JP2023508996A

JP2023508996A - Ｃｄｋ１２／１３阻害剤を用いる癌の処置

Info

Publication number: JP2023508996A
Application number: JP2022539279A
Authority: JP
Inventors: エー．マーフィー，エリック; ティホナス，ジョン; ティンプル，ノエリト; カノウニ，トウフィケ; ディー．アーノルド，リー; ガーディナー，エリザベス; マーティン，エリック
Original assignee: キネートバイオファーマインク．
Priority date: 2019-12-31
Filing date: 2020-12-23
Publication date: 2023-03-06
Also published as: AU2020417223A1; CN115175899A; BR112022012867A2; IL294392A; WO2021138215A1; US20230074545A1; KR20220123064A; EP4085053A1; EP4085053A4; MX2022008099A; CA3166386A1

Abstract

【解決手段】トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、および去勢抵抗性前立腺癌の処置のための組成物と方法が本明細書で提供される。前記組成物はＣＤＫ１２／１３阻害剤を含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６２／９５６，１１４号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

本明細書では、癌の処置のための組成物および方法が提供されている。本明細書に開示される方法に適した癌のタイプは、限定されないが、トリプルネガティブ乳癌、卵巣癌、および去勢抵抗性前立腺癌を含む。本明細書に開示される癌を処置する方法に有用な組成物は、本明細書に記載される複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤を含む。

１つの実施形態は、個体のトリプルネガティブ乳癌を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を個体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、

式中、
Ｒは、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、および任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたフルオロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニルから選択され、および、
Ｒ^５は水素または任意選択で置換されたアルコキシである。

１つの実施形態は、個体の卵巣癌を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を個体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、

１つの実施形態は、個体の去勢抵抗性前立腺癌を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を個体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、

化合物４を用いて処置されたトリプルネガティブ乳癌のマウス異種移植片モデルにおける経時的な腫瘍体積を表示する。化合物４を用いて処置された卵巣癌のマウス異種移植片モデルにおける経時的な腫瘍体積を表示する。ＲＮＡＩＩリン酸化の阻害のインビトロ分析の間にＴＨＺ５３１と化合物１の用量反応曲線を描く。ＲＮＡＩＩリン酸化の阻害のインビトロ分析の間にＴＨＺ５３１と化合物１の用量反応曲線を描く。化合物４と化合物５を用いて処置されたマウスのトリプルネガティブ乳癌異種移植片モデルにおけるＲＮＡＩＩリン酸化のレベルの変化を描く。ヒトとカニクイザルの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）における化合物１と化合物４の用量反応曲線を描く。トリプルネガティブ乳癌細胞株中の化合物１の分析におけるＢＲＣＡ１発現のレベルの変化を描く。化合物４を用いて処置されたマウスのトリプルネガティブ乳癌異種移植片モデルにおけるＢＲＣＡ１発現のレベルの変化を描く。

引用による組み込み
本明細書で言及されるすべての公開物、特許、および特許出願は、本明細書で特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

特定の用語
本明細書と添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性についての範囲が本明細書で使用される場合、範囲およびその中の特異的な実施形態のすべての組み合わせおよび下位の組み合わせ（ｓｕｂ－ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ）が含まれるように意図される。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％－１５％で変動することを意味する。「含むこと」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）または（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、あるいは「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他のある実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。

本明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。

「シアノ」は－ＣＮラジカルを指す。

「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１～１５個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指す（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１～１３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）。ある実施形態では、アルキルは１～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～４個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１つの炭素原子を含む（例えば、Ｃ_１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～１５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５－Ｃ_１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～８個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_５－Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは２～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは３～５個の炭素原子を含む（例えば、Ｃ_３－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。

「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。

「アルケニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルケニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルケニルは２～４個の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）－１－エニル（すなわち、アリル）、ブト（ｂｕｔ）－１－エニル、ペント（ｐｅｎｔ）－１－エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）－１，４－ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および、－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。

「アルキニル」は、炭素と水素の原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。ある実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～６個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって任意選択で置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲ^ａ、－ＳＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔは１または２である）（ここで、Ｒ^ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、フルオロアルキル、カルボシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、カルボシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、アラルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロシクリルアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、ヘテロアリール（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）、あるいはヘテロアリールアルキル（ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、またはトリフルオロメチルで任意選択で置換される）である）。

「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。

「フルオロアルキル」は、上に定義されるように、１つ以上のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。いくつかの実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように任意選択で置換される。

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は１つ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義されるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせる。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、および特段の明記のない限り、本開示はＥとＺ両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。「幾何異性体」という用語は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。

「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある実施形態では互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む：

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮された同位体形態で、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および／または^１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。

別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは、^１３Ｃ濃縮または^１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を任意選択で含む。例えば、化合物は、例えば、重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、または炭素－１４（^１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。^２Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｃ、^１２Ｎ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１４Ｆ、^１５Ｆ、^１６Ｆ、^１７Ｆ、^１８Ｆ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、^１２５Ｉによる同位体置換がすべて企図されている。いくつかの実施形態では、^１８Ｆによる同位体置換が企図されている。本発明の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。

ある実施形態では、本明細書に開示された化合物は、^１Ｈ原子の一部またはすべてが^２Ｈ原子と取り替えられている。重水素を含有する化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られており、非限定的なほんの一例として、以下の合成方法を含む。

重水素置換化合物は以下に記載されるような様々な方法を使用して合成される：Ｄｅａｎ，ＤｅｎｎｉｓＣ．；Ｅｄｉｔｏｒ．ＲｅｃｅｎｔＡｄｖａｎｃｅｓｉｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓｆｏｒＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０ｐｐ；ＧｅｏｒｇｅＷ．；Ｖａｒｍａ，ＲａｊｅｎｄｅｒＳ．ＴｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＲａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓｖｉａＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃＩｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１；ａｎｄＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２。

重水素化出発物質は容易に入手可能であり、重水素を含有する化合物の合成を行うための本明細書に記載された合成方法に従う。多くの重水素を含有する試薬とビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇｂｌｏｃｋ）は、ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．などの化学商品会社から市販されている。

ヨードメタン－ｄ_３（ＣＤ_３Ｉ）などの求核置換反応での使用に適した重水素移動試薬は、容易に入手可能であり、求核置換反応条件下で重水素置換された炭素原子を反応基質に移動させるために用いられることもある。ＣＤ_３Ｉの使用は、ほんの一例として、以下の反応スキーム図で例証されている。

重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ_４）などの重水素移動試薬は、還元条件下で重水素を反応基質に移動させるために使用される。ＬｉＡｌＤ_４の使用は、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証される。

重水素ガスとパラジウム触媒は、不飽和の炭素－炭素結合を還元するために、および、ほんの一例として、以下の反応スキームで例証されるようなアリール炭素－ハロゲン結合の還元的置換を行うために使用される。

１つの実施形態では、本明細書で開示される化合物は１つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は２つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は３つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は４つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は５つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つの重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は６つを超える重水素原子を含む。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は重水素原子で完全に置換され、交換不可能な^１Ｈ水素原子を含まない。１つの実施形態では、重水素取り込みのレベルは、重水素化された合成のビルディングブロックが出発物質として使用される合成方法により決定される。

「薬学的に許容可能な塩」は、酸と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される置換されたサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）化合物の阻害剤のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持するそうした塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、ＢｅｒｇｅＳ．Ｍ．ｅｔａｌ．，“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，” ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、実施形態によっては、当業者が熟知している方法と技術に従って塩を生成するために、十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、実施形態によっては、アルカリおよびアルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属またはアミンで作られる。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩としては、限定されないが、一級、二級、および三級のアミン、自然発生する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、および塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。上述のＢｅｒｇｅｅｔａｌ．を参照。

「薬学的に許容可能な溶媒和物」とは、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる製造プロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、あるいは、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態または非溶媒和の形態で存在する。

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。

本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解させること」は交換可能に使用される。こうした用語は、限定されないが、治療上の利点および／または予防上の利点を含む、有益な結果または望ましい結果を得るための手法を指す。「治療上の利点」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療上の利点は、患者がまだ基礎疾患に罹っているにもかかわらず、改善が患者で観察されるように、基礎疾患に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防的な効果については、組成物は、実施形態によっては、特定の疾患にかかる危険に瀕している患者に、または、たとえ疾患の診断がなされていなくても、この疾患の生理的な症状の１つ以上を報告している患者に投与される。本明細書で使用されるように、「処置すること」という用語は、他に示されない限り、この用語が適用される障害または疾病、あるいは、そのような障害または疾病の１つ以上の症状を撤回し、軽減し、それらの進行を阻害し、あるいは予防することを意味する。いくつかの実施形態では、「処置すること」という用語は、この用語が適用される疾患または障害の進行を遅くするまたは遅らせることを含む。加えて、いくつかの実施形態では、「処置すること」という用語は、この用語が適用される疾患または障害から結果として生じる合併症のうちの１つ以上に適用される。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用されるように、他に示されない限り、「処置すること」がすぐ上に定義されるような処置行為を指す。

「腫瘍」または「癌」という用語は、本明細書で使用されるように、別段の定めがない限り、新生細胞の増殖を指し、前癌性と癌性の細胞と組織を含む。腫瘍は通常病変またはしこりとして現れる。本明細書で使用されるように、腫瘍を「処置すること」は、腫瘍そのもの、腫瘍の血管新生、または疾患を特徴づける他のパラメータなどの疾患の１つ以上の症状が、減少し、改善され、阻害され、緩解の状態に置かれ、または緩解の状態で維持されることを意味する。腫瘍を「処置すること」はさらに、腫瘍の１つ以上の特徴が処置によって除去され、減らされ、または防がれ得ることを意味する。そのような特徴の非限定的な例は、基底膜と近位の細胞外マトリックスの制御不能な分解、内皮細胞の新しい機能的な毛細管への移動、分裂、および組織化、ならびにそのような機能的な毛細管の持続を含んでいる。

「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるように、研究者、獣医師、医師などによって求められている組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な反応を誘発する薬物または医薬品の量を指す。

本発明の他の態様、利点、および特徴は、以下の詳細な記載から明白となる。

ＣＤＫ１２／ＣＤＫ１３
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのメンバーは、増殖において重要な調節的役割を果たす。核において、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３は、ＲＮＡポリメラーゼ（ＲＮＡＰ）ＩＩ一般転写因子複合体のキナーゼコアの形成を助け、遺伝子転写開始における必要なステップである、ＲＮＡＰＩＩのＣ末端ドメイン（ＣＴＤ）のセリン２をリン酸化することができる。ともに、ＣＤＫ１２／１３の２つの機能、すなわち、ＣＡＫとＣＴＤのリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、転写の重要な側面を裏付けるものである。ＲＮＡＰＩＩのＣＴＤリン酸化の破壊は、抗アポトーシスＢＣＬ－２ファミリーの半減期を含む、半減期の短いタンパク質に優先的に影響を及ぼすことが示されている。癌細胞は、ＢＣＬ－２ファミリーメンバーのアップレギュレーションによって、細胞死促進性のシグナル伝達を回避する能力を実証してきた。ゆえに、ヒトＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３のキナーゼ活性を阻害することは、癌細胞における抗増殖活性をもたらす可能性がある。

場合によっては、処置または予防すべき癌または増殖性疾患は、典型的には、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の異常な活性と関連付けられるであろう。ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の異常な活性は、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の上昇したおよび／または不適切な（例えば、異常な）活性であり得る。ある実施形態では、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３は過剰発現されておらず、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の活性は上昇し、および／または不適切である。ある他の実施形態では、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３は過剰発現され、ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の活性は上昇し、および／または不適切である。

増殖性疾患は、生体試料または対象における細胞のアポトーシスの阻害に関連付けられてもよい。本明細書に記載される、または当該技術分野で知られているすべてのタイプの生体試料は、本発明の範囲内であることが企図されている。ＣＤＫ１２および／またはＣＤＫ１３の活性の阻害は、アポトーシスの誘導を介して細胞毒性を引き起こすことが予想される。

複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物によって記載され、

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、水素としてＲを有している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルとしてＲを有している。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、水素としてＲ^３を有している。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、－ＣＮ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたフルオロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニルとしてＲ^４を有している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、－ＣＮとしてＲ^４を有している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、任意選択で置換されたアルキニルとしてＲ^４を有している。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ハロゲンとしてＲ^４を有している。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、水素としてＲ^５を有している。

特定の実施形態では、本明細書に記載される複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤は、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３９９５９および関連する特許出願であらかじめ開示されており、これらの文献は全体として参照により組み込まれる。この開示全体にわたって、特定の複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物に対する言及がなされている。前記阻害剤の構造は、表１において以下に提供されている。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（３－（（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）アクリルアミド（化合物１）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（３－（（５－クロロ－４－メトキシピリミジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）－Ｎ－メチルアクリルアミド（化合物２）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（３－（（５－クロロピリミジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）アクリルアミド（化合物３）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（３－（（５－シアノピリミジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）アクリルアミド（化合物４）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、（Ｒ）－Ｎ－（４－（３－（（５－エチニルピリミジン－２－イル）アミノ）ピロリジン－１－カルボニル）フェニル）アクリルアミド（化合物５）、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物である。

癌および処置の方法
特定の態様において、個体における癌を処置する方法であって、有効量の本明細書に記載される複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤を個体に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。特定の態様において、癌を処置する際に使用するための複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤が本明細書に開示される。特定の態様において、癌を処置するための薬剤の調製に使用するための複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤が本明細書に開示される。

ある実施形態では、癌は乳癌、前立腺癌、または卵巣癌などのホルモン依存性癌である。ある実施形態では、癌は乳癌、前立腺癌、または卵巣癌の耐ホルモン耐性形態である。ある実施形態では、癌は乳癌である。ある実施形態では、癌はトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。ある実施形態では、癌は卵巣癌である。ある実施形態では、癌は前立腺癌である。ある実施形態では、癌は去勢抵抗性前立腺癌である。

癌は、癌抑制遺伝子、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）遺伝子、あるいは細胞の増殖や生存に関連する遺伝子の変異によって生じる場合がある。腫瘍抑制遺伝子とＤＤＲ遺伝子は、損傷したＤＮＡを修復し、ＤＮＡ損傷を受けた細胞を破壊する。これらの遺伝子の一部の例は、ＢＲＣＡ１やＢＲＣＡ２、同様に、ＢＣＬ－２やＸＩＡＰなどの抗アポトーシスタンパク質である。ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の変異は、ホルモン依存性の癌との関連性が高い。増殖に関連する遺伝子の過剰発現も癌を引き起こす可能性がある。ある実施形態では、癌は、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２、あるいはＤＤＲ遺伝子、および抗アポトーシスタンパク質（例えば、ＢＣＬ－２および／またはＸＩＡＰ）への依存と関連している。ある実施形態では、癌は、細胞増殖遺伝子の過剰発現と関連している。ある実施形態では、癌は、ＭＹＣ（細胞の増殖、分化、および生存を制御する転写因子をコードする遺伝子）の過剰発現と関連している。

本明細書に開示される化合物は、いくつかの実施形態では、乳房、肝臓、肺、骨、結腸、腎臓、膀胱の癌を含む癌、骨肉腫、高悪性度漿液性卵巣癌、前立腺癌、未分化甲状腺癌（ＡＴＣ）、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、および以下の突然変異を有する腫瘍：ＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２またはＤＤＲ遺伝子突然変異癌、前立腺癌およびユーイング肉腫を含むＥＴＳ－融合癌、ＡＲＩＤ１Ａ突然変異癌を含む癌、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体変異を含む癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌、頸部癌、扁平上皮癌を含む皮膚癌からなる群から選択された癌を処置するために使用されてもよい。加えて、癌は、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、毛様細胞リンパ腫、骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、ならびに前骨髄性白血病を含む骨髄細胞系の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、およびシュワン細胞腫を含む中枢神経系と末梢神経系の腫瘍；ならびに、精上皮腫、黒色腫、骨肉腫、奇形癌、角化棘細胞腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｍａｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、濾胞性甲状腺癌、およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍から選択されてもよい。加えて、ＣＤＫ１２が関与している可能性がある疾患は、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、筋緊張性ジストロフィー２型、脆弱Ｘ関連振戦／運動失調症候群、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および前頭側頭型認知症、ハンチントン病様２、ハンチントン病、脊髄小脳失調症のいくつかの型、球脊髄性筋萎縮症を含む。

トリプルネガティブ乳癌
トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）とは、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、過剰なＨＥＲ２タンパク質の検査が陰性である癌である。ＴＮＢＣは、ホルモン療法、または、ＨＥＲ２タンパク質受容体を標的とする薬物には反応しない。ＴＮＢＣを処置する標的薬物は少なく、乳癌の他の形態よりも侵襲性が高く、予後が悪いと考えられている。ある態様では、個体における乳癌を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。ある態様では、個体におけるトリプルネガティブ乳癌を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。ある態様では、トリプルネガティブ乳癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に開示される。ある態様では、トリプルネガティブ乳癌を処置するための薬剤の調製に使用するための式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に開示される。

ＴＮＢＣは、乳癌の他の形態よりも転移する可能性が高い。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌は転移性のトリプルネガティブ乳癌である。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌は非転移性のトリプルネガティブ乳癌である。

乳癌は、乳房内のさまざまな場所で発生する可能性がある。乳管癌は乳房の乳管の内壁に形成される。乳房のパジェット病は、乳管から始まり、乳頭と乳輪に広がる。血管肉腫は、血管やリンパ管を覆っている細胞で発生する。葉状腫瘍は乳房の結合組織で生じる。乳管を覆う基底細胞に類似する基底様癌は、より侵襲的で高悪性度の癌である傾向がある。いくつかの実施形態では、乳癌は、乳管癌、乳房のパジェット病、血管肉腫、葉状腫瘍、または基底様癌を含む。多くのＴＮＢＣは「基底様」癌である。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌は、基底様腫瘍を含んでいる。

遺伝性のＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２突然変異を有する人は、ＴＮＢＣを有する可能性が高い。いくつかの実施形態では、個体はＢＲＣＡ１突然変異を患っている。いくつかの実施形態では、個体はＢＲＣＡ２突然変異を患っている。

卵巣癌
ある態様では、個体における卵巣癌を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。ある態様では、卵巣癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に開示される。ある態様では、卵巣癌を処置するための薬剤の調製に使用するための式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に開示される。ある実施形態では、卵巣癌は転移性卵巣癌を含む。ある実施形態では、卵巣癌は非転移性卵巣癌を含む。ある実施形態では、卵巣癌は高悪性度の腫瘍である。ある実施形態では、卵巣癌は再発性の卵巣癌である。

卵巣癌は、卵巣内の多くの種類の細胞から形成される。上皮性腫瘍は、卵巣の外表面を覆っている細胞から生じる。良性の上皮性腫瘍としては、限定されないが、漿液性腺腫、粘液性腺腫、およびブレンナー腫瘍が挙げられる。卵巣腫瘍の中で最も一般的な形態は、癌性の上皮癌である。胚細胞腫瘍は、卵子を作る細胞から生じ、良性のものもあれば癌性のものもある。一般的な胚細胞腫瘍の例としては、成熟奇形腫、未分化胚細胞腫、および内胚葉洞腫瘍が挙げられる。間質性腫瘍は、卵巣のホルモンを産生する卵巣内の結合組織から生じる。卵巣肉腫は、卵巣細胞の結合組織で生じ、アデノ肉腫、平滑筋肉腫、および線維肉腫を含む。ある実施形態では、癌は、卵巣上皮癌、胚細胞腫瘍、間質性腫瘍、または卵巣肉腫を含む。ある実施形態では、卵巣肉腫は、腺肉腫、平滑筋肉腫、または線維肉腫である。ある実施形態では、癌は上皮癌を含む。

ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の突然変異は、卵巣癌を進行させる個体のリスクを増大させる。ある実施形態では、個体はＢＲＣＡ１突然変異を患っている。ある実施形態では、個体はＢＲＣＡ２突然変異を患っている。

ある実施形態では、癌は上皮性卵巣癌である。ある実施形態では、癌は卵管癌である。ある実施形態では、癌は腹膜癌である。

去勢抵抗性前立腺癌
ある態様では、個体における前立腺癌を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、個体に投与する工程を含む、方法が本明細書に開示される。ある態様では、前立腺癌の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に開示される。ある態様では、前立腺癌を処置するための薬剤の調製に使用するための式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物が本明細書に開示される。多くの早期前立腺癌は、成長するために正常なレベルのテストステロンを必要とするが、去勢抵抗性前立腺癌はそうではない。これは、処置のために利用可能な治療選択肢を制限する。ある実施形態では、前立腺癌は、去勢抵抗性前立腺癌を含む。ある実施形態では、去勢抵抗性前立腺癌は、転移性前立腺癌を含む。ある実施形態では、去勢抵抗性前立腺癌は、非転移性前立腺癌を含む。

前立腺癌は、前立腺の多くの組織で発生する可能性があり、限定されないが、腺房腺癌、管状腺癌、移行細胞癌、扁平上皮癌、小細胞前立腺癌、神経内分泌癌、および肉腫を含む。ほとんどの前立腺癌は腺癌である。この部分集合の中で、ほとんどの腺癌は腺房腺癌であり、クラスタを形成し、液体分泌細胞を覆う腺房細胞に形成される。管状腺癌は、前立腺の管（ｔｕｂｅｓ、ｄｕｃｔｓ）を覆う細胞内に形成される。移行細胞癌は、前立腺の周囲の構造物、例えば、尿道および膀胱を覆う細胞内に形成される。扁平上皮癌は、前立腺を覆う扁平な細胞で始まる、まれで侵襲性の前立腺癌の形態である。小細胞癌は、神経内分泌系の小さな丸い細胞で生じる侵襲性の前立腺癌の形態である。神経内分泌癌は、前立腺の神経細胞および腺細胞で形成される。肉腫は、前立腺癌の中でもまれな形態であり、前立腺の筋肉および神経を含む軟組織で形成される。前立腺肉腫は、平滑筋肉腫および横紋筋肉腫を含み得る。ある実施形態では、去勢抵抗性前立腺癌は、腺房腺癌、管状腺癌、移行細胞癌、扁平上皮癌、小細胞前立腺癌、神経内分泌癌、または肉腫を含む。

ＢＲＣＡ１とＢＲＣＡ２の遺伝子は、前立腺癌を進行させる個体のリスクを増大させる。ある実施形態では、個体はＢＲＣＡ１突然変異を患っている。ある実施形態では、個体はＢＲＣＡ２突然変異を患っている。

一実施形態は、細胞におけるアポトーシスを誘導するための方法であって、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む組成物の有効量を細胞に投与する工程を含む、方法を提供する。

一実施形態は、細胞における細胞増殖を減少させるための方法であって、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む組成物の有効量を細胞に投与する工程を含む、方法を提供する。

有効性のバイオマーカー
処置の効果をモニタリングすることが有用な場合がある。処置の有効性は、例えば、特定のタンパク質のリン酸化状態または特定の遺伝子の発現レベルをモニタリングすることによって、モニタリングされ得る。処置の有効性に関する情報は、例えば、処置を受けた個体の予後を判定するために、または処置を継続するという決定を通知するために、使用することができる。

ＣＤＫ１２のリン酸化標的
ＣＤＫ１２は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの最大サブユニットであるＲＰＢ１のＣ末端ドメインをリン酸化することが分かっている。このリン酸化は、転写、ＲＮＡプロセシング、およびゲノムの安定性において主要な役割を果たす。ＣＤＫ１２は、ＭＡＰＫ３、ＳＯＳ１、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＮＫＳ１Ａ、ＪＡＮＫ２、ＭＡＰＫ１、ＢＣＡＲ３、ＮＵＰ２１４、ＴＰＲ、ＡＨＮＡＫ、ＤＤＸ２０、ＰＡＲＤ２、ＳＥＰＴ７、ＡＤＡＭ１７、ＣＬＡＳＰ２、ＸＰＣ、ＰＯＬＡ１、ＣＴＮＮＡ１、およびＡＲＦＩＰ１をリン酸化することも分かっている。癌または個体の細胞のＣＤＫ１２標的のリン酸化のレベルをモニタリングすることで、処置方法の有効性に関するフィードバックが提供されることがある。ＣＤＫ１３はＣＤＫ１２と同じようにリン酸化基質の多くを利用することが予想される。

いくつかの実施形態では、腫瘍（限定されないが、循環腫瘍細胞を含む）および正常組織におけるリン酸化されたＣＤＫ１２リン酸化標的のレベル、および総ＣＤＫ１２リン酸化標的のレベルをモニタリングする工程と、２つの値の比を決定する工程と、化合物の投与後に、ＣＤＫ１２リン酸化標的の総レベルに対するリン酸化されたＣＤＫ１２リン酸化標的のレベルの減少を観察する工程、を含む方法が本明細書で開示される。本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、腫瘍におけるリン酸化されたＣＤＫ１２リン酸化標的のレベル、および総ＣＤＫ１２リン酸化標的のレベルをモニタリングする工程と、２つの値の比を決定する工程と、化合物の投与後に、ＣＤＫ１２リン酸化標的の総レベルに対するリン酸化されたＣＤＫ１２リン酸化標的のレベルの減少を観察する工程、を含む方法が本明細書で開示され、ここで、化合物の投与後のＲＮＡポリメラーゼの総レベルに対するリン酸化されたＣＤＫ１２リン酸化標的のレベルの減少は、処置の有効性に相関する。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ１２／１３リン酸化標的は、ＭＡＰＫ３、ＳＯＳ１、ＡＲＨＧＡＰ３５、ＡＮＫＳ１Ａ、ＪＡＮＫ２、ＭＡＰＫ１、ＢＣＡＲ３、ＮＵＰ２１４、ＴＰＲ、ＡＨＮＡＫ、ＤＤＸ２０、ＰＡＲＤ２、ＳＥＰＴ７、ＡＤＡＭ１７、ＣＬＡＳＰ２、ＸＰＣ、ＰＯＬＡ１、ＣＴＮＮＡ１、およびＡＲＦＩＰ１からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ１２／１３リン酸化標的はＲＮＡポリメラーゼＩＩである。ＣＤＫ１３はＣＤＫ１２と同じようにリン酸化標的の多くを利用することが予想される。

いくつかの実施形態では、腫瘍におけるリン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベル、および総ＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベルをモニタリングする工程と、２つの値の比を決定する工程と、化合物の投与後に、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの総レベルに対するリン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベルの減少を観察する工程、を含む方法が本明細書で開示される。本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、腫瘍におけるリン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベル、および総ＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベルをモニタリングする工程と、２つの値の比を決定する工程と、化合物の投与後に、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの総レベルに対するリン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベルの減少を観察する工程、を含む方法が本明細書で開示され、ここで、化合物の投与後のＲＮＡポリメラーゼの総レベルに対するリン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベルの減少は、処置の有効性に相関する。

ＤＮＡ損傷応答遺伝子
ＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）遺伝子は、細胞のチェックポイントとＤＮＡ修復プロセスを制御することにより、ゲノムの忠実度を維持することに関与している。ＤＤＲは、ＤＮＡ損傷を検出し、細胞周期停止とＤＮＡ修復を促進することによって、またはＤＮＡ病変が持続して収拾がつかない場合の細胞死を促進することによって、細胞の運命を決定する複雑な応答を誘発する。多くの化学療法剤の抗癌活性は、ＤＮＡ二本鎖切断の誘発に依存しており、ＤＤＲタンパク質に突然変異を有する腫瘍は、ＤＮＡに損傷を与える化学療法に対して特に感受性が高い。ＤＤＲ遺伝子の一部の例としては、限定されないが、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、Ｈ２ＡＸ、ＲＡＤ５１、ＢＣＬＸＬ、ＢＣＬ２ＭＣＬ１、ＭＹＣ、Ｂ２Ｍ、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＣＨＥＫ１、およびＣＨＥＫ２が挙げられる。

ＣＤＫ１２はＤＤＲ遺伝子の制御に関与しており、ＣＤＫ１２を阻害することにより、ＤＤＲ遺伝子とタンパク質のダウンレギュレーションを引き起こし得る。死の誘導に加えて、ＤＤＲ遺伝子の発現レベルをモニタリングすることで、個体に投与されたＣＤＫ１２阻害剤の有効性をモニタリングする方法を提供し得る。ＣＤＫ１３阻害剤は、ＤＤＲ遺伝子応答に関してＣＤＫ１２阻害剤と同様の様式で挙動することが予想される。

本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、腫瘍および正常組織におけるＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現レベルをモニタリングする工程と、化合物の投与後にＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現レベルの減少を観察する工程を含む方法がある。本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、腫瘍と正常組織中のＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現のレベルをモニタリングする工程と、化合物の投与後にＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現レベルの減少を観察する工程を含む方法があり、ここで、化合物の投与後のＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現のレベルの減少は、処置の有効性に相関する。いくつかの実施形態では、ＤＮＡ損傷応答遺伝子はＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、Ｈ２ＡＸ、ＲＡＤ５１、ＢＣＬＸＬ、ＢＣＬ２、ＭＣＬ１、ＭＹＣ、Ｂ２Ｍ、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＣＨＥＫ１、またはＣＨＥＫ２を含む。

ある実施形態では、ＤＤＲ遺伝子の発現レベルは、定量的、リアルタイムＰＣＲ（ｑＲＴ－ＰＣＲまたはｑＰＣＲ）によりモニタリングされる。ある実施形態では、ＤＤＲ遺伝子の発現レベルは、マイクロアレイ解析、または、限定されないが、ＲＮＡｓｅｑを含む「次世代」シーケンシング（ＮＧＳ）技術によってモニタリングされる。ある実施形態では、腫瘍および正常組織におけるＤＤＲ遺伝子発現の変化に応じたＤＮＡ損傷のレベルは、限定されないが、ＮＧＳ技術（例えば、全ゲノムシーケンシングまたはエクソームシーケンシング）によりモニタリングされる。

医薬組成物
特定の実施形態では、本明細書に記載される複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態では、本明細書に記載される複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤は、選択された投与経路および標準の薬務に基づいて、薬学的に適切なまたは許容可能な担体（薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは、生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載されるような少なくとも１つの複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤、あるいはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、かつ、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。

一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤と、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。

一実施形態は、医薬組成物を調製する方法を提供し、上記方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体を混合する工程を含む。

医薬組成物が経口投与される方法が本明細書で提供される。適切な経口剤形は、例えば、ハードゼラチンまたはソフトゼラチン、メチルセルロース、または消化管中で容易に溶解する別の適切な材料で作られた、錠剤、丸剤、サシェ剤、またはカプセル剤を含む。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒な固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔＥｄ．ＭａｃｋＰｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。

医薬組成物が注射によって経口投与される方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）によって記載される複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、注射による投与のために製剤化される。いくつかの例では、注射製剤は水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は非水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤はゴマ油などの油ベースの製剤である。

本明細書に記載されるような少なくとも１つの複素環式ＣＤＫ１２／１３阻害剤を含む組成物の用量は、対象または患者（例えば、ヒト）の疾病によって異なる。いくつかの実施形態では、そのような因子は健康状態、年齢、および他の因子を含む。医薬組成物は、処置される（または予防される）疾患に適切なやり方で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な用量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、あるいはより長い無病生存期間および／または全生存期間、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は患者の体型、体重、または血液量によって変わる。経口用量は典型的に、１日につき１～４回またはそれ以上、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲に及ぶ。

これらの実施例は説明目的のために提供されるにすぎず、請求項の範囲を制限するものではない。

実施例１：サイクリン依存性キナーゼ阻害活性の決定
化合物１－５（表１を参照）は、市販の放射測定キナーゼアッセイサービスを利用して、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅＧｍｂＨ、ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙ；Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）でキナーゼ活性について分析された。簡単に言うと、化合物を固体として提供し、アッセイ当日に１×１０^－０３Ｍ／１００％ＤＭＳＯストック溶液に溶解させた。すべてのプロテインキナーゼはＰｒｏＱｉｎａｓｅによって提供され、完全長または酵素的に活性な断片として、組換えＧＳＴ融合タンパク質またはＨｉｓタグ付きタンパク質としてＳｆ９昆虫細胞または大腸菌で発現された。すべてのキナーゼはヒトｃＤＮＡから作製され、ＧＳＨ－アフィニティークロマトグラフィーまたは固定化された金属によって精製された。プロテインキナーゼの純度はＳＤＳ－ＰＡＧＥ／Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ染色で調べられ、同一性は質量分析で確認した。プロテインキナーゼのキナーゼ活性の測定には、放射測定プロテインキナーゼアッセイ（^３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）ＡｃｔｉｖｉｔｙＡｓｓａｙ）を使用した。すべてのキナーゼアッセイは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）製の９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（商標）において、５０マイクロリットルの反応容量で実施された。反応カクテルを以下の順序で４つの工程でピペッティングした：１）２５マイクロリットルのアッセイバッファー（標準バッファー／［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ）、２）１０マイクロリットルのＡＴＰ溶液（Ｈ_２Ｏ中）、３）５マイクロリットルの試験化合物（１０％ＤＭＳＯ）、４）１０マイクロリットルの酵素／基質混合物。プロテインキナーゼのアッセイには、７０ｍＭのＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、３ｍＭのＭｎＣｌ２、３μＭのオルトバナジン酸ナトリウム（Ｎａ－ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ）、１．２ｍＭのＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌのＰＥＧ２０００、ＡＴＰ（可変濃度、キナーゼの見かけのＡＴＰ－Ｋｍに相当する）が含まれていた。反応カクテルは、３０℃で６０分間インキュベートされた。反応を５０マイクロリットルの２％（ｖ／ｖ）Ｈ_３ＰＯ_４で停止させ、プレートを吸引し、２００マイクロリットルの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。^３３Ｐｉの取り込みは、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，Ｗａｌｌａｃ）を用いて測定した。

アッセイ品質のパラメータとして、各アッセイプレート（ｎ＝８）の低制御および高制御についてＺ’－因子（Ｚｈａｎｇｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２：６７－７３，１９９９）を使用した。アッセイプレートの反復のＰｒｏＱｉｎａｓｅの基準は０．４未満のＺ’－因子である。結果を以下の表２に示す。

実施例２：キナーゼ選択性の決定
化合物４は、ＰｒｏＱｉｎａｓｅにおいて、その市販の放射測定キナーゼアッセイサービスと実施例１に記載の方法を用いて、他のキナーゼのパネルに対する選択性について分析された。キナーゼ阻害の要約を表３に提供する。この化合物は、非ＣＤＫ１２／１３キナーゼに対して低い平均阻害パーセントを有することが分かった。

実施例３：化合物は、卵巣癌細胞株中の細胞増殖を阻害した。
インビトロとインビボでの卵巣癌モデルに対する細胞株としてＯＶＣＡＲ－３を使用した。この細胞株はＡＴＣＣ（カタログ＃ＨＴＢ－１６１）から入手したものであり、卵巣の進行性腺癌を有する患者の悪性腹水からの腺癌株であり、高悪性度の漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）の前臨床モデルを体現している。ＯＶＣＡＲ－３は、卵巣癌における薬物耐性を研究するのに適切なモデルシステムであるとみなされており、ホルモン受容体の存在は、ホルモン療法の評価に有用であるはずである。ＯＶＣＡＲ－３は、臨床的に適切な濃度のアドリアマイシン、メルファラン、およびシスプラチンに耐性がある。

化合物１～５を、ＯＶＣＡＲ－３細胞の増殖を阻害する能力について、異なる濃度（４μＭから１２６．４ｐＭまで；０．５ｌｏｇ連続希釈）で試験した。細胞を、ＡＴＣＣ調製ＲＰＭＩ－１６４０Ｍｅｄｉｕｍ（ＡＴＣＣ３０－２００１）＋１０％ＦＢＳで増殖させた。細胞を、５％ＣＯ_２の存在下で、加湿チャンバー内で３７℃にて培養した。増殖アッセイを７２時間の期間にわたって行った。

上述のように細胞を培養および維持し、細胞には常に、アッセイの前日に給餌した。アッセイは、２時間の化合物曝露と、その後の洗い流し、７２時間の増殖時間、または化合物を洗い流さずに７２時間の試験化合物の曝露によって実施された。試験化合物を投与しないすべてのウェルでＤＭＳＯを対照として使用し、プレートの正規化にはＤＭＳＯウェルを使用した。細胞の増殖と生存は、製造者の指示に従って使用した標準的なアッセイキットを用いることによって決定したように、細胞溶解後の総ＡＴＰ量に基づいて定量化された。増殖と維持のために各細胞タイプによって使用される同じ培地において実験を行った。細胞（５×１０^４）は、化合物曝露のために９６ウェルプレートにプレーティングされた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＰｒｏｍｅｇａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩＵＳＡ）を用いて、製造者の指示に従い、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）キットに付属する試薬を利用して、化合物の抗増殖効果を評価した。

細胞増殖アッセイの結果を表４に示し、化合物１～５に曝露したＯＶＣＡＲ－３細胞における細胞の増殖と生存の用量依存的な阻害を示す。これらの化合物は、低いＩＣ_５０値でＯＶＣＡＲ－３細胞における増殖の阻害を示した。化合物が２時間後に洗い流された細胞においても、増殖の阻害は継続した。

実施例４：化合物は、乳癌細胞株中で細胞増殖を阻害した。
ＨＣＣ７０は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）のモデルとして使用された細胞株であった。この細胞株はＡＴＣＣから入手し、１９９２年の原発性乳管癌から導入された（カタログ＃ＣＲＬ－２３１５；乳腺原発性乳管癌）。ＨＣＣ－７０腫瘍細胞株は、空気中５％ＣＯ_２の雰囲気にて、３７℃の１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ－１６４０培地中で単層培養として維持された。

ＨＣＣ７０細胞の増殖を阻害する能力について、代表的な化合物を異なる濃度（４μＭから１２６．４ｐＭ；０．５ｌｏｇ連続希釈）で試験した。細胞をＡＴＣＣ調製ＲＰＭＩ－１６４０培地（ＡＴＣＣ３０－２００１）＋１０％ＦＢＳで培養した。細胞を５％ＣＯ_２存在下にて、加湿チャンバー内で３７℃で培養した。増殖アッセイを７２時間の期間にわたって行った。

細胞増殖アッセイの結果を表５に示し、化合物１～５に曝露したＨＣＣ７０細胞における細胞の増殖と生存の用量依存的な阻害を示す。これらの化合物は、低いＩＣ_５０値でＨＣＣ７０細胞における増殖の阻害を示した。化合物が２時間後に洗い流された細胞においても、増殖の阻害は継続した。

実施例５：トリプルネガティブ乳癌のマウス異種移植片モデルにおける抗増殖活性の決定
インビボでの化合物の有効性を試験するために、マウス異種移植片で試験を行った。すべての試験において、動物の世話と飼育に関する一般的な手順は、標準的なＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌのＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ，Ｉｎｃ（中国、北京）の標準作業手順書（ｏｐｅｒａｔｉｎｇｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（ＳＯＰｓ）に従って行われた。マウスは一定の温度と湿度で層流室にて、各ケージに３－５匹ずつ、週に１回寝具を交換して飼育した。３００×１８０×１５０ｍｍ^３の大きさで、環境モニタリングされた十分に換気された部屋にあるポリカーボネートケージに動物を入れて、温度（２２±３℃）および相対湿度４０％～７０％で１２時間：１２時間の明：暗サイクルのフルスペクトル照明で飼育した。各動物には識別番号を割り当て、以下の識別方法を適用する。ケージカードを、試験番号、群、性別、用量、動物番号、開始日、試験責任者、および電話番号などの情報で標識した。動物は耳コードで識別した。動物は、プロトコルで指定された時間帯を除き、試験期間中、照射滅菌された乾燥顆粒状餌を自由に摂取することができた。

各マウスの右脇腹に、０．１ｍｌのＲＰＭＩ－１６４０培地とマトリゲルの混合液（１：１の割合）に溶かしたＨＣＣ７０腫瘍細胞（５×１０^６）を皮下接種し、腫瘍を発生させた。平均腫瘍サイズが約１００－１５０ｍｍ^３に達した時点で処置を開始した。平均腫瘍体積が各処置群で同じになるように、マウスを群に割り当てた。すべての試験動物は、腫瘍の成長だけではなく、運動性、食物と水の消費量（ケージの側面からの確認のみ）、体重（ＢＷ）、目／毛のつや消し、その他の異常な影響などの行動もモニタリングされた。死亡率および／または異常な臨床症状はすべて記録した。

腫瘍の大きさの測定はノギスを用いて週２回実施して記録した。腫瘍体積（ｍｍ^３）は、以下の式で推定される：ＴＶ＝ａ×ｂ２／２（式中、「ａ」と「ｂ」はそれぞれ腫瘍の長径と短径である）。ＴＶは、腫瘍成長阻害と腫瘍成長遅延の計算に使用された。

プロトコルで要求される測定と観察は、Ｅｘｃｅｌのスプレッドシートに手作業で記録された。すべての統計的検定が行われ、有意水準は５％またはＰ＜０．０５とした。すべての測定パラメータについて、設計された試験に従って、群平均と標準偏差を算出した。二元配置ＲＭＡＮＯＶＡとその後の平均のテューキーの事後比較（Ｔｕｋｅｙｓｐｏｓｔｈｏｃｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ）をこの研究に利用した。

トリプルネガティブ乳癌のインビボモデルとして、ＣＢ－１７ＳＣＩＤ雌マウスにＨＣＣ７０細胞を接種した。細胞は継代し、指数関数的に増殖しているものを腫瘍接種用に採取し、使用時には細胞継代５を超えないようにした。ＨＣＣ７０腫瘍を有するマウスを４つの群（各群ｎ＝８）に無作為化し、腫瘍移植後１５日目、平均腫瘍体積は１５０ｍｍ^３であった。各群の動物に、ビヒクル（３％ＤＭＳＯ、０．５％酢酸、９６．５％（水中２０％ＨＰ－β－ＣＤ）または化合物４の２．５、５、１０．０ｍｇ／ｋｇを隔週（月、木）に接種され、合計４回の用量を１４日間の有効性試験のコースを通して静脈内投与した。各処置投与直後に０．１ｍＬの生理食塩水のフラッシュも投与した。最後の１回の投与は１５日目に静脈内投与し、プロトコルに示された通り、試験終了時にＰＫ血漿とＰＤ腫瘍を採取した。腫瘍体積はノギスで週２回測定し、全動物の体重は試験期間中に記録された。

図１に描かれているように、化合物４を２０および２５ｍｇ／ｋｇで隔週に１４日間静脈内投与した後に、ＨＣＣ７０異種移植片モデルにおいて抗腫瘍活性が観察された。これらの用量において、化合物４による処置は、ビヒクル対照と比較して、それぞれ－３７％および－３９％のＴ／Ｃを有する有意な抗腫瘍活性をもたらした（ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１）。処置は腫瘍接種後１５日目から開始した。有意差は、平均値の二元配置ＲＭＡＮＯＶＡ事後テューキー事後比較で算出した。有意水準は以下の尺度を使用して示す：＊＝ｐ≦０．０５、＊＊＝ｐ≦０．０１、＊＊＊＝ｐ≦０．００１、＊＊＊＊＝ｐ≦０．０００１、ＮＳ＝有意ではない。

実施例６：卵巣乳癌のマウス異種移植片モデルにおける抗増殖活性の決定
化合物の有効性をインビボで試験するために、試験はマウス異種移植片で行った。すべての試験において、動物の世話と飼育に関する一般的な手順は、標準的なＮａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌのＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｎＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｐｈａｒｍａｒｏｎ，Ｉｎｃ（中国、北京）の標準作業手順書（ｏｐｅｒａｔｉｎｇｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（ＳＯＰｓ）に従って行われた。マウスは一定の温度と湿度で層流室にて、各ケージに３－５匹ずつ、週に１回寝具を交換して飼育した。３００×１８０×１５０ｍｍ^３の大きさで、環境モニタリングされた十分に換気された部屋にあるポリカーボネートケージに動物を入れて、温度（２２±３℃）および相対湿度４０％～７０％で１２時間：１２時間の明：暗サイクルのフルスペクトル照明で飼育した。各動物には識別番号を割り当て、以下の識別方法を適用する。ケージカードを、試験番号、群、性別、用量、動物番号、開始日、試験責任者、および電話番号などの情報で標識した。動物は耳コードで識別した。動物は、プロトコルで指定された時間帯を除き、試験期間中、照射滅菌された乾燥顆粒状餌を自由に摂取することができた。

ＯＶＣＡＲ－３試験では、ＯＶＣＡＲ－３腫瘍を有するＮＯＤＳＣＩＤ雌マウスを、平均腫瘍体積１５０ｍｍ^３の腫瘍移植１７日後に５つの群（各群ｎ＝９マウス）に無作為化した。各群はビヒクル（３％ＤＭＳＯ、９７．０％（水中２０％ＨＰ－β－ＣＤ）または化合物４の５．０、１０、２０、および２５．０ｍｇ／ｋｇを隔週（月、木）接種され、合計４回の用量を１４日間の有効性試験のコースを通して静脈内投与した。各処置投与直後に０．１ｍＬの生理食塩水のフラッシュも投与した。最後の１回の投与は１５日目に静脈内投与し、プロトコルに示された通り、試験終了時にＰＫ血漿とＰＤ腫瘍を採取した。腫瘍体積はノギスで週２回測定し、全動物の体重は試験期間中に記録された。

抗腫瘍活性は、図２に示すように、５．０、１０、２０、および２５ｍｇ／ｋｇで隔週に１４日間静脈内投与した化合物４の処置後に、ＯＶＣＡＲ－３異種移植モデルにおいて観察された。化合物４を５．０および１０ｍｇ／ｋｇ投与した場合、ビヒクル対照と比較して、Ｔ／Ｃがそれぞれ３６％および１３％という有意な抗腫瘍活性を示した（ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１）。２０および２５ｍｇ／ｋｇの用量では、Ｔ／Ｃがそれぞれ－７％および－９％で、有意な抗腫瘍活性を示した（ｐ＜０．０００１、ｐ＜０．０００１）。

実施例７：化合物１は、インビトロでＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化を阻害する。
ＣＤＫ１２およびＣＤＫ１３は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩをリン酸化する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化を阻害する化合物１の能力を、ＮＣＩ－Ｈ８２細胞において分析した。２００，０００個の細胞を９６ウェルＭＳＤプレートの各ウェルにプレーティングした。細胞を、化合物１、ＴＨＺ５３１（陽性対照）、またはＥ９で、４μＭから１２６．４ｐＭの濃度（０．５ｌｏｇ連続希釈）にて２時間処理した。ＴＨＺ５３１とＥ９は、Ｇａｏｅｔａｌ，ＣｅｌｌＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ２０１７でさらに議論されている。リン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩの量とＲＮＡポリメラーゼＩＩの総量を、抗体を用いて分析した。値は、リン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩ対総ＲＮＡポリメラーゼＩＩの比をとることによって、正規化された。図３Ａ（ＴＨＺ５３１）、図３Ｂ（化合物１）、および表６に描かれているように、化合物１の濃度を増加させると、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化の阻害で用量特異的な増加が生じる。

実施例８：化合物４と化合物５は、インビボのＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化を阻害する。
Ｓ２ユニットでＲＮＡポリメラーゼＩＩのリン酸化を阻害する化合物４と化合物５の能力を、トリプルネガティブ乳癌のマウス異種移植片モデルで分析した。トリプルネガティブ乳癌のインビボモデルとして、ＣＢ－１７ＳＣＩＤマウスにＨＣＣ７０細胞を接種した。各マウスの右脇腹に、０．１ｍＬのＲＰＭＩ－１６４０培地とマトリゲルの混合液（１：１の割合）に溶かしたＨＣＣ７０腫瘍細胞（５×１０^６）を皮下接種し、腫瘍を発生させた。平均腫瘍サイズが約１００－１５０ｍｍ^３に達した時点で処置を開始した。マウスは、ビヒクルのみ、２０ｍｇ／ｋｇの化合物４、２５ｍｇ／ｋｇの化合物４、１０ｍｇ／ｋｇの化合物５、または２５ｍｇ／ｋｇの化合物５で２時間、静脈内で処置された。投与後０．５時間、６時間、および２４時間後に測定を行った。リン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩの量とＲＮＡポリメラーゼＩＩの総量を分析した。値は、リン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩ対総ＲＮＡポリメラーゼＩＩの比（ｐＳ２／Ｓ２）をとることによって、正規化された。

図４に描かれているように、化合物４または化合物５のいずれかの用量での処置は、ビヒクル単独での処置と比較して、すべての時点においてｐＳ２／Ｓ２を減少させた。２５ｍｇ／ｋｇの化合物５での処置は、すべての時点で、１０ｍｇ／ｋｇの化合物５での処置よりもｐＳ２／Ｓ２比の著しい減少を生じさせた。

実施例９：ヒトとカニクイザルの末梢血単核細胞のエクスビボ分析
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）のリン酸化を阻害する化合物の能力をエクスビボで分析した。化合物１と４を４μＭから１２６．４ｐＭの間の濃度（０．５ｌｏｇ連続希釈）で２時間投与した。リン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩの量とＲＮＡポリメラーゼＩＩの総量を分析した。値は、リン酸化ＲＮＡポリメラーゼＩＩ対総ＲＮＡポリメラーゼＩＩの比（ｐＳ２／Ｓ２）をとることによって、正規化された。

図５に描かれているように、化合物の濃度を増加させると、阻害パーセントが増加した。ＩＣ_５０値は、ヒト（ｈＰＭＢＣ）およびカニクイザル（サル、ｍｏＰＢＭＣ）の両方について計算された。ｈＰＢＭＣｓでは、ＩＣ_５０値は、化合物１について１９．３２ｎＭ、化合物４について１６７．２ｎＭであった。ｍｏＰＢＭＣｓでは、ＩＣ_５０値は、化合物１について２１．６２ｎＭ、化合物４について１８１．３ｎＭであった。

実施例１０：化合物１で処置されたトリプルネガティブ乳癌細胞における遺伝子発現のインビトロ分析
９６ウェルプレートフォーマットのＨＣＣ７０（ＡＴＣＣＣＲＬ－２３１５）細胞を、ＤＭＳＯまたは化合物１のいずれかで２時間処理した。化合物処理を２時間行った後、プレートをＰＢＳで１回洗浄し、次に新鮮な培養媒体を細胞に加え、細胞をそれぞれ４、１０、２２、４６、７０時間インキュベートした。各時点（２時間洗い流した後、４、１０、２２、４６、７０時間目）で、製造業者の指示に従ってＲＮＡ抽出を以下のように行った。ＲＮＡ抽出とｑＰＣＲは、ＡｍｂｉｏｎＣｅｌｌｔｏＣＴｋｉｔ（Ｃａｔ＃ＡＭ１７２８）を用いて行った。簡単に説明すると、細胞をインキュベーターから取り出し、ＰＢＳで１回洗浄し、キットから５０μＬのＬｙｓｉｓＳｏｌｕｔｉｏｎを添加して溶解し、５回混合し、５μＬのＳｔｏｐＳｏｌｕｔｉｏｎをウェルに添加した。すべての操作は、ＲＮＡａｓｅおよびＤＮＡａｓｅを含まない実験器具を使用して行われた。

その後、逆転写反応ミックスを調製した。すべての試薬を作業全般中に氷水浴で維持した。
試薬量（μｌ）
２×室温バッファー５０
２０×室温酵素ミックス５
ＲＮＡ３０
Ｈ_２Ｏ１５
総量１００

標準的なＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＭｉｎｉＡｍｐＰＣＲマシンを用いて、以下の手順で細胞ベースのサンプルからｃＤＮＡ鋳型を作成した。
１．蓋を１１０℃に加熱
２．３７℃ １時間
３．９５℃ ５分
４．４℃ 無限

ＰＣＲプレートをあらかじめ冷却したプレート遠心機で遠心分離し、プレートカバーの完全性を観察した。逆転写産物を、ｑＰＣＲによる分析の前に－２０℃で保存した。マルチプレックスｑＰＣＲは、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＭａｓｔｅｒＭｉｘを使用して行われた。反応ミックスを以下に示すように調製した。各試料について各回につき３回反復して行った。すべての試薬を作業全般中に氷水浴で維持した。
２×ＴａｑＭａｎ（登録商標）ユニバーサルＰＣＲマスターミックス５μＬ
２０×標的特別遺伝子ＴａｑＭａｎプローブ／プライマー０．５μＬ
２０×標的ＧＡＰＤＨまたはＡＣＴＢＴａｑＭａｎプローブ／プライマー０．５μＬｃＤＮＡ鋳型（前工程からの）２μＬ
Ｈ_２Ｏ２μＬ
総量１０μＬ

ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ（登録商標）５Ｒｅａｌ－ＴｉｍｅｑＰＣＲＳｙｓｔｅｍの設定は下図で示され、蛍光ゲインは１×に設定した。
１．蓋を１１０℃に加熱
２．５０℃ ２分
３．９５℃ １０分
４．４０サイクル
●９５℃ １５秒
●６０℃ ６０秒
●４℃ 無限

データ解析はＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ５ソフトウェアに準拠して行った。シグナルの閾値は、デフォルト設定を使用してＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ５ソフトウェアによって算出した。相対的な遺伝子発現は以下の式で評価した。
●ΔＣｔ＝Ｃｔ（標的遺伝子）の平均値－Ｃｔ（ハウスキーピング遺伝子）の平均値
●ｍＲＮＡレベル＝２－ΔＣｔ
●％ビヒクル＝１００×［ｍＲＮＡ（化合物処理）／ｍＲＮＡ（ビヒクル）］

遺伝子発現は、表７に列挙するＴａｑｍａｎ（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）プローブを用いてｑＰＣＲにより検出した。遺伝子発現は、ｄｄＣｔ法を用いて、標的遺伝子発現対「ハウスキーピング」対照遺伝子ＡＣＴＢまたはＧＡＰＤＨとの比で正規化された。

ＤＤＲ遺伝子の１つについて正規化した遺伝子発現の一例を図６に示す。化合物１は、処理後２時間で始まるＢＲＣＡ１発現のレベルの減少を示す。遺伝子発現の減少は、洗い流した後も続き、化合物１で処理した細胞の遺伝子発現の最も強い減少は、処理後１０時間（洗い流し後）に見られる。

実施例１１：化合物４で処置したマウスのＤＤＲ遺伝子発現のインビボ分析
本実験では、トリプルネガティブ乳癌の異種移植片モデルを使用した。トリプルネガティブ乳癌のインビボモデルとして、ＣＢ－１７ＳＣＩＤマウスにＨＣＣ７０細胞を接種した。各マウスの右脇腹に、０．１ｍＬのＲＰＭＩ－１６４０培地とマトリゲルの混合液（１：１の割合）に溶かしたＨＣＣ７０腫瘍細胞（５×１０^６）を皮下接種し、腫瘍を発生させた。平均腫瘍サイズが約１００－１５０ｍｍ^３に達した時点で処置を開始した。マウスに、ビヒクル、２０ｍｇ／ｋｇの化合物４、または２５ｍｇ／ｋｇの化合物４のいずれかの単回投与を静脈内投与した。投与後０．５、６、および２４時間後に腫瘍細胞を収集し、遺伝子発現を分析した。試験された遺伝子を表８に示す。

図７において、試験した遺伝子の１つであるＢＲＣＡ１についての遺伝子発現データが示されている。投与後６時間および２４時間目に、ＢＲＣＡ１の発現は、化合物４のいずれかの用量で処置したマウスの腫瘍細胞において減少している。

実施例１２：転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）に対する臨床試験デザイン
試験の説明
簡単な概要：本試験の目的は、転移性去勢抵抗性前立腺癌（ｍＣＲＰＣ）の男性において、新薬である化合物４を単独で、またはＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブと組み合わせて投与した場合に、安全であるか、および、有益な効果を有するかどうかを確認することである。
疾病または疾患介入または処置
ｍＣＲＰＣ化合物４のみ
ｍＣＲＰＣ化合物４＋オラパリブ

詳細な説明：
この第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験は、ＣＤＫ１２／１３阻害剤化合物４の単独またはオラパリブとの併用による安全性、忍容性、ＲＰ２Ｄ、および予備的な抗腫瘍活性を評価するものである。

第Ｉｂ相試験の主要な目的は、安全性、忍容性、およびＲＰ２Ｄを確立することである。有害事象（ＡＥ）は、国立癌研究所有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）、バージョン５．０に従って等級付けされる。本試験の第Ｉｂ相試験の間、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、化合物４および／またはオラパリブに起因し、ｍＣＲＰＣ、併発疾患、併用薬に関連せず、およびＣＴＡＣＥバージョン５．０に基づくＤＬＴ基準の包括的リストからの少なくとも１つの基準を満たす、サイクル１中に発生したＡＥと定義される。用量漸増は、ある用量レベルで処置を受けた患者のうち少なくとも２人でＤＬＴが観察され、ＭＴＤを超えたと結論付けられるまで継続される。

本試験の第ＩＩ相部分の主要な目的は、前立腺癌ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）に記載されているような、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１またはＰＳＡ低下≧５０％に基づく、化合物４単独またはオラパリブとの併用による客観的奏効率（ＯＲＲ）を推定することである。第ＩＩ相試験の副次エンドポイントは、無増悪生存期間、病勢コントロール率、奏効期間、無増悪期間などを含む。さらなる探索的なエンドポイントは、奏効および進行に関する遺伝子バイオマーカーの評価も含む。
試験設計
試験タイプ：介入性臨床試験
評価された登録者：１００人の患者
介入モデル：単群指定
マスキング：無（非盲検）
主要な目的：処置
群と介入
群介入
実験：低用量化合物４化合物４
実験：高用量化合物４化合物４
実験：低用量化合物４およびオラパリブ化合物４＋オラパリブ
評価項目
一次評価項目：
１．ＣＴＣＡＥｖ．４．０３によって定義されるような治療下で発現した有害事象を抱える患者の割合［例えば、時間枠：ベースラインから１年］。ＣＴＣＡＥｖ．４．０３スコアリングに基づく治療下で発現した有害事象および毒性を抱える患者の数と割合。
２．ＣＴＣＡＥ４．０３によって定義された化合物４単独およびオラパリブとの併用における最大耐用量（ＭＴＤ）［時間枠：ベースラインから１年］。ＣＴＣＡＥｖ．４．０３によって定義された用量漸増中の化合物４単独およびオラパリブとの併用療法のＭＴＤを決定すること。
３．前立腺癌ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）毎に記載されるように、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１またはＰＳＡ低下≧５０％に基づく、化合物４単独およびオラパリブとの併用による客観的奏効率（ＯＲＲ）。
副次評価項目：
１．Ｘ線検査による無増悪生存期間［時間枠：Ｘ線検査による無増悪生存期間は、試験開始後６ヶ月に評価される］ＲＰＦＳは、ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１による進行および／または骨スキャン上での進行によって、あるいは前立腺癌ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）に記載されるように、定義される。それは、試験開始日から、Ｘ線検査による進行または何らかの原因による死亡が最初に確認されるまで測定される。
２．無増悪生存期間［時間枠：無増悪生存期間は、試験開始後６ヵ月に評価される］ＰＦＳは、試験開始日から、前立腺癌ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）に記載されるようなＲＥＣＩＳＴｖ．１．１によるＸ線検査による進行、あるいは明らかな臨床的進行または死亡まで測定される。
３．ＰＳＡの進行までの時間［時間枠：ＰＳＡの進行までの時間は、試験開始後６ヶ月で評価する］サイクル１の１日目（ベースライン）から５０％以上の減少を達成した患者については、ＰＳＡの進行日は、ナディアからの２５％以上の増加と、２ｎｇ．ｍＬ以上の絶対的な増加が記録された日と定義される。これは２回目の連続した値で確認されなければならない。この程度のＰＳＡの減少がない、またはまったく減少していない患者については、ＰＳＡの進行日は、ベースラインよりも２５％以上の増加と、２ｎｇ／ｍＬ以上の絶対的な増加が記録された日と定義される。これも２回目の連続した値で確認されなければならない。
４．ＰＳＡ反応の持続時間［時間枠：ＰＳＡ反応の持続時間は試験開始後６ヶ月で評価される］ＰＳＡ反応の持続期間は、ＰＳＡ値が最初にサイクル１の１日目（ベースライン）の値の少なくとも５０％減少した時点（２回目の値でしなければならない）から、ＰＳＡのナディアから２５％増加する時点（ただし、絶対的な増加が少なくとも２ｎｇ／ｍＬであるとする）まで算出される。増加は２回目の連続した測定値で確認されなければならない。
５．Ｘ線検査による進行までの時間［時間枠：試験開始後６ヶ月間で評価される］Ｘ線検査による進行（ＲＥＣＩＳＴＶ．１．１．進行および／または骨スキャン上での進行によって、あるいは前立腺癌ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）に記載されるように定義される進行）までの時間は、試験開始日から最初のＸ線検査による進行の発生まで測定される。Ｘ線検査による進行の証拠が事前にない前立腺癌またはその他の原因による死亡は、事象としてカウントされない。
６．全生存期間［時間枠：試験開始から６ヶ月後に評価される］ＯＳは、試験開始日から死亡日（原因が何であれ）まで測定される。生存している患者の生存時間は、患者が生存していることが確認された最後の日、またはフォローアップできなくなった日に打ち切られる。
７．ＰＳＡの客観的奏効［時間枠：試験開始から６ヵ月後に評価される］ＰＳＡ奏効およびＰＳＡ進行は、前立腺癌ワーキンググループ３（ＰＣＷＧ３）のコンセンサスガイドラインに従って定義される。
探索的な評価項目：
化合物４単独またはオラパリブとの併用による奏効および耐性の臨床的相関バイオマーカーを決定すること。この目的のため、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、循環腫瘍関連核酸（すなわち、ｃｔＤＮＡ）、および／または対になった正常／腫瘍組織の標本を用いて探索的解析を行い、化合物４単独またはオラパリブとの併用に対する反応および耐性と相関する生物学的、遺伝子的、および転写学的なプロファイルを同定する。
適格基準
研究資格を有する年齢：１８歳以上（成人、高齢者）
研究資格を有する性別：男性
健康なボランティアの容認：いいえ
基準包含基準：
●組織学的に確認された前立腺腺癌
●骨スキャンまたはＣＴスキャンで確認された転移性疾患
●両側睾丸摘出術、あるいは、進行中のＧｎＲＨアゴニストまたはアンタゴニストの既往歴
●５０ｎｇ／ｄＬ以下の血清テストステロンレベル、骨の疾患の進行、結節性疾患、内臓疾患、および／または前立腺癌ワーキンググループ３に従うＰＳＡ進行によって定義されるような進行性ｍＣＲＰＣ
●アビラテロンまたはエンザルタミドによる治療歴
●ドセタキセルによる治療歴

実施例１３：白金耐性の高悪性度漿液性卵巣癌に対する臨床試験デザイン
試験の説明
簡単な概要：本試験の目的は、白金耐性の高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＳＯＣ）の女性において、新薬である化合物４を単独で、またはＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブと組み合わせて投与した場合に、安全であるか、および、有益な効果を有するかどうかを確認することである。
疾病または疾患介入または処置
白金耐性のＨＧＳＯＣ化合物４のみ
白金耐性のＨＧＳＯＣ化合物４＋オラパリブ

詳細な説明：主目的および副目的は、白金耐性の高悪性度漿液性卵巣癌の患者の第１／１ｂ相試験において、化合物４単独、または化合物４とオラパリブの併用の安全性を評価すること、卵巣癌の参加者における奏効率、および６ヶ月時点の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を維持する参加者の割合（％ＰＦＳ）を決定すること、化合物４単独、または化合物４とオラパリブの併用による奏効および疾患の進行の潜在的な生物学的予測因子を同定することである。

試験設計
研究タイプ：介入性臨床試験
評価された登録者：６０人の患者
介入モデル：単群指定
マスキング：無（非盲検）
主要な目的：処置
群と介入
群介入

実験：低用量化合物４化合物４
実験：高用量化合物４化合物４
実験：低用量化合物４およびオラパリブ化合物４とオラパリブ
評価項目
一次評価項目：
１．ＣＴＣＡＥｖ．４．０３［時間枠：ベースラインから１年］によって定義されるような治療下で発現した有害事象を抱える患者の割合。ＣＴＣＡＥｖ．４．０３スコアリングに基づく治療下で発現した有害事象および毒性を抱える患者の数と割合。
２．ＣＴＣＡＥ４．０３［時間枠：ベースラインから１年］によって定義された化合物４単独およびオラパリブとの併用における最大耐用量（ＭＴＤ）。ＣＴＣＡＥｖ．４．０３によって定義された用量漸増中の化合物４およびオラパリブとの併用療法のＭＴＤを決定すること。
２．ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１［時間枠：ベースラインから６ヶ月］によって定義されるような無増悪生存期間（ＰＦＳ）の割合。ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１によって定義されるような、化合物４単独または化合物４＋オラパリブで処置された、白金耐性のＨＧＳＯＣ患者（最後の白金製剤治療後６ヶ月以内の進行として定義される）において、６ヶ月時点で無増悪状態を維持する患者の割合（％ＰＦＳ）を決定すること。
副次評価項目：
１．ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１［時間枠：ベースラインから６ヵ月］によって定義されるような全奏功率（ＯＲＲ）。ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１によって定義されるような、化合物４単独または化合物４＋オラパリブで処置された白金耐性（最後の白金レジメン後６ヶ月以内の進行と定義される）ＨＧＳＯＣ癌患者において奏効率を決定すること。
２．ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１［時間枠：ベースラインから６ヶ月］によって定義されるような全生存期間（ＯＳ）。ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１によって定義されるような、化合物４単独または化合物４＋オラパリブで処置された白金耐性（最後の白金レジメン後６ヶ月以内の進行と定義される）ＨＧＳＯＣ癌患者において奏効率を決定すること。
探索的な評価項目：
化合物４単独またはオラパリブとの併用による奏効および耐性の臨床的相関バイオマーカーを決定すること。この目的のため、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、循環腫瘍関連核酸（すなわち、ｃｔＤＮＡ）、および／または対になった正常／腫瘍組織の標本を用いて探索的解析を行い、化合物４単独またはオラパリブとの併用に対する反応および耐性と相関する生物学的、遺伝子的、および転写学的なプロファイルを同定する。
適格基準
研究資格を有する年齢：１８歳以上（成人、高齢者）
研究資格を有する性別：女性
健康なボランティアの容認：いいえ
基準
包含基準：
●患者は、進行している、および、組織学的に確認された高悪性度漿液性卵巣癌、原発性腹膜癌、または卵管癌と診断されていなければならない。
●患者は、白金レジメンの最終投与後６ヶ月以内の進行として定義されるような、白金耐性卵巣癌を患っていなければならない。
●患者は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による測定可能な疾患の定義を満たす少なくとも１つの病変を有していなければならない。
●１８歳以上の女性患者
●米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータス（ＰＳ）０。
●実証された生殖細胞系列および体細胞系列のＢＲＣＡ１／２およびＤＮＡ損傷遺伝子（ＤＤＲ）突然変異の状態。
●確認的および探索的バイオマーカー分析のための十分な保存されたおよび／または新たに生検された正常／腫瘍の標本が利用可能であること。
除外基準：
●現在、試験治療に参加し、試験治療を受けているか、あるいは、治験薬の研究に参加して、処置の初回投与から４週間以内に試験治療を受けたか、治験用医療機器を使用したことがある。
●患者は、白金を投与されながら、あるいは、白金ベースのレジメンを受けてから１ヶ月以内に、原発性白金耐性癌、すなわち、実証された癌の進行があってはならない。
●ラインの制限はないが、患者は白金耐性の設定下で１以下の事前のレジメンを受けていなければならない。
●試験１日目から遡って２週間以内に事前に化学療法、標的低分子療法、または放射線療法を受けたことがあるか、あるいはあらかじめ投与された薬剤による有害事象が回復していないこと（すなわち、グレード１以下またはベースラインで）。
●単剤として、事前の標的化ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）阻害剤がなく、事前のゲムシタビンもないこと。ホルモン療法および血管新生療法（単剤として）、および、維持療法としてのＰＡＲＰ阻害剤は、別のラインとしてカウントされない。
●進行中の、または積極的な治療を必要とする既知の追加の悪性腫瘍を有すること。加えて、患者は、処置開始後３年以内に他の悪性腫瘍と診断されてはならない。例外は、治癒的治療を受けた、完全に切除された皮膚の基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌、インサイツの子宮頚癌、完全に切除された非浸潤性乳管癌、およびステージＩＡの非侵襲性のグレードＩの類内膜の子宮内膜癌を含む。
●既知の活性な中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜炎を有すること。以前に処置された脳転移の参加者は、安定しており（治験治療の初回投与前の少なくとも４週間、画像診断による進行の証拠がなく、あらゆる神経学的症状がベースラインに戻っている）、新しいまたは拡大している脳転移の証拠がなく、治験治療前の少なくとも７日間ステロイドを使用していないことを条件に、参加することができる。この例外には、臨床的に活性で重大な癌性髄膜炎は含まれず、臨床的安定性に関係なく除外される。
●全身治療を必要とする活性の感染症を患っていること。
●治験担当医師の意見により、治験の結果を混乱させ、治験の全期間にわたって参加者の参加を妨げ、あるいは参加者にとって参加することが最善の利益にならない可能性がある、いかなる疾病、治療、または検査結果の異常の既往歴または現在の証拠を持っていること。

実施例１４：トリプルネガティブ乳癌の臨床試験設計
試験の説明
概要：本試験の目的は、適格基準によって定義されるような転移性トリプル（ＥＲ－、ＰＲ－、およびＨＥＲ２－）ネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）の患者において、治験薬である化合物４が、単独投与、またはＰＡＲＰ阻害剤であるオラパリブとの併用投与時に安全であり、および、有益な効果を有するかどうかを確認することである。
疾病または疾患介入または処置
ＴＮＢＣ化合物４のみ
ＴＮＢＣ化合物４＋オラパリブ

詳細な説明：
この第Ｉｂ／ＩＩ相臨床試験は、転移性トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）患者の処置において、新しい治験薬、化合物４の単独またはＰＡＲＰ阻害剤オラパリブとの併用による安全性、忍容性、ＲＰ２Ｄ、および予備的な抗腫瘍活性を評価する。

第Ｉｂ相試験の主要な目的は、安全性、忍容性、およびＲＰ２Ｄを確立することである。有害事象（ＡＥ）は、国立癌研究所有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）、バージョン５．０に従って等級付けされる。本試験の第Ｉｂ相試験の間、用量制限毒性（ＤＬＴ）は、化合物４および／またはオラパリブに起因し、ＴＮＢＣ、併発疾患、または併用薬に関連せず、およびＣＴＡＣＥバージョン５．０に基づくＤＬＴ基準の包括的リストからの少なくとも１つの基準を満たす、サイクル１中に発生したＡＥと定義される。用量漸増は、ある用量レベルで処置を受けた患者のうち少なくとも２人でＤＬＴが観察され、ＭＴＤを超えたと結論付けられるまで継続される。

第ＩＩ相試験の主要な目的は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１基準に基づいて、化合物４単独またはオラパリブとの併用の客観的奏効率（ＯＲＲ）を推定することである。第ＩＩ相試験の副次エンドポイントは、無増悪生存期間、臨床効果率／病勢コントロール率、奏効期間、および無増悪期間を含む。さらなる探索的なエンドポイントは、奏効および進行に関する遺伝子バイオマーカーの評価も含む。
試験設計
試験タイプ：介入性臨床試験
評価された登録者：１００人の患者
介入モデル：単群指定
マスキング：無（非盲検）
主要な目的：処置
群と介入
群介入
実験：低用量化合物４化合物４
実験：高用量化合物４化合物４
実験：低用量化合物４およびオラパリブ化合物４とオラパリブ
評価項目
一次評価項目：
１．ＣＴＣＡＥｖ．４．０３によって定義されるような治療下で発現した有害事象を抱える患者の割合［例えば、時間枠：ベースラインから１年］。ＣＴＣＡＥｖ．４．０３スコアリングに基づく治療下で発現した有害事象および毒性を抱える患者の数と割合；［時間枠：処置後最大３ヶ月］発生率は、化合物４および／またはオラパリブの少なくとも１回投与を受けたＴＮＢＣを抱える参加者について決定される。
２．ＣＴＣＡＥ４．０３によって定義された化合物４単独およびオラパリブとの併用における最大耐用量（ＭＴＤ）［時間枠：ベースラインから１年］。ＣＴＣＡＥｖ．４．０３によって定義された用量漸増中の化合物４およびオラパリブのＭＴＤを決定すること。
３．化合物４単独またはオラパリブとの併用の客観的奏効率（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１基準に基づいて決定される。
副次評価項目：
１．化合物４単独またはオラパリブとの併用による臨床効果率（ＣＢＲ）または病勢コントロール率（ＤＣＲ）［時間枠：最大で処置後６カ月まで］は、ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１．基準に基づいて決定される。現在のプロトコルで少なくとも６ヶ月間、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または病勢安定（ＳＤ）を達成した参加者は、治療による利益を得たとして適格とされ、ＣＢＲ／ＤＣＲの測定にカウントされる。
２．化合物４単独またはオラパリブとの併用による無増悪生存期間（ＰＦＳ）［時間枠：処置後最大で１年まで］ＰＦＳは、オラパリブによる最初の処置（すなわち、サイクル１の１日目）から、ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１基準に基づく再発または再燃（体のどこであっても）、あるいは１２カ月の最終フォローアップ時の死亡の最初までの期間として定義される。
３．化合物４単独またはオラパリブとの併用に関する全生存期間（ＯＳ）［時間枠：治療後最大１年まで］ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１の基準に基づき、ＯＳは化合物４単独またはオラパリブとの併用による最初の治療（すなわち、１日目）から死亡または１２か月の最後のフォローアップまでの期間として定義される。
４．化合物４単独またはオラパリブとの併用に関する奏効期間（ＤＯＲ）［時間枠：治療後最大６ヵ月まで］ＲＥＣＩＳＴｖ．１．１．基準に基づく。全奏功期間は、ＣＲまたはＰＲ（最初に記録された方）の測定基準を満たした時点から、進行性疾患の基準として処置開始以来記録された最も小さい測定値を用いて、再発性または進行性疾患が客観的に文書化された最初の日まで測定される。全ＣＲの期間は、ＣＲの測定基準を最初に満たした時点から、進行性疾患が客観的に文書化された最初の日まで測定される。参加者が、事前に再発性または進行性疾患の記録がなく、原因に関係なく死亡した場合、応答終了日を記載するために死亡日を使用する。
探索的な評価項目：
化合物４単独またはオラパリブとの併用に対する反応および耐性の臨床的相関バイオマーカーを決定すること。この目的のため、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）、循環腫瘍関連核酸（すなわち、ｃｔＤＮＡ）、および／または対になった正常／腫瘍組織の標本を用いて探索的解析を行い、化合物４単独またはオラパリブとの併用に対する反応および耐性と相関する生物学的、遺伝子的、および転写学的なプロファイルを同定する。
適格基準
研究資格を有する年齢：１８歳以上（成人、高齢者）
研究資格を有する性別：男性と女性
健康なボランティアの容認：いいえ
基準
包含基準：
●書面のインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意思のあること。
●参加者は、インフォームドコンセントの時点で１８歳以上である。
●以下のように定義される、転移性ＴＮＢＣ：
１．米国臨床腫瘍学会（ＡＳＣＯ）／米国病理学会（ＣＡＰ）のホルモン受容体検査ガイドラインに基づく免疫組織化学的検査でＥＲ＜１０％かつＰＲ＜１０％と定義されるＥＲおよびＰＲ陰性であること。
２．以下のように定義される、ＡＳＣＯ／ＣＡＰガイドラインによるＨＥＲ２非増幅：
ａ．ＩＨＣスコア０／１＋
ｂ．ＩＨＣ２＋、および、インサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）非増幅で、ＨＥＲ２対ＣＥＰ１７の比が２．０未満、報告されている場合は、ＨＥＲ２遺伝子平均コピー数が４シグナル／細胞未満であり、または、
ｃ．ＩＳＨ非増幅、ＨＥＲ２対ＣＥＰ１７の比が２．０未満、報告されている場合は、平均ＨＥＲ２遺伝子コピー数が４シグナル／細胞未満である
●参加者は、生検が可能である、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により定義されるような疾患の少なくとも１つの測定可能な部位を有していなければならない。
●転移性乳癌に対する以前の治療
１．転移性乳癌に対する全身療法を以前受けたことがないフロントラインの患者は適格である。
２．転移性乳癌に対する２回以下（＜＝２）の化学療法を事前に受けたことのある患者は適格である。
●参加者は、脱毛症とグレード２以下（＜＝２）の神経障害が認められる場合を除いて、すべての以前の処置の急性毒性作用からグレード１以下まで完全に回復していなければならない。
●参加者は、余命が１６週間以上（＞＝１６）でなければならない。
●参加者は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスが１以下（＜＝１）でなければならない。
●参加者は、登録とその後のバイオマーカー解析のために、処置前のスクリーニング生検を受けることに同意しなければならない。
●参加者は、オラパリブによる４週間の単回サイクル導入処置後に、試験期間中に１回の義務的な腫瘍生検を受けることに同意しなければならない。病気の進行時の２回目の試験期間中の生検は任意であり、必須ではない。
●参加者は、デュルバルマブ抗ＰＤ－１薬、抗ＣＴＬＡ４薬、または類似薬を含む、抗ＰＤ－Ｌ１薬による免疫療法を以前受けていてはならない。
●参加者は、以下に定義する試験処置投与前２８日以内に測定した臓器および骨髄の機能が正常でなければならない：
１．ヘモグロビン≧１０．０ｇ／ｄＬ、過去２８日間に輸血を受けたことがない。
２．絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ
３．血小板数≧１００×１０９／Ｌ
４．総ビリルビン≦１．５×施設正常上限（ＵＬＮ）
５．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ））／アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ））≦２．５×施設正常上限ただし、肝転移がある場合は、≦５×ＵＬＮでなければならない。
６．参加者は、コッククロフト・ゴールト式を使用して、または、２４時間尿検査に基づいて、５１ｍＬ／分以上の推定クレアチニンクリアランスを有していなければならない：推定クレアチニンクリアランス＝（１４０－年齢［年］）×体重（ｋｇ）（×Ｆ）血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）×７２；ここで、女性ではＦ＝０．８５、男性ではＦ＝１である。
●妊娠可能な女性参加者は、試験薬の初回投与を受ける７２時間前まで尿または血清妊娠検査で陰性でなければならない。尿検査が陽性である場合、または陰性であることが確認できない場合、血清妊娠検査が必要となる。
●妊娠可能な女性参加者は、試験治療の初回投与から試験治療の最終投与後６０日まで、適切な避妊方法を用いることに同意する。妊娠可能な参加者とは、閉経後であることが証明されていない参加者である。閉経後とは、以下のように定義される：
１．外因性ホルモン治療停止後、１年以上無月経であること。
２．黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）のレベルが、５０歳未満の女性で閉経後の範囲にあること。
３．放射線誘発性卵巣摘出で、最終月経が１年以上前であること。
４．化学療法による閉経で、最終月経から１年以上の間隔があること。
５．外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）。
●男性参加者は、試験治療の初回投与から試験治療の最終投与後６０日後まで、適切な避妊方法を使用することに同意しなければならない。
●参加者は、免疫療法の初回投与前３０日以内に生ワクチンを受けてはならない。生ワクチンの例としては、限定されないが、麻疹、おたふくかぜ、風疹、水痘、帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧ、および腸チフス（経口）のワクチンが挙げられる。季節性インフルエンザの注射用ワクチンは、一般に死滅ウイルスワクチンであり、許可される。しかしながら、経鼻インフルエンザワクチン（例えば、Ｆｌｕ－Ｍｉｓｔ（登録商標）は弱毒生ワクチンであり、許可されていない。患者は、登録された場合、免疫療法を受けている間と、免疫療法の最終投与後最大３０日までは、生ワクチンを接種してはならない。
●確認的および探索的バイオマーカー分析のための十分な保存されたおよび／または新たに生検された正常／腫瘍の標本が利用可能であること。
●限定されないが、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ１２などのＤＮＡ損傷修復／応答遺伝子（ＤＤＲ）の変異状況を確認することができること。
除外基準：
●現在、試験治療に参加し、試験治療を受けているか、あるいは、治験薬の研究に参加して、処置の初回投与から４週間以内に試験治療を受けたか、治験用医療機器を使用したことがある。過去の治験のフォローアップ段階にある個体は、前回の治験薬の最終投与から４週間が経過している限り、参加可能である。
●治癒的治療を受けておらず、５年以上の疾患の証拠がない場合の、他の悪性腫瘍。ただし、適切に処置された非黒色腫皮膚癌、治癒的処置を受けたインサイチュの子宮頸部癌、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、ステージ１、グレード１の子宮内膜癌を除く。局所的なトリプルネガティブ乳癌の既往歴のある参加者は適格となり得る。ただし、参加者は、登録の３年以上前にアジュバント化学療法を完了しており、再発性または転移性疾患がないこととする。
●骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病、またはＭＤＳ／ＡＭＬを示唆する特徴を有する参加者。
●研究前に入る前に、過去２８日以内に化学療法または他の標的療法を受けているか、または過去３週間以内に放射線治療（緩和的な理由を除く）を受けた参加者。
●既知の活性な中枢神経系（ＣＮＳ）への転移および／または癌性髄膜炎を抱えている参加者。
●脳転移の治療歴がある参加者は参加することができる。ただし、参加者は、治験治療の初回投与の少なくとも４週間前から安定しており［画像診断では進行の証拠がなく（以前の画像診断でＣＴを用いた場合はＣＴスキャンで、以前の画像診断でＭＲＩを用いた場合はＭＲＩで確認）、いかなる神経症状もベースラインに戻っている］、脳転移の新規または拡大の証拠がなく、治験治療の少なくとも７日前からステロイドを使用していないものとする。この例外には、臨床的安定性に関係なく除外される癌性髄膜炎は含まれない。 ●経口投与された薬剤を飲み込むことができない参加者、および試験薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害を抱えている参加者。
●徴候や症状、臨床検査、および疾患の急速な進行によって評価される重度の臓器機能障害として定義される内臓の危険がある参加者。
●全身的な抗生物質療法を必要とする活性の感染症。感染症で全身性抗生物質を必要とする参加者は、治療開始前に治療を完了していなければならない。
●重篤で制御不能な医学的障害、非悪性の全身性疾患、または活動性で制御不能な感染症による医学的なリスクが低いと考えられる参加者。例としては、限定されないが、制御されていない心室性不整脈、最近（３ヶ月以内）の心筋梗塞、制御されていない主要な発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）スキャンによる広範囲な間質性両側肺疾患、インフォームドコンセントを得ることができない精神疾患／社会的状況が挙げられる。
●医師が判断した、制御されていない、場合によっては可逆的な心臓の状態（例えば、不安定な虚血、制御されていない症候性不整脈、うっ血性心不全、ＱＴｃＦ延長≧５００ｍｓ、電解質異常など）を示すＥＣＧを静止させること、あるいは、先天性ＱＴ延長症候群を抱える参加者。
●試験薬またはその賦形剤に対して過敏反応の既往歴のある参加者。
●参加者が妊娠中または授乳中であるか、あるいは治験の予測期間内（スクリーニング訪問から治験治療の最終投与の１２０日後まで）に妊娠または出産を予定していること。 ●治験の計画および／または実施への関与
●治験責任医師が、患者が治験の手順、制限、および要件を遵守する可能性がない場合に、患者は治験に参加するべきではないと判断する場合。

Claims

個体のトリプルネガティブ乳癌を処置する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を前記個体に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、

式中、
Ｒは、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、および任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたフルオロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニルから選択され、および、
Ｒ^５は水素または任意選択で置換されたアルコキシである、方法。
前記トリプルネガティブ乳癌は転移性のトリプルネガティブ乳癌である、請求項１に記載の方法。
前記トリプルネガティブ乳癌は非転移性のトリプルネガティブ乳癌である、請求項１に記載の方法。
前記トリプルネガティブ乳癌は、基底様腫瘍を含んでいる、請求項１－３のいずれか１つに記載の方法。
前記個体はＢＲＣＡ１突然変異を有している、請求項１－４のいずれか１つに記載の方法。
前記個体はＢＲＣＡ２突然変異を有している、請求項１－５のいずれか１つに記載の方法。
ａ）前記化合物の投与前後に腫瘍または正常組織中のＣＤＫ１２／１３基質のリン酸化状態をモニタリングする工程と、
ｂ）２つの値の比を決定する工程と、
ｃ）前記化合物の投与後の総レベルに対してリン酸化されたＣＤＫ１２／１３基質のレベルの減少を観察する工程と、
をさらに含む、請求項１－６のいずれか１つに記載の方法。
前記ＣＤＫ１２／１３基質はＲＮＡポリメラーゼＩＩである、請求項７に記載の方法。
ａ）腫瘍中のＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現のレベルをモニタリングする工程と、
ｂ）前記化合物の投与後に前記ＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現レベルの減少を観察する工程と、
ｃ）前記化合物の投与後に、腫瘍組織、細胞、または循環腫瘍細胞ＤＮＡ中のＤＮＡ損傷の範囲の増加をモニタリングする工程と、
をさらに含む、請求項１－６のいずれか１つに記載の方法。
個体の卵巣癌を処置する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を前記個体に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、

式中、
Ｒは、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、および任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたフルオロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニルから選択され、および、
Ｒ^５は水素または任意選択で置換されたアルコキシである、方法。
前記癌は転移性卵巣癌を含む、請求項１０に記載の方法。
前記癌は非転移性卵巣癌を含む、請求項１０に記載の方法。
前記卵巣癌は高悪性度の腫瘍である、請求項１０－１２のいずれか１つに記載の方法。
前記卵巣癌は再発性の卵巣癌である、請求項９－１３のいずれか１つに記載の方法。
前記癌は、卵巣上皮癌、胚細胞腫瘍、間質性腫瘍、または卵巣肉腫を含む、請求項１０－１４のいずれか１つに記載の方法。
前記卵巣肉腫は、腺肉腫、平滑筋肉腫、または線維肉腫である、請求項１５に記載の方法。
前記個体はＢＲＣＡ１突然変異を有している、請求項１０－１６のいずれか１つに記載の方法。
前記個体はＢＲＣＡ２突然変異を有している、請求項１０－１７のいずれか１つに記載の方法。
ａ）前記化合物の投与前後に腫瘍または正常組織中のＣＤＫ１２／１３基質のリン酸化状態をモニタリングする工程と、
ｂ）２つの値の比を決定する工程と、
ｃ）前記化合物の投与後の総レベルに対してリン酸化されたＣＤＫ１２／１３基質のレベルの減少を観察する工程と、
をさらに含む、請求項１０－１８のいずれか１つに記載の方法。
前記ＣＤＫ１２／１３基質はＲＮＡポリメラーゼＩＩである、請求項１９に記載の方法。
ａ）腫瘍中のＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現のレベルをモニタリングする工程と、
ｂ）前記化合物の投与後に前記ＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現レベルの減少を観察する工程と、
ｃ）前記化合物の投与後に、腫瘍組織、細胞、または循環腫瘍細胞ＤＮＡ中のＤＮＡ損傷の範囲の増加をモニタリングする工程と、
をさらに含む、請求項１０－１８のいずれか１つに記載の方法。
個体の去勢抵抗性前立腺癌を処置する方法であって、前記方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を前記個体に投与する工程を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、

式中、
Ｒは、水素またはＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は水素、ハロゲン、－ＣＮ、および任意選択で置換されたＣ_１－Ｃ_３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、ハロゲン、－ＣＮ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたフルオロアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニルから選択され、および、
Ｒ^５は水素または任意選択で置換されたアルコキシである、方法。
前記去勢抵抗性前立腺癌は、転移性前立腺癌を含む、請求項２２に記載の方法。
前記去勢抵抗性前立腺癌は、非転移性前立腺癌を含む、請求項２２または２３に記載の方法。
前記去勢抵抗性前立腺癌は、腺房腺癌、管状腺癌、移行細胞癌、扁平上皮癌、小細胞前立腺癌、神経内分泌癌、または肉腫を含む、請求項２２－２４のいずれか１つに記載の方法。
前記個体はＢＲＣＡ１突然変異を有している、請求項２２－２５のいずれか１つに記載の方法。
前記個体はＢＲＣＡ２突然変異を有している、請求項２２－２６のいずれか１つに記載の方法。
ａ）前記化合物の投与前後に腫瘍または正常組織中のＣＤＫ１２／１３基質のリン酸化状態をモニタリングする工程と、
ｂ）２つの値の比を決定する工程と、
ｃ）前記化合物の投与後の総レベルに対してリン酸化されたＣＤＫ１２／１３基質のレベルの減少を観察する工程と、
をさらに含む、請求項２２－２７のいずれか１つに記載の方法。
前記ＣＤＫ１２／１３基質はＲＮＡポリメラーゼＩＩである、請求項２８に記載の方法。
ａ）腫瘍中のＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現のレベルをモニタリングする工程と、
ｂ）前記化合物の投与後に前記ＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現レベルの減少を観察する工程と、
ｃ）前記化合物の投与後に、腫瘍組織、細胞、または循環腫瘍細胞ＤＮＡ中のＤＮＡ損傷の範囲の増加をモニタリングする工程と、
をさらに含む、請求項２２－２７のいずれか１つに記載の方法。
ＲＮＡポリメラーゼＩＩの総レベルに対するリン酸化されたＲＮＡポリメラーゼＩＩのレベルの減少、および／または、前記化合物の投与後のＤＮＡ損傷応答遺伝子の発現のレベルの減少は、処置の有効性に相関する、請求項７－９、１９－２２、または２８－３０のいずれか１つに記載の方法。
モニタリング試料はＰＢＭＣ細胞に由来する、請求項７－９、１９－２２、または２８－３１のいずれか１つに記載の方法。