KR20220123064A - Cdk12/13 억제제에 의한 암 치료 - Google Patents

Cdk12/13 억제제에 의한 암 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20220123064A
KR20220123064A KR1020227026204A KR20227026204A KR20220123064A KR 20220123064 A KR20220123064 A KR 20220123064A KR 1020227026204 A KR1020227026204 A KR 1020227026204A KR 20227026204 A KR20227026204 A KR 20227026204A KR 20220123064 A KR20220123064 A KR 20220123064A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
optionally substituted
cancer
tumor
cdk12
Prior art date
Application number
KR1020227026204A
Other languages
English (en)
Inventor
에릭 에이 머피
존 티호나스
노엘리토 팀플
투피케 카노우니
리 디 아놀드
엘리자베스 가디너
에릭 마틴
Original Assignee
킨네이트 바이오파마 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 킨네이트 바이오파마 인크. filed Critical 킨네이트 바이오파마 인크.
Publication of KR20220123064A publication Critical patent/KR20220123064A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C12Q1/6851—Quantitative amplification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

삼중 음성 유방암, 난소암 및 거세 저항성 전립선암의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 상기 조성물은 CDK12/13 억제제를 포함한다.

Description

CDK12/13 억제제에 의한 암 치료
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 12월 31일에 출원된 미국 가특허 출원 제62/956,114호의 이익을 주장하고, 이는 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다.
암의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에 제공된다. 본원에 개시된 방법에 적합한 암의 유형은 삼중 음성 유방암, 난소암 및 거세 저항성 전립선암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에 개시된 암을 치료하는 방법에 유용한 조성물은 본원에 기재된 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제를 포함한다.
하나의 실시양태는 치료가 필요한 개체에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법으로서, 개체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 방법을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R4는 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이다.
하나의 실시양태는 치료가 필요한 개체에서 난소암을 치료하는 방법으로서, 개체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 방법을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R4는 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이다.
하나의 실시양태는 치료가 필요한 개체에서 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법으로서, 개체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 구조를 갖는 것인 방법을 제공한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R4는 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이다.
도 1은 화합물 4로 처리된 삼중 음성 유방암의 마우스 이종이식 모델에서 시간에 따른 종양 부피를 나타낸다.
도 2는 화합물 4로 처리된 난소암의 마우스 이종이식 모델에서 시간에 따른 종양 부피를 나타낸다.
도 3a 및 3b는 RNA II 인산화의 억제의 시험관내 분석 동안 THZ531 및 화합물 1에 대한 용량 반응 곡선을 나타낸다.
도 4는 화합물 4 및 화합물 5로 처리된 뮤린 삼중 음성 유방암 이종이식 모델에서 RNA II 인산화의 수준의 변화를 나타낸다.
도 5는 인간 및 시노몰구스 원숭이 말초 혈액 단핵화 세포(PBMC)에서 화합물 1 및 화합물 4에 대한 용량 반응 곡선을 나타낸다.
도 6은 삼중 음성 유방암 세포주에서 화합물 1의 분석에서 BRCA1 발현의 수준의 변화를 나타낸다.
도 7은 화합물 4로 처리된 뮤린 삼중 음성 유방암 이종이식 모델에서 BRCA1 발현의 수준의 변화를 나타낸다.
참조로서 포함
본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허, 및 특허 출원은 본원에서 확인되는 특정한 목적을 위하여 본원에 참조로서 포함된다.
특정 용어
본 명세서와 첨부된 청구범위에서 사용될 때, 단수 형태("a," "and," 및 "the")는 문맥상 명백히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "제제"라고 언급한 것은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"라고 언급한 것은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 균등물을 포함한다. 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성과 관련하여 본원에서 범위가 사용될 때, 범위의 모든 조합 및 하위 조합과 그 안의 특수한 실시양태도 포함되는 것으로 의도한다. 수치 또는 수치 범위를 언급할 때의 용어 "약"은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 변동성 내(또는 통계적 실험 오차 내)의 근사값이며, 따라서 일부 경우에 그 수치 또는 수치 범위는 언급된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 변화함을 의미한다. 용어 "포함하는"(및 "포함한다", "포함하다" 또는 "가지는" 또는 "비롯한"과 같은 관련 용어)은, 다른 특정 실시양태에서, 예를 들면, 본원에 기재된 임의의 물질 조성물, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시양태가, 기재된 특징들로 "구성되는" 또는 "본질적으로 구성되는" 것을 배제하려는 의도는 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 반대로 명시되지 않는 한, 하기 용어는 이하에 나타낸 의미를 갖는다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 불포화를 갖지 않고 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는(예를 들면, C1-C15 알킬) 탄소 및 수소 원자만으로 구성되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C13 알킬). 특정한 실시양태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C4 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C2 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 2 내기 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C3-C5 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(iso-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(iso-부틸), 1,1-디메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 명세서에서 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra은 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같은 알킬 쇄이다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 구성되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에테닐(즉, 비닐), 프로프-1-에닐(즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이 있다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 탄소 및 수소 원자만으로 구성되는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼기를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다. 명세서에 달리 구체적으로 기재되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의로 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tORa(여기서, t는 1 또는 2이다), -S(O)tRa(여기서, t는 1 또는 2이다) 및 -S(O)tN(Ra)2(여기서, t는 1 또는 2이다), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 플루오로알킬, 카보사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 카보사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 아르알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로사이클릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨), 또는 헤테로아릴알킬(할로겐, 하이드록시, 메톡시, 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환됨)이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하며, 따라서 거울상이성체, 부분입체이성체, 및 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의되는 다른 입체이성체 형태를 생성한다. 달리 기재하지 않는 한, 본원에 개시된 화합물의 모든 입체이성체 형태가 본 개시내용에 의해 고려되는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하고 달리 명시하지 않는다면, 본 개시내용은 E 기하이성체와 Z 기하이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성체뿐만 아니라, 이의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태 및 모든 호변이성체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "기하이성체"는 알켄 이중 결합의 E 기하이성체 또는 Z 기하이성체(예를 들면, 시스 또는 트랜스)를 의미한다. 용어 "위치 이성체"는 중심 환 주위의 구조 이성체, 예를 들면, 벤젠 환 주위의 오르토-, 메타- 및 파라-이성체를 의미한다.
"호변이성체"는 분자의 한 원자로부터 동일 분자의 다른 원자로의 양성자 이동이 가능한 분자를 의미한다. 특정한 실시양태에서, 본원에 제시된 화합물은 호변이성체로서 존재한다. 호변이성화 현상이 가능한 상황에서, 호변이성체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성체들의 정확한 비는 물리적 상태, 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇몇 요인에 의존한다. 호변이성체 평형의 일부 예는 다음을 포함한다:
Figure pct00004
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 상이한 풍부한 동위원소 형태, 예를 들면, 2H, 3H, 11C, 13C 및/또는 14C의 함량이 풍부한 형태로 사용된다. 하나의 특정한 실시양태에서, 화합물은 적어도 하나의 위치에서 중수소화된다. 이러한 중수소화된 형태는 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 미국 특허 제5,846,514호 및 제6,334,997호에 기재된 바와 같이, 중수소화는 대사 안정성 및/또는 효율을 개선시킬 수 있고, 따라서 약물의 작용 기간을 증가시킬 수 있다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 기재된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의도한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 치환을 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위에 속한다.
본 개시내용의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비천연 비율의 원자 동위원소를 임의로 함유한다. 예를 들면, 화합물은 동위원소, 예를 들면, 중수소(2H), 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 표지화될 수 있다. 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br, 125I에 의한 동위원소 치환은 모두 고려된다. 일부 실시양태에서, 18F에 의한 동위원소 치환이 고려된다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성인지 또는 아닌지의 여부에 관계 없이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1H 원자의 일부 또는 전부가 2H 원자에 의해 대체된다. 중수소 함유 화합물의 합성 방법은 당업계에 공지되어 있고, 단지 비제한적인 예시로서 하기 합성 방법을 포함한다.
중수소 치환된 화합물은, 예를 들면, 문헌[Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development.[Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32]에 기재된 다양한 방법을 사용하여 합성된다.
중수소화된 출발 물질은 용이하게 입수할 수 있고, 본원에 기재된 합성 방법을 거쳐 중수소 함유 화합물의 합성을 제공한다. 다수의 중수소 함유 시약 및 빌딩 블록은 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co)과 같은 화학 업체로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
요오도메탄-d3(CD3I)와 같은 친핵성 치환 반응에서 사용하기에 적합한 중수소 전달 시약은 용이하게 입수할 수 있고, 친핵성 치환 반응 조건 하에 중수소 치환된 탄소 원자를 반응 기질로 전달하기 위해 사용될 수 있다. CD3I의 사용은 단지 예시로서 하기 반응식에 예시되어 있다:
Figure pct00005
중수소화알루미늄리튬(LiAlD4)과 같은 중수소 전달 시약은 환원 조건 하에 중수소를 반응 기질로 전달하기 위해 사용된다. LiAlD4의 사용은 단지 예시로서 하기 반응식에 예시되어 있다:
Figure pct00006
중수소 기체 및 팔라듐 촉매는, 단지 예시로서 하기 반응식에 예시된 바와 같이, 불포화 탄소-탄소 결합을 감소시키고 아릴 탄소-할로겐 결합의 환원성 치환을 수행하기 위해 사용된다:
Figure pct00007
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 3개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 4개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 5개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 6개 이상의 중수소 원자를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 중수소 원자로 완전히 치환되고, 교환 불가능한 1H 수소 원자를 함유하지 않는다. 하나의 실시양태에서, 중수소 도입 수준은 중수소화된 합성 빌딩 블록이 출발 물질로서 사용되는 합성 방법에 의해 결정된다.
"약학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가 염 둘 다를 포함한다. 본원에 기재된 사이클린 의존성 키나제(CDK) 화합물의 억제제 중 어느 하나의 약학적으로 허용되는 염은 임의의 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 약학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약학적으로 허용되는 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 그 밖에 바람직하지 않은 것이 아니며 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 플루오르화수소산, 아인산 등과 형성되는 염을 지칭한다. 지방족 모노- 및 디카복실산, 페닐 치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산과 형성되고, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함하는 염이 또한 포함된다. 따라서 예시적인 염은 설페이트, 파이로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수베레이트, 세바케이트, 부마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 아미노산의 염, 예를 들면, 아르기네이트, 글루코네이트, 및 갈락투로네이트가 또한 고려된다(예를 들면, 문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 일부 실시양태에서, 염기성 화합물의 산 부가 염은 당업자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다.
"약학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 그 밖에 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 일부 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예를 들면, 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 형성된다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.]을 참조한다.
"약학적으로 허용되는 용매화물"은 용매 부가 형태인 물질의 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용매화물은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하고, 약학적으로 허용되는 용매, 예를 들면, 물, 에탄올 등을 사용하는 제조 과정 동안 형성된다. 수화물은 용매가 물일 경우에 형성되거나, 알코올레이트는 용매가 알코올일 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 과정 동안 편리하게 제조되거나 형성된다. 본원에 제공된 화합물은 임의로 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로도 존재할 수 있다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 강(class)의 임의의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예를 들면, 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들면, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예를 들면, 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예를 들면, 래트, 마우스 및 기니피그 등을 포함하는 실험 동물이 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "호전시키는"은 상호교환 가능하게 사용된다. 이러한 용어들은 치료적 이익 및/또는 예방적 이익을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료적 이익"이란, 치료되는 기저 장애의 퇴치 또는 호전을 의미한다. 또한, 치료적 이익은, 환자가 기저 장애를 여전히 앓고 있어도, 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상이 퇴치 또는 호전되어 그 환자에서 개선이 관찰될 때 달성된다. 일부 실시양태에서, 예방적 이익을 위하여, 특정 질환이 발생할 위험에 처한 환자 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게, 그 질환의 진단이 행해지지 않았더라도, 조성물이 투여된다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 병태, 또는 이러한 질병 또는 병태의 하나 이상의 증상을 역전시키거나 완화시키거나 이의 진행을 억제시키거나 예방하는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 용어가 적용되는 질호나 또는 질병의 진행을 늦추거나 지연시키는 것을 포함한다. 추가로, 일부 실시양태에서, 용어 "치료하는"은 용어가 적용되는 질환 또는 질병으로부터 야기된 하나 이상의 합병증에 적용된다. 달리 기재되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료"는 "치료하는"이 바로 위에 정의되는 바와 같은 치료하는 작용을 지칭한다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "종양" 또는 "암"은 신생물 세포 성장을 지칭하고, 전암성 및 암성 세포 및 조직을 포함한다. 종양은 일반적으로 병변 또는 덩어리로 나타난다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 종양을 "치료하는"은 질환의 하나 이상의 증상, 예를 들면, 종양 자체, 종양의 혈관화, 또는 질환이 특정되는 다른 파라미터가 감소하거나 완화되거나 억제되거나 차도가 있는 상태가 되거나 차도가 있는 상태를 유지하는 것을 의미한다. 종양을 "치료하는"은 또한 종양의 하나 이상의 특징이 치료에 의해 제거되거나 감소하거나 예방될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 특징의 비제한적인 예는 기저막 및 근위 세포외 기질의 제어되지 않는 분해, 내피 세포의 새로운 기능성 모세혈관으로의 이동, 분열, 및 조직화, 및 이러한 기능성 모세혈관의 지속을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 등에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물, 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 끌어내는 약물 또는 약학 제제의 양을 지칭한다.
본 발명의 다른 측면, 이점, 및 특징은 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
CDK12/CDK13
사이클린 의존성 키나제(CDK) 패밀리의 구성원은 증식에서 중요한 조절 역할을 한다. 핵에서, CDK12 및/또는 CDK13은 RNA 폴리머라제(RNAP) II 일반 전사 인자 복합체의 키나제 코어를 형성하는 것을 도울 수 있고, RNAP II의 C-말단 도메인(CTD)의 세린 2를 인산화할 수 있고, 이는 유전자 전사 개시에서 필수 단계이다. 함께, CDK12/13의 두 가지 기능, 즉, CAK 및 CTD 인산화는 세포 증식, 세포 주기, 및 전사의 중요한 양상을 지지한다. RNAP II CTD 인산화의 붕괴는 항아폽토시스 BCL-2 패밀리의 것들을 포함하여 짧은 반감기를 갖는 단백질에 우선적으로 영향을 미치는 것으로 나타났다. 암 세포는 BCL-2 패밀리 구성원의 상향조절을 통해 전세포 사멸 신호전달을 회피하는 능력을 증명하였다. 그러므로, 인간 CDK12 및/또는 CDK13 키나제 활성의 억제는 암성 세포에서 항증식 활성을 야기할 가능성이 있다.
일부 경우, 치료 또는 예방되어야 하는 암 또는 증식성 질환은 전형적으로 CDK12 및/또는 CDK13의 이상 활성과 연관될 것이다. CDK12 및/또는 CDK13의 이상 활성은 CDK12 및/또는 CDK13의 상승되고/거나 부적절한(예를 들면, 비정상) 활성일 수 있다. 특정한 실시양태에서, CDK12 및/또는 CDK13은 과발현되지 않고, CDK12 및/또는 CDK13의 활성은 상승되고/거나 부적절하다. 특정한 다른 실시양태에서, CDK12 및/또는 CDK13은 과발현되고, CDK12 및/또는 CDK13의 활성은 상승되고/거나 부적절하다.
증식성 질환은 또한 생물학적 샘플 또는 대상체에서 세포의 아폽토시스의 억제와 연관될 수 있다. 본원에 기재되거나 당업계에 공지된 생물학적 샘플의 모든 유형은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. CDK12 및/또는 CDK13의 활성의 억제는 아폽토시스의 유도를 통하여 세포독성을 유발하는 것으로 예상된다.
헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제는 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 설명된다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, -CN, 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R4는 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
R5는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 수소인 R을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 C1-C3 알킬인 R을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 수소인 R3을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐인 R4를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 -CN인 R4를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 임의로 치환된 알키닐인 R4를 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 할로겐인 R4를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 수소인 R5를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이전에 PCT 특허 출원 제PCT/US2019/039959호 및 관련 특허 출원에 개시되었고, 이들은 본원에 그 전문이 참조로서 포함된다. 이 개시내용 전체에서 특정한 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 참조된다. 상기 억제제의 구조는 하기 표 1에 제공된다.
Figure pct00009
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 (R)-N-(4-(3-((5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화합물 1), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 (R)-N-(4-(3-((5-클로로-4-메톡시피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)-N-메틸아크릴아미드(화합물 2), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 (R)-N-(4-(3-((5-클로로피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화합물 3), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 (R)-N-(4-(3-((5-시아노피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화합물 4), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 (R)-N-(4-(3-((5-에티닐피리미딘-2-일)아미노)피롤리딘-1-카보닐)페닐)아크릴아미드(화합물 5), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
암 및 치료 방법
특정한 측면에서, 치료가 필요한 개체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 기재된 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 암의 치료에 사용하기 위한 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제가 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제가 본원에 개시된다.
특정한 실시양태에서, 암은 호르몬 의존성 암, 예를 들면, 유방암, 전립선암 또는 난소암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 유방암, 전립선암 또는 난소암의 호르몬 저항성 형태이다. 특정한 실시양태에서, 암은 유방암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 삼중 음성 유방암(TNBC)이다. 특정한 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 전립선암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 거세 저항성 전립선암이다.
암은 종양 억제 유전자, DNA 손상 복구(DDR) 유전자, 또는 세포 증식 및 생존과 연관된 유전자의 돌연변이로부터 야기될 수 있다. 종양 억제자 및 DDR 유전자는 손상된 DNA를 복구하고, DNA 손상을 가진 세포를 파괴한다. 이러한 유전자의 일부 예는 BRCA1 및 BRCA2, 뿐만 아니라 항아폽토시스 단백질, 예를 들면, BCL-2 및 XIAP이다. BRCA1 및 BRCA2에서 돌연변이는 호르몬 의존성 암과 매우 연관된다. 증식과 연관된 유전자의 과발현은 또한 암을 야기할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 암은 BRCA1 또는 BRCA2, 또는 DDR 유전자, 및 항아폽토시스 단백질(예를 들면, BCL-2 및/또는 XIAP)에 대한 의존성과 연관된다. 특정한 실시양태에서, 암은 세포 증식 유전자의 과발현과 연관된다. 특정한 실시양태에서, 암은 MYC(세포 증식, 분화 및 생존을 조절하는 전사 인자를 코딩하는 유전자)의 과발현과 연관된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 유방, 간, 폐, 뼈, 결장, 신장, 방광의 암종, 골육종, 고등급(high-grade) 장액성 난소암, 전립선암, 역형성 갑상선 암종(ATC), 삼중 음성 유방암(TNBC) 및 다음 돌연변이를 갖는 종양: BRCA1/BRCA2 또는 DDR 유전자 돌연변이 암, 전립선암 및 유잉 육종을 포함하는 ETS-융합, ARID1A 돌연변이를 갖는 암 및 SWI/SNF 복합 돌연변이를 갖는 암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 두경부암, 식도, 위, 췌장, 담낭, 자궁경부, 편평상피 세포 암종을 포함하는 피부 암종을 포함하는 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 추가로, 암은 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 모발상 세포 림프종, 골수종, 외투 세포 림프종 및 버킷 림프종을 포함하는 림프 계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수 계열의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 기원의 종양; 별아교세포종, 신경모세포종, 신경아교종 및 신경집종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 고환종, 흑색종, 골육종, 기형암종, 각질가시세포종, 색소성 건피증, 갑상선 소포암 및 카포시 육종을 포함하는 다른 종양으로부터 선택될 수 있다. 추가로, CDK12가 연관될 수 있는 질환은 근긴장성 이영양증 1형(DM1), 근긴장성 이영양증 2형, 취약 X 연관 진전/실조 증후군, 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 전측두엽 치매, 헌팅턴병 유사 2, 헌팅턴병, 척수소뇌 실조증의 몇몇 유형, 및 척수 및 연수 근위축증을 포함한다.
삼중 음성 유방암
삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 및 과도한 HER2 단백질에 대하여 음성 반응을 나타내는 암이다. TNBC는 HER2 단백질 수용체를 표적으로 하는 호르몬 요법 또는 약에 반응하지 않는다. TNBC를 치료하는 몇몇 표적화된 약이 존재하고, 이는 유방암의 다른 형태보다 더 공격적이고 더 불량한 예후를 갖는 것으로 간주된다. 특정한 측면에서, 치료가 필요한 개체에서 유방암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 치료가 필요한 개체에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 삼중 음성 유방암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 삼중 음성 유방암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 개시된다.
TNBC는 유방암의 다른 형태보다 전이될 가능성이 더 많다. 일부 실시양태에서, 삼중 음성 유방암은 전이성 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 삼중 음성 유방암은 비전이성 삼중 음성 유방암이다.
유방암은 유방 내의 많은 장소에서 시작될 수 있다. 관 암종은 유방 유관의 내층에서 형성된다. 유방의 파제트병은 유방 관에서 시작하고 유두 및 유륜으로 확산된다. 혈관육종은 혈관 또는 림프관의 내층에 있는 세포에서 시작한다. 엽상 종양은 유방의 결합 조직에서 발달한다. 유방 관 내층의 기저 세포와 비슷한 기저형(basal-like) 암은 더 공격적이고 고등급 암인 경향이 있다. 일부 실시양태에서, 유방암은 관 암종, 유방의 파제트병, 혈관육종, 엽상 종양, 또는 기저형 암을 포함한다. 많은 TNBC는 기저형 암이다. 일부 실시양태에서, 삼중 음성 유방암은 기저형 종양을 포함한다.
유전적 BRCA1 또는 BRCA2 돌연변이를 가진 사람들은 TNBC를 가질 가능성이 더 많다. 일부 실시양태에서, 개체는 BRCA1 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
난소암
특정한 측면에서, 치료가 필요한 개체에서 난소암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 난소암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 난소암의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 개시된다. 특정한 실시양태에서, 난소암은 전이성 난소암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 난소암은 비전이성 난소암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 난소암은 고등급 종양이다. 특정한 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다.
난소암은 난소 내의 많은 세포 유형으로부터 형성된다. 상피성 종양은 난소의 외부 표면을 덮은 세포로부터 발달한다. 양성 상피성 종양은 제한 없이 장액성 선종, 점액성 선종, 및 브렌너 종양을 포함한다. 난소 종양의 가장 흔한 형태는 암성 상피성 암종이다. 생식 세포 종양은 난자를 생성하는 세포로부터 발달하고, 양성 또는 암성일 수 있다. 흔한 생식 세포 종양의 일부 예는 성숙 기형종, 난소고환종, 및 내배엽동 종양을 포함한다. 간질 종양은 난소의 호르몬을 생성하는 난소에서 결합 조직으로부터 발달한다. 난소 육종은 난소 세포의 결합 조직에서 발달하고, 선육종, 평활근육종, 및 섬유육종을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 암은 상피성 난소암, 생식 세포 종양, 간질 종양, 또는 난소 육종을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 난소 육종은 선육종, 평활근육종 또는 섬유육종이다. 특정한 실시양태에서, 암은 상피성 암종을 포함한다.
BRCA1 및 BRCA2 돌연변이는 개체의 난소암 발달 위험성을 증가시킨다. 특정한 실시양태에서, 개체는 BRCA1 돌연변이를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 개체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
특정한 실시양태에서, 암은 상피성 난소암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 나팔관암이다. 특정한 실시양태에서, 암은 복막암이다.
거세 저항성 전립선암
특정한 측면에서, 치료가 필요한 개체에서 전립선암을 치료하는 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 전립선암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 개시된다. 특정한 측면에서, 전립선암의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 본원에 개시된다. 많은 초기 단계 전립선암은 성장하기 위하여 테스토스테론의 정상 수준이 필요하지만, 거세 저항성 전립선암은 그렇지 않다. 이는 치료에 이용 가능한 치료 선택권을 제한한다. 특정한 실시양태에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 거세 저항성 전립선암은 전이성 전립선암을 포함한다. 특정한 실시양태에서, 거세 저항성 전립선암은 비전이성 전립선암을 포함한다.
전립선암은 전립선의 많은 조직에서 발생할 수 있고, 제한 없이 세엽세포 선암종, 관 선암종, 이행세포암, 편평상피세포암, 소세포 전립선암, 신경내분비암, 및 육종을 포함한다. 대부분의 전립선암은 선암종이다. 이러한 하위 집합 내에서, 대부분의 선암종은 세엽세포 선암종이고, 이는 클러스터를 형성하며 유체 분비 세포의 내층인 세엽세포에서 형성된다. 관 선암종은 전립선의 튜브 및 관의 내층인 세포를 형성한다. 이행 세포 암종은 전립선 주변의 구조에서, 예를 들면, 요도 및 방광의 내층인 세포에서 형성된다. 편평상피 세포 암종은 전립선을 덮고 있는 편평한 세포에서 시작하는 전립선암의 희귀하고 공격적인 형태이다. 소세포 암종은 신경내분비계의 소원형 세포에서 발달하는 전립선암의 공격적인 형태이다. 신경내분비암은 전립선의 신경 및 샘 세포에서 형성된다. 육종은 전립선암의 희귀한 형태이고, 전립선의 근육 및 신경을 포함하는 연조직에서 형성된다. 전립선 육종은 평활근육종 및 횡문근육종을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 거세 저항성 전립선암은 세엽세포 선암종, 관 선암종, 이행세포암, 편평상피세포암, 소세포 전립선암, 신경내분비암, 또는 육종을 포함한다.
BRCA1 및 BRCA2 유전자는 개체의 전립선암 발달 위험성을 증가시킨다. 특정한 실시양태에서, 개체는 BRCA1 돌연변이를 갖는다. 특정한 실시양태에서, 개체는 BRCA2 돌연변이를 갖는다.
하나의 실시양태는 세포에서 아폽토시스를 유도하는 방법으로서, 세포에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태는 세포에서 세포 증식을 감소시키는 방법으로서, 세포에 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
효능의 바이오마커
이는 치료 효과를 모니터링하는데 유용할 수 있다. 치료 효과는, 예를 들면, 특정한 단백질의 인산화 상태 또는 특정한 유전자의 발현 수준을 모니터링함으로써 모니터링될 수 있다. 치료 효과에 대한 정보는, 예를 들면, 치료되는 개체의 예후를 결정하거나 치료를 계속할지 여부에 대한 결정을 알리는데 사용될 수 있다.
CDK12 인산화 표적
CDK12는 RNA 폴리머라제 II의 가장 큰 서브유닛인 RPB1의 C-말단 도메인을 인산화하는 것으로 확인되었다. 이러한 인산화는 전사, RNA 가공, 및 게놈 안정에 중요한 역할을 한다. CDK12는 또한 MAPK3, SOS1, ARHGAP35, ANKS1A, JANK2, MAPK1, BCAR3, NUP214, TPR, AHNAK, DDX20, PARD2, SEPT7, ADAM17, CLASP2, XPC, POLA1, CTNNA1, 및 ARFIP1을 인산화하는 것으로 확인되었다. 암 세포 또는 개체에서 CDK12 표적의 인산화의 수준을 모니터링하는 것은 치료 방법의 효능에 대한 피드백을 제공할 수 있다. CDK13은 많은 동일한 인산화 기질을 CDK12로서 이용하는 것으로 예상된다.
일부 실시양태에서, 종양(순환성 종양 세포를 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 정상 조직에서 인산화된 CDK12 인산화 표적의 수준 및 총 CDK12 인산화 표적의 수준을 모니터링하는 단계; 두 값의 비를 결정하는 단계; 및 화합물의 투여 후, CDK12 인산화 표적의 총 수준에 대한 인산화된 CDK12인산화 표적의 수준의 감소를 관찰하는 단계를 포함하는 방법에 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 종양에서 인산화된 CDK12 인산화 표적의 수준 및 총 CDK12 인산화 표적의 수준을 모니터링하는 단계; 두 값의 비를 결정하는 단계; 화합물의 투여 후, CDK12 인산화 표적의 총 수준에 대한 인산화된 CDK12 인산화 표적의 수준의 감소를 관찰하는 단계로서, 화합물의 투여 후, RNA 폴리머라제의 총 수준에 대한 인산화된 CDK12 인산화 표적의 수준의 감소가 치료 효능과 상관관계가 있는 것인 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, CDK12/13인산화 표적은 MAPK3, SOS1, ARHGAP35, ANKS1A, JANK2, MAPK1, BCAR3, NUP214, TPR, AHNAK, DDX20, PARD2, SEPT7, ADAM17, CLASP2, XPC, POLA1, CTNNA1, 및 ARFIP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CDK12/13 인산화 표적은 RNA 폴리머라제 II이다. CDK13은 많은 동일한 인산화 표적을 CDK12로서 이용할 것으로 예상된다.
일부 실시양태에서, 종양에서 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 수준 및 총 RNA 폴리머라제 II의 수준을 모니터링하는 단계; 두 값의 비를 결정하는 단계; 및 화합물의 투여 후, RNA 폴리머라제 II의 총 수준에 대한 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 수준의 감소를 관찰하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 종양에서 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 수준 및 총 RNA 폴리머라제 II의 수준을 모니터링하는 단계; 두 값의 비를 결정하는 단계; 및 화합물의 투여 후, RNA 폴리머라제 II의 총 수준에 대한 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 수준의 감소를 관찰하는 단계로서, 화합물의 투여 후, RNA 폴리머라제의 총 수준에 대한 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 수준의 감소가 치료 효능과 상관관계가 있는 것인 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다.
DNA 손상 반응 유전자
DNA 손상 반응(DDR) 유전자는 세포 관문 및 DNA 손상 과정을 조절함으로써 게놈 정확도를 유지하는데 포함된다. DDR은 세포 주기 정지 및 DNA 복구, 또는 DNA 병변이 지속되고 조정 불가능한 경우, 세포 사멸을 촉진함으로써, DNA 손상을 검출하고 세포 운명을 결정하는 복잡한 반응을 촉발한다. 많은 화학요법 약물의 항암 활성은 DNA 이중 가닥 파괴의 유도에 의존하고, DDR 단백질에서 돌연변이를 가진 종양은 DNA 손상 화학요법에 특히 민감하다. DDR 유전자의 일부 예는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, H2AX, RAD51, BCLXL, BCL2MCL1, MYC, B2M, PARP1, PARP2, CHEK1 및 CHEK2를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
CDK12는 DDR 유전자의 조절에 포함되고, CDK12의 억제는 DDR 유전자 및 단백질의 하향조절을 야기할 수 있다. 사멸 유도 이외에, DDR 유전자의 발현 수준을 모니터링하는 것은 개체에게 투여되는 CDK12 억제제의 효능을 모니터링하는 방법을 제공할 수 있다. CDK12 억제제가 DDR 유전자 반응과 관련됨에 따라 CDK13 억제제는 유사한 방식으로 행동할 것임이 예상된다.
일부 실시양태에서, 종양 및 정상 조직에서 DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준을 모니터링하는 단계; 및 화합물의 투여 후, DNA 손상 반응 유전자의 발현의 수준의 감소를 관찰하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 종양 및 정상 조직에서 DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준을 모니터링하는 단계; 및 화합물의 투여 후, DNA 손상 반응 유전자의 발현의 수준의 감소를 관찰하는 단계로서, 화합물의 투여 후, DNA 손상 반응 유전자의 발현의 수준의 감소가 치료 효능과 상관관계가 있는 것인 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, DNA 손상 반응 유전자는 BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, H2AX, RAD51, BCLXL, BCL2, MCL1, MYC, B2M, PARP1, PARP2, CHEK1, 또는 CHEK2를 포함한다.
특정한 실시양태에서, DDR 유전자의 발현 수준은 정량적, 실시간 PCR(qRT-PCR 또는 qPCR)에 의해 모니터링된다. 특정한 실시양태에서, DDR 유전자의 발현 수준은 마이크로어레이 분석 또는 RNAseq를 포함하지만 이에 한정되지 않는 '차세대(Next-Generation)' 시퀀싱(NGS) 기술에 의해 모니터링된다. 특정한 실시양태에서, 종양 및 정상 조직에서 DDR 유전자 발현의 변화의 함수로서 DNA 손상의 수준은, 이에 한정되지 않지만, NGS 기술(예를 들면, 전체 게놈 시퀀싱 또는 엑솜 시퀀싱)에 의해 모니터링될 것이다.
약학 조성물
특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제는 순수한 화학물질로서 투여된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제는 선택된 투여 경로 및 표준 약학 관례를 기준으로 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용되는 담체(또한 본원에서 약학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한(또는 허용되는) 담체로 지칭됨)와 조합된다.
본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제, 또는 이의 입체이성체, 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체가 조성물의 다른 성분과 혼화성이고 조성물의 수용인(즉, 대상체 또는 환자)에게 해롭지 않은 경우, 담체(들)(또는 부형제(들))는 허용되거나 적합하다.
하나의 실시양태는 약학적으로 허용되는 부형제 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
하나의 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학 조성물이 경구로 투여되는 방법이 본원에 제공된다. 적합한 경구 제형은, 예를 들면, 정제, 알약, 사셰, 경질 또는 연질 젤라틴, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 캡슐을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예를 들면, 약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 나트륨 사카린, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 탄산마그네슘 등을 포함하는 적합한 비독성 고체 담체가 사용된다(예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))] 참조).
약학 조성물이 주사로 투여되는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 기재된 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 주사에 의한 투여를 위하여 제제화된다. 일부 경우, 주사 제제는 수성 제제이다. 일부 경우, 주사 제제는 비수성 제제이다. 일부 경우, 주사 제제는 유성 제제, 예를 들면, 참기름 등이다.
본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 헤테로사이클릭 CDK12/13 억제제를 포함하는 조성물의 용량은 대상체 또는 환자(예를 들면, 인간)에 따라 상이하다. 일부 실시양태에서, 이러한 인자는 일반 건강 상태, 연령, 및 다른 인자를 포함한다. 약학 조성물은 치료(또는 예방)되는 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 투여의 적절한 용량 및 적합한 기간 및 빈도는 환자의 상태, 환자 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 계획은 조성물(들)을 치료적 및/또는 예방적 이익(예를 들면, 개선된 임상적 결과, 예를 들면, 더 빈번한 완전한 또는 부분적인 차도, 또는 더 긴 무병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하는데 충분한 양으로 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중, 또는 혈액 부피에 따라 좌우된다. 경구 용량은 전형적으로 약 1.0 mg 내지 약 1000 mg, 1일당 1 내지 4회, 또는 그 이상의 범위이다.
실시예
이 실시예는 오직 예시의 목적으로 제공되고, 본원에 제공된 청구범위를 제한하지 않는다.
실시예 1: 사이클린 의존성 키나제 억제 활성의 결정
화합물 1-5(표 1 참조)는 상업적으로 이용 가능한 방사분석 키나제 검정 서비스를 이용하여 ProQinase(ProQinase GmbH, Reaction Biology; 독일 프라이부르크 소재)에서 키나제 활성에 대하여 검정하였다. 간략하게, 화합물을 고체로 제공하였고, 검정일에 1 x 10-03 M/100% DMSO 스톡 용액으로 용해시켰다. 모든 단백질 키나제를 ProQinase에 의해 제공하였고, 전장 또는 효소적으로 활성인 단편으로서, 재조합 GST-융합 단백질 또는 His-태그된 단백질로서, Sf9 곤충 또는 이.콜라이에서 발현하였다. 모든 키나제는 인간 cDNA로부터 생성하고, GSH-친화성 크로마토그래피 또는 고정화된 금속에 의해 정제하였다. 단백질 키나제의 순도를 SDS-PAGE/쿠마시 염색으로 시험하고, 정체를 질량 분광학으로 확인하였다. 단백질 키나제의 키나제 활성을 측정하는데 방사분석 단백질 키나제 검정(33PanQinase® Activity Assay)을 사용하였다. 모든 키나제 검정은 퍼킨엘머(PerkinElmer, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재)로부터의 96-웰 플래시플레이츠(FlashPlates)TM에서 50 마이크로리터 반응 부피로 수행하였다. 반응 칵테일을 하기 순서로 4 단계로 피펫팅하였다: 1) 검정 완충제(표준 완충제/[감마-33P]-ATP) 25 마이크로리터; 2) ATP 용액(H2O 중) 10 마이크로리터; 3) 시험 화합물(10% DMSO 중) 5 마이크로리터; 4) 효소/기질 혼합물 10 마이크로리터. 단백질 키나제을 위한 검정은 70 mM HEPES-NaOH pH 7.5, 3 mM MgCl2, 3 mM MnCl2, 3 microM Na-오르토바나데이트, 1.2 mM DTT, 50 ㎍/ml PEG20000, ATP(키나제의 모 ATP-Km에 상응하는 다양한 농도)를 함유하였다. 반응 칵테일을 30℃에서 60분 동안 배양하였다. 반응을 2%(v/v) H3PO4 50 마이크로리터로 정지시키고, 플레이트를 흡인하고, 0.9%(w/v) NaCl 200 마이크로리터로 2회 세척하였다. 33Pi의 도입은 마이크로플레이트 섬광 계수기(Microbeta, Wallac)로 결정하였다.
검정 품질의 파라미터로서, 각각의 검정 플레이트(n = 8)의 하한 및 상한 조절에 대하여 Z'-인자(Zhang et al., J. Biomol. Screen. 2: 67-73, 1999)를 사용하였다. 검정 플레이트의 반복에 대한 ProQinase 기준은 0.4 미만의 Z'-인자이다. 결과는 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00010
실시예 2: 키나제 선택성의 결정
화합물 4는 ProQinase에서 이들의 상업적으로 이용 가능한 방사분석 키나제 검정 서비스 및 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 다른 키나제의 패널에 대하여 선택성을 분석하였다. 키나제 억제의 요약은 표 3에 제공된다. 화합물은 비-CDK12/13 키나제에 대하여 낮은 평균 억제 퍼센트를 갖는 것으로 확인되었다.
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
실시예 3: 화합물은 난소암 세포주에서 세포 증식을 억제하였다
OVCAR-3을 시험관내 및 생체내 난소암 모델에 대한 세포주로서 사용하였다. 이러한 세포주는 ATCC(카탈로그 # HTB-161)로부터 입수하였고, 난소의 진행성 선암종을 가진 환자의 악성 복수로부터의 선암종 세포주이고, 고등급, 장액성 난소암(HGSOC)의 전임상 모델을 구현한다. OVCAR-3은 난소암에서 약물 내성을 연구하기 위한 적절한 모델 시스템으로 간주되었고, 호르몬 수용체의 존재는 호르몬 요법의 평가에 유용하여야 한다. OVCAR-3은 아드리아마이신, 멜팔란 및 시스플라틴의 임상적으로 관련된 농도에 내성이 있다.
화합물 1-5은 OVCAR-3 세포의 증식을 억제하는 이들의 능력에 대하여 상이한 농도(4 μM 내지 126.4 pM; 0.5 로그 연속 희석)로 시험하였다. 세포를 ATCC-제제화 RPMI-1640 배지(ATCC 30-2001) + 10% FBS에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 가습된 챔버에서 5% CO2의 존재하에 배양하였다. 증식 검정은 72시간 기간에 걸쳐 수행하였다.
세포를 상기 기재된 바와 같이 배양하고 유지하고, 세포는 항상 검정 전날 공급되었다. 검정은 2시간 화합물 노출 후, 세척 및 그 다음, 72시간 증식 시간 또는 화합물의 세척 없이 시험 화합물에 72시간 노출로 수행하였다. DMSO를 시험 화합물을 수용하지 않은 모든 웰에서 대조군으로서 사용하였고, DMSO 웰을 플레이트 정규화에 사용하였다. 세포의 증식 및 생존은 제조사의 지침에 따라 사용된 표준 검정 키트를 사용하여 결정된 바와 같이 세포 용해 후 총 ATP의 양을 기반으로 정량하였다. 실험은 성장 및 유지를 위하여 각각의 세포 유형에 의해 사용되는 동일한 배지에서 수행하였다. 세포(5 x 104)를 화합물 노출을 위하여 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. CellTiter-Glo®(Promega Corporation, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 사용하여, 제조사의 지침에 따라 CellTiter-Glo® 키트와 함께 공급된 시약을 사용하여 화합물의 항증식 효과를 평가하였다.
세포 증식 검정의 결과를 표 4에 나타내고, 화합물 1-5에 노출된 OVCAR-3 세포에서 세포 증식 및 생존의 용량 의존 억제를 표시한다. 이들 화합물은 낮은 IC50 값으로 OVCAR-3 세포에서 증식의 억제를 보여주었다. 증식의 억제는 2시간 후 화합물을 세척한 세포에서도 계속되었다.
Figure pct00020
실시예 4: 화합물은 유방암 세포주에서 세포 증식을 억제하였다
HCC70은 삼중 음성 유방암(TNBC)의 모델로서 사용된 세포주였다. 이러한 세포주는 ATCC로부터 입수하였고, 1992(카탈로그 # CRL-2315; 유선 원발성 관 암종)에서 원발성 관 암종으로부터 개시되었다. HCC-70 종양 세포주를 시험관내 단층 배양으로 37℃에서 공기 중의 5% CO2 대기하에 10% 열 불활성화 소 태아 혈청으로 보충된 RPMI-1640 배지에서 유지하였다.
대표적인 화합물을 HCC70 세포의 증식을 억제하는 이들의 능력에 대하여 상이한 농도(4 μM 내지 126.4 pM; 0.5 로그 연속 희석)로 시험하였다. 세포를 ATCC-제제화된 RPMI-1640 배지(ATCC 30-2001) + 10% FBS에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 가습된 챔버에서 5% CO2의 존재하에 배양하였다. 증식 검정을 72시간 기간에 걸쳐 수행하였다.
세포를 상기 기재된 바와 같이 배양하고 유지하고, 세포는 항상 검정 전날 공급되었다. 검정은 2시간 화합물 노출 후, 세척 및 그 다음, 72시간 증식 시간 또는 화합물의 세척 없이 시험 화합물에 72시간 노출로 수행하였다. DMSO를 시험 화합물을 수용하지 않은 모든 웰에서 대조군으로서 사용하였고, DMSO 웰을 플레이트 정규화에 사용하였다. 세포의 증식 및 생존은 제조사의 지침에 따라 사용된 표준 검정 키트를 사용하여 결정된 바와 같이 세포 용해 후 총 ATP의 양을 기반으로 정량하였다. 실험은 성장 및 유지를 위하여 각각의 세포 유형에 의해 사용되는 동일한 배지에서 수행하였다. 세포(5 x 104)를 화합물 노출을 위하여 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. CellTiter-Glo®(Promega Corporation, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 사용하여, 제조사의 지침에 따라 CellTiter-Glo® 키트와 함께 공급된 시약을 사용하여 화합물의 항증식 효과를 평가하였다.
세포 증식 검정의 결과를 표 5에 나타내고, 화합물 1-5에 노출된 HCC70 세포에서 세포 증식 및 생존의 용량 의존 억제를 표시한다. 이들 화합물은 낮은 IC50 값으로 HCC70 세포에서 증식의 억제를 보여주었다. 증식의 억제는 2시간 후 화합물을 세척한 세포에서도 계속되었다.
Figure pct00021
실시예 5: 삼중 음성 유방암의 마우스 이종이식 모델에서 항증식 활성의 결정
생체내 화합물의 효능을 기험하기 위하여, 마우스 이종이식에서 연구를 수행하였다. 모든 연구에 있어서, 동물 관리 및 주거에 대한 일반 절차는 표준, 생명 과학 위원회(Commission on Life Sciences), 국립 연구 회의(National Research Council), 파마론 인크(Pharmaron, Inc, 중국 베이징 소재)의 표준 작업 규정(SOP: Standard operating procedures)에 따라 수행하였다. 층류 룸에 일정한 온도 및 습도에서 각 케이지에 마우스 3-5 마리로 침구를 1주에 1회 교체하면서 마우스를 유지하였다. 동물을 300 x 180 x 150 mm3 크기의 환경적으로 모니터링된 폴리카보네이트 케이지에 가두고, 잘 환기된 룸은 (22±3℃)의 온도 및 40%-70%의 상대 습도 및 완전한 스펙트럼 조명으로 12시간:12시간 명:암 주기를 유지하였다. 각각의 동물에 식별 번호를 할당하였고, 하기 식별 방법이 적용될 것이다. 케이지 카드에 연구 번호, 군, 성별, 용량, 동물 번호, 개시일, 연구 담당자 및 전화 번호와 같은 정보를 표지화하였다. 동물을 귀 코드화로 식별하였다. 프로토콜에 의해 명시된 기간을 제외하고 전체 연구 동안 방사선 살균된 건조 과립 음식에 자유롭게 접근하였다.
각각의 마우스에 종양 발달을 위하여 RPMI-1640 배지 및 마트리겔(Matrigel) 혼합물(1:1 비) 0.1 ml 중의 HCC70 종양 세포(5 x 106)를 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 100-150 mm3에 도달하였을 때, 치료를 시작하였다. 평균 종양 부피가 각각의 치료군에 대하여 동일하도록 마우스를 군에 할당하였다. 모든 연구 동물은 종양 성장 뿐만 아니라 행동, 예를 들면, 이동성, 음식 및 물 소비(케이지 측 확인만), 체중(BW), 눈/털 엉킴 및 임의의 다른 비정상적인 효과에 대해서도 모니터링하였다. 임의의 사망 및/또는 비정상적인 임상 증상을 기록하였다.
종양 크기의 측정을 캘리퍼로 1주에 2회 수행하고 기록하였다. 종양 부피(mm3)는 식: TV=a×b2/2를 사용하여 추정하고, 여기서 "a" 및 "b"는 각각 종양의 장경 및 단경이다. 종양 성장 억제 및 종양 성장 지연의 계산을 위하여 TV를 사용하였다.
프로토콜이 필요한 측정 및 관찰은 엑셀 스프레드 시트에 수동으로 기록하였다. 모든 통계 시험을 수행하였고, 유의도 수준은 5% 또는 P < 0.05로 설정하였다. 군 평균, 표준 편차를 디자인된 연구에 따라 모든 측정 파라미터에 대하여 계산하였다. 양방향 RM ANOVA 후, 평균의 투키 사후(Tukeys post) hoc 비교를 이 연구에 이용하였다.
CB-17 SCID 암컷 마우스에 삼중 음성 유방암에 대한 생체내 모델로서 HCC70 세포를 접종하였다. 세포를 계대배양하고, 대수 성장기에서 성장시키고, 종양 접종에 대하여 수확하고, 사용되는 경우, 세포 계대 5를 초과하지 않았다. HCC70 종양을 가진 마우스를 4개의 군(군당 n=8 마우스)으로 무작위로 나누었고, 종양 이식 후 15일에 150 mm3의 평균 종양 부피를 갖는다. 각 군의 동물은 1주에 2회(월요일, 목요일)로 비히클(3% DMSO, 0.5% 아세트산, 96.5%(물 중의 20% HP-β-CD) 또는 2.5, 5.0, 및 10.0 mg/kg의 화합물 4를 제공받았고, 14일 효능 연구 과정을 통해 총 4개의 용량을 정맥내로 투여하였다. 모든 치료 투여 직후, 0.1 mL의 식염수 플러시를 또한 투여하였다. 하나의 마지막 용량은 프로토콜에서 지시된 바와 같이 연구 PK 혈장 및 PD 종양 수집의 종료를 위하여 제15일에 정맥내로 투여하였다. 종양 부피는 캘리퍼로 1주에 2회 측정하고, 모든 동물의 체중은 연구 전체 동안 기록하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 14일 동안 1주에 2회 20 및 25mg/kg으로 정맥내로 투여된 화합물 4의 치료 후, HCC70 이종이식 모델에서 항종양 활성을 관찰하였다. 이들 용량에서, 화합물 4에 의한 치료는 비히클 대조군과 비교하여 각각 -37% 및 -39%(p<0.0001, p<0.0001)의 T/C를 가진 유의미한 항종양 활성을 야기하였다. 치료는 종양 접종 후 제15일에 시작하였다. 유의미한 차이는 평균의 양방향 RM ANOVA 사후 hoc 투키 사후 hoc 비교를 사용하여 계산하였다. 유의도 수준은 하기 스케일을 사용하여 나타낸다: * = p≤0.05, ** = p≤0.01, *** = p≤0.001, **** = p≤0.0001, NS = 유의미하지 않음.
실시예 6: 난소 유방암의 마우스 이종이식 모델에서 항증식 활성의 결정
생체내 화합물의 효능을 기험하기 위하여, 마우스 이종이식에서 연구를 수행하였다. 모든 연구에 있어서, 동물 관리 및 주거에 대한 일반 절차는 표준, 생명 과학 위원회, 국립 연구 회의, 파마론 인크(Pharmaron, Inc, 중국 베이징 소재)의 표준 작업 규정(SOP)에 따라 수행하였다. 층류 룸에 일정한 온도 및 습도에서 각 케이지에 마우스 3-5 마리로 침구를 1주에 1회 교체하면서 마우스를 유지하였다. 동물을 300 x 180 x 150 mm3 크기의 환경적으로 모니터링된 폴리카보네이트 케이지에 가두고, 잘 환기된 룸은 (22±3℃)의 온도 및 40%-70%의 상대 습도 및 완전한 스펙트럼 조명으로 12시간:12시간 명:암 주기를 유지하였다. 각각의 동물에 식별 번호를 할당하였고, 하기 식별 방법이 적용될 것이다. 케이지 카드에 연구 번호, 군, 성별, 용량, 동물 번호, 개시일, 연구 담당자 및 전화 번호와 같은 정보를 표지화하였다. 동물을 귀 코드화로 식별하였다. 프로토콜에 의해 명시된 기간을 제외하고 전체 연구 동안 방사선 살균된 건조 과립 음식에 자유롭게 접근하였다.
OVCAR-3 연구를 위하여, OVCAR-3 종양을 가진 NOD SCID 암컷 마우스를 5개의 군(군당 n=9 마우스)으로 무작위로 나누었고, 종양 이식 후 17일에 150 mm3의 평균 종양 부피를 갖는다. 각 군은 1주에 2회(월요일, 목요일)로 비히클(3% DMSO, 97.0%(물 중의 20% HP-β-CD) 또는 5.0, 10, 20 및 25.0 mg/kg의 화합물 4를 제공받았고, 14일 효능 연구 과정을 통해 총 4개의 용량을 정맥내로 투여하였다. 모든 치료 투여 직후, 0.1 mL의 식염수 플러시를 또한 투여하였다. 하나의 마지막 용량은 프로토콜에서 지시된 바와 같이 연구 PK 혈장 및 PD 종양 수집의 종료를 위하여 제15일에 정맥내로 투여하였다. 종양 부피는 캘리퍼로 1주에 2회 측정하고, 모든 동물의 체중은 연구 전체 동안 기록하였다.
프로토콜이 필요한 측정 및 관찰은 엑셀 스프레드 시트에 수동으로 기록하였다. 모든 통계 시험을 수행하였고, 유의도 수준은 5% 또는 P < 0.05로 설정하였다. 군 평균, 표준 편차를 디자인된 연구에 따라 모든 측정 파라미터에 대하여 계산하였다. 양방향 RM ANOVA 후, 평균의 투키 사후 hoc 비교를 이 연구에 이용하였다.
도 2에 도시된 바와 같이, 14일 동안 5.0, 10, 20, 및 25 mg/kg로 1주에 2회 정맥내로 투여된 화합물 4의 치료 후, OVCAR-3 이종이식 모델에서 항종양 활성이 관찰되었다. 화합물 4의 5.0 및 10 mg/kg 용량에서, 비히클 대조군과 비교하여 각각 36% 및 13%(p<0.01, p<0.001)의 T/C를 가진 유의미한 항종양 활성이 야기되었다. 20 및 25 mg/kg 용량에서 각각 -7% 및 -9%(p<0.0001, p<0.0001)의 T/C를 가진 유의미한 항종양 활성이 야기되었다.
실시예 7: 화합물 1은 시험관내 RNA 폴리머라제 II의 인산화를 억제한다
CDK12 및 CDK13은 RNA 폴리머라제 II를 인산화한다. RNA 폴리머라제 II의 인산화를 억제하는 화합물 1의 능력을 NCI-H82 세포에서 분석하였다. 200,000개의 세포를 96 웰 MSD 플레이트의 각각의 웰에 플레이팅하였다. 세포를 화합물 1, THZ531(양성 대조군), 또는 E9로 4 μM 내지 126.4 pM(0.5 로그 연속 희석)의 농도로 2시간 동안 처리하였다. THZ531 및 E9는 문헌[Gao et al, Cell Chemical Biology 2017]에서 추가로 논의된다. 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 양 및 RNA 폴리머라제 II의 총량은 항체를 사용하여 분석하였다. 총 RNA 폴리머라제 II에 대한 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 비를 사용하여 값을 정규화하였다. 도 3a(THZ531), 도 3b(화합물 1), 및 표 6에 도시된 바와 같이, 화합물 1의 농도의 증가는 RNA 폴리머라제 II의 인산화의 억제의 용량 특이적 증가를 야기한다.
Figure pct00022
실시예 8: 화합물 4 및 화합물 5는 생체내 RNA 폴리머라제 II의 인산화를 억제한다
S2 유닛에서 RNA 폴리머라제 II의 인산화를 억제하는 화합물 4 및 화합물 5의 능력을 삼중 음성 유방암의 마우스 이종이식 모델에서 분석하였다. CB-17 SCID 마우스에 삼중 음성 유방암의 생체내 모델로서 HCC70 세포를 접종하였다. 각각의 마우스에 각각의 마우스에 종양 발달을 위하여 RPMI-1640 배지 및 마트리겔 혼합물(1:1 비) 0.1 ml 중의 HCC70 종양 세포(5 x 106)를 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 100-150 mm3에 도달하였을 때, 치료를 시작하였다. 마우스를 비히클 단독, 20 mg/kg의 화합물 4, 25 mg/kg의 화합물 4, 10 mg/kg의 화합물 5, 또는 25 mg/kg의 화합물 5로 2시간 동안 정맥내로 처리하였다. 투여 후 0.5시간, 6시간 및 24시간에 측정을 수행하였다. 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 양 및 RNA 폴리머라제 II의 총량을 분석하였다. 총 RNA 폴리머라제 II에 대한 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 비(pS2/S2)를 사용하여 값을 정규화하였다.
도 4에 도시된 바와 같이, 화합물 4 또는 화합물 5의 용량의 처리는 비히클 단독 처리와 비교하여 모든 시점에서 pS2/S2를 감소시켰다. 25 mg/kg의 화합물 5에 의한 처리는 모든 시점에서 10 mg/kg의 화합물 5에 의한 처리보다 pS2/S2 비의 더 큰 감소를 생성하였다.
실시예 9: 인간 및 시노몰구스 말초 혈액 단핵 세포의 생체외 분석
말초 혈액 단핵 세포(PBMC)의 인산화를 억제하는 화합물의 능력을 생체외에서 분석하였다. 화합물 1 및 4를 2시간 동안 4 μM 내지 126.4 pM(0.5 로그 연속 희석)의 농도로 투여하였다. 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 양 및 RNA 폴리머라제 II의 총량을 분석하였다. 총 RNA 폴리머라제 II에 대한 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 비(pS2/S2)를 사용하여 값을 정규화하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 화합물의 농도 증가는 퍼센트 억제의 증가를 야기하였다. IC50 값을 인간(hPMBC) 및 시노몰구스(원숭이, moPBMC) 둘 다에 대하여 계산하였다. hPBMC에서, IC50 값은 화합물 1에 대하여 19.32 nM, 화합물 4에 대하여 167.2 nM이었다. moPBMC, IC50 값은 화합물 1에 대하여 21.62 nM, 화합물 4에 대하여 181.3 nM이었다.
실시예 10: 화합물 1로 처리된 삼중 음성 유방암 세포에서 유전자 발현의 시험관내 분석
96-웰 플레이트 포맷에서 HCC70(ATCC CRL-2315) 세포를 2시간 동안 DMSO 또는 화합물 1로 처리하였다. 화합물 처리를 2시간 동안 수행한 후, 플레이트를 PBS로 1회 세척한 다음, 신선한 배양 배지를 세포에 가하고, 세포를 각각 4, 10, 22, 46, 70시간 동안 배양하였다. 각각의 시점에서(2시간 세척 후, 4, 10, 22, 46, 70시간), 하기와 같인 제조사의 지침에 따라 RNA 추출을 수행하였다. RNA 추출 및 qPCR은 앰비온 셀(Ambion Cell)을 CT 키트(Cat #AM1728)에 사용하여 수행하였다. 간략하게, 세포를 배양기로부터 제거하고, PBS 중에서 1회 세척하고, 키트로부터의 50 μL 용해 용액을 가하여 용해시키고, 5회 혼합하고, 5 μL 정지 용액을 웰에 가하였다. 모든 작업은 RNAase 및 DNAase 무료 실험기기를 사용하여 수행하였다.
그 다음, 역전사 반응 믹스를 제조하였다. 모든 시약은 전체 작업 동안 빙수 배쓰에 보관하였다.
시약 부피(㎕)
2×RT 완충제 50
20×RT 효소 믹스 5
RNA 30
H2O 15
총 부피 100
세포 기반의 샘플로부터 cDNA 주형을 생성하는 하기 절차에 따라 표준 어플라이드 바이오시스템스 미니앰프(Applied Biosystems MiniAmp) PCR 기계를 사용하였다:
1. 리드를 110℃로 가열한다
2. 37℃ 1시간
3. 95℃ 5분
4. 4℃ 무한
PCR 플레이트를 미리 냉장된 플레이트 원심분리기에서 원심분리하고, 플레이트 커버의 온전함을 관찰하였다. 역전사 생성물을 qPCR 분석 전 -20℃에서 저장하였다. TaqMan® 유전자 발현 마스터 믹스를 사용하여 멀티플렉스 qPCR을 수행하였다. 반응 믹스를 하기 기재된 바와 같이 제조하였다. 각 샘플에 대하여 각각 3회 반복 시험을 수행하였따. 모든 시약은 전체 작업 동안 빙수 배쓰에 보관하였다.
2×TaqMan® 유니버셜(Universal) PCR 마스터 믹스 5 μL
20×표적 특수 유전자 TaqMan 프로브/프라이머 0.5 μL
20×표적 GAPDH 또는 ACTB TaqMan 프로브/프라이머 0.5 μL
cDNA 주형(이전 단계로부터) 2 μL
H2O 2 μL
총 부피 10 μL
QuantStudio® 실시간 qPCR 시스템의 설정은 하기 수치로 나타냈고, 형광성 증가는 1×로 설정하였다.
1. 리드 가열 110℃
2. 50℃ 2분
3. 95℃ 10분
4. 40 주기
ㆍ 95℃ 15초
ㆍ 60℃ 60초
ㆍ 4℃ 무한
QuantStudio 5 소프트웨어에 따라 데이터 분석을 수행하였다. 신호의 임계값은 디폴트 설정을 사용하여 QuantStudio 5 소프트웨어로 계산하였다. 상대적인 유전자 발현은 하기 식을 사용하여 평가하였다:
ㆍ ΔCt = Ct(표적 유전자)의 평균 - Ct(하우스키핑 유전자)의 평균
ㆍ mRNA 수준 = 2-ΔCt
ㆍ % 비히클 = 100 x [mRNA(처리된 화합물) / mRNA(비히클)]
유전자 발현은 표 7에 열거된 Taqman(Applied Biosystems, ThermoFisher Scientific; 미국 캘리포니아주 칼즈배드 소재) 프로브와 함께 qPCR을 사용하여 검출하였다. 유전자 발현은 "하우스키핑" 대조군 유전자(들) ACTB 또는 GAPDH에 대한 표적 유전자 발현의 비로 ddCt 방법을 사용하여 정규화하였다.
Figure pct00023
DDR 유전자 중 하나에 대한 정규화된 유전자 발현의 예는 도 6에 도시된다. 화합물 1은 처리 후 2시간에 시작하는 BRCA1 발현의 수준의 감소를 보여준다. 유전자 발현의 감소는 세척 후에도 계속되며, 화합물 1로 처리된 세포의 유전자 발현의 가장 강한 감소는 처리 후(세척 후) 10시간에 나타났다.
실시예 11: 화합물 4로 처리된 마우스의 DDR 유전자 발현의 생체내 분석
유방암의 삼중 음성 이종이식 모델을 이 실험에서 사용하였다. CB-17 SCID 마우스를 삼중 음성 유방암에 대한 생체내 모델로서 HCC70 세포로 접종하였다. 각각의 마우스에 종양 발달을 위하여 RPMI-1640 배지 및 마트리겔 혼합물(1:1 비) 0.1 mL 중의 HCC70 종양 세포(5 x 106)로 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 평균 종양 크기가 대략 100-150 mm3에 도달하였을 때, 치료를 시작하였다. 마우스를 단일 용량의 비히클, 20 mg/kg의 화합물 4, 또는 25 mg/kg의 화합물 4로 정맥내 처리하였다. 투여 후 0.5, 6, 및 24시간에, 종양 세포를 수집하고, 유전자 발현에 대하여 분석하였다. 시험된 유전자를 표 8에 열거한다.
Figure pct00024
도 7에서, 시험된 유전자 중 하나인 BRCA1에 대한 유전자 발현 데이터가 도시된다. 용량 투여 후 6 및 24시간에, BRCA1 발현은 화합물 4의 용량으로 처리된 마우스의 종양 세포에서 감소한다.
실시예 12: 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 위한 임상 실험 디자인
연구 설명
간단한 요약: 이 연구의 목적은 새로운 약물, 화합물 4가 전이성 거세 저항성 전립선암(mCRPC)을 가진 남성에서 단독으로 또는 PARP 억제제, 올라파립과 조합으로 제공되는 경우, 안전하고 유리한 효과를 갖는지 여부를 확인하는 것이다.
병태 또는 질환 개입 또는 처리
mCRPC 화합물 4 단독
mCRPC 화합물 4 + 올라파립
상세한 설명:
이 단계 Ib/II 임상 실험은 단독 또는 올라파립과의 조합으로 CDK12/13 억제제 화합물 4의 안전성, 내성, RP2D, 및 예비 항종양 활성을 평가할 것이다.
단계 Ib 연구의 1차 목적은 안전성, 내성, 및 RP2D를 확립하는 것이다. 부작용(AE: adverse event)은 국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Event), 버전 5.0에 따라 등급이 매겨질 것이다. 연구의 단계 Ib 부분 동안, 용량 제한 독성(DLT: dose limiting toxicity)은 화합물 4 및/또는 올라파립이 원인일 수 있고, mCRPC, 병발성 질병, 또는 병용 약제와 관련이 없고, CTACE, 버전 5.0를 기반으로 한 DLT 기준의 포괄적인 목록으로부터의 적어도 하나의 기준을 만족시키는, 주기 1 동안 발생하는 AE로서 정의될 것이다. 용량 증가는 DLT가 용량 수준에서 처리되는 환자 중 적어도 2명에서 관찰될 때까지 계속될 것이고, 이는 MTD가 초과되었다는 결론을 야기한다.
연구의 단계 II 부분의 1차 목적은 전립선암 작업 그룹 3(PCWG3: Prostate Cancer Working Group 3)에 기재되어 있는 바와 같이, RECIST v1.1 또는 PSA 감소 ≥ 50%를 기반으로, 단독으로 또는 올라파립과의 조합으로 화합물 4의 객관적인 반응률(ORR)을 추정하는 것이다. 단계 II에서 두번째 종점은 무진행 생존율, 질병 통제 비율, 반응의 기간, 및 진행 시간을 포함한다. 추가의 탐사 종점은 반응 및 진행의 유전적 바이오마커의 평가를 포함한다.
연구 디자인
연구 유형: 개입 임상 실험
추정된 등록: 100명 환자
개입 모델: 단일 군 배정
차폐: 없음(개방 표지)
1차 목적: 치료
아암(arm) 및 개입
아암 개입
실험적: 저용량 화합물 4 화합물 4
실험적: 고용량 화합물 4 화합물 4
실험적: 저용량 화합물 4 및 올라파립 화합물 4 + 올라파립
결과 측정
1차 결과 측정:
1. CTCAE v.4.03에 정의된 바와 같은 일시적 이상 반응을 가진 환자의 퍼센트[예를 들면, 기간: 1년 동안 기준선]. CTCAE v.4.03 점수를 기반으로 한 일시적 이상 반응 및 독성을 가진 환자의 수 및 퍼센트.
2. CTCAE 4.03에 의해 정의된 바와 같은 단독 및 올라파립과 조합인 화합물 4의 최대 허용 용량(MTD: maximum tolerated dose)[기간: 1년 동안 기준선]. CTCAE v.4.03에 의해 정의된 바와 같이 용량 증가 동안 단독 및 올라파립과의 화합물 4의 MTD를 결정하는 것이다.
3. 전립선암 작업 그룹 3(PCWG3)에 기재되어 있는 바와 같이, RECIST v1.1 또는 PSA 감소 ≥ 50%를 기반으로, 단독 및 올라파립과 조합인 화합물 4의 객관적인 반응률(ORR).
2차 결과 측정:
1. 방사선사진 무진행 생존율[기간: 방사선사진 무진행 생존율은 실험 진입 후 6개월 동안 평가될 것이다]. rPFS는 RECIST v.1.1 진행 및/또는 뼈 스캔에서의 진행에 의해 또는 전립선 작업 그룹 3(PCWG3)에 대하여 기재된 바와 같이 정의될 것이다. 이는 실험 진입 날짜부터 방사선사진 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망의 제1 발생까지 측정될 것이다.
2. 무진행 생존율[기간: 무진행 생존율은 실험 진입 후 6개월 동안 평가될 것이다]. PFS는 실험 진입 날짜부터 전립선 작업 그룹 3(PCWG3)에 대하여 기재된 바와 같이 RECIST v.1.1에 의해 정의된 방사선사진 진행, 또는 명백한 임상적 진행 또는 사망 때까지 측정될 것이다.
3. PSA 진행 시간[기간: PSA 진행 시간은 실험 진입 후 6개월 동안 평가될 것이다]. 주기 1 제1일(기준선)로부터 ≥50% 감소를 달성한 환자에 있어서, PSA 진행 날짜는 최저점보다 ≥25% 증가 및 ≥2 ng/mL의 절대 증가가 문서로 기록된 날짜로 정의된다. 이는 2개의 연속 값에 의해 확인되어야 한다. 이러한 규모의 PSA 감소가 없거나 감소가 전혀 없는 환자에 있어서, PSA 진행 날짜는 기준선보다 ≥ 25% 증가 및 ≥ 2 ng/mL의 절대 증가가 문서로 기록된 날짜로 정의된다. 이것도 또한 2개의 연속 값에 의해 확인되어야 한다.
4. PSA 반응의 기간[기간: PSA 반응의 기간은 실험 진입 후 6개월 동안 평가될 것이다]. PSA 반응의 기간은 주기 1 제1일(기준선) 값(제2 값으로 확인되어야 한다)의 적어도 50%만큼의 PSA 값의 제1 감소 시간부터 PSA 최저점의 25% 증가가 있는 시간까지로 계산되고, 단, 절대 증가는 적어도 2 ng/mL이다. 증가는 2개의 연속 측정에 의해 확인되어야 한다.
5. 방사선사진 진행 시간[기간: 실험 진입 후 6개월 동안 평가될 것이다]. 방사선사진 진행(RECIST V.1.1. 진행 및 /또는 뼈 스캔 상의 진행에 의해 또는 전립선 작업 그룹 3(PCWG3)에 대하여 기재된 바와 같이 정의된 진행) 시간은 실험 진입 날짜부터 방사선사진 진행의 제1 발생까지로 측정될 것이다. 진행의 사전 방사선사진 증거가 없는 전립선암 또는 임의의 다른 원인으로 인한 사망은 사례로 계산되지 않을 것이다.
6. 전체 생존율[기간: 실험 진입 후 6개월 동안 평가될 것이다]. OS는 실험 진입 날짜부터 사망(원인이 무엇이든) 날짜까지로 측정될 것이다. 살아있는 환자의 생존 시간은 환자가 살아있거나 후속조치를 잃은 마지막 날짜에 검열될 것이다.
7. PSA 객관적 반응[기간: 실험 진입 후 6개월 동안 평가될 것이다] PSA 반응 및 PSA 진행은 작업 그룹 3(PCWG3)의 합의 지침 전립선에 따라 정의된다.
탐사 결과 측정:
단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4에 대한 반응과 내성의 임상적 상관관계가 있는 바이오마커를 결정하는 것이다. 이를 위하여, 순환성 종양 세포(CTC), 순환성 종양 관련 핵산(즉, ctDNA) 및/또는 쌍 정상/종양 조직 표본은 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4에 대한 반응과 내성과 상관관계가 있는 생물학, 유전학 및 전사체학 프로파일을 확인하기 위한 탄사 분석을 수행하는데 사용될 것이다.
자격 기준
연구를 위한 자격 연령: 18세 이상(성인, 노인)
연구를 위한 자격 성별: 남성
건강한 자원자 수락: 아니오
기준
포함 기준:
ㆍ 조직학적으로 확인된 전립선 선암종
ㆍ 뼈 스캔 또는 CT 스캔에 의해 확인된 전이성 질환
ㆍ 양쪽 고환절제술 또는 진행 중인 GnRH 효능제 또는 길항제의 이력
ㆍ ≤ 50 ng/dL 수준의 혈청 테스토스테론에 의해 정의되는 진행성 mCRPC 및 뼈에서의 질환 진행, 결절성 질환, 내장 질환, 및/또는 전립선암 작업 그룹 3에 따른 PSA 진행
ㆍ 아비라테론 또는 엔잘루타미드에 의한 이전 요법
ㆍ 도세탁셀에 의한 이전 요법
실시예 13: 백금 저항성, 고등급 장액성 난소암에 대한 임상 실험 디자인
연구 설명
간단한 요약: 이 연구의 목적은 새로운 약물, 화합물 4가 백금 저항성, 고등급 장액성 난소암(HGSOC)을 가진 여성에서 단독으로 또는 PARP 억제제, 올라파립과 조합으로 제공되는 경우, 안전하고 유리한 효과를 갖는지 여부를 확인하는 것이다.
병태 또는 질환 개입 또는 처리
백금 저항성 HGSOC 화합물 4 단독
백금 저항성 HGSOC 화합물 4 + 올라파립
상세한 설명: 1차 및 2차 목적은 백금 저항성, 고등급 장액성 난소암을 가진 환자의 단계 1/1b 실험에서 화합물 4 단독, 또는 화합물 4와 올라파립의 조합의 안전성을 평가하고; 난소암 참여자 중에서 6개월(%PFS)에 무진행 생존율(PFS)을 유지한 참여자의 반응률 및 퍼센트를 결정하고; 화합물 4 단독, 또는 화합물 4와 올라파립의 조합에 의한 질환의 반응 및 진행의 잠재적인 생물학적 예측변수를 확인하는 것이다.
연구 디자인
연구 유형: 개입 임상 실험
추정된 등록: 60명 환자
개입 모델: 단일 군 배정
차폐: 없음(개방 표지)
1차 목적: 치료
아암 및 개입
아암 개입
실험적: 저용량 화합물 4 화합물 4
실험적: 고용량 화합물 4 화합물 4
실험적: 저용량 화합물 4 및 올라파립 화합물 4 및 올라파립
결과 측정
1차 결과 측정:
1. CTCAE v.4.03에 정의된 바와 같은 일시적 이상 반응을 가진 환자의 퍼센트[예를 들면, 기간: 1년 동안 기준선]. CTCAE v.4.03 점수를 기반으로 한 일시적 이상 반응 및 독성을 가진 환자의 수 및 퍼센트.
2. CTCAE 4.03에 의해 정의된 바와 같은 단독 및 올라파립과 조합인 화합물 4의 최대 허용 용량(MTD)[기간: 1년 동안 기준선]. CTCAE v.4.03에 의해 정의된 바와 같이 용량 증가 동안 화합물 4 및 올라파립의 MTD를 결정하는 것이다.
3. RECIST v.1.1에 정의된 바와 같은 퍼센트 무진행 생존율(PFS)[기간: 6개월 동안 기준선]. RECIST v.1.1에 의해 정의된 바와 같이 화합물 4 단독, 또는 화합물 4 + 올라파립으로 처리된 백금 저항성 HGSOC 환자(마지막 백금 요법 후 6개월 내에 진행으로 정의됨) 중에서 6개월(%PFS)에 무진행을 유지하는 환자의 퍼센트를 결정하는 것이다.
2차 결과 측정:
1. RECIST v.1.1에 의해 정의된 바와 같은 전체 반응률(ORR)[기간: 6개월 동안 기준선]. RECIST v.1.1에 의해 정의된 바와 같이 화합물 4 단독, 또는 화합물 4 + 올라파립으로 처리된 백금 저항성(마지막 백금 요법 후 6개월 내에 진행으로 정의됨) HGSOC 환자 중에서 반응률을 결정하는 것이다.
2. RECIST v.1.1에 의해 정의된 바와 같은 전체 생존율(OS)[기간: 6개월 동안 기준선]. RECIST v.1.1에 의해 정의된 바와 같이 화합물 4 단독, 또는 화합물 4 + 올라파립으로 처리된 백금 저항성(마지막 백금 요법 후 6개월 내에 진행으로 정의됨) HGSOC 환자 중에서 반응률을 결정하는 것이다.
탐사 결과 측정:
단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4에 대한 반응과 내성의 임상적 상관관계가 있는 바이오마커를 결정하는 것이다. 이를 위하여, 순환성 종양 세포(CTC), 순환성 종양 관련 핵산(즉, ctDNA) 및/또는 쌍 정상/종양 조직 표본은 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4에 대한 반응과 내성과 상관관계가 있는 생물학, 유전학 및 전사체학 프로파일을 확인하기 위한 탄사 분석을 수행하는데 사용될 것이다.
자격 기준
연구를 위한 자격 연령: 18세 이상(성인, 노인)
연구를 위한 자격 성별: 여성
건강한 자원자 수락: 아니오
기준
포함 기준:
ㆍ 환자는 진행되고 조직학적으로 확인된 고등급 장액성 난소, 1차 복막 또는 나팔관 암으로 진단되었어야 한다.
ㆍ 환자는 마지막 백금 요법 후 6개월 내에 진행으로 정의되는 백금 저항성 난소암을 가져야 한다.
ㆍ 환자는 RECIST v1.1에 의해 측정 가능한 질환의 정의를 만족시키는 적어도 하나의 병변을 가져야 한다.
ㆍ 여성 환자 ≥ 18세 이상의 연령
ㆍ 동부 협력 종양 그룹(ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group) 수행도(PS) 0
ㆍ 문서로 기록된 생식계열 및 체강 BRCA1/2 및 DNA 손상 유전자(DDR) 돌연변이 상태
ㆍ 확증적 및 탐사적 바이오마커 분석을 위한 충분한 기록 및/또는 새로 생검된 정상/종양 표본의 이용 가능성
제외 기준:
ㆍ 현재 연구 요법에 참여 중이며 연구 요법을 받고 있거나, 연구 중인 제제의 연구에 참여하였고, 치료의 제1 용량의 4주 내에 연구 요법을 받거나 연구용 장치를 사용하였다.
ㆍ 환자는 원발성 백금 불응성 암을 가졌던 적이 없고, 즉, 백금을 제공받거나 백금 기반 요법의 수용 1개월 내에 문서로 기록된 암 진행이 없었다.
ㆍ 한계선은 없지만, 환자는 백금 저항 환경에서 1개 이하의 요법을 받았어야 한다.
ㆍ 연구 제1일 전 2주 내에 이전 화학요법, 표적화 소분자 요법, 또는 방사선 요법을 받았거나, 이전에 투여된 제제로 인한 부작용으로부터 회복하지 못했다(즉, ≤ 등급 1 또는 기준선).
ㆍ 이전 표적화 DNA 손상 복구(DDR) 억제제 및 단일 제제로서 이전 젬시타빈이 없고; 호르몬 요법 및 항혈관신생 요법(단일 제제로서) 및 유지 요법으로서 PARP 억제제는 분리된 라인으로 계산되지 않는다.
ㆍ 진행 중이거나 적극 치료가 필요한 공지된 추가의 악성종양을 갖는다. 게다가, 환자는 치료 시작 3년 내에 또 다른 악성종양으로 진단되어서는 안된다. 예외는 치료 요법을 겪지 않은, 완전히 절제된 피부의 기저 세포 암종 또는 피부의 편평상피 세포 암종, 제자리 자궁경부암, 완전히 절제된 제자리 관 암종, 및 단계 IA, 비침습성 등급 I 자궁내막모양 자궁내막암을 포함한다.
ㆍ 공지된 활성 중추 신경계(CNS) 전이 및/또는 암종 수막염을 갖는다. 이전에 치료된 뇌 전이를 가진 참여자는 이들이 안정하고(실험 치료 제1 용량 전 적어도 4주 동안 촬영에 의한 진행의 증거가 없고, 임의의 신경학적 증상이 기준선으로 되돌아 왔고), 새롭거나 확대된 뇌 전이의 증거를 갖지 않고, 실험 치료 전 적어도 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았다는 조건하에 참여할 수 있다. 이러한 예외는 임상 안정성과 관계 없이 제외되는 임상적으로 활성이고 유의미한 암종 수막염을 포함하지 않는다.
ㆍ 전신 요법이 필요한 활성 감염을 갖는다.
ㆍ 치료 연구자의 의견으로, 실험 결과를 혼동하게 하거나, 실험의 전체 기간 동안 참여자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 참여자의 최우선이 되지 않을 수 있는 임의의 조건, 요법, 또는 실험실 이상의 이력 또는 현재 증거를 갖는다.
실시예 14: 삼중 음성 유방암의 임상 실험 디자인
연구 설명
간단한 설명: 이 연구의 목적은 자격 기준에 의해 정의된 바와 같은 전이성 삼중(ER-, PR- 및 HER2-) 음성 유방암(TNBC)을 가진 환자에서 신규한 연구용 약물, 화합물 4가 단독으로, 또는 PARP 억제제, 올라파립과 조합으로 제공되는 경우, 안전하고 유리한 효과를 갖는지 여부를 확인하는 것이다.
병태 또는 질환 개입 또는 치료
TNBC 화합물 4 단독
TNBC 화합물 4 + 올라파립
상세한 설명:
이러한 단계 Ib/II 임상 실험은 전이성 삼중 음성 유방암(TNBC)을 가진 환자의 치료에서 단독, 또는 PARP 억제제, 올라파립과 조합인 신규한 연구용 약물, 화합물 4의 안전성, 내성 RP2D, 및 예비 항종양 활성을 평가할 것이다.
단계 Ib 연구의 1차 목적은 안전성, 내성 및 RP2D를 확립하는 것이다. 부작용(AE)은 부작용(AE)은 국립 암 연구소의 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE), 버전 5.0에 따라 등급이 매겨질 것이다. 연구의 단계 Ib 부분 동안, 용량 제한 독성(DLT)은 화합물 4 및/또는 올라파립이 원인일 수 있고, TNBC, 병발성 질병, 또는 병용 약제와 관련이 없고, CTACE, 버전 5.0를 기반으로 한 DLT 기준의 포괄적인 목록으로부터의 적어도 하나의 기준을 만족시키는, 주기 1 동안 발생하는 AE로서 정의될 것이다. 용량 증가는 DLT가 용량 수준에서 처리되는 환자 중 적어도 2명에서 관찰될 때까지 계속될 것이고, 이는 MTD가 초과되었다는 결론을 야기한다.
연구의 단계 II 부분의 1차 목적은 RECIST v1.1을 기반으로 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4의 객관적인 반응률(ORR)을 추정하는 것이다. 단계 II에서 두번째 종점은 무진행 생존율, 임상적 이익 비율/질병 통제 비율, 반응의 기간, 및 진행 시간을 포함한다. 추가의 탐사 종점은 반응 및 진행의 유전적 바이오마커의 평가를 포함한다.
연구 디자인
연구 유형: 개입 임상 실험
추정된 등록: 100명 환자
개입 모델: 단일 군 배정
차폐: 없음(개방 표지)
1차 목적: 치료
아암 및 개입
아암 개입
실험적: 저용량 화합물 4 화합물 4
실험적: 고용량 화합물 4 화합물 4
실험적: 저용량 화합물 4 및 올라파립 화합물 4 및 올라파립
결과 측정
1차 결과 측정:
1. CTCAE v.4.03에 정의된 바와 같은 일시적 이상 반응을 가진 환자의 퍼센트[예를 들면, 기간: 1년 동안 기준선]. CTCAE v.4.03 점수를 기반으로 한 일시적 이상 반응 및 독성을 가진 환자의 수 및 퍼센트; [기간: 치료 후 3개월 이하] 발생률은 화합물 4 및/또는 올라파립의 적어도 하나의 용량을 제공받는 TNBC를 가진 참여자에 대하여 결정될 것이다.
2. CTCAE 4.03에 의해 정의된 바와 같은 단독 및 올라파립과 조합인 화합물 4의 최대 허용 용량(MTD)[기간: 1년 동안 기준선]. CTCAE v.4.03에 의해 정의된 바와 같이 용량 증가 동안 화합물 4 및 올라파립의 MTD를 결정하는 것이다.
3. 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4의 객관적 반응률(ORR)은 RECIST v.1.1. 기준을 기반으로 결정될 것이다.
2차 결과 측정:
1. 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4에 대한 임상적 이익 비율(CBR) 또는 질환 통제 비율(DCR)[기간: 치료 후 6개월 이하]은 RECIST v.1.1. 기준을 기반으로 결정될 것이다. 현재 프로토콜 상에서 적어도 6개월 동안 완전한 반응(CR), 부분적인 반응(PR), 또는 안정적 질환(SD)을 달성하는 참여자는 요법으로부터 이익을 취한다는 자격이 있을 것이고, CBR/DCR 측정에 포함될 것이다.
2. 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4의 무진행 생존율(PFS)[기간: 치료 후 1년 이하]. PFS는 올라파립에 의한 제1 치료(즉, 주기 1 제1일)부터 RECIST v.1.1. 기준을 기반으로 첫번째 재발생 또는 재발(신체의 어느 곳이든) 또는 12개월에 마지막 후속조치의 시간에 사망까지의 시간으로 정의된다.
3. 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4의 전체 생존율(OS)[기간: 치료 후 1년 이하]. RECIST v.1.1. 기준을 기반으로, OS는 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4의 제1 치료(즉, 제1일)부터 사망일 또는 12개월에 마지막 후속조치까지의 시간으로 정의될 것이다.
4. RECIST v.1.1. 기준을 기반으로 한 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4의 반응(DOR)의 기간[기간: 치료 후 6개월 이하]. 전체 반응의 기간은 측정 기준이 CR 또는 PR(먼저 기록되는 것이 무엇이든)을 만족시키는 시간부터 진행성 질환에 대한 참조로서 재발성 또는 진행성 질환이 치료가 시작될 때부터 기록된 가장 작은 측정을 갖도록 객관적으로 문서로 기록되는 제1 날짜까지로 측정된다. 전체 CR의 기간은 측정 기준이 CR을 처음 만족시키는 시간부터 진행성 질환이 객관적으로 문서로 기록되는 제1 날짜까지로 측정된다. 참여자가 사망한 경우, 원인과 관계 없이, 이전 재발성 또는 진행성 질환의 문서화 없이, 반응 종료일을 기재하는데 사망일을 사용할 것이다.
탐사 결과 측정:
단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4에 대한 반응과 내성의 임상적 상관관계가 있는 바이오마커를 결정하는 것이다. 이를 위하여, 순환성 종양 세포(CTC), 순환성 종양 관련 핵산(즉, ctDNA) 및/또는 쌍 정상/종양 조직 표본은 단독 또는 올라파립과 조합인 화합물 4에 대한 반응과 내성과 상관관계가 있는 생물학, 유전학 및 전사체학 프로파일을 확인하기 위한 탄사 분석을 수행하는데 사용될 것이다.
자격 기준
연구를 위한 자격 연령: 18세 이상(성인, 노인)
연구를 위한 자격 성별: 남성 및 여성
건강한 자원자 수락: 아니오
기준
포함 기준:
ㆍ 작성된 사전 동의 문서를 이해하는 능력 및 이에 서명하는 자발성.
ㆍ 참여자는 사전 동의시 >= 18세 이상의 연령이다.
ㆍ 하기에 의해 정의되는 전이성 TNBC:
1. 호르몬 수용체 시험에 대한 미국 임상 종양 학회(ASCO: American Society of Clinical Oncology)/미국 병리 학회(CAP: College of American Pathologists) 지침에 따른 면역조직화학에 의해 ER < 10% 및 PR < 10%로서 정의되는 ER 및 PR 음성
2. 하기에 의해 정의되는 ASCO/CAP 지침에 따라 비증폭된 HER2:
a. IHC 점수 0/1+
b. < 2.0의 HER2 대 CEP17 비에 의해 비증폭된 IHC 2+ 및 동일 계 혼성화(ISH), 및 보고되는 경우, 평균 HER2 유전자 카피 수 <4 신호/세포; 또는
c. < 2.0의 HER2 대 CEP17 비에 의해 비증폭된 ISH, 및 보고되는 경우, 평균 HER2 유전자 카피 수 < 4 신호/세포
ㆍ 참여자는 생검을 할 수 있는 RECIST v1.1에 의해 정의되는 바와 같은 질환의 적어도 하나의 측정 가능한 부위를 가져야 한다.
ㆍ 전이성 유방암에 대한 이전 요법
1. 전이성 유방암에 대한 이전 전신 요법을 받지 않은 전방 환자는 자격이 있다.
2. 전이성 유방암에 대한 2개 이하의 이전 화학 요법을 받은 환자는 자격이 있다.
ㆍ 참여자는 허용도는 탈모 및 등급 2 이하의 신경병을 제외하고, 등급 1 이하의 모든 이전 치료의 급성 독성 효과를 완전히 회복하여야 한다.
ㆍ 참여자는 16주 이상의 기대 수명을 가져야 한다.
ㆍ 참여자는 1 이하의 동부 협력 종양 그룹(ECOG) 수행도를 가져야 한다.
ㆍ 참여자는 등록을 위한 치료 전 스크리닝 생검 및 후속적인 바이오마커 분석을 경험하는 것에 동의하여야 한다.
ㆍ 참여자는 올라파립의 단일 주기 유도 치료 4주 후 하나의 의무적인 연구중 종양 생검을 경험하는데 동의하여야 한다. 질환 진행될 때 두번째 연구중 생검은 선택사항이고 의무적이지 않다.
ㆍ 참여자는 두르발루맙 항-PD-1, 항-CTLA4 또는 유사한 약물을 포함하는 항-PD-L1에 의한 이전 면역 요법을 받은 적이 있으면 안된다.
ㆍ 참여자는 하기 정의된 바와 같은 연구 치료의 투여 전 28일 내에 측정된 정상적인 장기 및 골수 기능을 가져야 한다:
1. 지난 28일 내에 수혈 없이 헤모글로빈 >= 10.0 g/dL
2. 절대 호중구 수(ANC) >= 1.5 x 109/L
3. 혈소판 수 >= 100 x 109/L
4. 총 빌리루빈 <= 1.5 x 규격 정상 상한(ULN)
5. 아스파테이트 아미노트랜스페라제(AST)(혈청 글루타믹 옥살로아세틱 트랜스아미나제(SGOT))/알라닌 아미노트랜스페라제(ALT)(혈청 글루타믹 피루베이트 트랜스아미나제(SGPT)) <= 2.5 x 간 전이가 존재하지 않는 한, 규격 정상 상한이고, 이 경우 이는 <= 5x ULN이어야 한다.
6. 참여자는 콕크로프트 가울트(Cockcroft-Gault) 식을 사용하여 또는 24시간 소변 검사를 기반으로 >= 51 mL/분으로 추정되는 크레아틴 청소율을 가져야 한다: 추정된 크레아틴 청소율 = (140 - 연령[세]) x 중량(kg)(x F) 혈청 크레아틴(mg/dL) x 72; 여기서 여성은 F=0.85이고, 남성은 F=1이다.
ㆍ 임신 가능성이 있는 여성 참여자는 연구 약제의 제1 용량을 받기 전 72시간 내에 음성 소변 또는 혈청 임신 검사를 가져야 한다. 소변 검사가 양성이거나 음성을 확인할 수 없는 경우, 혈청 임신 검사가 필요할 것이다.
ㆍ 임신 가능성이 있는 여성 참여자는 연구 요법 제1 투여부터 시작하여 연구 요법 마지막 투여 후 60일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의한다. 임신 가능성이 있는 참여자는 입증된 폐경후가 아닌 참여자이다. 폐경후는 하기와 같이 정의된다:
1. 외인성 호르몬 치료의 중단 후 1년 이상 무월경
2. 50세 미만의 여성에 있어서 폐경후 범위의 황체형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH) 수준
3. > 1년 전 마지막 월경과 함께 방사선 유도된 난소절제술
4. 마지막 월경으로부터 > 1년 간격과 함께 화학요법 유도된 폐경
5. 수술적 불임(양쪽 난소절제술 또는 자궁절제술)
ㆍ 남성 참여자는 연구 요법 제1 투여부터 시작하여 연구 요법 마지막 투여 후 60일까지 적절한 피임 방법을 사용하는 것에 동의한다.
ㆍ 참여자는 면역요법의 제1 투여 전 30일 내에 생 백신을 맞지 않아야 한다. 생 백신의 예는 하기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 홍역, 볼거리, 풍진, 수두, 대상포진, 황열병, 광견병, BCG, 및 장피푸스(경구) 백신. 주사용 계절성 인플루엔자 백신은 일반적으로 죽은 바이러스 백신이고 허용되지만, 비강내 인플루엔자 백신(예를 들면, Flu-Mist®)은 약화된 생 백신이고 허용되지 않는다. 등록된 경우, 환자는 면역요법을 받는 동안과 면역요법의 마지막 투여 후 30일 이하 동안 생 백신을 맞지 말아야 한다.
ㆍ 확증적 및 탐사적 바이오마커 분석을 위한 충분한 기록 및/또는 새로 생검된 정상/종양 표본의 이용 가능성
ㆍ ATM, ATR, BRCA1/2, CDK12 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 DNA 손상 복구/반응 유전자(DDR) 돌연변이 상태의 이용 가능성
제외 기준:
ㆍ 현재 연구 요법에 참여 중이며 연구 요법을 받고 있거나, 연구 중인 제제의 연구에 참여하였고, 치료의 제1 용량의 4주 내에 연구 요법을 받거나 연구용 장치를 사용하였고; 사전 조사 연구의 후속조치 단계에서 개체는 장치의 사전 조사 제제의 마지막 투여부터 4주만큼 길게 참여할 수 있다.
ㆍ 적절하게 치료된 비흑색종 피부암, 치료적으로 치료된 제자리 자궁암, 제자리 관 암종(DCIS), 1기, 등급 1 자궁내막 암종을 제외하고, >= 5 동안 질환의 증거가 없는 달리 치료적으로 치료되지 않은 다른 악성종양. 국소화된 삼중 음성 유방암의 병력이 있는 참여자는 등록 3년 이상 전에 이들의 보조 화학요법을 완료하였고 참여자가 재발성 또는 전이성 질환을 갖지 않는 것으로 조건으로 자격이 있을 수 있다.
ㆍ 골수형성이상 증후군/급성 골수성 백혈병 또는 MDS/AML을 암시하는 특징을 가진 참여자.
ㆍ 진행 중인 연구 전에 지난 28 내에 이전 화학요법 또는 임의의 다른 표적화 요법 또는 3주 내에 방사선(임시적 이유를 제외하고)을 받았던 참여자.
ㆍ 공지된 활성 중추 신경계(CNS) 전이 및/또는 암종 수막염을 가진 참여자.
ㆍ 이전에 치료된 뇌 전이를 가진 참여자는 이들이 안정하고[실험 치료 제1 용량 전 적어도 4주 동안 촬영에 의한 진행의 증거가 없고(CT가 이전 촬영에서 사용된 경우 CT 스캔에 의해 확인되거나, MRI가 이전 촬영에서 사용된 경우 MRI에 의해 확인됨), 임의의 신경학적 증상이 기준선으로 되돌아 왔고], 새롭거나 확대된 뇌 전이의 증거를 갖지 않고, 실험 치료 전 적어도 7일 동안 스테로이드를 사용하지 않았다는 조건하에 참여할 수 있다. 이러한 예외는 임상 안정성과 관계 없이 제외되는 임상적으로 활성이고 유의미한 암종 수막염을 포함하지 않는다.
ㆍ 경구적으로 투여된 약제를 삼킬 수 없는 참여자 및 연구 약제의 흡수를 방해할 것 같은 위장관 장애를 가진 참여자.
ㆍ 징후 및 증상, 실험실 연구, 및 질환의 빠른 진행에 의해 평가된 바, 심각한 장기 기능장애로 정의되는 내장 위기를 가진 참여자.
ㆍ 전신 항생제 요법이 필요한 활성 감염. 감염을 위한 전신 항생제가 필요한 참여자는 치료가 개시되기 전에 요법을 완료하여야 한다.
ㆍ 참여자는 심각한 비조절성 의학적 장애, 비악성 전신 질환 또는 활성, 비조절성 감염으로 인한 불량한 의학적 위험을 고려하였다. 예는 비조절성 심실부정맥, 최근(3개월 내) 심근 경색, 비조절성 주요 발작 장애, 불안정 척수 압박, 상대 정맥 증후군, 고해상 컴퓨터 단층촬영(HRCT: High Resolution Computed Tomography) 스캔에서의 광범위 사이질 양측성 폐질환, 또는 사전 동의서의 입수를 막는 임의의 정신질병/사회적 상황을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
ㆍ 연구자의 판단에 따라, 비조절성, 잠재적 가역 심장 병태를 나타내는 휴지 ECG(예를 들면, 불안정 허혈, 비조절성 증후성 부정맥, 울혈성 심부전, QTcF 연장 >500 ms, 전해질 장애 등), 또는 선천적 긴 QT 증후군을 가진 참여자.
ㆍ 연구 제제 또는 이들의 부형제를 연구하는데 과민 반응의 이력을 가진 참여자.
ㆍ 스크리닝 방문부터 시작하여 실험 치료의 마지막 투여 후 120일까지의 실험의 예상된 기간 내에 임신 또는 모유수유하거나, 아이의 아버지가 될 것이 예상되는 참여자.
ㆍ 연구의 계획 및/또는 수행에 관여된다.
ㆍ 환자가 연구 절차, 제한 및 요건을 준수하지 않을 것 같은 경우, 환자는 연구에 참여하지 말아야 한다는 연구자의 판단.

Claims (32)

  1. 삼중 음성 유방암의 치료가 필요한 개체에게 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 삼중 음성 유방암을 치료하는 방법:
    Figure pct00025

    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, -CN, 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서, 삼중 음성 유방암이 전이성 삼중 음성 유방암인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 삼중 음성 유방암이 비전이성 삼중 음성 유방암인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 삼중 음성 유방암이 기저형(basal-like) 종양을 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 BRCA1 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 BRCA2 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 화합물의 투여 전과 후에 종양 또는 정상 조직에서 CDK12/13 기질의 인산화 상태를 모니터링하는 단계;
    b) 2개의 값의 비를 결정하는 단계; 및
    c) 화합물의 투여 후, 전체 수준에 대하여 인산화된 CDK12/13 기질 수준의 감소를 관찰하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, CDK12/13 기질이 RNA 폴리머라제 II인 방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 종양에서 DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준을 모니터링하는 단계;
    b) 화합물의 투여 후, DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준의 감소를 관찰하는 단계; 및
    c) 화합물의 투여 후, 종양 조직, 세포 또는 순환성 종양 세포 DNA에서 DNA 손상의 정도의 증가를 모니터링하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  10. 난소암의 치료가 필요한 개체에게 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법:
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, -CN, 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이다.
  11. 제10항에 있어서, 암이 전이성 난소암을 포함하는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 암이 비전이성 난소암을 포함하는 것인 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암이 고등급(high-grade) 종양인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 난소암이 재발성 난소암인 방법.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 상피성 난소암, 생식 세포 종양, 간질 종양, 또는 난소 육종을 포함하는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 난소 육종이 선육종, 평활근육종 또는 섬유육종인 방법.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 BRCA1 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 BRCA2 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  19. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 화합물의 투여 전과 후에 종양 또는 정상 조직에서 CDK12/13 기질의 인산화 상태를 모니터링하는 단계;
    b) 2개의 값의 비를 결정하는 단계; 및
    c) 화합물의 투여 후, 전체 수준에 대하여 인산화된 CDK12/13 기질 수준의 감소를 관찰하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, CDK12/13 기질이 RNA 폴리머라제 II인 방법.
  21. 제10항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 종양에서 DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준을 모니터링하는 단계;
    b) 화합물의 투여 후, DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준의 감소를 관찰하는 단계; 및
    c) 화합물의 투여 후, 종양 조직, 세포 또는 순환성 종양 세포 DNA에서 DNA 손상의 정도의 증가를 모니터링하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  22. 거세 저항성 전립성암의 치료가 필요한 개체에게 하기 구조를 갖는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법:
    Figure pct00027

    상기 식에서,
    R은 수소 또는 C1-C3 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, -CN, 및 임의로 치환된 C1-C3 알킬로부터 선택되고;
    R4는 할로겐, -CN, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 플루오로알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐로부터 선택되고;
    R5는 수소 또는 임의로 치환된 알콕시이다.
  23. 제22항에 있어서, 거세 저항성 전립선암이 전이성 전립선암을 포함하는 것인 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 거세 저항성 전립선암이 비전이성 전립선암을 포함하는 것인 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 거세 저항성 전립선암이 세엽세포 선암종, 관 선암종, 이행세포암, 편평상피세포암, 소세포 전립선암, 신경내분비암, 또는 육종을 포함하는 것인 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 BRCA1 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 BRCA2 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 화합물의 투여 전과 후에 종양 또는 정상 조직에서 CDK12/13 기질의 인산화 상태를 모니터링하는 단계;
    b) 2개의 값의 비를 결정하는 단계; 및
    c) 화합물의 투여 후, 전체 수준에 대하여 인산화된 CDK12/13 기질 수준의 감소를 관찰하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  29. 제28항에 있어서, CDK12/13 기질이 RNA 폴리머라제 II인 방법.
  30. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 종양에서 DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준을 모니터링하는 단계;
    b) 화합물의 투여 후, DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준의 감소를 관찰하는 단계; 및
    c) 화합물의 투여 후, 종양 조직, 세포 또는 순환성 종양 세포 DNA에서 DNA 손상의 정도의 증가를 모니터링하는 단계
    를 추가로 포함하는 것인 방법.
  31. 제7항 내지 제9항, 제19항 내지 제22항, 또는 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, RNA 폴리머라제 II의 전체 수준에 대한 인산화된 RNA 폴리머라제 II의 수준의 감소 및/또는 화합물의 투여 후, DNA 손상 반응 유전자의 발현 수준의 감소가 치료 효능과 상관관계가 있는 것인 방법.
  32. 제7항 내지 제9항, 제19항 내지 제22항, 또는 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 모니터링 샘플이 PBMC 세포로부터 유도되는 것인 방법.
KR1020227026204A 2019-12-31 2020-12-23 Cdk12/13 억제제에 의한 암 치료 KR20220123064A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962956114P 2019-12-31 2019-12-31
US62/956,114 2019-12-31
PCT/US2020/066967 WO2021138215A1 (en) 2019-12-31 2020-12-23 Treatment of cancer with cdk12/13 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220123064A true KR20220123064A (ko) 2022-09-05

Family

ID=76686778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227026204A KR20220123064A (ko) 2019-12-31 2020-12-23 Cdk12/13 억제제에 의한 암 치료

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230074545A1 (ko)
EP (1) EP4085053A4 (ko)
JP (1) JP2023508996A (ko)
KR (1) KR20220123064A (ko)
CN (1) CN115175899A (ko)
AU (1) AU2020417223A1 (ko)
BR (1) BR112022012867A2 (ko)
CA (1) CA3166386A1 (ko)
IL (1) IL294392A (ko)
MX (1) MX2022008099A (ko)
WO (1) WO2021138215A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11447493B2 (en) 2018-05-02 2022-09-20 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
MX2020014245A (es) 2018-06-29 2021-05-12 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.
WO2023102184A1 (en) * 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
WO2024032561A1 (en) * 2022-08-08 2024-02-15 Insilico Medicine Ip Limited Inhibitors of cyclin-dependent kinase (cdk) 12 and/or cdk13 and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011503111A (ja) * 2007-11-12 2011-01-27 バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド Ｐａｒｐ阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる乳がんの治療
EP3057954A2 (en) * 2013-10-18 2016-08-24 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteromaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
US11447493B2 (en) * 2018-05-02 2022-09-20 Kinnate Biopharma Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
MX2020014245A (es) * 2018-06-29 2021-05-12 Kinnate Biopharma Inc Inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2020417223A1 (en) 2022-07-14
JP2023508996A (ja) 2023-03-06
CN115175899A (zh) 2022-10-11
BR112022012867A2 (pt) 2022-09-06
IL294392A (en) 2022-08-01
WO2021138215A1 (en) 2021-07-08
US20230074545A1 (en) 2023-03-09
EP4085053A1 (en) 2022-11-09
EP4085053A4 (en) 2023-12-27
MX2022008099A (es) 2022-07-11
CA3166386A1 (en) 2021-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220123064A (ko) Cdk12/13 억제제에 의한 암 치료
KR20180033194A (ko) 키랄 디아릴 매크로사이클 및 이것의 용도
US20240076271A1 (en) Kdm4 inhibitors
EA030808B1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ 1-ЭТИЛ-7-(2-МЕТИЛ-6-(1Н-1,2,4-ТРИАЗОЛ-3-ИЛ)ПИРИДИН-3-ИЛ)-3,4-ДИГИДРОПИРАЗИНО[2,3-b]ПИРАЗИН-2(1Н)-ОНА В ЛЕЧЕНИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМЫ
KR20160053843A (ko) 헤지호그 경로 억제제를 사용하는 증식 질환의 치료 및 예후 관찰
US11833154B2 (en) Methods of treatment of myeloproliferative neoplasm
TW201526894A (zh) 藉二氫吡并吡治療癌症
BR112020020246A2 (pt) Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
US20220125777A1 (en) Combination of a cdk inhibitor and a pim inhibitor
Zhang et al. A high-throughput screening identifies histone deacetylase inhibitors as therapeutic agents against medulloblastoma
KR20220088830A (ko) 비뇨기계암의 치료 방법
AU2014336016B2 (en) Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient
US20230135992A1 (en) Combination therapy with a mutant idh inhibitor and a bcl-2 inhibitor
KR20220155379A (ko) Idh1 억제제-저항성 대상체를 치료하는 방법
JP2016540726A (ja) 遺伝子突然変異を特徴とする癌の予防又は治療におけるｔｏｒキナーゼ阻害剤
JPWO2014185528A1 (ja) Ｔｋ１タンパク質の発現が亢進した結腸直腸癌患者に対する治療効果予測方法
WO2018158898A1 (en) Method of predicting effects of cdc7 inhibitor
JP2024518712A (ja) Ｋｄｍ４阻害剤による癌の処置
JP6782710B2 (ja) Ｒａｃ−ＧＴＰアーゼ媒介性障害を処置するための化合物
KR20190073707A (ko) Ｂｒａｆ（ｖ６００ｅ） 돌연변이 역형성 갑상선암의 종양 억제능을 극대화할 수 있는 약학 조성물 및 약물 선택의 정보 제공 방법
EP3682900A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for diseases involving ido expression
WO2024054951A1 (en) Methods of monitoring mutations in treatment of colorectal cancer
KR20220103953A (ko) 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-((2-플루오로-4-((3-모르폴리노아제티딘-1-일)메틸)벤질)아미노)이소인돌린-1,3-디온을 사용하여 만성 림프구성 백혈병을 치료하는 방법
KR20120116445A (ko) 간 세포암 환자에 대한 화학 요법의 치료 효과 예측 방법
Wu et al. Metabolic Syndrome, Inflammation, and Cancer