KR20220155379A - Idh1 억제제-저항성 대상체를 치료하는 방법 - Google Patents

Idh1 억제제-저항성 대상체를 치료하는 방법 Download PDF

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KR20220155379A
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네이선 아서 브룩스
레이먼드 길모어
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 돌연변이체 이소시트레이트 데히드로게나제 1 억제제를 사용한 인간 암 대상체의 치료에 관한 것이다.

Description

IDH1 억제제-저항성 대상체를 치료하는 방법
본 발명은 본원에 개시된 돌연변이체 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 억제제를 사용한 대상체에서의 암의 치료에 관한 것이다.
IDH1은 이소시트레이트의 α-케토글루타레이트 (α-KG)로의 전환을 촉매하고, 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NADP+)를 NADPH로 환원시키는 효소이다 (Megias-Vericat J, et al., Blood Lymph. Cancer: Targets and Therapy 2019; 9: 19-32).
IDH1에서의, 예를 들어 IDH1 아미노산 잔기 R132에서의 신생형태 (신생) 돌연변이는 고형 종양 및 혈액 악성종양을 포함한 여러 유형의 암에서 종양발생에 기여한다 (Badur MG, et al., Cell Reports 2018; 25: 1680). IDH1 돌연변이는 2-히드록시글루타레이트 (2-HG)를 높은 수준으로 생성할 수 있고 이는 세포 분화를 억제하며, 돌연변이체 IDH1의 억제제는 2-HG 수준을 감소시킬 수 있고 이는 세포 분화를 촉진한다 (Molenaar RJ, et al., Oncogene 2018; 37: 1949-1960).
예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML)은 다양한 스펙트럼의 돌연변이된 유전자, 및 시간 경과에 따라 및 요법의 선택 압력 하에 동적으로 진화하는 전백혈병성 및 백혈병성 클론을 포함한 다중-클론 게놈 아키텍처를 특징으로 한다 (Bloomfield CD, et al., Blood Revs. 2018: 32: 416-425).
시타라빈 및 안트라시클린 ("7+3")을 사용한 유도 화학요법은 새로이 진단된 AML을 갖는 대상체에 대한 40년을 초과하는 동안의 표준 관리였다. 최근 수년간, 5종의 약물이 AML을 치료하기 위한 것으로 미국 식품 의약품국에 의해 승인되었다: 미도스타우린, 에나시데닙, CPX-351, 겜투주맙 오조가미신 (Bloomfield CD, et al., Blood Revs. 2018; 32: 416-425), 및 이보시데닙 (Megias-Vericat J, et al., Blood Lymph. Cancer: Targets and Therapy 2019; 9: 19-32).
AML을 갖는 성인의 대략 60% 내지 70%는 적절한 유도 요법 후에 완전 완화 (CR) 상태를 달성하는 것으로 예상될 수 있고, AML을 갖는 성인의 25% 초과 (CR을 달성한 성인의 약 45%)는 3년 이상 생존할 것으로 예상될 수 있고, 치유될 수 있다.
그러나, IDH1 저항성 돌연변이가 AML 대상체의 7-14%에서 관찰되고, 연관된 높은 2-HG 수준은 후성적 과-메틸화 표현형 및 분화의 차단을 야기하여 백혈병유발을 야기할 수 있다 (Megias-Vericat J, et al., Blood Lymph. Cancer: Targets and Therapy 2019; 9: 19-3). 또한, Flt3 키나제에서의 돌연변이가 AML 대상체의 대략 1/3에서 관찰된다 (Lee HJ, et al., Oncotarget 2018; 9: 924-936).
본원에 정의된 바와 같은 소위 "2차" IDH1 돌연변이는 돌연변이체 IDH1 억제제를 사용한 치료 후의 재발에 기여할 수 있다. 예를 들어, 지금까지, 6종의 이보시데닙 치료 후 2차 IDH1 돌연변이가 보고되었다: R119P, G131A, D279N, S280F, G289D 또는 H315D (Choe S, et al., "Molecular mechanisms mediating relates following ivosidenib monotherapy in subjects with IDH1-mutant relapsed or refractory acute myeloid leukemia," 61st Am. Soc. Hematol. (ASH) Annual Meeting poster, Dec. 7-10, 2019, Orlando, FL, USA; Choe, S., et al., Blood Adv. 2020; 4(9): 1894-1905).
따라서, 특히 초기 돌연변이체 IDH1 억제제 요법 후에 2차 IDH1 돌연변이가 발생한 대상체에 대한 대안적 돌연변이체 IDH1-관련 암 요법에 대한 필요가 남아있다.
알로스테릭 결합 포켓에서 단일 시스테인 (Cys269)을 변형시키고, 효소를 신속하게 불활성화시키고, α-KG 수준에는 영향을 미치지 않으면서 2-HG 생산을 선택적으로 억제하는 돌연변이체 IDH1의 공유 억제제인, "화합물 A"로서 본원에 정의된 화합물을 포함하여 (WO 2018/111707 A1), 특정 돌연변이체 IDH1 억제제가 WO 2018/111707 A1에 개시되어 있다.
본 발명은 IDH1 R132 돌연변이 및 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이를 갖는 인간 암 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공하며:
Figure pct00001
여기서:
R1은 -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
X는 N 또는 CH이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에서, X는 N이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, X는 N이고, R1은 -CH2-시클로프로필이고, R2는 -CH2CH3이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, X는 N이고, R1은 -CH2-시클로프로필이고, R2는 -CH2CH3이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
7-[[(1S)-1-[4-[(1R)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온;
7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온; 또는
1-에틸-7-[[(1S)-1-[4-[1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)프로필]페닐]에틸]아미노]-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온;
또는 그의 어느 하나의 제약상 허용되는 염이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00002
(본원에서 "화합물 A"로 지칭됨) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 화합물 A이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, R132 돌연변이는 R132H이다. 또 다른 실시양태에서, IDH1 돌연변이는 R132C이다. 또 다른 실시양태에서, IDH1 돌연변이는 R132G이다. 또 다른 실시양태에서, IDH1 돌연변이는 R132L이다. 또 다른 실시양태에서, IDH1 돌연변이는 R132S이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이는 R119P, G131A, D279N, S280F, G289D 또는 H315D 중 1개 이상이다. 또 다른 실시양태에서, 2차 IDH1 돌연변이는 R119P, G131A, D279N, S280F, G289D 또는 H315D 중 2개 이상이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 R132 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 조직에서 R132 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이고, 대상체는 혈액, 골수, 림프절 또는 림프액에서 R132 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 혈액 세포, 골수 세포, 또는 혈액 세포, 또는 림프절 세포, 또는 림프액 세포에서 R132 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 고형 종양 암이고, 대상체는 고형 종양 조직에서 R132 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양 조직은 담관암종 조직이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 고형 종양 조직 세포에서 R132 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이를 갖는 것으로 확인된다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 담관암종, 두경부암, 연골육종, 간세포성 암종, 흑색종, 췌장암, 성상세포종, 핍지교종, 신경교종, 교모세포종, 방광 암종, 결장직장암, 폐암, 또는 부비동비강 미분화 암종이다. 또 다른 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암이다. 또 다른 실시양태에서, 고형 종양은 담관암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 혈액 악성종양이다.
또 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 골수증식성 신생물, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 원발성 골수섬유증 또는 만성 골수 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 혈액 악성종양은 급성 골수성 백혈병이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 화학식 I의 화합물 이외의 돌연변이체 IDH1 억제제로 치료받았다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 이외의 돌연변이체 IDH1 억제제는 보라시데닙, BAY-1436032, AGI-5198, IDH305, 또는 이보시데닙이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 이외의 돌연변이체 IDH1 억제제는 이보시데닙이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 화학식 I의 화합물로의 치료 전에 화학식 I의 화합물 이외의 돌연변이체 IDH1 억제제로 치료받았다.
본 발명은 또한 IDH1 R132 돌연변이 및 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이를 갖는 인간 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며:
Figure pct00003
여기서:
R1은 -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
X는 N 또는 CH이다.
화학식 I의 화합물의 경우에, X가 N이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것이 바람직하고; R1이 -CH2-시클로프로필이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것이 바람직하고; R2가 -CH2CH3이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것이 바람직하고; X가 N이고, R1이 -CH2-시클로프로필이고, R2가 -CH2CH3이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 것이 보다 바람직하고; X가 N이고, R1이 -CH2-시클로프로필이고, R2가 -CH2CH3인 것이 가장 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은
7-[[(1S)-1-[4-[(1R)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온;
7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온; 또는
1-에틸-7-[[(1S)-1-[4-[1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)프로필]페닐]에틸]아미노]-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온;
또는 그의 어느 하나의 제약상 허용되는 염이다.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은
Figure pct00004
(화합물 A) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 암은 고형 종양 암이다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 고형 종양 암은 담관암종이다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 암은 혈액 악성종양이다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 혈액 악성종양은 재발성 AML이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 암은 불응성 암이다. 또 다른 실시양태에서, 불응성 암은 고형 종양 암이다. 또 다른 실시양태에서, 불응성 고형 종양 암은 담관암종이다. 또 다른 실시양태에서, 불응성 암은 혈액 악성종양이다. 또 다른 실시양태에서, 불응성 혈액 악성종양은 불응성 AML이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 암은 진행성 암이다. 또 다른 실시양태에서, 진행성 암은 진행성 고형 종양 암이다. 또 다른 실시양태에서, 진행성 고형 종양 암은 담관암종이다. 또 다른 실시양태에서, 진행성 암은 진행성 혈액 악성종양이다. 또 다른 실시양태에서, 진행성 혈액 악성종양은 진행성 AML이다.
또 다른 실시양태에서, AML은 급성 전골수구성 백혈병이다.
상기 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는, 달리 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
용어 "혈액 조직"은 혈액, 골수, 비장, 림프절, 또는 림프액을 지칭한다.
용어 "고형 종양 조직"은 혈액 조직이 아닌 조직을 지칭한다. 고형 조직의 비제한적 예는 담관 조직, 췌장 조직, 두부 조직, 경부 조직, 간 조직, 피부 조직, 성상세포 조직, 핍지교세포 조직, 신경교 조직, 뇌 조직, 방광 조직, 결장직장 조직, 폐 조직, 및 부비동비강 미분화 암종이다.
용어 "고형 종양 암"은 암이 혈액, 골수, 림프절 또는 림프액이 아닌 조직에서 기원한 것을 의미한다.
용어 "혈액 악성종양"은 혈액, 골수, 림프절 또는 림프액 내의 암에 관한 것이다.
용어 "진행성 혈액 악성종양"은 림프절로 또는 혈액 또는 골수 외부의 다른 조직으로 확산된 악성종양을 지칭한다.
용어 "암 대상체"는 암으로 진단된 대상체를 의미한다.
용어 "불응성 암"은 치료받았지만, 인간 암 대상체가 치료에 반응하지 않은 암을 지칭한다.
용어 "재발성 암"은 인간 암 대상체가 일정 기간 동안 치료에 반응하였지만, 암이 재발한 것을 의미한다.
용어 "진행성 암"은 림프절로 또는 암의 기원점 외부의 다른 조직으로 확산된 암을 지칭한다. 예를 들어, 진행성 급성 골수성 백혈병은 혈액 또는 골수 외부의 조직으로 확산된 급성 골수성 백혈병이다.
용어 "고형 종양 대상체"는 고형 종양 암으로 진단된 대상체를 의미한다. 한 실시양태에서, 고형 종양 암은 담관암종이다.
용어 "혈액 악성종양 대상체"는 혈액 악성종양으로 진단된 대상체를 의미한다. 한 실시양태에서, 혈액 악성종양 대상체는 AML 대상체이다. 용어 "AML 대상체"는 AML로 진단된 대상체를 의미한다. AML을 진단하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게, 예를 들어 문헌 [Dohner H, et al., Blood 2017; 129: 424-447]에서 공지되어 있다.
용어 "급성 골수성 백혈병", "급성 골수 백혈병", 및 "급성 비림프구성 백혈병"은 동의어이다.
"혈액 악성종양 (예를 들어, AML) 치료에 대한 반응성"은 전체 생존, 부분 반응, 장기간 안정 질환에서의 개선, 또는 완전 완화 (골수에서 5% 미만의 골수모세포, 순환 모세포의 부재에 의해 결정됨), 혈액 회복 (적혈구 수혈의 필요 없이, 1,000개 세포/μL 초과의 말초 혈액 절대 호중구 수 및 100,000개/μL 초과의 혈소판 수, 및 골수외 질환의 부재에 의해 입증된 바와 같음) (Bloomfield CD, et al., Blood Revs. 2018; 32: 416-425)을 특징으로 하는 장기간 생존에서의 개선을 포함한다.
용어 "IDH1 R132 돌연변이"는, 예를 들어 대상체의 핵산 (예를 들어, DNA)에서 결정된 바와 같은, 대상체의 IDH1 유전자의 아미노산 잔기 132에서의 IDH1 돌연변이를 지칭한다. 본원에 사용된 "IDH1 R132 돌연변이"는 "2차 IDH1 돌연변이"가 아니다.
용어 "2차 IDH1 돌연변이"는 본원의 화학식 I의 화합물 이외의 돌연변이체 IDH1 억제제로의 치료 후에 인간 대상체의 IDH1 효소에서 발생한 IDH1 돌연변이를 지칭한다. 본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이는 IDH1에서의 R119P, G131A, D279N, S280F, G289D 또는 H315D 중 1개 이상이다. 그러나, 다른 2차 IDH1 돌연변이가 미래에 보고될 수 있다. 본원에 사용된 "2차 IDH1 돌연변이"는 "IDH1 R132 돌연변이"가 아니다.
용어 "돌연변이체 IDH1 억제제"는 돌연변이체 IDH1 효소의 효소 활성 및/또는 그에 의한 2-HG의 생산을 억제하는 화합물을 지칭한다. 돌연변이체 IDH1 효소 활성을 검정하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게, 예를 들어 WO 2018/111707 A1에서 공지되어 있다. 용어 "돌연변이체 IDH1 억제제"에서, 단어 "돌연변이체"는 억제제가 아닌 IDH1 유전자를 지칭한다.
용어 "IDH1 R132 돌연변이를 갖는 것으로 확인된"은 인간 대상체의 조직 또는 세포로부터의 핵산 (예를 들어, DNA)이 분석되어 인간 대상체가 IDH1 R132 돌연변이를 갖는지 결정되었음을 의미한다. 한 실시양태에서, 인간 대상체의 혈액 세포, 골수 세포, 림프절, 림프절 세포, 림프액 또는 림프액 세포 중 1종 이상은 IDH1 R132 돌연변이에 대해 분석되었다. 또 다른 실시양태에서, 인간 대상체의 고형 조직은 IDH1 R132 돌연변이에 대해 분석되었다.
본 발명의 방법에서, 인간 대상체를 IDH1 R132 돌연변이를 갖는 것으로 확인하는 자는 화합물을 투여하는 자와 상이할 수 있다. 한 실시양태에서, 인간 대상체를 IDH1 R132 돌연변이를 갖는 것으로 확인하는 자는 화합물을 투여하는 자와 상이하다.
용어 "1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이(들)를 갖는 것으로 확인된"은 인간 대상체의 혈액 세포, 골수 세포, 림프절, 림프절 세포, 림프액 또는 림프액 세포 중 1종 이상으로부터의 핵산 (예를 들어, DNA)이 분석되어 인간 대상체가 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이(들)를 갖는지 결정되었음을 의미한다.
유전자 돌연변이를 확인하기 위한 분석 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있으며 (Clark, O., et al., Clin. Cancer. Res. 2016; 22: 1837-42), 핵형결정 (Guller JL, et al., J. Mol. Diagn. 2010; 12: 3-16), 형광 계내 혼성화 (Yeung DT, et al., Pathology 2011; 43: 566-579), 생어 서열분석 (Lutha, R et al., Haematologica 2014; 99: 465-473), 대사 프로파일링 (Miyata S, et al., Scientific Reports 2019; 9: 9787), 폴리머라제 연쇄 반응 (Ziai, JM and AJ Siddon, Am. J. Clin. Pathol 2015; 144: 539-554), 및 차세대 서열분석 (예를 들어, 전체 트랜스크립톰 서열분석) (Lutha, R et al., Haematologica 2014; 99: 465-473; Wang H-Y, et al., J. Exp. Clin. Cancer Res. 2016; 35: 86)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료", "치료하다", "치료하는" 등은 암의 진행을 둔화, 정지, 또는 역전시키는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 이들 용어는 또한, 암이 실제로 제거되지 않더라도, 그리고 암의 진행 그 자체가 둔화되거나, 정지되거나 또는 역전되지 않더라도, 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상을 완화, 호전, 약화, 제거, 또는 감소시키는 것을 포함한다.
"치료 유효량"은 대상체에 대해 생물학적 또는 의학적 반응 또는 목적하는 치료 효과를 도출할, 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양을 의미한다. 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자로서 담당 임상의에 의해, 공지된 기술의 사용에 의해 및 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰하는 것에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 대상체에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 대상체의 크기, 연령, 및 전반적 건강; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 대상체의 반응; 투여되는 특정한 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택된 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 담당 임상의에 의해 고려된다.
본원의 화학식 I의 화합물은 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 경로, 예컨대 경구, 정맥내, 및 경피 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 임의로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 경구 투여를 위해 제제화되는 것이 바람직하다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006] 참조).
"제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제"는 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적 활성제를 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 방법에서 투여되는 화합물이 염을 형성할 수 있음을 이해할 것이다. 화합물은 다수의 무기 및 유기 산 중 임의의 것과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 이러한 제약상 허용되는 산 부가염 및 이를 제조하는 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008)]을 참조한다.
"제약상 허용되는 염들" 또는 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염 또는 염들을 지칭한다 (S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, January 1977).
물질, 방법 및 결과
화합물 및 제제. 이보시데닙 및 화합물 A를 100% DMSO (디메틸 술폭시드) (시그마(Sigma), D2438) 중 20 mM 원액으로서 제조하고, 100% DMSO 중에 연속 희석하여 목적 농도를 달성한다. DMSO 제제를 검정에 첨가하기 전에 세포 배양 배지로 추가로 희석한다.
세포주. U-87 MG 세포 (ATCC, HTB-14)를 배양하고, 2 mM 글루타맥스 (깁코(Gibco), 35050), 1 mM 피루베이트 (깁코, 11360), 0.1 mM NEAA ((비-필수 아미노산) 깁코, 11140) 및 10% 투석된 FBS (소 태아 혈청) (깁코, 26400)를 함유하는 MEM (깁코, 11095) 중에서 검정한다. Ba/F3 세포 (DSMZ, ACC 300)를 배양하고, 10% 열 불활성화 FBS (깁코, 10082-147) 및 10 ng/ml 마우스 IL3 (알앤디 시스템즈(R&D systems), 403-ML-025)을 함유하는 RPMI 1640 (깁코, 22400) 중에서 검정한다.
세포-기반 억제 검정. 세포-기반 검정은 IDH 돌연변이가 발현되는 U-87 MG 세포 또는 Ba/F3 세포에서 2-HG를 측정함으로써 수행한다.
IDH1 돌연변이를 코딩하는 DNA 구축물을 형질감염 (프로메가(Promega) 퓨진 에이치디(FuGENE HD), E2311) 또는 렌티바이러스 형질도입을 사용하여 U-87 MG 세포 내로 도입하고, IDH-돌연변이체 발현 세포주를 블라스티시딘 (5 μg/ml) 또는 퓨로마이신 (1 μg/ml)을 사용하여 선택한다. U-87 MG 세포에서의 화합물 처리를 위해, 웰당 20,000-50,000개 세포를 처리 2시간 전에 96 웰 세포 배양 플레이트 (팔콘(Falcon), 353377)에 플레이팅한다. 세포를 표준 성장 배지에서 화합물 A의 연속 희석물로 처리한다. 플레이트를 포유동물 세포 배양 인큐베이터 (가습, 37℃, 5%CO2)에서 16-72시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 기간 후, 배지를 흡인하고, 30 μL/웰 용해 완충제 (25 mM 트리스-HCl pH7.5), 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% 트리톤-X 100, 2X 홀트 프로테아제 + 포스파타제 억제제 (피어스(Pierce), 78441)의 첨가에 의해 (유도체화 LC-MS 방법의 경우) 또는 웰당 100 μL 80% 메탄올/20% 물 함유 LC-MS 내부 표준물 (1 μM 13C4 α-KG/13C5 2-HG)의 첨가에 의해 (이온 쌍형성 LC-MS 방법의 경우) 세포 용해물을 제조한다. 이어서, 96-웰 샘플 플레이트를 밀봉하고, 450 rpm에서 10분 동안 진탕시킨 다음, -20℃에 두고, LC-MS 분석까지 저장한다.
Ba/F3 세포를 IDH1R132H-myc, IDH1R132H_S280F-myc, 또는 IDH1R132C_S280F-myc 구축물을 코딩하는 DNA 구축물로 네온(NEON) 형질감염 시스템 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), MPK10025)을 사용하여 형질감염시키고, 퓨로마이신 (2 μg/mL) 또는 블라스티시딘 (10 μg/mL)을 사용하여 단리한다. 안정하게 형질감염된 세포주를 억제제 검정에 사용한다. 웰당 15,000개의 Ba/F3 세포를 처리 2시간 전에 96 웰 세포 배양 플레이트 (팔콘, 353377)에 플레이팅한다. 세포를 표준 성장 배지에서 목적 화합물의 연속 희석물로 처리한다. 플레이트를 포유동물 세포 배양 인큐베이터 (가습, 37℃, 5% CO2)에서 목적하는 시간 (72 또는 96시간) 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 기간 후에, LC-MS에 의한 2-HG 분석을 위해 각각의 웰로부터의 조건화 배지를 수집한다.
조건화 배지 및 세포 용해물의 LC-MS 대사물 분석. 2-HG의 농도에 대한 억제제의 효과는 하기 기재된 바와 같은 유도체화 방법 또는 이온-쌍형성 방법을 사용하여 세포 용해물 또는 조건화 배지의 액체 크로마토그래피-질량 분광측정 (LC-MS) 분석에 의해 결정한다.
유도체화 LC-MS 방법의 경우, 2-HG 및 α-KG를 각각 세포 배양 배지 및 세포 용해 완충제에 첨가함으로써 보정 곡선을 준비한다. 방법은 LC-MS에 의한 분석 전에 O-벤질히드록실아민을 사용한 유도체화를 이용한다. 10 μL의 각각의 표준물 또는 샘플 (배지 또는 세포 추출물)을 딥-웰 96-웰 플레이트에 넣고, 10 μM d5-3-히드록시글루타레이트 및 10 μM d6-α-KG를 함유하는 내부 표준 용액 100 μL와 합한다. 피리딘 완충제 (8.6% 피리딘, pH 5) 중 1M O-벤질히드록실아민 50 μL 및 피리딘 완충제 중 1 M N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 50 μL를 각각의 샘플에 첨가한다. 유도체화 반응을 실온에서 1시간 동안 진행시킨다. 베크만 바이오멕(Beckman Biomek) FX 액체 핸들러를 사용하여 300 μL의 에틸 아세테이트를 각각의 샘플에 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고, 5분 동안 볼텍싱한 후, 에펜도르프 5810R 원심분리기에서 5분 동안 4000 rpm으로 원심분리한다. 상부 층 220 μL를 새로운 96-웰 플레이트로 옮긴다. 샘플을 가열된 질소 하에 50℃에서 건조시키고, 메탄올/물 (1:1) 100 μL로 재구성한다. 유도체화된 샘플 1 μL를 시마즈 프로미넌스(Shimadzu Prominence) 20A HPLC 시스템 및 써모 퀀텀 울트라(Thermo Quantum Ultra)™ 삼중 사중극자 질량 분광계로 이루어진 LC-MS 시스템 상에 주입한다. 분석물을 워터 엑스브리지(Water XBridge)™ C18 칼럼 (2.1 x 50 mm, 3.5 μm) 상에서 0.6 mL/분의 유량으로 분리한다. 이동상 A는 물 중 0.1% 포름산이고, 이동상 B는 메탄올이다. 구배 프로파일은 0분, 5% B; 2분, 100% B; 4.00분, 100% B; 4.1분, 5% B; 5.50분, 정지이다. 질량 분광계는 양이온 선택 반응 모니터링 모드로 작동되는 HESI-II 프로브를 이용한다. 분석물 농도 vs. 분석물/내부 표준 피크 면적 비를 플롯팅하고, 엑스칼리버(Xcalibur)™ 소프트웨어로 1/농도 가중을 사용하여 데이터의 2차 피트를 수행하여 보정 곡선을 구축한다. 미지의 것에 대한 분석물 농도를 보정 곡선으로부터 역계산한다.
이온-쌍형성 LC-MS 방법의 경우, 2-HG 및 α-KG를 80% 메탄올/20% 물 함유 LC-MS 내부 표준 (1 μM 13C4 α-KG/13C5 2-HG)에 첨가함으로써 보정 곡선을 준비한다. 2-HG 및 α-KG의 정량화는 ESI 프로브를 갖고 음성 다중-반응 모니터링 (MRM) 모드의 UHPLC 시스템과 인터페이스된 에이비 사이엑스(AB Sciex) 6500 질량 분광계를 사용하여 달성된다. UHPLC 시스템은 애질런트(Agilent) 1290 2원 펌프, 온도조절 칼럼 컴파트먼트 (TCC), 및 샘플러로 이루진다. 주입 부피는 세포 배양 추출물에 대해 1 μL이다. 추출물을 하이퍼카르브 칼럼, 2.1x20 mm, 5.0 mm 자벨린 HTS (써모 사이언티픽(Thermo Scientific), PN: 35005-022135)를 사용하여 크로마토그래피에 의해 분해한다. 이동상 A는 물/10mM 트리부틸아민/15mM 아세트산이다. 이동상 B는 아세토니트릴/20mM 트리부틸아민/30mM 아세트산이다. 용매 유량은 1.0 mL/분이다. 등용매 조건을 26% 이동상 B에서 유지시킨다. 밸브, 샘플 루프, 및 바늘을 50% 아세토니트릴: 50% 메탄올로 20초 동안 세척한다. 칼럼 온도를 55℃에서 유지시킨다. 보정 곡선은 최소-제곱 선형 회귀에 의해 1/x 가중치로 계산한다. 2-HG 및 α-KG를 표준 곡선 및 분석물 대 내부 표준의 피크 면적 비를 사용하여 정량화한다. 멀티퀀트(MultiQuant) 3.0 (에이비 사이엑스)을 사용하여 데이터 분석을 수행한다. 미가공 데이터를 엑셀 스프레드시트로 보낸다.
IC50 곡선의 결정. 각각의 화합물에 대한 IC50 곡선을 그래프패드/프리즘 소프트웨어의 4 파라미터 데이터 피팅 분석을 사용하여 수득한다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 표 1에 제시된 IC50 결과가 수득된다.
Figure pct00005
표 1의 결과는 각각의 이보시데닙 및 화합물 A가 각각의 R132H 구축물 세포주에서 R132H 돌연변이체 IDH1을 억제하는데 효과적이라는 것을 나타낸다. 그러나, 화합물 A는 각각의 세포주 구축물에서 R132H_S280F 돌연변이체 IDH1 및 R132C_S280F를 억제하는데 효과적이지만, 이보시데닙은 어느 하나의 세포주 구축물에서 R132H_S280F 돌연변이체 IDH1을 억제하는데 효과적이지 않고, 이보시데닙은 어느 하나의 세포주 구축물에서 R132C_S280F 돌연변이체 IDH1을 억제하는데 효과적이지 않다.
본질적으로 상기 기재된 바와 같이 수행된 실험에서, 표 2에 제시된 IC50 결과가 수득된다.
Figure pct00006
표 2의 결과는 화합물 A가 IDH1 R132H, R132C 또는 R132L 드라이버 돌연변이와 관련하여 IDH1 제2 부위 저항성 돌연변이체를 억제하는데 효과적이라는 것을 나타낸다.

Claims (33)

  1. IDH1 R132 돌연변이 및 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이를 갖는 인간 암 대상체에게 치료 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법:
    Figure pct00007

    여기서:
    R1은 -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
    R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 N이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, X가 N이고, R1이 -CH2-시클로프로필이고, R2가 -CH2CH3이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이
    7-[[(1S)-1-[4-[(1R)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온;
    7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온; 또는
    1-에틸-7-[[(1S)-1-[4-[1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)프로필]페닐]에틸]아미노]-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온이거나;
    또는 그의 제약상 허용되는 염인
    방법.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00008

    이거나 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00009

    인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 암이 고형 종양 암인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 고형 종양 암이 담관암종, 두경부암, 연골육종, 간세포성 암종, 흑색종, 췌장암, 성상세포종, 핍지교종, 신경교종, 교모세포종, 방광 암종, 결장직장암, 폐암, 또는 부비동비강 미분화 암종인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 고형 종양 암이 담관암종인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 골수증식성 신생물, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 원발성 골수섬유증, 또는 만성 골수 백혈병인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이
    Figure pct00010

    이고, 암이 급성 골수성 백혈병인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이가 R119P, G131A, D279N, S280F, G289D 또는 H315D 중 1개 이상인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이가 R119P, G131A, D279N, S280F, G289D 또는 H315D 중 1개 이상인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 인간 대상체가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 IDH1 억제제로 치료받았던 것인 방법:
    Figure pct00011

    여기서:
    R1은 -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
    R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  17. 제16항에 있어서, 인간 대상체가 이보시데닙으로 치료받았던 것인 방법.
  18. IDH1 R132 돌연변이 및 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이를 갖는 인간 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한
    하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00012

    여기서:
    R1은 -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
    R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  19. 제18항에 있어서, X가 N인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, R1이 -CH2-시클로프로필인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  21. 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 -CH2CH3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  22. 제18항에 있어서,
    7-[[(1S)-1-[4-[(1R)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온;
    7-[[(1S)-1-[4-[(1S)-2-시클로프로필-1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)에틸]페닐]에틸]아미노]-1-에틸-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온; 또는
    1-에틸-7-[[(1S)-1-[4-[1-(4-프로프-2-에노일피페라진-1-일)프로필]페닐]에틸]아미노]-4H-피리미도[4,5-d][1,3]옥사진-2-온
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제18항에 있어서,
    Figure pct00013

    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  24. 제23항에 있어서,
    Figure pct00014

    인 화합물.
  25. 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 1개 이상의 2차 IDH1 돌연변이가 R119P, G131A, D279N, S280F, G289D 또는 H315D 중 1개 이상인 화합물.
  26. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양 암인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 고형 종양 암이 담관암종, 두경부암, 연골육종, 간세포성 암종, 흑색종, 췌장암, 성상세포종, 핍지교종, 신경교종, 교모세포종, 방광 암종, 결장직장암, 폐암, 또는 부비동비강 미분화 암종인 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 고형 종양 암이 담관암종인 화합물.
  29. 제18항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 혈액 악성종양인 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 골수증식성 신생물, 혈관면역모세포성 T-세포 림프종, T-세포 급성 림프모구성 백혈병, 진성 다혈구혈증, 본태성 혈소판혈증, 원발성 골수섬유증, 또는 만성 골수 백혈병인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 혈액 악성종양이 급성 골수성 백혈병인 화합물.
  32. 제18항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 이외의 돌연변이체 IDH1 억제제로 치료받았던 것인 화합물:
    Figure pct00015

    여기서:
    R1은 -CH2CH(CH3)2, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, 또는 -CH2-시클로프로필이고;
    R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이고;
    X는 N 또는 CH이다.
  33. 제32항에 있어서, 대상체가 이보시데닙으로 치료받았던 것인 화합물.
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