 이용하였다. 이용가능한 치료 후 일정 간격의 방문을 통한, 기준선으로부터의 평균 ETDRS (LogMAR) 최고 교정시력 (BCVA)의 평가는 통계적 시력 향상을 측정하는 데에 도움을 줄 수 있었다. 대조군 및 실험군 사이의 ANOVA (군 사이의 변량 분석)를 평가하기 위해, 이용가능한 치료 후 일정 간격의 방문을 통한, 기준선으로부터의 ETDRS (LogMAR) 시력의 평균 변화를 2-군 ANOVA를 이용하여 비교하였다 (SAS/STAT 소프트웨어 (SAS 인스티튜트 엠씨, 캐리, 놀쓰 캐롤라이나 (SAS Institutes mc, Cary, North Carolina))를 사용한 비정형 공분산으로 반복된 측정치 분석을 수행함). 연구 시작 후의 독성 평가를 그 다음해 동안에는 3개월 마다, 다다음 해에는 4개월 마다, 그리고 그 후에는 6개월 마다 검사하였다.
*****
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 설명의 목적을 위한 것이며, 그것에 대한 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제시될 것이고, 본 출원의 본질 및 범위, 및 첨부된 청구항의 범주 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참조로 포함되었다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물 (단, 상기 화합물은 하기 화학식 1-Q 또는 1-R을 갖지 않음), 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00078

    <화학식 2>
    Figure pct00079

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
    R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 CO2R7이고;
    R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    m은 0 내지 1임]
    <화학식 1-Q>
    Figure pct00080

    <화학식 1-R>
    Figure pct00081

    [상기 식에서,
    R8은 페닐 고리의 6-위치의 할로이고;
    R9는 할로이고;
    각각의 R7'는 H 또는 C1 -6 알킬임]
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이며, 페닐 고리의 임의의 위치에 존재하고;
    R2가 H이고;
    R3, R4, R5, R6, Y1, Y2 및 m이 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1A의 화합물.
    <화학식 1A>
    Figure pct00082

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 할로겐이고;
    R3, R4, R5, R7, Y1, Y2 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같음]
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1B의 화합물.
    <화학식 1B>
    Figure pct00083

    [상기 식에서, R3, R4, R5, R7, Y1, Y2 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같음]
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 S 또는 O이고, Y2가 CR8이고, R8이 H 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y2가 S 또는 O이고, Y1이 CR8이고, R8이 H 또는 C1 -6 알킬인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y1 중 하나가 N이고, 나머지가 O인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2의 화합물.
    <화학식 2A>
    Figure pct00084

    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, Y3 및 Y4는 제1항에서 정의한 바와 같음]
  10. 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물 (단, 상기 화합물은 하기 화학식 1-Q 또는 1-R을 갖지 않음), 또는 그의 생리학상 허용되는 염.
    <화학식 1>
    Figure pct00085

    <화학식 2>
    Figure pct00086

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
    R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 카르복실산 동배체(isostere)이고;
    Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    m은 1임]
    <화학식 1-Q>
    Figure pct00087

    <화학식 1-R>
    Figure pct00088

    [상기 식에서,
    R8은 페닐 고리의 6-위치의 할로이고;
    R9는 할로이고;
    각각의 R7'는 H 또는 C1 -6 알킬임]
  11. 제10항에 있어서, 상기 카르복실산 동배체가
    Figure pct00089

    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 CF3인 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 H인 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H이고, R5가 OH인 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    의 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00095

    의 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 치료 유효량의 제1항 또는 제10항의 화합물 및 생리학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 세포를 유효량의 하기 화학식 1 또는 2를 갖는 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 억제하는 방법.
    <화학식 1>
    Figure pct00096

    <화학식 2>
    Figure pct00097

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
    R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
    R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    m은 0 내지 1임]
  19. 황반 변성 또는 스타가르트 질환(Stargardt's disease)인, 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합에 의해 매개되는 병태를 앓고 있는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 병태를 치료하는 방법.
    <화학식 1>
    Figure pct00098

    <화학식 2>
    Figure pct00099

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
    R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
    R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    m은 0 내지 1임]
  20. 제19항에 있어서, 상기 병태가 연령-관련 황반 변성인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 병태가 위축성 연령-관련 황반 변성인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 상기 병태가 스타가르트 질환인 방법.
  23. 레티놀 결합 단백질 4 (RBP4)에 대한 레티놀 결합을 억제하기 위한, 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 제약 조성물의 용도.
    <화학식 1>
    Figure pct00100

    <화학식 2>
    Figure pct00101

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
    R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
    R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    m은 0 내지 1임]
  24. 황반 변성 또는 스타가르트 질환의 치료용 의약 제조에서의, 하기 화학식 1 또는 2의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용되는 염 또는 그의 제약 조성물의 용도.
    <화학식 1>
    Figure pct00102

    <화학식 2>
    Figure pct00103

    [상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, C1 -6 알콕시, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이되, R1 및 R2 둘 모두가 H는 아니고;
    R3은 C1 -6 할로겐화된 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, OH, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시 또는 C3 -7 카르보사이클릭 고리이거나; 또는 R4 및 R5는 함께 3원 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 CO2R7, 또는 5,6-디히드로-1,4,2-디옥사지닐 이외의 카르복실산 동배체이고;
    R7은 H 또는 C1 -6 알킬이고;
    Y1 및 Y2 중 하나는 S 또는 O이고, 나머지는 CR8 (여기서, R8은 H 또는 C1 -6 알킬임)이고;
    별법으로, Y1 및 Y2 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    Y3 및 Y4 중 하나는 N이고, 나머지는 O이고;
    m은 0 내지 1임]
KR1020117026899A 2009-04-13 2010-04-13 레티놀 결합 단백질 4 (ｒｂｐ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법 KR20120022927A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16872009P 2009-04-13 2009-04-13
US61/168,720 2009-04-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120022927A true KR20120022927A (ko) 2012-03-12

Family

ID=42270010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117026899A KR20120022927A (ko) 2009-04-13 2010-04-13 레티놀 결합 단백질 4 (ｒｂｐ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20120077854A1 (ko)
EP (1) EP2419412A1 (ko)
JP (1) JP2012523461A (ko)
KR (1) KR20120022927A (ko)
CN (1) CN102459203A (ko)
AU (1) AU2010236685A1 (ko)
BR (1) BRPI1014453A2 (ko)
CA (1) CA2758587A1 (ko)
EA (1) EA201101478A1 (ko)
WO (1) WO2010120741A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170067791A (ko) * 2014-10-24 2017-06-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011116123A1 (en) * 2010-03-19 2011-09-22 Irm Llc Tafamidis for the treatment of ophthalmic diseases
US8980924B2 (en) 2010-11-24 2015-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US10273243B2 (en) 2013-03-14 2019-04-30 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
WO2015168286A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use
CN106831617A (zh) * 2017-01-17 2017-06-13 广州市闻皓生物科技有限公司 一种Selinexor中间体的合成工艺
CN113698315A (zh) * 2021-09-03 2021-11-26 内蒙古蓝科生物科技有限公司 一种2-三氟甲基苯甲酰胺的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6660753B2 (en) * 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DK1210344T3 (da) * 1999-08-19 2006-03-06 Nps Pharma Inc Heteropolycykliske forbindelser og anvendelser deraf som metabotrope glutamatreceptorantagonister
JP2006500351A (ja) * 2002-08-13 2006-01-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害剤としてのピリミジン−２，４−ジオン誘導体
CN1859908A (zh) * 2003-10-01 2006-11-08 默克公司 作为s1p受体激动剂的3,5－芳基、杂芳基或环烷基取代的－1,2,4－噁二唑类化合物
CA2581657A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-30 Pfizer Products Inc. Thrombopoietin receptor agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170067791A (ko) * 2014-10-24 2017-06-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2758587A1 (en) 2010-10-21
JP2012523461A (ja) 2012-10-04
WO2010120741A1 (en) 2010-10-21
AU2010236685A1 (en) 2011-12-01
EP2419412A1 (en) 2012-02-22
US20120077854A1 (en) 2012-03-29
CN102459203A (zh) 2012-05-16
BRPI1014453A2 (pt) 2016-04-05
EA201101478A1 (ru) 2012-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20120022927A (ko) 레티놀 결합 단백질 4 (ｒｂｐ4)에 대한 레티놀 결합을 조절하기 위한 조성물 및 방법
AU2016204100B2 (en) Compositions and methods relating to heat shock transcription factor activating compounds and targets thereof
EP2375899B1 (en) Piperidine-containing compounds and use thereof in the treatment of diabetes
JP6795517B2 (ja) ５−芳香族アルキニル基置換ベンズアミド系化合物並びにその製造方法、薬物組成物及び使用
JP6661630B2 (ja) ＲＯＲγｔのモジュレーターとしてのチアゾール
EA018412B1 (ru) Производные изоксазола и их применение в качестве потенциирующих средств для метаботропных глутаматных рецепторов
CA2818215A1 (en) Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
US20220298112A1 (en) N-(PHENYL)-Indole-3-Sulfonamide Derivatives And Related Compounds As GPR17 Modulators For Treating CNS Disorders Such As Multiple Sclerosis
KR20040081123A (ko) 쿠마린 유도체, 이의 제조 방법 및 용도
EA001713B1 (ru) Соединения, полезные для использования в качестве нейрозащитных средств
EP2830608B1 (en) Phenyl-urea and phenyl-carbamate derivatives as inhibitors of protein aggregation
AU2017207991A1 (en) Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
CN108623537B (zh) 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
JP7083133B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤およびその使用
JP2009507899A (ja) 飽和ｏ−複素環により置換されたアルカン酸アミド
JP2022551270A (ja) ミトコンドリア病の治療のためのキノン類似体、ヒドロキノン類似体及びナフトキノン類似体
EP3259256B1 (en) Compounds and methods for inducing browning of white adipose tissue
KR20180053357A (ko) 2,3,4,5-테트라히드로피리딘-6-아민 유도체
CA2989243A1 (en) Heterocyclic compounds with working memory enhancing activity
WO2023288109A1 (en) N-heterocyclyl substituted 2-cyano-3-(naphthalen-2-yl)acrylamide derivatives as fluorophors for detection of amyloid and amyloid-like proteins for diagnosis of neurodegenerative disorders
JP7444458B2 (ja) プリオン病治療薬
JP2001031636A (ja) α−ケトアミド誘導体およびその医薬用途
JP2008156313A (ja) アミロイド疾患の治療およびモニタリングのための薬剤
KR100832750B1 (ko) Ｎ-페닐아마이드 유도체를 함유하는 허혈성 질환의 예방또는 치료용 조성물
JP7017797B2 (ja) 新規なドーパミンｄ３受容体選択的リガンド及びびその調製方法並びに医薬使用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application