CN102459203A - 用于调控视磺醇与视黄醇结合蛋白4(rbp4)结合的组合物和方法 - Google Patents
用于调控视磺醇与视黄醇结合蛋白4(rbp4)结合的组合物和方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及用于调控视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的组合物和方法。具体地讲,本发明提供了式(1)或(2)的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、Y3、Y4和m如上所定义。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2009年4月13日递交的临时申请序号为61/168,720的美国申请的优先权;其被全部引入本文作为参考。
技术领域
本发明涉及用于调控视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的组合物和方法。
背景技术
维生素A及其各种代谢物在生理学中起着各种各样的作用。例如,维生素A缺乏是儿童失明的主要原因。器官和组织如眼睛中维生素A的水平过高也可能在包括黄斑变性在内的许多视网膜疾病中造成失明。年龄相关性黄斑变性或营养不良导致视力的逐渐丧失,并且最终导致中央视觉的严重损害。估计超过一千万的个体患有AMD,并且预期这一数字在接下来的十年中将增至三倍。
维生素A和/或其相关的转运蛋白——视黄醇结合蛋白(RBP)和转甲状腺素蛋白(TTR)的水平异常还与包括代谢紊乱在内的其它一些疾病的表现有关。在I型和II型糖尿病患者中观察到了视黄醇水平异常,但是在正常患者中未观察到。其它疾病包括自发性颅内高压(IIH)和骨相关疾病,包括颈椎病、脊柱骨肥厚和弥漫性特发性骨肥厚(DISH)。此外,维生素A和/或其相关的转运蛋白、特别是TTR也可能在包括阿尔茨海默病和全身性淀粉样变性在内的蛋白错折叠和聚集疾病中起一定作用。
迄今为止,对与视黄醇有关的疾病没有有效的治愈方法,并且仍然需要治疗这些疾病的方法和组合物。
本发明的公开
本发明涉及用于调控视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的组合物和方法。
本发明一方面提供了式(1)或(2)的化合物:
或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R6是CO2R7或除5,6-二氢-1,4,2-二嗪基之外的羧酸等排物;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;
或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;且
m是0-1;
条件是所述化合物不具有式(1-Q)或(1-R):
其中R8是位于苯环6-位上的卤素;
R9是卤素;且
各R7’是H或C1-6烷基。
在一些实施方案中,式(1Q)中的R8是位于苯环2-位上的卤素。
在上面的式(1)或(2)中,R1可以是在苯环任何位置上的取代基,并且可以选自卤素、C1-6烷氧基和任选地被卤素取代的C1-6烷基;且R2可以是H。在一些实例中,R6是CO2R7;且R7是H或C1-6烷基。在另一些实例中,R6是一种羧酸等排物。例如,R6可以是选自下列的羧酸等排物:
在一个实施方案中,本发明提供了式(1A)的化合物:
其中R1和R2是卤素;且
R3、R4、R5、R7、Y1、Y2和m如式(1)中所定义。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(1B)的化合物:
其中R3、R4、R5、R7、Y1、Y2和m如式(1)中所定义。
在上面式(1)、(1A)或(1B)的任何一种中,Y1可以是S或O且Y2是CR8,并且R8是H或C1-6烷基。在另一些实例中,Y2是S或O且Y1是CR8,并且R8是H或C1-6烷基。在另一些实例中,Y1中的一个是N且另一个是O。在另一些实例中,m是1。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(2)的化合物;
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、Y3和Y4如上面所定义。
在上面式(1)、(1A)、(1B)、(2)或(2A)中的任何一种中,R3可以是CF3。在另一些实例中,R4和R5是H。在另一些实例中,R4是H且R5是OH。
在另一个方面,本发明提供了包含式(1)、(1A)、(1B)、(2)或(2A)的化合物和生理学可接受的载体的药物组合物。
在另一个方面,本发明提供了用于抑制细胞中视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的方法,该方法包括使细胞与有效量的式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐接触,从而抑制视黄醇与RBP4结合;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1。
本发明还提供了用于对患有由视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合所介导的情况的个体进行治疗的方法,该方法包括给所述个体施用有效量的式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1;
其中所述情况是黄斑变性或斯塔加特氏病。
此外,本发明还提供了式(1)或(2)的化合物或其生理学可接受的盐或药物组合物用于抑制视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的用途:
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;且
m是0-1。
本发明还提供了式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐或其药物组合物在制备治疗黄斑变性或斯塔加特氏病的药物中的用途
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;且
m是0-1。
在使用本发明化合物的上述方法中,本发明的化合物可单独使用或与用于治疗由视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合介导的情况的第二种治疗剂联用,其中所述情况是黄斑变性或斯塔加特氏病。在一些实例中,该情况是年龄相关性黄斑变性(AMD),特别是干性或萎缩性AMD。
在使用本发明化合物的上述方法中,式(1)、(1A)、(1B)、(2)或(2A)的化合物可被施用于人或动物个体。
定义
“烷基”是指一个基团以及作为其它基团例如卤代烷基和烷氧基的结构元素,并且可以是直链或支链的。本文所用的任选地被取代的烷基、链烯基或炔基可以任选地被卤代(例如,CF3),或者可以具有一个或多个被杂原子如NR、O或S取代或替代的碳(例如,-OCH2CH2O-、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。
本文所用的“碳环”是指一种包含碳原子的饱和或部分不饱和的单环、稠合的二环或桥连的多环,其可任选地被取代,例如被=O取代。碳环的实例非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、亚环丙基、环己酮等。
本文所用的“杂环”如上面的碳环所定义,只是其中一个或多个环碳是杂原子。例如,一个杂环可包含N、O、S、-N=、-S-、-S(O)、-S(O)2-或-NR-,其中R可以是氢、C1-4烷基或保护基团。杂环的实例非限制性地包括吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺环[4.5]癸-8-基等。
如本文所用的那样,任何取代基(例如,CH2)中的H原子包括所有适宜的同位素变型,例如,H、2H和3H。
“等排物”是具有不同分子式但是表现出相同或相似的性质的不同化合物。术语“羧酸等排物”是指虽然具有不同的分子式,但是可模拟羧酸的性质的化合物。适宜的羧酸等排物的实例非限制性地包括以任何化学稳定的氧化态包含CH2、O、S或N的任何组合的5-7员碳环或杂环,其中,所述环结构的任何原子任选地在一个或多个位置上被取代。用于本发明化合物中的特定羧酸等排物非限制性地包括
本发明考虑的其它羧酸等排物包括--SO3H、--SO2HNR8、--PO2(R8)2、--CN、--PO3(R8)2、--OR8、--SR8、--NHCOR8、--N(R8)2、--CON(R8)2、--CONH(O)R8、--CONHNHSO2R8、--COHNSO2R8和-CONR8CN,其中R8是H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、碳环或杂环。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括给单个个体(例如患者)施用所选择的治疗剂,并且意指包括其中活性剂不一定通过相同施用途径施用或不一定同时施用的治疗方案。
本文所用的术语“药物组合”是指通过将活性成分混合或联合获得的产品,并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分例如式(1)的化合物和共施用活性剂以单一实体或剂量的形式被同时施用于一个患者。术语“非固定组合”意指活性成分例如式(1)的化合物和共施用活性剂以独立实体形式在没有特定时间限制的情况下被同时、并行或顺序施用于一个患者,其中所述的施用在患者体内提供了活性成分的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法,例如施用三种或更多种活性成分。
术语“治疗有效量”意指能够在细胞、组织、器官、系统、动物或人体内引起研究者、兽医、医师或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的主题化合物的量。
术语主题化合物的“施用”或“给药”意指给需要治疗的个体提供本发明的化合物或其前体药物。
本文所用的术语“年龄相关性黄斑变性或营养不良”(ARMD)包括ARMD的湿性和干性形式。ARMD的干性形式也被称为萎缩性、非渗出性或玻璃膜疣(drusenoid)(年龄相关性)黄斑变性。ARMD的湿性形式也被称为渗出性或新血管性(年龄相关性)黄斑变性。黄斑营养不良包括斯塔加特氏病,也被称为斯塔加特氏黄斑营养不良或眼底黄色斑点症,其是最常遇到的青少年期发病的黄斑营养不良形式。
实施本发明的方式
本发明涉及用于通过调控视黄醇与视黄醇结合蛋白的结合来治疗与视黄醇有关的疾病的组合物和方法。
本发明一方面提供了式(1)或(2)的化合物:
或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1;
条件是所述化合物不具有式(1-Q)或(1-R):
其中R8是位于苯环6-位上的卤素;
R9是卤素;且
各R7’是H或C1-6烷基。
在一个实施方案中,本发明提供了式(1A)的化合物:
其中R1和R2是卤素;且
R3、R4、R5、R7、Y1、Y2和m如式(1)中所定义。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(1B)的化合物:
其中R3、R4、R5、R7、Y1、Y2和m如式(1)中所定义。
在另一个实施方案中,本发明提供了式(2A)的化合物;
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、Y3和Y4如上面所定义。
在上面各式中,任何不对称碳原子可以以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。因此,该化合物可以以异构体混合物的形式或纯异构体形式存在,例如可以以纯的对映异构体或非对映异构体形式存在。本发明进一步包括本发明化合物可能的互变异构体。
本文所给出的任何结构式也意指表示该化合物未被标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文所给出结构式所描述的结构,只是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可以被混入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。
本发明包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物,例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些化合物。该类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用例如14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、包括药物或底物组织分布测定在内的探测或成像技术,如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射电子计算机断层照相术(SPECT)、或患者的放射性治疗中。在另一些实例中,18F或标记的化合物可用于PET或SPECT研究中。该化合物的同位素变型具有改变化合物的代谢结果和/或在物理性质如疏水性等方面产生微小变化的潜能。这些同位素变型还具有增强功效和安全性、增强生物利用度和半衰期、改变蛋白结合、改变生物学分布、增加活性代谢物的比例和/或降低反应性或毒性代谢物形成的潜能。本发明的同位素标记的化合物及其前体药物通常可通过实施流程或下面所述的实施例和制备例中所公开的操作,通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来进行制备。
药理学和实用性
本发明提供了用于调控视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的组合物和方法。RBP4是一种循环蛋白,其是视黄醇细胞外转运系统的一部分。RBP4在粗面内质网中以载脂蛋白的形式合成,但是直到与视黄醇复合前,其都不能有效从内质网中转移出来。此外,在血清中主要发现了与转甲状腺素蛋白(TTR)结合的RBP4。TTR本身可以与两分子的甲状腺蛋白结合,但是在视黄醛内环境稳定的背景中,认为其在肾中的血浆过滤期间阻止了RBP4的排泄。因此,可以通过改变体内产生或维持的RBP4水平来改变RBP4的活性水平,前者又可以通过改变1)新的RBP4的产生速率、2)RBP4与视黄醇相互作用的能力、3)RBP4与TTR相互作用的能力和4)RBP4的体内半衰期来改变。此外,还可以通过改变RBP4向细胞传递视黄醇的能力从而例如影响视黄醇依赖性信号传导来改变RBP4活性。
本发明还提供了用于治疗由视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合介导的情况的组合物和方法。在一些特定的实施方案中,本发明提供了用于治疗黄斑变性和营养不良的组合物和方法。还考虑用本发明的组合物来治疗由视黄醇与视黄醇结合蛋白(RBP)结合介导的情况,包括与视黄醇水平异常有关的代谢紊乱和与视黄醇相关的其它疾病。
黄斑变性和营养不良
黄斑变性(也被称为视网膜变性)是一种涉及斑点(视网膜的中央部分)变质的眼部疾病。黄斑变性病例的大约85%至90%是“干性”(萎缩性或非新血管性)型的。在干性黄斑变性中,视网膜的变质伴有斑点下小的黄色沉着物(即玻璃膜疣)的形成;此外,RPE中脂褐质的积聚还导致了地图状萎缩。这种现象导致了斑点细线化和变干。由玻璃膜疣造成的视网膜中细线化的位置和数量与中央视觉丧失的量直接相关。视网膜的色素沉着层和覆盖在玻璃膜疣上的光感受器的变性变成萎缩性的并且可能造成中央视觉的缓慢丧失。
在“湿性”黄斑变性中,形成新血管(即,新血管形成)以改善斑点下视网膜组织(负责我们敏锐的中央视觉的视网膜部分)的血液供应。这些新血管容易受到损害并且有时破裂,造成出血和周围组织损伤。新血管形成可导致视力迅速丧失并最终造成视网膜组织的瘢痕化。这种瘢痕组织和血液在视力中产生一种变形的暗区,常常使得眼睛理论上的失明。虽然湿性黄斑变性的发生率仅占全部黄斑变性病例的约10%,但是,在与黄斑变性有关的失明中,其占大约90%。
湿性黄斑变性通常从视力中央区域中的变形开始。直线变成波浪状。许多患有黄斑变性的患者还报告视力模糊和在视野中有白斑。已经把被称为血管内皮生长因子或VEGF的促生长蛋白作为触发这种眼睛中血管异常生长的靶点。这一发现导致了对抑制或阻断VEGF的实验药物的积极研究。一些研究已经表明,可以用抗-VEGF剂阻断和预防异常血管生长。该类抗-VEGF剂中止或抑制了VEGF刺激,从而使得血管生长降低。该类抗-VEGF剂在抗血管生成或阻断VEGF诱导视网膜下血管生长的能力以及阻断血管泄露方面也是成功的。
此外,一些类型的黄斑变性影响儿童、青少年或成人,并且通常被称为早期发病的或青少年型黄斑变性。这些类黄斑变性中的许多都是遗传性的并且被看作黄斑营养不良而非变性。黄斑营养不良的一些实例包括:视锥视杆细胞营养不良、角膜营养不良、Fuch′s营养不良、Sorsby′s黄斑营养不良、贝斯特病和青年性视网膜劈裂症以及斯塔加特氏病。
斯塔加特氏病
斯塔加特氏病是一种表现为儿童时期发作的隐性黄斑变性形式的黄斑营养不良。参见例如,Allikmets等人,Science,277:1805-07(1997)。斯塔加特氏病的临床特征在于中央视觉渐进性丧失和覆盖在斑点上的RPE的渐进性萎缩。人Rim蛋白(RmP)的ABCA4基因突变是斯塔加特氏病的原因。在该病的早期,患者表现出对暗适应的延迟,但是其视杆细胞功能正常。在组织学上,斯塔加特氏病与RPE细胞中脂褐质色素颗粒的沉着有关。
除斯塔加特氏病外,还已经表明ABCA4中的突变参与隐性视网膜色素变性、隐性视锥视杆细胞营养不良和非渗出性的年龄相关性黄斑变性(AMD),参见例如,Lewis等人,Am.J.Hum.Genet.,64:422-34(1999),但是仍然不确定AMD中ABCA4突变的广泛性。见Allikmets,Am.J.Hum.Gen.,67:793-799(2000)。与斯塔加特氏病相似,这些疾病伴有视杆细胞暗适应延迟。在AMD中也明显观察到RPE细胞中的脂褐质沉积,见Kliffen等人,Microsc.Res.Tech.,36:106-22(1997),并且在一些视网膜色素变性和视锥视杆细胞营养不良病例中也明显观察到RPE细胞中的脂褐质沉积。
Travis等人(Annu.Rev.Pharmocol.Toxicol.2007.47:8.1-8.44)展示了破坏RBP4-TTR-维生素A复合物的形成(抑制维生素A通过该复合物从血清向眼睛的转运)的形成和随后A2E水平的降低与眼科疾病、包括AMD和斯塔加特氏病之间的关系。虽然该机理不是实施本发明所需的,但是,RBP4-TTR复合物的破坏导致血浆视黄醇水平降低、视黄醇向眼睛的传递减少和A2E的形成减少。在某些实施方案中,本文所提供的式1和式2的化合物降低了A2E的水平,因此,用破坏RBP4-TTR复合物和降低血浆RBP4水平的该类化合物对AMD或斯塔加特氏病患者进行治疗将降低A2E的形成并进一步防止失明。对于降低视黄醇向眼睛的传递和降低A2E产生而言,由RBP4进行视黄醇的简单置换可能也是有效的。
施用和药物组合物
本发明的化合物通常是通过现有技术已知的常规和可接受的方式,单独或与一种或多种治疗剂联合以治疗有效量来进行施用的。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用化合物的效力以及其它一些因素来广泛变化。表明在约0.03至2.5mg/kg体重的日剂量下一般可全身性获得令人满意的结果。所给出的较大哺乳动物,例如人的日剂量位于约0.5mg至约100mg的范围内,其可被方便施用,例如以高至一天四次的分割剂量或以延迟形式施用。用于口服施用的适宜单位剂量包含约1至50mg活性成分。
本发明的化合物可以以药物组合物形式经由任何常规途径进行施用,特别是肠施用,例如口服施用,例如以片剂或胶囊的形式施用;或者胃肠外施用,例如以可注射溶液或混悬液的形式施用;局部施用,例如以洗剂、凝胶、软膏或霜剂的形式或者以鼻施用形式或栓剂形式施用。
包含游离形式或可药用盐形式的本发明化合物以及至少一种可药用载体或稀释剂的药物组合物可以通过混合、制粒或包衣法,以常规方式制备。例如,口服组合物可以是包含活性成分与下面成分的片剂或明胶胶囊:a)稀释剂,例如,乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸;b)润滑剂,例如,二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇;对于片剂而言,使用c)粘合剂,例如,硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮;和如果需要的话,d)崩解剂,例如,淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物;和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射的组合物可以是含水的等渗溶液或混悬液,并且栓剂可以由脂肪乳或混悬液制得。
该组合物可被灭菌和/或包含助剂,如防腐剂、稳定剂、润湿剂或润滑剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外,它们还可包含其它有治疗价值的物质。用于经皮应用的适宜制剂包括有效量的本发明化合物与载体。载体可包括用于帮助通过主体皮肤的药理学可接受的可吸收溶剂。例如,经皮装置为一种绷带形式,该绷带包含背衬部分、包含所述化合物以及任选的载体的储库、任选的用于在长时期内将所述化合物以受控和预定速率传递到主体皮肤的速率控制屏障、以及用于将该装置固定在皮肤上的工具。也可以使用基质型经皮制剂。用于局部应用例如应用于皮肤和眼睛的适宜制剂可以是现有技术中众所周知的含水溶液、软膏、霜剂或凝胶。该类制剂可包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本发明的化合物可以与一种或多种治疗剂联合(药物组合)以治疗有效量施用。例如,可以与其它免疫调节或抗炎物质产生协同作用,例如,当与下面的物质联合时:环孢菌素、雷帕霉素或子囊霉素、或它们的免疫抑制类似物,例如环孢菌素A(CsA)、环孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或与之相当的化合物、皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、来氟米特、咪唑立宾、麦考酚酸、麦考酚酸莫酯、15-脱氧精胍菌素、免疫抑制的抗体,尤其是白细胞受体例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或其配体的单克隆抗体、或其它免疫调节化合物如CTLA41g。在本发明化合物与其它治疗联合施用的情况中,共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的共同给药类型、所用的特定药物、所治疗的情况等来进行变化。
本发明还提供了包含a)第一种活性剂,其为游离或可药用盐形式的本文所公开的本发明化合物和b)至少一种共给药剂的药物组合,例如药盒。该药盒可包含其施用说明。
用于制备本发明化合物的方法
一般而言,式(1)的化合物可以按照下文流程1-9所述合成方法的任何一种来进行制备。在所述反应中,在终产物中需要反应性官能团,例如羟基、氨基、亚氨基、巯基或羧基的情况中,可以对这些基团进行保护以避免不希望发生的它们对反应的参与。可以根据标准操作来使用常规保护基团(参见例如,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有机化学中的保护基团(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”,John Wiley和Sons,1991)。所述合成方法中使用的适宜离去基团包括卤素离去基团(例如,氯或溴)和本领域技术人员已知的其它常规离去基团。
a)ZnCN,Pd(PPh3)4,DMF,Δ;b)CH3CSNH2,HCl,DMF,Δ;c)LiOHH2O2;d)ClCH2CO2Me,EtOH,Δ;e)LiOH,THF:MeOH:H2O
X是离去基团
R1、R2和R3如上所述
流程1
Y是S或O
X是离去基团
R1、R2、R3和R7如上所述
流程2
a)EDCI,HOBT,NH4OH、DMF;b)Lawesson’s试剂,Δ,THF;c)ClCH2CO2Me,EtOH,Δ;d)LiOH,THF:MeOH:H2O
R1、R2和R3如上所述
流程3
a)EDCI,HOBT,NH4OH、DMF;b)ClCH2CO2Me,Δ;c)LiOH,THF:MeOH:H2O
R1、R2和R3如上所述
流程4
a)NH2OH*HCl,K2CO3,EtOH;b)NCS,DMF,Δ;c)3-丁炔-1-醇,Et3N,CH2Cl2;d)Dess-Martin,CH2Cl2;e)2-甲基-2-丁烯,亚氯酸钠,NaPO4H2*H2O
R1、R2和R3如上所述
流程5
a)苯乙烯,Pd2(dba)3,[(t-Bu)3PH]BF4,Cy2NMe,二恶烷,Δ;b)O2,CH2Cl2;
c)DAST,CH2Cl2,MeOH;d)LiOH,THF:MeOH:H2O
Y是O或S
X是离去基团
R1和R2如上所述
流程6
a)ClCH2OCH2CO2Me,DIEA,CH2Cl2;b)乙酸钠,EtOH,Δ;c)LiOH,THF:MeOH:H2O
R1、R2和R3如上所述
流程7
a)HCl,二恶烷,Δ;b)Dess-Martin Periodinane,CH2Cl2;
c)2-甲基-2-丁烯,亚氯酸钠,NaPO4H2*H2O,THF,t-BuOH
R1、R2和R3如上所述
流程8
a)EtOH,Δ;b)KCN,K2CO3,DMSO;c)NaN3,NH4Cl,DMF,Δ
R1、R2和R3如上所述
流程9
包括其盐在内的本发明化合物也可以以水合物的形式获得,或者它们的结晶可包括例如结晶用的溶剂(以溶剂化物形式存在)。通常可以将盐转化成游离形式的化合物,例如通过用适宜的碱性试剂处理,例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物如碳酸钾或氢氧化钠处理来进行转化。可以通过用适宜的酸(例如盐酸等)处理来将碱加成盐形式的本发明化合物转化成相应的游离酸。由于该游离形式的新化合物与其盐形式的那些化合物(包括可用作中间体,例如用于所述新化合物的纯化或鉴定中的那些化合物)之间的紧密联系,在任何时候涉及游离化合物时,被理解为也酌情涉及相应的盐。
具有成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式制备。因此,式(1)、(1A)、(1B)、(2)或(2A)化合物的酸加成盐可以通过用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理来获得。例如可以用有机或无机酸,由具有碱性氮原子的式(1)、(1A)、(1B)、(2)或(2A)化合物来形成本发明化合物可药用的盐,例如酸加成盐形式的盐。
适宜的无机酸包括但不限于氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸包括但不限于羧酸、磷酸、磺酸或氨基磺酸,例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸,如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷甲酸、金刚烷甲酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸,或其它有机质子酸,如抗坏血酸。对于分离或纯化目的而言,也可使用不可药用的盐,例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用而言,仅使用可药用的盐或游离化合物(在适用的情况中,以药物制剂的形式)。
未被氧化形式的本发明化合物可以通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适宜的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、二恶烷水溶液等)中在0至80℃下处理而由本发明化合物的N-氧化物制得。
本发明化合物的前体药物衍生物可以用本领域技术人员已知的方法来进行制备(例如,进一步的细节见Saulnier等人,(1994),Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985页)。例如,适宜的前体药物可以通过使未衍生化的本发明化合物与适宜的氨基甲酰化试剂(例如,1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯(carbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)反应来制备。
本发明化合物被保护的衍生物可以用本领域技术人员已知的方式来制备。在T.W.Greene,“有机化学中的保护基团(Protecting Groups inOrganic Chemistry)”,第3版,John Wiley and Sons,Inc.,1999中可以找到适于产生保护基团以及将其除去的技术的详细描述。
可以通过使本发明化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物,分离该非对映异构体和回收光学纯的对映异构体来将本发明的化合物制备成其单独的立体异构体形式。对映异构体的拆分可以用本发明化合物的共价的非对映体衍生物来进行,或者可以通过使用可解离的复合体(例如,结晶性的非对映体盐)来进行。非对映异构体具有不同的物理性质(例如,熔点、沸点、溶解度、反应性等),可利用这些不同性容易地对其进行分离。可以通过分级结晶、色谱法或通过以溶解度差异为基础的分离/拆分技术来对该非对映异构体进行分离。然后,用不会导致外消旋的任何实用手段与拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。在Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“对映异构体,外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates和Resolutions)”,John Wiley And Sons,Inc.,1981中可以找到适用于由其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细描述。
总之,本发明的化合物可以用如实施例中所述的方法来制备;并
(a)任选地将本发明化合物转化成可药用的盐;
(b)任选地将本发明化合物的盐形式转化成非盐形式;
(c)任选地将本发明化合物的未被氧化形式转化成可药用的N-氧化物;
(d)任选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化成其未被氧化形式;
(e)任选地由异构体混合物中拆分出本发明化合物的单独异构体;
(f)任选地将未衍生化的本发明化合物转化成可药用的前体药物衍生物;和
(g)任选地将本发明化合物的前体药物衍生物转化成其未衍生化的形式。
在没有对起始材料的制备进行具体描述的情况中,该化合物是已知的或者可以与现有技术已知方法类似地来制备或者可以如下文实施例所公开的那样来制备。本领域技术人员将意识到,上面的转化仅仅是制备本发明化合物方法的代表,同样可以使用其它众所周知的方法。下面用说明本发明化合物制备的实施例对本发明进一步进行非限制性说明。
实施例1
2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
向一个密封的小瓶中加入3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(60mg,0.22mmol)、4-氯乙酰乙酸甲酯(33mg,0.22mmol)和乙醇(1mL)。将其在微波中在180℃下搅拌10分钟后,减压蒸发掉挥发性试剂。将该化合物用硅胶色谱进行纯化(0%-35%乙酸乙酯/己烷),从而得到所需产物。
实施例2
2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
向一个小瓶中加入2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸甲酯(78mg,0.22mmol)、LiOH·H2O(26mg,0.66mmol)和THF:MeOH:H2O(10:1:10,1mL)。将该反应在环境温度下搅拌4小时,然后用10%柠檬酸终止反应并用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并并用H2O、盐水洗涤和用MgSO4干燥。减压除去挥发性有机溶剂。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例3
向一个小瓶中加入3,5-二(三氟甲基)苄胺肟(500mg,1.84mmol)、DIPEA(641μL,3.86mmol)和CH2Cl2(15mL)并将该混合物在冰/水浴上冷却至0℃。在浸没10分钟后,加入甲基丙二酰氯(236μL,2.21mmol),将该反应从冷却浴中取出并在环境温度下搅拌一夜。将该反应用水(10mL)稀释,然后用EtOAc、10%柠檬酸和盐水进行标准含水酸性后处理。减压除去挥发性有机溶剂。将该反应混合物溶解于二恶烷(3mL)中并向位于微波小瓶中的该反应混合物中加入催化量的TBAF。将该反应混合物加热至150℃达10分钟。在冷却至环境温度时,减压除去挥发性有机溶剂。将有机层残余物溶解于DMSO中,并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例4
在氩气下,向一个密封的小瓶中加入3,5-二-三氟甲基-苯甲酰胺(70mg,0.27mmol)和4-氯乙酰乙酸甲酯(123mg,0.82mmol)。在将其在120℃下搅拌2小时后,将该反应冷却至室温并用H2O稀释。然后,将水层用EtOAc萃取(3x)。然后,将有机萃取物合并,用盐水洗涤,用MgSO4干燥并将其减压浓缩。将该化合物用硅胶色谱进行纯化(0%-35%乙酸乙酯/己烷)得到所需产物。
实施例5
在氩气下,向一个密封的小瓶中加入1-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮(50mg,0.15mmol)和丙二酸甲酯单酰胺(52mg,0.45mmol)。将其在120℃下搅拌2小时后,将该反应冷却至室温并用H2O稀释。然后,将水层用EtOAc萃取(3x)。然后,将有机萃取物合并,用盐水洗涤,用MgSO4干燥并将其减压浓缩。将该化合物用硅胶色谱进行纯化,使用0%-35%EtOAc/己烷梯度洗脱得到所需产物。
实施例6
4),根据实施例2所述的方法来进行制备的。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例7
实施例8
2-(2-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例8是根据流程1,用3-氯-5-三氟甲基-苄腈开始来进行制备的。向一个100mL的烧瓶中加入3-氯-5-三氟甲基-苄腈(2g,9.7mmol)、硫代乙酰胺(1.9g,3.9mmol)、4N HCl(9.2mL,36.9mL)和DMF(20mL)。将该反应在95℃下加热一夜。在冷却时,将该反应混合物用水和饱和NaHCO3稀释。在除去所有挥发性物质后,经标准的DMF有机后处理得到淡黄色固体形式的3-氯-5-(三氟甲基)硫代苯甲酰胺。将该化合物用硅胶色谱进行纯化(5%-45%EtOAc/己烷梯度洗脱)。使所需的硫代酰胺(100mg,0.42mmol)与4-氯乙酰乙酸甲酯(63mg,0.42mmol)如实施例1的合成所述的那样进行反应,从而得到所需的噻唑。如实施例2的合成中所述那样将该甲酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例9
2-(4-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基)乙酸
向一个密封的小瓶中加入1-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-丙烷-1-酮(70mg,0.20mmol)、3-氨基-2-硫代丙酸(thioxyproponoate)乙酯(29mg,0.20mmol)和乙醇(1mL)。在将其在微波中在180℃下搅拌10分钟后,减压蒸发掉挥发性试剂。将该化合物用硅胶色谱进行纯化(0%-35%EtOAc/己烷),从而得到所需产物。如实施例2的合成中所述那样将该乙基酯进行皂化。将有机层残余物溶解于DMSO中,并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例10
2-(2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例10是用4-氯-3-(三氟甲基)苄腈根据实施例8所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例11
2-(4-(3,5-二(三氟甲基)苯基)-5-甲基
唑-2-基)乙酸
实施例11是由1-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-丙烷-1-酮(70mg,0.20mmol)和丙二酸甲酯单酰胺(70mg,0.6mmol)根据实施例5所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例12
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)
唑-2-基)乙酸
实施例12是由2-溴-1-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙酮(200mg,0.70mmol)和丙二酸甲酯单酰胺(246mg,2.1mmol)根据实施例5所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例13
2-(4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙酸
实施例13是由1-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-丙烷-1-酮(70mg,0.20mmol)和3-氨基-2-硫代丙酸(thioxyproponoate)乙酯(29mg,0.20mmol)根据实施例9所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该乙基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例14
2-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例14是由3-甲氧基-5-三氟甲基-硫代苯甲酰胺(70mg,0.30mmol)和甲基-4-氯乙酰乙酸甲酯(45mg,0.3mmol)根据实施例1所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例15
2-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)
唑-4-基)乙酸
向一个密封的小瓶中加入3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸(1.1g,5.0mmol)、HOBt(810mg,6.0mmol)、EDCI(1.0g,5.5mmol)和DMF(12mL)。将该反应在氩气下在环境温度下搅拌1小时,然后一次性加入NH4OH(aq)(3mL)。使该反应在环境温度下搅拌一夜。在搅拌结束时,用10%柠檬酸终止反应并用EtOAc萃取。将有机层合并并用H2O和盐水洗涤,用MgSO4干燥,浓缩,从而得到所需的3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胺,然后将该粗品用于下一步。使该酰胺(150mg,0.68mmol)与4-氯乙酰乙酸甲酯(86mg,0.57mmol)根据实施例4的合成进行反应。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例16
2-(2-(3,5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)-2-羟基乙酸
向一个密封的小瓶中加入3,5-二(三氟甲基)硫代苯甲酰胺(150mg,0.55mmol)、1-乙酰氧基-3-氯丙酮(83mg,0.55mmol)和乙醇(1mL)。在将其在微波中在180℃下搅拌10分钟后,减压蒸发掉挥发性试剂。将该化合物用硅胶色谱进行纯化(5%-45%EtOAc/己烷),从而得到所需缩醛和醇的混合物。如实施例2的合成中所述那样将该缩醛进行皂化,将所得醇与得自前一步的醇合并。
向一个密封的小瓶中加入该醇(50mg,0.15mmol)、Dess-MartinPeriodinane(76mg,0.18mmol)和CH2Cl2(1mL)。将该反应在环境温度下搅拌2小时。在搅拌结束时,将该反应用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3终止并将其再搅拌10分钟。然后,减压除去CH2Cl2并将水层用EtOAc萃取。将有机物合并并用H2O和盐水洗涤,然后用MgSO4干燥并减压浓缩,从而得到所需的醛,将该粗品用于下一步。在搅拌的情况下,一次性地将KCN在H2O中的溶液加入到该醛在THF中的溶液中。将该混合物在50℃下搅拌3小时,然后减压除去THF。向所得浆液中加入浓HCl(1mL)并将该反应搅拌30分钟。在搅拌结束时,将该混合物用EtOAc萃取(3x)。然后,将有机层合并并用H2O、盐水洗涤,用MgSO4干燥并减压浓缩。将有机层残余物溶解于DMSO中,并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例17
2-(2-(4-甲基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例17是由4-甲基-3-三氟甲基-苄腈根据实施例8所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例18
2-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例18是由4-氟-3-三氟甲基-苄腈根据实施例8所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例19
实施例19是由3-氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺(75mg,0.36mmol)和4-氯乙酰乙酸甲酯(1.26μL,1.09mmol)根据实施例4所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例20
2-(2-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例20是由3-氟-5-三氟甲基-苄腈根据实施例8所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例21
2-(2-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例21是由2-氯-5-三氟甲基-苄腈根据实施例8所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例22
2-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)
唑-4-基)乙酸
实施例22是由2-氯-3-三氟甲基-苯甲酸根据实施例15所述的合成来进行制备的。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例23
实施例23是由4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg,0.5mmol)和4-氯乙酰乙酸甲酯(226mg,1.5mmol)根据实施例4所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例24
实施例24是由4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰胺(103mg,0.5mmol)和4-氯乙酰乙酸甲酯(226mg,1.5mmol)根据实施例4所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例25
向一个密封的小瓶中加入4-氯-3-三氟甲基-苯甲醛(1g,4.79mmol)、盐酸羟胺(666mg,9.59mmol)、碳酸钾(1.3g,9.59mmol)和EtOH(8mL)。将该反应在环境温度下搅拌4小时,然后用H2O稀释并用10%柠檬酸将pH调至pH约6-7。然后,将水层用EtOAc萃取,用H2O洗涤,用硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得固态肟滤出,用己烷∶CH2Cl2(10∶1)洗涤并将其在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
在0℃下,向搅拌着的该肟(400mg,1.79mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(239mg,1.79mmol)。将该反应在50℃下搅拌45分钟,然后将其冷却至环境温度并用H2O稀释。将水层用EtOAc萃取,用H2O(3x)和盐水洗涤,用硫酸钠干燥并将其减压浓缩。将该粗品在不进行进一步纯化的情况下用于下一步。
在0℃下,向搅拌着的该肟氯化物(338mg,1.31mmol)和3-丁炔-1-醇(99μL,1.31mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入三乙胺(183μL,1.31mmol)。将该反应在环境温度下搅拌一夜。在搅拌结束时,将该反应混合物用H2O稀释并用EtOAc萃取。将有机物合并,用H2O洗涤,用硫酸钠干燥并将其减压浓缩。然后,在0℃下,向所得醇(175mg,0.343mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入Dess-Martin Periodinane(174mg,0.411)。将该反应在环境温度下搅拌2小时,其后,将其用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3终止反应并将其在环境温度下再搅拌5分钟。进行层分离并将水层用CH2Cl2(3x)洗涤。将有机层合并并用盐水洗涤,用硫酸钠干燥并将其减压浓缩。
实施例26
2-(2-(4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
向一个小瓶中加入4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺(219mg,1.0mmol)和Lawesson’s试剂(425mg,1.05mmol)以及THF(5mL)。将该反应在微波中在90℃下搅拌15分钟,然后进行标准的含水后处理。减压除去溶剂并将该化合物用硅胶色谱进行纯化(5%-50%EtOAc/己烷),从而得到所需产物。使该硫代酰胺(60mg,0.25mmol)与4-氯乙酰乙酸甲酯(38mg,0.25mmol)根据实施例1所述的合成进行反应。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例27
2-(2-(2-氯-3-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例27是由2-氯-3-三氟甲基-苯甲酸根据实施例15和26所述的合成来进行制备的。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例28
2-(2-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例28是由3-溴-5-三氟甲基-苯甲酰胺根据实施例26所述的合成来进行制备的。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例29
实施例29是由3,4-二氟-5-三氟甲基-苯甲酰胺(225mg,1.0mmol)和4-氯乙酰乙酸甲酯(452mg,3.0mmol)根据实施例4所述的合成来进行制备的。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例30
2-(2-(3,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例30是由3,4-二氟-5-三氟甲基-苯甲酸根据实施例15和26所述的合成来进行制备的。将产物用EtOH/H2O重结晶。
实施例31
2-(2-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸甲酯
向一个密封的小瓶中加入[2-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯(1.2g,3.16mmol)、苯乙烯(542μL,4.73mmol)、Pd2(dba)3(43mg,0.047mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(28mg,0.095mmol)、N,N-二环己基甲基胺(738μL,3.48mmol)和二恶烷(5mL)。将该反应在95℃下搅拌2小时,冷却至环境温度,用硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。减压除去溶剂,通过硅胶色谱对该反应进行纯化。将所得炔烃溶解于CH2Cl2中并将其在臭氧下搅拌15分钟,然后用二甲基硫醚和饱和亚硫酸钠(含水)终止反应并在环境温度下搅拌一夜。将有机层分离出来,将水层用CH2Cl2进行萃取(3x)。将有机物合并,用H2O和盐水洗涤,用MgSO4干燥并减压浓缩。将该反应液用硅胶色谱进行纯化(3∶1己烷/EtOAc),从而得到[2-(3-甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯。
在0℃下,在氩气下,在搅拌的同时将DAST滴加到该醛在CH2Cl2中的溶液中。加入MeOH,将该反应混合物在环境温度下搅拌2小时,然后用饱和NaHCO3终止反应并用EtOAc萃取。将有机层合并,用饱和NaHCO3洗涤,用MgSO4干燥并减压除去溶剂。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例32
2-(2-(3-(二氟甲基)-5-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)乙酸
实施例32是由甲基酯(实施例31)根据实施例2的合成来进行制备的。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例33
4-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-甲酸
实施例33首先由1-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-2-溴-乙酮(1g,2.9mmol)和2,2-二甲基-丙酸硫代氨基甲酰基甲基酯(508mg,2.9mmol)根据实施例1的合成来进行制备。将所得新戊酸酯(1.19g,2.9mmol)在3N HCl的二恶烷溶液(7mL)和二恶烷(3mL)中回流20小时。在回流结束时,将该反应冷却至环境温度,用H2O稀释并将水层用EtOAc萃取(3x)。将有机层合并,用H2O和盐水洗涤,然后用MgSO4干燥,浓缩。然后,使所得的醇(850mg,2.6mmol)与Dess-Martin Periodinane(1.3g,3.1mmol)和CH2Cl2在环境温度下反应1小时。将该反应用饱和Na2S2O3和饱和NaHCO3终止并将其在环境温度下再搅拌5分钟。将水层用CH2Cl2萃取(3x),将有机物用MgSO4干燥,浓缩。
将所得的醛(70mg,0.22mmol)用2-甲基-2-丁烯、NaClO2、KH2PO4、t-BuOH、THF和H2O根据实施例25的步骤5所述的合成进行氧化。将最终的酸溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例34
5-[2-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2H-四唑
实施例34首先由3,5-二-三氟甲基-硫代苯甲酰胺(273mg,1.0mmol)和1,3-二氯丙酮(140mg,1.1mmol)根据实施例1的合成来进行制备。将所得α-氯噻唑用硅胶色谱进行纯化(0%-40%EtOAc/己烷)。向一个密封的小瓶中加入氯化物(345mg,1.0mmol)、KCN(195mg,3.0mmol)、K2CO3(10%)和DMSO(5mL)。将该反应在环境温度下搅拌一夜,其后,将其倾倒到H2O上并用EtOAc萃取(3x)。将有机物合并,用H2O和盐水洗涤,用MgSO4干燥,浓缩。然后,将产物用硅胶色谱进行纯化(0%-40%EtOAc/己烷)。然后,将所得的腈(34mg,0.1mmol)溶解于DMF(1mL)中。加入叠氮化钠(33mg,0.5mmol)和氯化铵(27mg,0.5mmol)并将该混合物在密封的反应容器中在140℃下搅拌一夜。在搅拌结束时,将该反应冷却至环境温度并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例35
5-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2H-四唑
实施例35由4-氯-3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和1,3-二氯丙酮根据实施例34的合成来进行制备。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例36
将2-氯-5-三氟甲基-苄腈(550mg 2.68mmol)溶解于4N NaOH(3mL)和THF(6mL)中并将其在60℃下加热一夜。在加热结束时,将该反应冷却至环境温度并用10%柠檬酸稀释。将水层用EtOAc萃取,用10%柠檬酸(2x)和盐水洗涤,用MgSO4干燥,减压浓缩并用硅胶色谱进行纯化(3∶2己烷/EtOAc)。使所得的2-氯-5-三氟甲基-苯甲酰胺(100mg,0.447mmol)与4-氯乙酰乙酸甲酯(300mg,1.34mmol)根据实施例4所述的合成来进行反应。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例37
实施例37由3-溴-5-三氟甲基-苯甲酰胺根据实施例4所述的合成来进行制备。如实施例2的合成中所述那样将该甲基酯进行皂化。将有机层残余物溶解于DMSO中并通过制备型HPLC由该反应混合物纯化获得所述产物。
实施例38
化合物调控RBP4的功效测试
为了测定测试化合物对RBP4的亲合力,建立一种均相时间分辨荧光(HTRF)试验。该试验是测量RBP4与已知的RBP4配体视黄醇的相互作用的竞争实验。将Cy5-标记的视黄醇与10nM生物素标记的RBP4蛋白和抗生物素蛋白链菌素-铕穴状化合物(1nM)进行培养。向该反应混合物中加入测试化合物或对照化合物并将其在室温下培养30分钟。通过监测665nM和620nM下的发射来测定HTRF信号。用665nM信号和620nM信号之间的比例来确定Cy5-视黄醇与RBP4的结合。用测试化合物或对照化合物由RBP4置换Cy5-视黄醇的能力来测定其对RBP4的效力。
在表1中对本发明的实例性化合物进行了概述。
表1
试验
为了建立以TR-FRET为基础的RBP4-结合试验,对视黄酸(RA)的羧基进行衍生化以便连接被短的PEG间隔基间隔开的Cy5-荧光团,从而产生RA-PEG-Cy5。为了监测RA-PEG-Cy5与其载体蛋白的结合,将RBP4生物素化并与抗生物素蛋白链菌素-铕螯合物轭合物(SA-Eu)一起预培养。当发生RA-Cy5与RBP4-生物素/SA-Eu复合物的结合时,在330nm附近用UV线对该Eu-螯合物进行激发,导致620nm下的光发射,能量转移到Cy5并且随后由Cy5在665nm下产生光发射。因此,665nm下的光发射或者665nm和620nm下的光发射比例是RA-PEG-Cy5与RBP4-Eu结合的直接量度。
为了鉴别不仅可由RBP4置换视黄醇或视黄酸,而且还可破坏RBP4-TTR相互作用的化合物,建立了一种以SPR为基础的二级测定。为此,将生物素化的TTR负载到抗生物素蛋白链菌素涂布的生物传感器芯片上并使RBP4溶液在存在测试化合物或仅存在DMSO的情况下以不同的浓度流经被固定的TTR。
化合物治疗黄斑变性的功效测试
为了进行预试验,所有的人类患者都经历常规的眼科检查,该检查包括荧光素血管造影术、视敏度测定、电生理学参数和生化及流变学参数。包括标准如下:至少一只眼睛的视敏度位于20/160和20/32之间以及AMD迹象如玻璃膜疣、晕萎缩(areolar atrophy)、色素凝集、色素上皮分离或视网膜下新血管形成。该研究不包括怀孕或积极哺乳孩子的患者。
将被诊断为黄斑变性或在其眼睛中逐渐形成A2E、脂褐质或玻璃膜疣的两百名人类患者分成约100名患者的对照组和100名患者的实验组。每天给实验组施用本发明化合物。以与将本发明化合物施用给实验组的方案相同的方案给对照组施用安慰剂。可以以有效抑制黄斑变性形成或复发的量将本发明化合物或安慰剂口服或胃肠外施用给患者。有效剂量位于约1-4000mg/m2的范围内,最多一天三次。
一种测量对照和实验组中黄斑变性进程的方法是最佳校正视敏度,其通过使用直线评估的早期治疗糖尿病视网膜病研究(Early TreatmentDiabetic Retinopathy Study)(ETDRS)图表(Lighthouse,Long Island,NY)和强迫选择法(Ferris等人,Am J Ophthalmol.,94:97-98(1982))进行测量。以logMAIR为单位记录视敏度。ETDRS图表上一条线的改变等于0.1logMAR。用于测量对照和实验组黄斑变性进程的另一种典型方法包括使用视野检查,包括但不限于Humphrey视野检查,和测量/监测患者眼睛中N-亚视黄基(retinylidene)-磷脂酰基乙醇胺、二氢-N-亚视黄基(retinylidene)-N-视黄基-磷脂酰基乙醇胺、N-亚视黄基(retinylidene)-N-视黄基-磷脂酰基乙醇胺、二氢-N-亚视黄基(retinylidene)-N-视黄基-乙醇胺、和/或N-亚视黄基(retinylidene)-磷脂酰基乙醇胺的自体荧光或吸收光谱。用多种装置测量自体荧光,包括但不限于同焦激光扫描检眼镜。见Bindewald等人,Am.J.Ophthalmol.,137:556-8(2004)。
用于测量对照组和实验组的黄斑变性进展的另一些方法包括照眼底照片、用Heidelberg视网膜血管造影照片观察随着时间的流逝自体荧光的变化(或者,Hammer等人在Opthalmologe 2004年4月7日所述的技术[在专利前电子出版],和在基准以及在第三、六、九和十二个月随访时照荧光素血管造影照片。形态学变化的证据包括(a)玻璃膜疣大小、特征和分布;(b)脉络膜新血管形成的发生和发展;(c)其它区间基底变化或异常;(d)阅读速度和/或阅读敏度;(e)盲点大小;或(f)地图状萎缩性损害的大小和数目方面的变化。此外,任选地进行Amsler Grid Test和颜色测试。
为了评估给药期间统计学上的视力改善,检查者使用ETDRS(LogMAR)图表以及标准化的折射和视敏度方案。在可获得的治疗后间歇访问期间,得自基准的平均ETDRS(LogMAR)最佳校正的视敏度(BCVA)评估可帮助确定统计学上的视觉改善。为了评估对照组和实验组之间的ANOVA(组间方差分析),用两组ANOVA对可获得的治疗后间歇访问期间得自基准的ETDRS(LogMAR)视敏度的平均变化进行比较,用SAS/STAT软件(SAS Institutes mc,Cary,North Carolina)进行使用非结构化协方差的重复测量分析。该研究开始后的毒性评估包括不间断地在随后一年中每隔三个月进行检查,然后在再随后的一年每隔四个月检查和随后每隔六个月检查。
应当清楚的是,本文所述的实施例和实施方案仅仅是为了进行说明,本领域技术人员根据这些实施例和方案可以提出各种修改或变化并且这些修改或变化都被包括在本申请的主旨和范围以及所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有公开物、专利和专利申请都被引入作为参考用于所有目的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.式(1)或(2)的化合物:
或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R6是CO2R7;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1;
条件是所述化合物不具有式(1-Q)或(1-R):
其中R8是位于苯环6-位上的卤素;
R9是卤素;且
各R7’是H或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物,其中所述化合物是式(1)的化合物,
R1是卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,并且位于苯环的任何位置上;
R2是H;且
R3、R4、R5、R6、Y1、Y2和m如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物,其中所述化合物是式(1A)的化合物:
其中R1和R2是卤素;且
R3、R4、R5、R7、Y1、Y2和m如权利要求1中所定义。
4.权利要求1的化合物,其中所述化合物是式(1B)的化合物:
R3、R4、R5、R7、Y1、Y2和m如权利要求1中所定义。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物,其中Y1是S或O且Y2是CR8,并且R8是H或C1-6烷基。
6.权利要求1-4中任意一项的化合物,其中Y2是S或O且Y1是CR8,并且R8是H或C1-6烷基。
7.权利要求1-4中任意一项的化合物,其中Y1中的一个是N且另一个是O。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物,其中m是1。
9.权利要求1的化合物,其中所述化合物是式(2)的化合物;
R1、R2、R3、R4、R5、R7、Y3和Y4如权利要求1中所定义。
10.式(1)或(2)的化合物:
或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R6是一种羧酸等排物;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是1;
条件是所述化合物不具有式(1-Q)或(1-R):
其中R8是位于苯环6-位上的卤素;
R9是卤素;且
各R7’是H或C1-6烷基。
11.权利要求10的化合物,其中所述羧酸等排物选自
12.权利要求1-11中任意一项的化合物,其中R3是CF3。
13.权利要求1-11中任意一项的化合物,其中R4和R5是H。
14.权利要求1-11中任意一项的化合物,其中R4是H且R5是OH。
15.权利要求1-9和12-14中任意一项的化合物,其中所述化合物选自
16.权利要求10-14中任意一项的化合物,其中所述化合物选自
17.一种包含治疗有效量的权利要求1或10的化合物和生理学可接受载体的药物组合物。
18.一种抑制细胞中视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的方法,其包括使细胞与有效量的式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐接触;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R6是CO2R7或除5,6-二氢-1,4,2-二嗪基之外的羧酸等排物;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1。
19.一种对患有由视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合所介导的情况的个体进行治疗的方法,该方法包括给所述个体施用有效量式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1;
其中所述情况是黄斑变性或斯塔加特氏病。
20.权利要求19的方法,其中所述情况是年龄相关性黄斑变性。
21.权利要求19的方法,其中所述情况是萎缩性年龄相关性黄斑变性。
22.权利要求19的方法,其中所述情况是斯塔加特氏病。
23.式(1)或(2)的化合物或其生理学可接受的盐或药物组合物用于抑制视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的用途
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;且
m是0-1。
24.式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐或其药物组合物在制备治疗黄斑变性或斯塔加特氏病的药物中的用途
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;且
m是0-1。
Claims (23)
1.式(1)或(2)的化合物:
或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R6是CO2R7或除5,6-二氢-1,4,2-二嗪基之外的羧酸等排物;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1;
条件是所述化合物不具有式(1-Q)或(1-R):
其中R8是位于苯环6-位上的卤素;
R9是卤素;且
各R7’是H或C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物,其中所述化合物是式(1)的化合物,
R1是卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,并且位于苯环的任何位置上;
R2是H;且
R3、R4、R5、R6、Y1、Y2和m如权利要求1中所定义。
3.权利要求1的化合物,其中R6是CO2R7;且R7是H或C1-6烷基。
4.权利要求1的化合物,其中R6是一种羧酸等排物。
8.权利要求1-7中任意一项的化合物,其中Y1是S或O且Y2是CR8,并且R8是H或C1-6烷基。
9.权利要求1-7中任意一项的化合物,其中Y2是S或O且Y1是CR8,并且R8是H或C1-6烷基。
10.权利要求1-7中任意一项的化合物,其中Y1中的一个是N且另一个是O。
11.权利要求1-10中任意一项的化合物,其中m是1。
14.权利要求1-13中任意一项的化合物,其中R3是CF3。
15.权利要求1-13中任意一项的化合物,其中R4和R5是H。
16.权利要求1-13中任意一项的化合物,其中R4是H且R5是OH。
17.一种包含治疗有效量的权利要求1的化合物和生理学可接受载体的药物组合物。
18.一种抑制细胞中视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的方法,其包括使细胞与有效量的式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐接触;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1。
19.一种对患有由视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合所介导的情况的个体进行治疗的方法,该方法包括给所述个体施用有效量的式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐;
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;
m是0-1;
其中所述情况是黄斑变性或斯塔加特氏病。
20.权利要求19的方法,其中所述情况是年龄相关性黄斑变性。
21.权利要求19的方法,其中所述情况是萎缩性年龄相关性黄斑变性。
22.权利要求19的方法,其中所述情况是斯塔加特氏病。
23.式(1)或(2)的化合物或其生理学可接受的盐或药物组合物用于抑制视黄醇与视黄醇结合蛋白4(RBP4)结合的用途
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;且
m是0-1。
24.式(1)或(2)的化合物或其药理学可接受的盐或其药物组合物在制备用于治疗黄斑变性或斯塔加特氏病的药物中的用途
其中R1和R2独立地是H、卤素、C1-6烷氧基或任选地被卤素取代的C1-6烷基,条件是R1和R2不都是H;
R3是C1-6卤代烷基;
R4和R5独立地是H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-7碳环;或者R4和R5可一起形成3-6员环;
R7是H或C1-6烷基;
Y1和Y2中的一个是S或O且另一个是CR8,其中R8是H或C1-6烷基;或者,Y1和Y2中的一个是N且另一个是O;
Y3和Y4中的一个是N且另一个是O;且
m是0-1。
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