JP2023052400A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
【課題】癌を処置するための併用療法を提供する。【解決手段】I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤との組合せを提供する。本発明はまた、必要とするヒトにおいて癌を処置するための方法であって、そのヒトにI型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤の組合せを薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、そのヒトにおいて癌を処置することを含んでなる方法を提供する。前記I型PRMT阻害剤が下式(A)で表される化合物であることが好ましい。JPEG2023052400000055.jpg42150【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物において癌を処置する方法およびそのような処置に有用な組合せに関する。特に、本発明は、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤の組合せに関する。
癌を含む過剰増殖性疾患の有効な治療は、腫瘍学分野において継続的な目標である。一般に、癌は、細胞の分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因し、制限されない成長、局部的拡大および全身転移の能力を有する悪性細胞の増殖を特徴とする。正常なプロセスの調節解除としては、シグナル伝達経路の異常および正常細胞に見られるものとは異なる因子への応答が含まれる。
アルギニンのメチル化は、遺伝子調節、RNAプロセシング、DNA損傷応答、およびシグナル伝達などの多様な細胞プロセスに関与するタンパク質における重要な翻訳後修飾である。メチル化アルギニンを含有するタンパク質は核および細胞質画分の両方に存在し、アルギニン上へのメチル基の転移を触媒する酵素もまたこれらの細胞下コンパートメントに存在することが示唆される(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Lee, Y. H. & Stallcup, M. R. Minireview: protein arginine methylation of nonhistone proteins in transcriptional regulation. Mol Endocrinol 23, 425-433, doi:10.1210/me.2008-0380 (2009)に総説)。哺乳動物細胞において、メチル化アルギニンは、ω-NG-モノメチル-アルギニン(MMA)、ω-NG,NG-非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、またはω-NG,N’G-対称性ジメチルアルギニン(SDMA)の3つの主要な形態で存在する。各メチル化状態は、タンパク質間相互作用に異なる影響を及ぼし、従って、基質の生物活性に明瞭に異なる機能的結果を与える能力を持つ(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
アルギニンのメチル化は、主として、メチル基をS-アデノシル-L-メチオニン(SAM)から基質であるアルギニン側鎖に転移してS-アデノシル-ホモシステイン(SAH)およびメチル化アルギニンを生成するタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)ファミリーの活性を介して、グリシンリッチ、アルギニンリッチ(GAR)モチーフの配列要素に生じる。このタンパク質ファミリーは10種のメンバーからなり、そのうち9種が酵素活性を有することが示されている(Bedford, M. T. & Clarke, S. G. Protein arginine methylation in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009))。PRMTファミリーは、酵素反応の生成物によって4つのサブタイプ(I~IV型)に類別される。IV型酵素は、内部グアニジノ窒素をメチル化し、酵母でのみ記載があり(Fisk, J. C. & Read, L. K. Protein arginine methylation in parasitic protozoa. Eukaryot Cell 10, 1013-1022, doi:10.1128/EC.05103-11 (2011));I~III型酵素は、単一のメチル化事象によってモノメチル-アルギニン(MMA、Rme1)を生じる。MMA中間体は、比較的存在量の少ない中間体と考えられているが、PRMT7の主要III型活性の選択基質はモノメチル化型に留まり、一方、I型およびII型酵素はMMAからそれぞれ非対称性ジメチルアルギニン(ADMA、Rme2a)または対称性ジメチルアルギニン(SDMA、Rme2s)への進行を触媒する。II型PRMTにはPRMT5とPRMT9が含まれるが、PRMT5は、対称性ジメチル化の形成を担う主要な酵素である。I型酵素にはPRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6およびPRMT8が含まれる。PRMT1、PRMT3、PRMT4、およびPRMT6は遍在発現するが、PRMT8は主として脳に限られる(Bedford, M. T. & Clarke, S. G. Protein arginine methyla
tion in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009)に総説)。
tion in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009)に総説)。
PRMT1の誤調節および過剰発現は、いくつかの固形癌および造血系癌と関連が見出されている(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Yoshimatsu, M. et al. Dysregulation of PRMT1 and PRMT6, Type I arginine methyltransferases, is involved in various types of human cancers. Int J Cancer 128, 562-573, doi:10.1002/ijc.25366 (2011))。PRMT1と癌の生物学との関連は、主として、関連基質上に見られるアルギニン残基のメチル化の調節を介したものであった。いくつかの腫瘍種で、PRMT1は、ヒストンH4のメチル化を介して(Takai, H. et al. 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex. Cell Rep 9, 48-60, doi:10.1016/j.celrep.2014.08.071 (2014); Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012); Zhao, X. et al. Methylation of RUNX1 by PRMT1 abrogates SIN3A binding and potentiates its transcriptional activity. Genes Dev 22, 640-653, doi:10.110
1/gad.1632608 (2008)、ならびに非ヒストン基質に対するその活性を介して(Wei, H., Mundade, R., Lange, K. C. & Lu, T. Protein arginine methylation of non-histone proteins and its role in diseases. Cell Cycle 13, 32-41, doi:10.4161/cc.27353 (2014))、異常な発癌プログラムの発現を駆動し得る。これらの実験系の多くでは、その基質のPRMT1依存性ADMA修飾の混乱が癌細胞の増殖能を低下させる(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
1/gad.1632608 (2008)、ならびに非ヒストン基質に対するその活性を介して(Wei, H., Mundade, R., Lange, K. C. & Lu, T. Protein arginine methylation of non-histone proteins and its role in diseases. Cell Cycle 13, 32-41, doi:10.4161/cc.27353 (2014))、異常な発癌プログラムの発現を駆動し得る。これらの実験系の多くでは、その基質のPRMT1依存性ADMA修飾の混乱が癌細胞の増殖能を低下させる(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
PRMT5は、細胞質および核内で数種の複合体として機能し、基質の認識および選択性にはPRMT5の結合相手が必要とされる。メチロソームタンパク質50(MEP50)は、ヒストンおよびその他の基質に対するPRMT5の結合および活性に必要とされるPRMT5の既知の補因子である(Ho MC, et al. Structure of the arginine methyltransferase PRMT5-MEP50 reveals a mechanism for substrate specificity. PLoS One. 2013;8(2))。
PRMT5は、複数のタンパク質の、優先的にはアルギニン残基およびグリシン残基が豊富な領域で、アルギニンを対称的にメチル化する(Karkhanis V, et al. Versatility of PRMT5-induced methylation in growth control and development. Trends Biochem Sci. 2011 Dec;36(12):633-41)。PRMT5は、スプライシング因子、ヒストン、転写因子、キナーゼおよびその他を含む種々の細胞タンパク質のアルギニンをメチル化する(Karkhanis V, et al. Versatility of PRMT5-induced methylation in growth control and development. Trends Biochem Sci. 2011 Dec;36(12):633-41)。スプライセオソームの複数の成分のメチル化は、スプライセオソームの組み立てに重要な事象であり、ノックダウンまたは遺伝子ノックアウトによるPRMT5活性の減弱は、細胞スプライシングの混乱をもたらす(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。PRMT5はまた、ヒストンのアルギニン残基(H3R8、H2AR3およびH4R3)もメチル化し、これらのヒストンマークは、RBおよびST7などの腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングに関連する(Wang L, Pal S, Sif S. Protein arginine methyltransferase 5 suppresses the transcription of the RB family of tumor suppressors in leukemia and lymphoma cells. Mol Cell Biol. 2008 Oct;28(20):6262-77)。加えて、H2AR3の対称性のジメチル化は、胚性幹細胞における分化遺伝子のサイレンシングに関連付けられている(Tee WW, Pardo M, Theunissen TW, Yu L, Choudhary JS, Hajkova P, Surani MA. Prmt5 is essential for early mouse development and acts in the cytoplasm to maintain ES cell pluripotency. Genes Dev. 2010 Dec 15;24(24):2772-7)。PRMT5はまた、EGFRおよびPI3Kのメチル化を介して細胞シグナル伝達に役割を果たす(Hsu JM, Chen CT, Chou CK, Kuo HP, Li LY, Lin CY, Lee HJ, Wang YN, Liu M, Liao HW, Shi B, Lai CC, Bedford MT, Tsai CH, Hung MC. Crosstalk between Arg 1175 methylation and Tyr 1173 phosphorylation negatively modulates EGFR-mediated ERK activation. Nat Cell Biol. 2011 Feb;13(2):174-81; Wei TY, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee YC, Chou HY, Chen JM, Wu YC, Chiu SC, Hsu CP, Liu KL, Yu CT. Protein arginine methyltransferase 5 is a potential oncoprotein that upregulates G1 cyclins/cyclin-dependent kinases and the phosphoinositide 3-kinase/AKT signaling cascade. Cancer Sci. 2012 Sep;103(9):1640-50)。
PRMT5は腫瘍形成に関与していることを示唆する証拠が増えている。PRMT5タンパク質は、リンパ腫、神経膠腫、乳癌および肺癌を含むいくつかの癌種で過剰発現され、PRMT5の過剰発現だけで正常な線維芽細胞を悪性移行させるのに十分である(Pal S, Baiocchi RA, Byrd JC, Grever MR, Jacob ST, Sif S. Low levels of miR-92b/96 induce PRMT5 translation and H3R8/H4R3 methylation in mantle cell lymphoma. EMBO J. 2007 Aug 8;26(15):3558-69; Ibrahim R, et al. Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition. Hum Pathol. 2014 Jul;45(7):1397-405; Powers MA, et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87; Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5のノックダウンは多くの場合、癌細胞株において細胞の増殖および生存の低減をもたらす。乳癌では、高いPDCD4(プログラム細胞死(programmed cell death)4)レベルを伴った高いPRMT5発現が全体的な生存の低さを予測する(Powers MA, et al. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87)。PRMT5は、PDCD4をメチル化して腫瘍関連機能を変化させる。乳癌の同所モデルにおけるPRMT5およびPDCD4の共発現は、腫瘍成長を促進する。神経膠腫における高いPRMT5発現は高い腫瘍悪性度および全体的な生存の低さに関連し、PRMT5ノックダウンは、同所膠芽腫モデルにおいて生存利益を提供する(Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5の発現および活性の増強は、神経膠腫細胞株におけるいくつかの腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングに寄与する。
PRMT5と癌の間で現在記載されている最も強い作用機構的関連は、マントル細胞リンパ腫(MCL)におけるものである。PRMT5は、MCLにおいて高頻度で過剰発現され、核コンパートメント発現が高く、そこでそれはヒストンのメチル化のレベルを高め、腫瘍抑制遺伝子のサブセットをサイレンシングする。最近の研究は、MCLにおけるPRMT5発現の上方調節におけるmiRNAの役割を明らかにした。50を超えるmiRNAが、PRMT5 mRNAの3’非翻訳領域にアニールすることが予測される。MCLにおいてmiR-92bおよびmiR-96レベルはPRMT5レベルと逆相関すること、およびMCL細胞におけるこれらのmiRNAの下方調節はPRMT5タンパク質レベルの上方調節をもたらすことが報告された。MCL患者の大多数において転座している癌遺伝子であるサイクリンD1はPRMT5に関連し、cdk4依存的機構を介してPRMT5活性を増強する(Aggarwal P, et al. Nuclear cyclin D1/CDK4 kinase regulates CUL4 expression and triggers neoplastic growth via activation of the PRMT5 methyltransferase. Cancer Cell. 2010 Oct 19;18(4):329-40)。PRMT5は、DNA複製に負の調節を行ってサイクリンD1依存的新生物成長を可能とする重要な遺伝子の抑制を媒介する。PRMT5ノックダウンは、サイクリンD1依存的な細胞の悪性移行を阻害して腫瘍細胞の死滅を引き起こす。これらのデータは、MCLにおけるPRMT5の重要な役割を強調し、PRMT5阻害はMCLにおける治療戦略として使用可能であることを示唆する。
他の腫瘍種では、PRMT5は、分化、細胞死、細胞周期進行、細胞成長および増殖に役割を果たすと仮定されている。PRMT5と腫瘍形成を関連付ける主要な機構は知られていないが、新たなデータは、PRMT5が遺伝子発現の調節(ヒストンのメチル化、転写因子の結合、またはプロモーターの結合)、スプライシングの変更およびシグナル伝達に寄与することを示唆する。転写因子E2F1のPRMT5メチル化は、細胞増殖を抑制し、アポトーシスを促進するその能力を低減する(Zheng S, et al. Arginine methylation-dependent reader-writer interplay governs growth control by E2F-1. Mol Cell. 2013 Oct 10;52(1):37-51)。PRMT5はまた、DNA損傷に応答してp53もメチル化し(Jansson M, et al. Arginine methylation regulates the p53 response. Nat Cell Biol. 2008 Dec;10(12):1431-9)、細胞周期の休止を誘導するp53の能力を低減するとともにp53依存性アポトーシスを増強する。これらのデータは、PRMT5阻害はp53依存性アポトーシスの誘導を介してDNA傷害剤に対して細胞を増感させ得ることを示唆する。
p53を直接メチル化することに加え、PRMT5は、スプライシング関連機構を介してp53経路を上方調節する。マウス神経系前駆細胞におけるPRMT5ノックアウトは、MDM4遺伝子のアイソフォームスイッチングを含む細胞スプライシングの変更をもたらす(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。Bezziらは、PRMT5ノックアウト細胞が長いMDM4アイソフォームの発現の低下(機能的p53ユビキチンリガーゼをもたらす)およびMDM4の短いアイソフォームの発現の増強(不活性リガーゼをもたらす)を示すことを見出した。MDM4スプライシングにおけるこれらの変化は、MDM4の不活性化をもたらし、p53タンパク質の安定性を高め、その後、p53経路の活性化および細胞死を増大させる。MDM4選択的スプライシングはまた、PRMT5ノックダウン癌細胞株でも見られた。これらのデータは、PRMT5阻害がp53経路の複数のノードを活性化し得ることを示唆する。
癌細胞の増殖および生存の調節に加え、PRMT5は、上皮間葉転換(EMT)にも関連付けられている。PRMT5は転写因子SNAILに結合し、E-カドヘリン発現の重要なコリプレッサーとして働き;PRMT5のノックダウンは、E-カドヘリンレベルの上方調節をもたらす(Hou Z, et al. The LIM protein AJUBA recruits protein arginine methyltransferase 5 to mediate SNAIL-dependent transcriptional repression. Mol Cell Biol. 2008 May;28(10):3198-207)。
癌の治療には多くの最近の進展があるものの、癌の影響に苦しむ個人のより有効かつ/または増強された治療の必要がなおある。
一つの実施形態では、本発明は、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤の組合せを提供する。
一つの実施形態では、治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物が提供される。
一つの実施形態では、必要とするヒトにおいて癌を処置するための方法であって、前記ヒトにI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤の組合せを、薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる方法が提供される。
一つの実施形態では、必要とするヒトにおいて癌を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物を投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる方法が提供される。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用する場合、「I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤」または「I型PRMT阻害剤」は、以下:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、およびタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のうちいずれか1以上を阻害する薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、以下:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、およびタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のうちいずれか1以上を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6、およびPRMT8の選択的阻害剤である。
定義
本明細書で使用する場合、「I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤」または「I型PRMT阻害剤」は、以下:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、およびタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のうちいずれか1以上を阻害する薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、以下:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、およびタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のうちいずれか1以上を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6、およびPRMT8の選択的阻害剤である。
本明細書で使用する場合、「II型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤」または「II型PRMT阻害剤」は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)および/またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)を阻害する薬剤を意味する。いくつかの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)および/またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、PRMT5の阻害剤である。いくつかの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、PRMT5の選択的阻害剤である。
アルギニンメチルトランスフェラーゼは、多様な生体プロセスの調節において与えられたそれらの役割を変調するために魅力的な標的である。今般、本明細書に記載の化合物および薬学上許容可能な塩およびそれらの組成物が、アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤として有効であることが判明した。
特定の官能基および化学用語の定義を以下にさらに詳細に説明する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 第75版の見返しの元素の周期表CASバージョンに従って特定され、特定の官能基は一般にそこに記載されているように定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989;およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
本明細書に記載の化合物は1以上の不斉中心を含んでなり得るので、種々の異性形、例えば、鏡像異性体および/またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および1以上の立体異性体が富化された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知の方法によって混合物から単離することができ;または好ましい異性体が不斉合成によって製造され得る。例えば、Jacques et ah, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et ah, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw- Hill, NY, 1962);およびWilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本開示はさらに、本明細書に記載の化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、あるいは種々の異性体の混合物として包含する。
本発明の化合物は種々の互変異性体として描写され得ることが理解されるべきである。また、化合物が互変異性形を有する場合には、総ての互変異性形が本発明の範囲内に含まれるものとし、本明細書に記載のいずれの化合物の命名もいずれの互変異性形も除外しないことも理解されるべきである。
そうではないことが述べられない限り、本明細書に描写される構造はまた、1以上の同位元素が富化された原子が存在することでのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素の重水素またはトリチウムによる置換、19Fの18Fによる置換、または炭素の13C-または14C-富化炭素による置換以外は本構造を有する化合物は本開示の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。
「脂肪族」という用語は、本明細書で使用する場合、飽和および不飽和両方の、非芳香族、直鎖(すなわち、非分岐)、分岐、非環式、および環式(すなわち、炭素環式)炭化水素を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1以上の官能基で場合により置換されていてもよい。当業者には、「脂肪族」は本明細書においてアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル部分を含むことが意図されることが認識されるであろう。
値の範囲が挙げられている場合には、各値およびその範囲内の下位範囲を包含するものとする。例えば、「C1-6アルキル」は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5、およびC5-6アルキルを包含するものとする。
「ラジカル」は、特定の基上の結合点を指す。ラジカルには、特定の基の二価ラジカルが含まれる。
「アルキル」は、1~20個の炭素原子(「C1-20アルキル」)を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~10個の炭素原子を有する(「C1-10アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~9個の炭素原子を有する(「C1-9アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~7個の炭素原子を有する(「C1-7アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~5個の炭素原子を有する(「C1-5アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1~2個の炭素原子を有する。(「C1-2アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1個の炭素原子を有する(「C1アルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキル」)。C1-6アルキル基の例としては、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、イソ-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、第三級アミル(C5)、およびn-ヘキシル(C6)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n-ヘプチル(C7)、およびn-オクチル(C8)などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキル基の各例は、独立に、1以上の置換基で場合により置換されてもよく、例えば、非置換型(「非置換アルキル」)または置換型(「置換アルキル」)である。特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1-10アルキル(例えば、-CH3)である。特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1-10アルキルである。
いくつかの実施形態において、アルキル基は1以上のハロゲンで置換されている。「ペルハロアルキル」は、水素原子の総てが独立にハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードで置換されている、本明細書で定義されるような置換アルキル基である。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、1~8個の炭素原子を有する(「C1-8ペルハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、1~6個の炭素原子を有する(「C1-6ペルハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、1~4個の炭素原子を有する(「C1-4ペルハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、1~3個の炭素原子を有する(「C1-3ペルハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、1~2個の炭素原子を有する(「C1-2ペルハロアルキル」)。いくつかの実施形態において、水素原子の総てがフルオロで置換されている。いくつかの実施形態において、水素原子の総てがクロロで置換されている。ペルハロアルキル基の例としては、-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、および-CF2Clなどが挙げられる。
「アルケニル」は、2~20個の炭素原子と1個以上の炭素-炭素二重結合(例えば、1、2、3、または4個の二重結合)、および場合により1以上の三重結合(例えば、1、2、3、または4個の三重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル(「C2-20アルケニル」)を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1個以上の炭素-炭素二重結合は、内部にあっても(例えば、2-ブテニル)または末端にあってもよい(例えば、1-ブテニル)。C2-4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1-プロペニル(C3)、2-プロペニル(C3)、1-ブテニル(C4)、2-ブテニル(C4)、およびブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例としては、前述のC2-4アルケニル基ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、およびヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、およびオクタトリエニル(C8)などが挙げられる。特定の実施形態において、アルケニル基の各例は、独立に、1以上の置換基で場合により置換されてもよく、例えば、非置換型(「非置換アルケニル」)または置換型(「置換アルケニル」)である。特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2-10アルケニルである。特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2-10アルケニルである。
「アルキニル」は、2~20個の炭素原子と1個以上の炭素-炭素三重結合(例えば、1、2、3、または4個の三重結合)、および場合により1個以上の二重結合(例えば、1、2、3、または4個の二重結合)を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカル(「C2-20アルキニル」)を指す。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~10個の炭素原子を有する(「C2-10アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~9個の炭素原子を有する(「C2-9アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~8個の炭素原子を有する(「C2-8アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~7個の炭素原子を有する(「C2-7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1以上の炭素炭素三重結合は、内部にあっても(例えば、2-ブチニル)または末端にあってもよい(例えば、1-ブチニル)。C2-4アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、および2-ブチニル(C4)などが挙げられる。C2-6アルケニル基の例としては、前述のC2-4アルキニル基ならびにペンチニル(C5)、およびヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、へプチニル(C7)、およびオクチニル(C8)などが挙げられる。特定の実施形態において、アルキニル基の各例は、独立に、1以上の置換基で場合により置換されてもよく、例えば、非置換型(「非置換アルキニル」)または置換型(「置換アルキニル」)である。特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2-10アルキニルである。特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2-10アルキニルである。
「架橋された」とは、(1)同じ環の隣接しない2箇所以上の位置を接続する橋頭原子もしくは原子の群;または(2)ある環系の異なる環の2箇所以上の位置を接続する橋頭原子もしくは原子の群を含む環系を指し、それにより、オルト縮合環、例えば、下式を形成しない。
橋頭原子におけるスピロ融合も企図される。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、非芳香環系に3~14個の環炭素原子(「C3-14カルボシクリル」)を有し、ヘテロ原子を有さない非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非芳香環系に3~10個の環炭素原子を有し(C3-10カルボシクリル」)、ヘテロ原子を有さない非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3-8カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子(「C3-6カルボシクリル」)を有する。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3-6カルボシクリル」)。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5-10カルボシクリル」)。例示的C3-6カルボシクリル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、およびシクロヘキサジエニル(C6)などが挙げられる。例示的C3-8カルボシクリル基としては、限定されるものではないが、前述のC3-6カルボシクリル基ならびにシクロヘプチル(C7)、シクロヘプテニル(C7)、シクロヘプタジエニル(C7)、シクロヘプタトリエニル(C7)、シクロオクチル(C8)、シクロオクテニル(C8)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(C7)、およびビシクロ[2.2.2]オクタニル(C8)などが挙げられる。例示的C3-10カルボシクリル基としては、限定されるものではないが、前述のC3_8カルボシクリル基ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-lH-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(Cio)、およびスピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられる。以上の例が説明するように、特定の実施形態において、カルボシクリル基は単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または二環式系(「二環式カルボシクリル」)など縮合、架橋またはスピロ縮合環系であり、飽和されていてもまたは部分的に不飽和であってもよい。「カルボシクリル」にはまた、上記に定義されるようなカルボシクリル環が1以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合されている環系も含まれ、ここで、その結合点はカルボシクリル環上にあり、このような場合には、炭素の数はその炭素環系内の炭素の数を示し続ける。特定の実施形態において、カルボシクリル基の各例は、独立に、1以上の置換基で場合により置換されてよく、例えば、非置換型(非置換カルボシクリル」)または置換型(「置換カルボシクリル」)である。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3-10カルボシクリルである。特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3-10カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、3~14個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基(「C3-14シクロアルキル」)である。いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、3~10個の環炭素原子を有する単環式、飽和カルボシクリル基(「C3-10シクロアルキル」)である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3~8個の環炭素原子を有する(「C3-8シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、3~6個の環炭素原子を有する(「C3-6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5~6個の環炭素原子を有する(「C5-6シクロアルキル」)。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、5~10個の環炭素原子を有する(「C5-10シクロアルキル」)。C5-6シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル(C5)およびシクロヘキシル(C5)が挙げられる。C3-6シクロアルキル基の例としては、前述のC5-6シクロアルキル基ならびにシクロプロピル(C3)およびシクロブチル(C4)が挙げられる。C3-8シクロアルキル基の例としては、前述のC3-6シクロアルキル基ならびにシクロヘプチル(C7)およびシクロオクチル(C8)が挙げられる。特定の実施形態において、シクロアルキル基の各例は、独立に、非置換型であるか(「非置換シクロアルキル」)または1以上の置換基で置換されている(「置換シクロアルキル」)。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換C3-10シクロアルキルである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換C3-10シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される、3~14員非芳香環系のラジカル(「3~14員ヘテロシクリル」)を指す。特定の実施形態において、ヘテロシクリルまたは複素環式は、環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される3~10員非芳香環系のラジカル(「3~10員ヘテロシクリル」)を指す。1個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、その結合点は、原子価が許す限り、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式(「単環式ヘテロシクリル」)または二環式系(「二環式ヘテロシクリル」)などの縮合、架橋もしくはスピロ縮合環系であり得、飽和されていてもまたは部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に1以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」にはまた、上記に定義されるようなヘテロシクリル環が1以上のカルボシクリル基と縮合され、その結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系も含まれ、このような場合には、環員の数はそのヘテロシクリル環系内の環員の数を示し続ける。特定の実施形態において、ヘテロシクリルの各例は、独立に、1以上の置換基で場合により置換されてよく、例えば、非置換型(「非置換ヘテロシクリル」)または置換型(置換ヘテロシクリル」)である。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3~10員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3~10員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~10員非芳香環系(「5~10員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~8員非芳香環系(「5~8員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子は独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~6員非芳香環系(「5~6員ヘテロシクリル」)である。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
1個のヘテロ原子を含む例示的3員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アジルジニル(azirdinyl)、オキシラニル、およびチオレニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的4員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル-2,5-ジオンが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン-2-オンが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、トリアジナニル(triazinanyl)が挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的7員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的8員ヘテロシクリル基としては、限定されるものではないが、アゾカニル(azocanyl)、オキセカニル(oxecanyl)、およびチオカニル(thiocanyl)が挙げられる。C6アリール環と縮合された例示的5員ヘテロシクリル基(本明細書ではまた5,6-二環式複素環式環とも呼ばれる)としては、限定されるものではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、およびベンゾキサゾリノニルなどが挙げられる。アリール環に縮合された例示的6員ヘテロシクリル基(本明細書では6,6-二環式複素環式環とも呼ばれる)としては、限定されるものではないが、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
「アリール」は、芳香環系中に提供される、6~14個の環炭素原子を有し、ヘテロ原子を有さない単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)4n+2芳香環系(例えば、環状配置で共有される6、10、または14個のπ電子を有する)のラジカル(「C6-14アリール」)を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は、6個の環炭素原子を有する(「C6アリール」;例えば、フェニル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、10個の環炭素原子を有する(「C10アリール」;例えば、1-ナフチルおよび2-ナフチルなどのナフチル)。いくつかの実施形態において、アリール基は、14個の環炭素原子を有する(「C14アリール」;例えば、アントラシル)。「アリール」としてはまた、上記に定義されるようなアリール環が1以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、そのラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系が含まれ、このような場合には、炭素原子の数はそのアリール環系内の炭素原子の数を示し続ける。特定の実施形態において、アリール基の各例は、独立に、1以上の置換基で場合により置換されてよく、例えば、非置換型(「非置換アリール」)または置換型(「置換アリール」)である。特定の実施形態において、アリール基は、非置換C6-14アリールである。特定の実施形態において、アリール基は、置換C6-14アリールである。
「ヘテロアリール」は、芳香環系中に提供される環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~14員単環式または多環式(例えば、二環式または三環式)4n+2芳香環系(例えば、環状配置で共有される6または10個のπ電子を有する)のラジカル(「5~14員ヘテロアリール」)を指す。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、芳香環系中に提供される環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に窒素、酸素および硫黄から選択される5~10員単環式または二環式4n+2芳香環系のラジカル(「5-10員ヘテロアリール」)を指す。1以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、その結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に1以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」としては、上記に定義されるようなヘテロアリー環が1以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合し、その結合点がヘテロアリール環上にある環系が含まれ、このような場合には、環員の数はそのヘテロアリール環系内の環員の数を示し続ける。「ヘテロアリール」としてはまた、上記に定義されるようなヘテロアリール環が1以上のアリール基と縮合し、その結合点がアリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかにある環系も含まれ、このような場合には、環員の数はその縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環員の数を示し続ける。一方の環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、およびカルバゾリルなど)において、結合点はいずれの環にあってもよく、例えば、ヘテロ原子を担持する環(例えば、2-インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5-インドリル)のいずれにあってもよい。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~14員芳香環系(「5~14員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~10員芳香環系(「5~10員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~8員芳香環系(「5~8員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香環系中に提供される環炭素原子と1~4個の環ヘテロ原子を有し、各ヘテロ原子が独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される5~6員芳香環系(「5~6員ヘテロアリール」)である。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。特定の実施形態において、ヘテロアリール基の各例は、独立に、1以上の置換基で場合により置換されてよく、例えば、非置換型(「非置換ヘテロアリール」)または置換型(「置換ヘテロアリール」)である。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5~14員ヘテロアリールである。
1個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルが挙げられる。3個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルが挙げられる。4個のヘテロ原子を含む例示的5員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、テトラゾリルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ピリジニルが挙げられる。2個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが挙げられる。3個または4個のヘテロ原子を含む例示的6員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられる。1個のヘテロ原子を含む例示的7員ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルが挙げられる。例示的6,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。例示的5,6-二環式ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、下式のいずれか一つが挙げられる:
単環式または二環式ヘテロアリール基のいずれにおいても、結合点は、原子価が許容する限り、いずれの炭素原子または窒素原子であってもよい。
「部分的に不飽和」は、少なくとも一つの二重結合または三重結合を含む基を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるような芳香族基(例えば、アリールまたはヘテロアリール基)を含むことは意図されない。同様に、「飽和」は、二重結合または三重結合を含まない、すなわち、総て単結合を含む基を指す。
いくつかの実施形態において、本明細書で定義されるような脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、場合により置換されてよい(例えば、「置換」もしくは「非置換」脂肪族、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基)。一般に、「置換」という用語は、「場合により」という用語が先行していてもいなくても、基(例えば、炭素または窒素原子)上に存在する少なくとも1個の水素が許容される置換基、例えば、置換時に、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によるなどの変換を自発的に受けない化合物を生じる置換基で置換されることを意味する。特に断りのない限り、「置換」基は、基の1以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の2箇所以上の位置が置換される場合、置換基は各位置において同じかまたは異なる。「置換」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む、有機化合物の総ての許容される置換基による置換を含むことが企図される。本開示は、安定な化合物に到達するためにあらゆるこのような組合せを企図する。本開示の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および/またはヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
例示的炭素原子置換基としては、限定されるものではないが、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-S03H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3
+X、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRCC、-C(=O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(=O)Raa、-OCO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-OC(=O)N(Rbb)2、-NRbbC(=O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-OC(=NRbb)Raa、-OC(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-OC(=NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2、-C(=O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(=O)Raa、-OS(=O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3、-C(=S)N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=S)SRaa、-SC(=S)SRaa、-SC(=O)SRaa、-OC(=O)SRaa、-SC(=O)ORaa、-SC(=O)Raa、-P(=O)2Raa、-OP(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-OP(=O)(Raa)2、-OP(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、-OP(=O)2N(Rbb)2、-P(=O)(NRbb)2、-OP(=O)(NRbb)2、-NRbbP(=O)(ORcc)2、-NRbbP(=O)(NRbb)2、-P(RCC)2、-P(RCC)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールが挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
あるいは炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置換され;Raaの各例は、独立に、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各例は、独立に、水素、-OH、-ORaa、-N(RCC)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-S02Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRCC)N(RCC)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(RCC)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRCC、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rccの各例は、独立に、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rddの各例は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-S02ORee、-OS02Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルRdd置換基は結合して=Oもしくは=Sを形成し;
Reeの各例は、独立に、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、および3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;
Rffの各例は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C1-6アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;かつ、
Rggの各例は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-O1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-S1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2,-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3 -C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)2(C1-6アルキル)、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は結合して=Oもしくは=Sを形成することができ;ここで、Xは対イオンである。
あるいは炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置換され;Raaの各例は、独立に、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各例は、独立に、水素、-OH、-ORaa、-N(RCC)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-S02Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRCC)N(RCC)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(RCC)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRCC、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rccの各例は、独立に、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rddの各例は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-S02ORee、-OS02Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルRdd置換基は結合して=Oもしくは=Sを形成し;
Reeの各例は、独立に、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、および3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;
Rffの各例は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C1-6アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;かつ、
Rggの各例は、独立に、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-O1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-S1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2,-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3 -C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)2(C1-6アルキル)、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は結合して=Oもしくは=Sを形成することができ;ここで、Xは対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中立性を維持するために、カチオン性第四級アミノ基と結合される負電荷を有する基である。例示的対イオンとしては、ハロゲン化物イオン(例えば、F-、CI-、Br-、I-)、NO3
-、ClO4
-、OH-、H2PO4
-、HSO4
-、スルホン酸イオン(例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、10-カンファースルホン酸イオン、ナフタレン-2-スルホン酸イオン、ナフタレン-l-スルホン酸-5-スルホン酸イオン、およびエタン-l-スルホン酸-2-スルホン酸イオンなど)、ならびにカルボン酸イオン(例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、およびグリコール酸イオンなど)が挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-CI)、臭素(ブロモ、-Br)、またはヨウ素(ヨード、-I)を指す。
窒素原子は、原子価が許容する限り、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含み得る。例示的窒素原子置換基(substitutents)としては、限定されるものではないが、水素、-OH、-ORaa、-N(RCC)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRCC)N(RCC)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(RCC)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRCC、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリールが挙げられるか、または窒素原子と結合している2個のRcc基は結合して3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され、かつ、Raa、Rbb、RccおよびRddは上記で定義される通りである。
特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基(アミノ保護基とも呼ばれる)である。窒素保護基としては、限定されるものではないが、-OH、-ORaa、-N(RCC)2、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRCC)N(RCC)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(RCC)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRCC、C1-10アルキル{例えば、アラルキル、へテロアラルキル)、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリール、および5~14員ヘテロアリール基が挙げられ、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のR基で置換され、かつ、Raa、Rbb、Rcc、およびRddは、本明細書で定義される通りである。窒素保護基は当技術分野で周知であり、引用することにより本明細書の一部とされるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものが含まれる。
アミド窒素保護基(例えば、-C(=O)Raa)としては、限定されるものではないが ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、3-フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、3-ピリジルカルボキサミド、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、p-フェニルベンズアミド、o-ニトロフェニルアセトアミド(o-nitophenylacetamide)、o-ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、(N’-ジチオベンジルオキシアシルアミノ)アセトアミド、3-{p-ヒドロキシフェニル)プロパンアミド、3-(o-ニトロフェニル)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-ニトロフェノキシ)プロパンアミド、2-メチル-2-(o-フェニルアゾフェノキシ)プロパンアミド、4-クロロブタンアミド、3-メチル-3-ニトロブタンアミド、o-ニトロシンナミド、N-アセチルメチオニン、o-ニトロベンズアミド、およびo-(ベンゾイルオキシメチル)ベンズアミドが挙げられる。
カルバミン酸窒素保護基(例えば、-C(=O)ORaa)としては、限定されるものではないが、メチルカルバマート、エチルカルバマート(ethyl carbamante)、9-フルオレニルメチルカルバマート(Fmoc)、9-(2-スルホ)フルオレニルメチルカルバマート、9-(2,7-ジブロモ)フルオロエニルメチルカルバマート、2,7-ジ-t-ブチル-[9-(10,10-ジオキソ-10、10,10,10-テトラヒドロチオキサンチル)]メチルカルバマート(DBD-Tmoc)、4-メトキシフェナシルカルバマート(Phenoc)、2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(Troc)、2-トリメチルシリルエチル(Teoc)カルバマート、2-フェニルエチルカルバマート(hZ)、1-(1-アダマンチル)-1-メチルエチルカルバマート(Adpoc)、1,1-ジメチル-2-ハロエチルカルバマート、1,1-ジメチル-2,2-ジブロモエチルカルバマート(DB-t-BOC)、1,1-ジメチル-2,2,2-トリクロロエチルカルバマート(TCBOC)、1-メチル-1-(4-ビフェニリル)エチルカルバマート(Bpoc)、l-(3,5-ジ-t-ブチルフェニル)-1-メチルエチルカルバマート(t-Bumeoc)、2-(2’-および4’-ピリジル)エチルカルバマート(Pyoc)、2-{N,N-ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチルカルバマート、t-ブチルカルバマート(BOC)、1-アダマンチルカルバマート(Adoc)、ビニルカルバマート(Voc)、アリルカルバマート(Alloc)、1-イソプロピルアリルカルバマート(Ipaoc)、シンナミルカルバマート(Coc)、4-ニトロシンナミルカルバマート(Noc)、8-キノリルカルバマート、N-ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート(Cbz)、p-メトキシベンジルカルバマート(Moz)、p-ニトロベンジルカルバマート(p-nitobenzyl carbamate)、p-ブロモベンジルカルバマート、p-クロロベンジルカルバマート、2,4-ジクロロベンジルカルバマート、4-メチルスルフィニルベンジルカルバマート(Msz)、9-アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、2-メチルチオエチルカルバマート、2-メチルスルホニルエチルカルバマート、2-(p-トルエンスルホニル)エチルカルバマート、[2-(1,3-ジチアニル)]メチルカルバマート(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバマート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバマート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバマート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバマート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバマート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバマート、5-ベンズイソキサゾリルメチルカルバマート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバマート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバマート、3,5-ジメトキシベンジルカルバマート、o-ニトロベンジルカルバマート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバマート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバマート、t-アミルカルバマート、S-ベンジルチオカルバマート、p-シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、p-デシルオキシベンジルカルバマート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバマート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバマート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバマート、1,1-ジメチルプロピニルカルバマート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバマート、2-フラニルメチルカルバマート、2-ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート(isoborynl carbamate)、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバマート、1-メチルシクロブチルカルバマート、1-メチルシクロヘキシルカルバマート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバマート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバマート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバマート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバマート、フェニルカルバマート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバマート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバマート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバマート、および2,4,6-トリメチルベンジルカルバマートが挙げられる。
スルホンアミド窒素保護基(例えば、-S(=O)2Raa)としては、限定されるものではないが、p-トルエンスルホンアミド(Ts)、ベンゼンスルホンアミド、2,3,6,-トリメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mtr)、2,4,6-トリメトキシベンゼンスルホンアミド(Mtb)、2,6-ジメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Pme)、2,3,5、6-テトラメチル-4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mte)、4-メトキシベンゼンスルホンアミド(Mbs)、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホンアミド(Mts)、2,6-ジメトキシ-4-メチルベンゼンスルホンアミド(iMds)、2,2,5,7、8-ペンタメチルクロマン-6-スルホンアミド(Pmc)、メタンスルホンアミド(Ms)、β-トリメチルシリルエタンスルホンアミド(SES)、9-アントラセンスルホンアミド、4-(4’,8’-ジメトキシナフチルメチル)ベンゼンスルホンアミド(DNMBS)、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
他の窒素保護基としては、限定されるものではないが、フェノチアジニル-(10)-アシル誘導体、N’-p-トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、N’-フェニルアミノチオアシル誘導体、N-ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N-アセチルメチオニン誘導体、4,5-ジフェニル-3-オキサゾリン-2-オン、N-フタルイミド、N-ジチアスクシンイミド(Dts)、N-2,3-ジフェニルマレイミド、N-2,5-ジメチルピロール、N-1,1,4,4-テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物(STA塩基)、5-置換l,3-ジメチル-l,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、5-置換1,3-ジベンジル-l,3,5-トリアザシクロヘキサン-2-オン、1-置換3,5-ジニトロ-4-ピリドン、N-メチルアミン、N-アリルアミン、N-[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-プロオリン(pyroolin)-3-イル)アミン、第四級アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロム-またはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられる。
特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基(ヒドロキシル保護基とも呼ばれる)である。酸素保護基としては、限定されるものではないが、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(RCC)2、-P(RCC)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2が挙げられ、ここで、Raa、Rbb、およびRccは本明細書で定義される通りである。酸素保護基は当技術分野で周知であり、引用することにより本明細書の一部とされるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものが含まれる。
例示的酸素保護基としては、限定されるものではないが、メチル、メトキシルメチル(MOM)、メチルチオメチル(MTM)、t-ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル(SMOM)、ベンジルオキシメチル(BOM)、p-メトキシベンジルオキシメチル(PMBM)、(4-メトキシフェノキシ)メチル(p-AOM)、グアイアコールメチル(GUM)、t-ブトキシメチル、4-ペンテニルオキシメチル(POM)、シロキシメチル、2-メトキシエトキシメチル(MEM)、2,2,2-トリクロロエトキシメチル、ビス(2-クロロエトキシ)メチル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEMOR)、テトラヒドロピラニル(THP)、3-ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-メトキシシクロヘキシル、4-メトキシテトラヒドロピラニル(MTHP)、4-メトキシテトラヒドロチオピラニル、4-メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S-ジオキシド、1-[(2-クロロ-4-メチル)フェニル]-4-メトキシピペリジン-4-イル(CTMP)、1,4-ジオキサン-2-イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、l-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4’,4”-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジスルフラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、p-クロロフェノキシアセタート、3-フェニルプロピオナート、4-オキソペンタノアート(レブリナート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノアート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、4-メトキシクロトナート、ベンゾアート、p-フェニルベンゾアート、2,4,6-トリメチルベンゾアート(メシトアート)、t-ブチルカルボナート(BOC)、アルキルメチルカルボナート、9-フルオレニルメチルカルボナート(Fmoc)、アルキルエチルカルボナート、アルキル2,2,2-トリクロロエチルカルボナート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカルボナート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカルボナート(Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカルボナート(Peoc)、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナート、アルキルアリルカルボナート、アルキルp-ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルp-メトキシベンジルカルボナート、アルキル3,4-ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルo-ニトロベンジルカルボナート、アルキルp-ニトロベンジルカルボナート、アルキルS-ベンジルチオカルボナート、4-エトキシ-l-ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、2-ヨードベンゾアート、4-アジドブチラート、4-ニトロ-4-メチルペンタノアート、o-(ジブロモメチル)ベンゾアート、2-ホルミルベンゼンスルホナート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチラート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾアート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセタート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセタート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、(E)-2-メチル-2-ブテノアート、o-(メトキシアシル)ベンゾアート、a-ナフトアート、ニトラート、アルキルΝ,Ν,Ν’,Ν’-テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルN-フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート(メシラート)、ベンジルスルホナート、およびトシラート(Ts)が挙げられる。
特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基(チオール保護基とも呼ばれる)。硫黄保護基としては、限定されるものではないが、-Raa、-N(Rbb)2、-C(=O)SRaa、-C(=O)Raa、-CO2Raa、-C(=O)N(Rbb)2、-C(=NRbb)Raa、-C(=NRbb)ORaa、-C(=NRbb)N(Rbb)2、-S(=O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3-P(RCC)2、-P(RCC)3、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)(ORcc)2、-P(=O)2N(Rbb)2、および-P(=O)(NRbb)2が挙げられ、ここで、Raa、Rbb、およびRccは本明細書で定義される通りである。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、引用することにより本明細書の一部とされるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 第3版, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものが含まれる。
本明細書で使用する場合、「脱離基」、または「LG」は、ヘテロリシス結合開裂時に電子対を持って離れる分子フラグメントを指すと当技術分野で理解される用語であり、前記分子フラグメントは陰イオンまたは中性分子である。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)参照。好適な脱離基の例としては、限定されるものではないが、ハリド(例えば、塩化物、臭化物、またはヨウ化物)、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ(例えば、アセトキシ)、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、N,O-ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル(pixyl)、ハロホルマート、-N02、トリアルキルアンモニウム、およびアリールヨードニウム塩が挙げられる。いくつかの実施形態において、脱離基は、スルホン酸エステルである。いくつかの実施形態において、スルホン酸エステルは、式-OSO2RLG1を含んでなり、式中、RLG1は、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいヘテロアルキル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、場合により置換されていてもよいアリールアルキル、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールアルキル(heterarylalkyl)からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、RLGlは、置換または非置換C1-C6アルキルである。いくつかの実施形態において、RLGlはメチルである。いくつかの実施形態において、RLGlは、置換または非置換アリールである。いくつかの実施形態において、RLGlは、置換または非置換(unsubstitued)フェニルである。いくつかの実施形態において、RLGlは、下式である。
いくつかの場合において、脱離基は、トルエンスルホナート(トシラート、Ts)、メタンスルホナート(メシラート、Ms)、p-ブロモベンゼンスルホニル(ブロシラート、Bs)、またはトリフルオロメタンスルホナート(トリフラート、Tf)である。いくつかの場合において、脱離基は、ブロシラート(p-ブロモベンゼンスルホニル)である。いくつかの場合において、脱離基は、ノシラート(2-ニトロベンゼンスルホニル)である。いくつかの実施形態において、脱離基は、スルホナート含有基である。いくつかの実施形態において、脱離基は、トシラート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド(例えば、光延反応の際に形成される)またはエポキシドもしくは環式スルファートなどの内部脱離基であってもよい。
これらおよびその他の例示的置換基は実施例および特許請求の範囲にさらに詳細に記載されている。本開示は、上記の置換基の例示的一覧によって何ら限定されるものではない。
「薬学上許容可能な塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび他の動物の組織と接触した状態で使用するのに好適であり、かつ妥当なベネフィット/リスク比に見合う塩を指す。薬学的上許容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、BergeらがJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19において薬学上許容可能な塩を詳細に説明している。本明細書に記載される化合物の薬学上許容可能な塩は、好適な無機および有機酸および塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸とともに、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸とともに、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩がある。他の薬学上許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩、などが挙げられる。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1-4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学上許容可能な塩としては、適当であれば、第四級塩が挙げられる。
本発明は、I型PRMT阻害剤を提供する。一つの実施形態では、I型PRMT阻害剤は式(I)の化合物:
[式中、
XはNであり、ZはNR4であり、かつ、YはCR5であるか;または
XはNR4であり、ZはNであり、かつ、YはCR5であるか;または
XはCR5であり、ZはNR4であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR5であり、ZはNであり、かつ、YはNR4であり;
RXは、場合により置換されていてもよいC1-4アルキルまたは場合により置換されていてもよいC3-4シクロアルキルであり;
L1は、結合、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、または場合により置換されていてもよいC1-6飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は場合により、かつ、独立に、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、または-SO2N(RB)-で置換され;
各RAは独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のRBとRWは、間にある窒素と一緒に場合により置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
RWは、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L1が結合である場合には、RWは、水素、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC3-4シクロアルキルであり;
R4は、水素、場合により置換されていてもよいC1-6アルキル、場合により置換されていてもよいC2-6アルケニル、場合により置換されていてもよいC2-6アルキニル、場合により置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、場合により置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または場合により置換されていてもよいC1-4アルキル-Cyであり;
Cyは、場合により置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、場合により置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R5は、水素、ハロ、-CN、場合により置換されていてもよいC1-4アルキル、または場合により置換されていてもよいC3-4シクロアルキルである]
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、R3は、C1-4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、R4は、水素である。一つの側面において、R5は、水素である。一つの側面において、L1は、結合である。
XはNであり、ZはNR4であり、かつ、YはCR5であるか;または
XはNR4であり、ZはNであり、かつ、YはCR5であるか;または
XはCR5であり、ZはNR4であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR5であり、ZはNであり、かつ、YはNR4であり;
RXは、場合により置換されていてもよいC1-4アルキルまたは場合により置換されていてもよいC3-4シクロアルキルであり;
L1は、結合、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、または場合により置換されていてもよいC1-6飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は場合により、かつ、独立に、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、または-SO2N(RB)-で置換され;
各RAは独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のRBとRWは、間にある窒素と一緒に場合により置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
RWは、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L1が結合である場合には、RWは、水素、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC3-4シクロアルキルであり;
R4は、水素、場合により置換されていてもよいC1-6アルキル、場合により置換されていてもよいC2-6アルケニル、場合により置換されていてもよいC2-6アルキニル、場合により置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、場合により置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または場合により置換されていてもよいC1-4アルキル-Cyであり;
Cyは、場合により置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、場合により置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R5は、水素、ハロ、-CN、場合により置換されていてもよいC1-4アルキル、または場合により置換されていてもよいC3-4シクロアルキルである]
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、R3は、C1-4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、R4は、水素である。一つの側面において、R5は、水素である。一つの側面において、L1は、結合である。
一つの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、-L1-RWが場合により置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)の化合物である。一つの側面において、R3はC1-4アルキルである。一つの側面において、R3はメチルである。別の側面において、R4は水素である。一つの側面において、R5は水素である。一つの側面において、L1は結合である。
一つの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、式(V)の化合物
[式中、環Aは場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである]
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、環Aは、場合により置換されていてもよいカルボシクリルである。一つの側面において、R3は、C1-4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、Rxは、非置換C1-4アルキルである。一つの側面において、Rxは、メチルである。一つの側面において、L1は、結合である。
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、環Aは、場合により置換されていてもよいカルボシクリルである。一つの側面において、R3は、C1-4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、Rxは、非置換C1-4アルキルである。一つの側面において、Rxは、メチルである。一つの側面において、L1は、結合である。
一つの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、式(VI)の化合物
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、環Aは、場合により置換されていてもよいカルボシクリルである。一つの側面において、R3は、C1-4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、Rxは、非置換C1-4アルキルである。一つの側面において、Rxは、メチルである。
一つの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、式(II)の化合物:
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、-L1-RWは、場合により置換されていてもよいカルボシクリルである。一つの側面において、R3は、C1-4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、Rxは、非置換C1-4アルキルである。一つの側面において、Rxは、メチルである。一つの側面において、R4は、水素である。
一つの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、化合物A:
またはその薬学上許容可能な塩である。化合物Aおよび化合物Aを製造する方法は、PCT/US2014/029710の少なくとも第171頁(化合物158)および第266頁、段落[00331]に開示されている。
一つの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、化合物A-3HCl、すなわち、化合物Aの3HCl塩である。別の実施形態では、I型PRMT阻害剤は、化合物A-1HCl、すなわち、化合物Aの1HCl塩である。さらに別の実施形態では、I型PRMT阻害剤は、化合物A-遊離塩基、すなわち、化合物Aの遊離塩基型である。さらに別の実施形態では、I型PRMT阻害剤は、化合物A-2HCl、すなわち、化合物Aの2HCl塩である。
I型PRMT阻害剤はさらに、引用することにより本明細書の一部とされるPCT/US2014/029710に開示されている。例示的I型PRMT阻害剤は、PCT/US2014/029710の表1Aおよび表1Bに開示され、I型PRMT阻害剤を製造する方法は、PCT/US2014/029710の少なくとも第226頁段落[00274]~第328頁段落[00050]に記載されている。
本発明はまた、II型PRMT阻害剤を提供する。一つの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、式(III)の化合物:
[式中、
は、単結合または二重結合を表し;
R1は、水素、Rz、または-C(O)Rzであり、ここで、Rzは、場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または場合により置換されていてもよいC1-6脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のRy基で置換され;
各Ryは独立に、ハロ、-CN、-NO2、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(=O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(=NRB)RA、-C(=NNRB)RA、-C(=NORA)RA、-C(=NRB)N(RB)2、-NRBC(=NRB)RB、-C(=S)RA、-C(=S)N(RB)2、-NRBC(=S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA、または-SO2N(RB)2からなる群から選択され;
各RAは独立に、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRB基は、それらの間にある原子と一緒に場合により置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は独立に、水素、ハロ、または場合により置換されていてもよい脂肪族であり;
各RXは独立に、ハロ、-CN、場合により置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”)2からなる群から選択され;
R’は、水素または場合により置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または場合により置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
またはその薬学上許容可能な塩である。
R1は、水素、Rz、または-C(O)Rzであり、ここで、Rzは、場合により置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または場合により置換されていてもよいC1-6脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のRy基で置換され;
各Ryは独立に、ハロ、-CN、-NO2、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(=O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(=NRB)RA、-C(=NNRB)RA、-C(=NORA)RA、-C(=NRB)N(RB)2、-NRBC(=NRB)RB、-C(=S)RA、-C(=S)N(RB)2、-NRBC(=S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA、または-SO2N(RB)2からなる群から選択され;
各RAは独立に、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRB基は、それらの間にある原子と一緒に場合により置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は独立に、水素、ハロ、または場合により置換されていてもよい脂肪族であり;
各RXは独立に、ハロ、-CN、場合により置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”)2からなる群から選択され;
R’は、水素または場合により置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または場合により置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
またはその薬学上許容可能な塩である。
一つの側面において、Lは-C(O)N(R)-である。一つの側面において、R1は水素である。一つの側面において、nは0である。
一つの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、式(IV)の化合物:
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、少なくとも一つのRyは-NHRBである。一つの側面において、RBは、場合により置換されていてもよいシクロアルキルである。
一つの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、式(VII)の化合物:
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、Lは-C(O)N(R)-である。一つの側面において、R1は水素である。一つの側面において、nは0である。
一つの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、式(VIII)の化合物:
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、Lは-C(O)N(R)-である。一つの側面において、R1は水素である。一つの側面において、nは0である。
一つの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、式(X)の化合物:
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、Ryは-NHRBである。一つの側面において、RBは、場合により置換されていてもよいヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、II型PRMT阻害剤は、式(XI)の化合物:
またはその薬学上許容可能な塩であり、式中、Xは、-C(RXC)2-、-O-、-S-、または-NRXN-であり、ここで、RXCの各例は独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;RXNは独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、-C(=O)RXA、または窒素保護基であり;RXAは、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールである。
一つの実施形態において、II型PRMT阻害剤は化合物C:
またはその薬学上許容可能な塩である。化合物Cおよび化合物Cを製造する方法は、PCT/US2013/077235の少なくとも第141頁(化合物208)および第291頁第[00464]段落~第294頁第[00469]段落に開示されている。
II型PRMT阻害剤は、さらに、引用することにより本明細書の一部とされるPCT/US2013/077235およびPCT/US2015/043679に開示されている。例示的II型PRMT阻害剤は、PCT/US2013/077235の表1A、表1B、表1C、表1D、表1E、表1F、および表1Gに開示され、II型PRMT阻害剤を製造する方法は、PCT/US2013/077235の少なくとも第239頁第[00359]段落~第301頁第[00485]段落に記載されている。II型PRMT阻害剤またはPRMT5阻害剤の他の限定されない例は、下記の公開特許出願WO2011/079236、WO2014/100695、WO2014/100716、WO2014/100730、WO2014/100764、およびWO2014/100734、および米国仮出願第62/017,097号および同第62/017,055号に開示されている。これらの特許出願に記載されている一般化合物および特定の化合物は、引用することにより本明細書の一部とされ、本明細書に記載されるような癌を処置するために使用可能である。いくつかの実施形態において、II型PRMT阻害剤は、核酸(例えば、siRNA)である。PRMT5に対するsiRNAは、例えば、Mol Cancer Res. 2009 Apr;7(4): 557-69, and Biochem J. 2012 Sep 1;446(2):235-41に記載されている。
一つの実施形態では、I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤の組合せが提供される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。一つの実施形態では、化合物Aと化合物Cの組合せが提供される。
別の実施形態では、必要とするヒトにおいて癌を処置するための方法であって、前記ヒトにI型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤の組合せを、薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる方法が提供される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。一つの実施形態では、必要とするヒトにおいて癌を処置するための方法であって、前記ヒトに化合物Aと化合物Cの組合せを、薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる方法が提供される。
さらなる実施形態では、治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物が提供される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。一つの実施形態では、治療上有効な量の化合物Aを含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量の化合物Cを含んで第2の医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、医薬の製造のためのI型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤の組合せの使用が提供される。一つの実施形態では、癌の処置のためのI型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤の組合せが提供される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。一つの実施形態では、医薬の製造のための化合物Aと化合物Cの組合せが提供される。
一つの実施形態では、医学において同時、個別、または逐次使用するための組合せ製剤としての、I型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤を含有する製品が提供される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。一つの実施形態では、医学において同時、個別、または逐次使用するための組合せ製剤としての、化合物Aと化合物Cを含有する製品が提供される。
さらに別の実施形態では、ヒト対象における癌の処置に同時、個別、または逐次使用するための組合せ製剤としての、I型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤を含有する製品が提供される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。一つの実施形態では、ヒト対象における癌の処置に同時、個別、または逐次使用するための組合せ製剤としての、化合物Aと化合物Cを含有する製品が提供される。
別の実施形態では、ヒト対象における癌の処置に同時、個別、または逐次使用するための組合せ製剤としての、I型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤を含有する製品が提供され、ここで、癌は、黒色腫、乳癌、リンパ腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、または膀胱癌である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。一つの実施形態では、ヒト対象における癌の処置に同時、個別、または逐次使用するための組合せ製剤としての、化合物Aと化合物Cを含有する製品が提供され、ここで、癌は、黒色腫、乳癌、リンパ腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、または膀胱癌である。
一つの実施形態では、必要とするヒトにおいて癌を処置するための方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の、I型PRMT阻害剤を含んでなる医薬組成物とII型PRMT阻害剤を含んでなる医薬組成物を投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる方法が提供される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、式I、II、V、またはVIの化合物である。一つの側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Aである。別の側面において、I型PRMT阻害剤は、化合物Dである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。別の側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Bである。一つの側面において、II型PRMT阻害剤は、化合物Cである。
本明細書の実施例のいずれにおいても、I型PRMT阻害剤およびII型PRMT阻害剤は、同時、任意の順序で逐次、全身、経口、静脈内、および腫瘍内から選択される経路で患者に投与される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤および/またはII型PRMT阻害剤は、経口投与される。一つの側面において、I型PRMT阻害剤とII型PRMT阻害剤は、約1:1比で投与される。
本明細書の実施例のいずれにおいても、癌は、固形腫瘍または血液癌である。一つの側面においては、黒色腫、乳癌、リンパ腫、または膀胱癌である。
一つの側面において、癌は、頭頸部癌、乳癌、肺癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-デュクロス病、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性(myelogenous)白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性(myelogenous)白血病、AML、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)、および精巣癌から選択される。
一つの側面において、本発明の方法は、少なくとも1種類の新生物薬を前記ヒトに投与することをさらに含んでなる。
一つの側面において、前記ヒトは固形腫瘍を有する。一つの側面において、腫瘍は、頭頸部癌、胃癌、黒色腫、腎細胞癌(RCC)、食道癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌および膵臓癌から選択される。別の側面において、前記ヒトは、びまん性大B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病(chronic lyphomblastic leukemia)(CLL)、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病などの液性腫瘍を有する。
本開示はまた、脳癌(神経膠腫)、膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性T細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性T細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫 巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、GIST(消化管間質腫瘍)および精巣癌から選択される癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。
「処置する」およびその文法上の変形は、本明細書で使用する場合、治療的療法を意味する。特定の病態に関して、処置するとは、(1)病態、もしくは病態の生物学的徴候の1以上の寛解または予防、(2)(a)病態に繋がる、もしくは病態の原因となる生物学的カスケードの1以上の点への、または(b)病態の生物学的徴候の1以上への干渉、(3)病態もしくはその処置に関連する症状、影響もしくは副作用の1以上の軽減、または(4)病態、もしくは病態の生物学的徴候の1以上の進行の遅延を意味する。予防的療法もまた、企図される療法である。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識するであろう。医学では、「予防」は、病態またはその生物学的徴候の可能性もしくは重篤度を実質的に引き下げるため、またはそのような病態もしくはその生物学的徴候の発症を遅延させるための薬物の予防的投与を指すと理解される。予防的療法は、例えば、対象が癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合または対象が発癌物質に曝されていた場合に適当である。
本明細書で使用する場合、「癌」、「新生物」および「腫瘍」という用語は、単数形または複数のいずれかで互換的に使用され、それらを宿主生物に対して病的にする悪性化を受けた細胞を指す。原発性癌細胞は、十分に確立された技術、特に、組織学的検査によって非癌性細胞から容易に識別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用する場合、原発性癌細胞だけでなく、癌細胞祖先に由来するいずれの細胞も含む。これには、転移癌細胞、ならびに癌細胞に由来するin vitro培養物および細胞株が含まれる。通常固形腫瘍として発現する癌の種類に言及する場合、「臨床上検出可能な」腫瘍は、例えば、コンピューター断層撮影法(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、X線、超音波もしくは身体検査時の触診、および/または患者から取得可能なサンプル中の1以上の癌特異的抗原の発現のための検出可能であるものなどの手段によって、腫瘍塊に基づいて検出可能なものである。腫瘍は、造血系(または血液性または血液のまたは血液関連)癌、例えば、血液細胞もしくは免疫細胞由来の癌であり得、これは「液性腫瘍」とも呼ばれることがある。血液性腫瘍に基づく臨床病態の特定の例としては、慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病および急性リンパ球性白血病などの白血病;多発性骨髄腫、MGUSおよびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍;非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫などが挙げられる。
癌は、異常な数の芽細胞または望まれない細胞増殖が存在するか、またはリンパ性および骨髄性(myeloid)悪性腫瘍の両方を含む血液癌として診断されるいずれの癌であってもよい。骨髄性(Myeloid)悪性腫瘍としては、限定されるものではないが、急性骨髄性(myeloid)(または骨髄球性または骨髄性(myelogenous)または骨髄芽球性)白血病(未分化型または分化型)、急性前骨髄性(promyeloid)(または前骨髄球性または前骨髄性(promyelogenous)または前骨髄芽球性)白血病、急性骨髄単球性(または骨髄単芽球性)白血病、急性単球性(または単芽球性)白血病、赤白血病および巨核球性(または巨核芽球性)白血病が挙げられる。これらの白血病は、急性骨髄性(myeloid)(または骨髄球性または骨髄性(myelogenous))白血病(AML)と総称される場合がある。骨髄性悪性腫瘍としてはまた、限定されるものではないが、慢性骨髄性(myelogenous)(または骨髄性(myeloid))白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、本態性血小板血症(または血小板増加症)、および真性赤血球増加症(polcythemia vera)(PCV)を含む骨髄増殖性疾患(MPD)が含まれる。骨髄性(Myeloid)悪性腫瘍にはまた、難治性貧血(RA)、芽球増加を伴う難治性貧血(RAEB)、および移行期の芽球増加を伴う難治性貧血(RAEBT)とも呼ばれる骨髄異形成(または骨髄異形成症候群またはMDS);ならびに特発性骨髄化生を伴うまたは伴わない骨髄線維症(MFS)も含まれる。
造血系癌としてはまた、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および/または節外部位に影響を及ぼし得るリンパ性悪性腫瘍が含まれる。リンパ性癌としては、限定されるものではないが、B細胞非ホジキンリンパ腫(B-NHL)を含むB細胞悪性腫瘍が含まれる。B-NHLは、インドレント(または低悪性度)、中悪性度(またはアグレッシブ)または高悪性度(高度アグレッシブ)であり得る。インドレントB細胞リンパ腫には、濾胞性リンパ腫(FL);小リンパ球性リンパ腫(SLL);辺縁帯リンパ腫(MZL)(節性MZL、節外性MZL、脾MZLおよび絨毛リンパ球を伴う脾MZLを含む);リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)ならびに粘膜関連リンパ組織(MALTまたは節外性辺縁帯)リンパ腫が含まれる。中悪性度B-NHLとしては、白血病性浸潤を伴うまたは伴わないマントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、濾胞性大細胞(またはグレード3またはグレード3B)リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫(PML)が含まれる。高悪性度B-NHLとしては、バーキットリンパ腫(BL)、バーキット様リンパ腫、小型非切れ込み核細胞性リンパ腫(SNCCL)およびリンパ芽球性リンパ腫が含まれる。その他のB-NHLとしては、免疫芽球性リンパ腫(または免疫細胞腫)、原発性滲出液リンパ腫、HIV関連(またはAIDS関連)リンパ腫、および移植後リンパ増殖性疾患(PTLD)またはリンパ腫が含まれる。B細胞悪性腫瘍にはまた、限定されるものではないが、慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症(WM)、有毛細胞白血病(HCL)、大顆粒リンパ球(LGL)白血病、急性リンパ性(またはリンパ球性またはリンパ芽球性)白血病、およびキャッスルマン病も含まれる。NHLにはまた、限定されるものではないが、非特定型T細胞非ホジキンリンパ腫(NOS)、末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、血管免疫芽球性リンパ性障害(AILD)、鼻型ナチュラルキラー(NK)細胞/T細胞リンパ腫、ガンマ/デルタリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群を含むT細胞非ホジキンリンパ腫(T-NHL)も含まれ得る。
造血系癌にはまた、古典的ホジキンリンパ腫、結節性硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型(LP)ホジキンリンパ腫、結節性LPホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を含むホジキンリンパ腫(または疾患)も含まれる。造血系癌にはまた、くすぶり型MMを含む多発性骨髄腫(MM)、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症(monoclonal gammopathy of undetermined (or unknown or unclear) significance)(MGUS)、形質細胞腫(骨、髄外)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、形質細胞白血病、および原発性アミロイドーシス(AL)などの形質細胞疾患または癌も含まれる。造血系癌にはまた、多形核白血球(または好中球)、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球およびナチュラルキラー細胞を含むさらなる造血系細胞のその他の癌も含まれ得る。本明細書で「造血系細胞組織」と呼ばれる造血系細胞を含む組織としては、骨髄;末梢血;胸腺;および末梢リンパ組織、例えば、脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ組織(例えば、消化管関連リンパ組織)、扁桃、パイエル板および虫垂、ならびに他の粘膜、例えば、気管支内膜に関連するリンパ組織が含まれる。
本明細書で使用する場合、「化合物A2」という用語は、I型PRMT阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、化合物A2は、式I、II、V、またはVIの化合物である。好適には、化合物A2は、化合物Aである。
本明細書で使用する場合、「化合物B2」という用語は、II型PRMT阻害剤を意味する。いくつかの実施形態において、化合物B2は、式III、IV、VII、VIII、IX、X、またはXIの化合物である。好適には、化合物B2は、化合物Cである。
好適には、本発明の組合せは、「指定期間」内に投与される。
「指定期間」という用語およびその文法上の変形は、本明細書で使用する場合、化合物A2および化合物B2のうち一方の投与と化合物A2および化合物B2のうち他方の投与の間の時間間隔を意味する。そうではないことが定義されない限り、指定期間は、同時投与を含み得る。そうではないことが定義されない限り、指定期間は、単一日の間の化合物A2および化合物B2の投与を指す。
好適には、これらの化合物が「指定期間」内に投与され、かつ、同時に投与されない場合、それらの両方は互いに24時間内に投与され、この場合、指定期間は約24時間となり;好適には、それらの両方は互いに約12時間内に投与され、この場合、指定期間は約12時間となり;好適には、それらの両方は互いに約11時間内に投与され、この場合、指定期間は約11時間となり;好適には、それらの両方は互いに約10時間内に投与され、この場合、指定期間は約10時間となり;好適には、それらの両方は互いに約9時間内に投与され、この場合、指定期間は約9時間となり;好適には、それらの両方は互いに約8時間内に投与され、この場合、指定期間は約8時間となり;好適には、それらの両方は互いに約7時間内に投与され、この場合、指定期間は約7時間となり;好適には、それらの両方は互いに約6時間内に投与され、この場合、指定期間は約6時間となり;好適には、それらの両方は互いに約5時間内に投与され、この場合、指定期間は約5時間となり;好適には、それらの両方は互いに約4時間内に投与され、この場合、指定期間は約4時間となり;好適には、それらの両方は互いに約3時間内に投与され、この場合、指定期間は約3時間となり;好適には、それらは互いに約2時間内に投与され、この場合、指定期間は約2時間となり;好適には、それらの両方は互いに約1時間内に投与され、この場合、指定期間は約1時間となる。本明細書で使用する場合、約45分未満離した化合物A2および化合物B2の投与は同時投与と見なされる。
好適には、本発明の組合せが「指定期間」に投与される場合、これらの化合物はある「継続期間」に併用投与される。
「継続期間」という用語およびその文法上の変形は、本明細書で使用する場合、示された連続日数の間、本発明の両化合物が投与されることを意味する。そうではないことが定義されない限り、連続日数は処置の開始で始めるまたは処置の終了で終わる必要はなく、処置コースのどこかの時点に連続日数が存在すればよいだけである。
「指定期間」の投与に関して:
好適には、両化合物は、少なくとも1日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも1日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続3日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続5日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続7日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続14日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも14日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続30日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも30日となる。
「指定期間」の投与に関して:
好適には、両化合物は、少なくとも1日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも1日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続3日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続5日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続7日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続14日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも14日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続30日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも30日となる。
好適には、これらの化合物が「指定期間」中に投与されない場合、それらは逐次に投与される。「逐次投与」という用語およびその文法的派生語は、本明細書で使用する場合、化合物A2および化合物B2のうち一方が1日1回、連続2日間以上投与され、次いで、化合物A2および化合物B2のうち他方が1日1回、連続2日間以上投与されることを意味する。また、本明細書では、化合物A2および化合物B2のうち一方と化合物A2および化合物B2のうち他方の逐次投与の間に用いられる休薬日も企図される。本明細書で使用する場合、休薬日は、化合物A2および化合物B2のうち一方の逐次投与後で化合物A2および化合物B2のうち他方の投与前の、化合物A2も化合物B2も投与されない日の期間である。好適には、休薬日は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日および14日から選択される日の期間となる。
逐次投与に関して:
好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~30日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続30日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~21日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1~21日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~14日間投与され、次いで、1~14日の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1~14日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~7日間投与され、次いで、1~10日の休薬日の後、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1~7日間投与される。
好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~30日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続30日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~21日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1~21日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~14日間投与され、次いで、1~14日の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1~14日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1~7日間投与され、次いで、1~10日の休薬日の後、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1~7日間投与される。
好適には、化合物B2がその順序の最初に投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2が投与される。好適には、化合物B2が連続3~21日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2が連続3~21日間投与される。好適には、化合物B2が連続3~21日間投与され、次いで、1~14日の休薬日の後に、化合物A2が連続3~21日間投与される。好適には、化合物B2が連続3~21日間投与され、次いで、3~14日の休薬日の後に、化合物A2が連続3~21日間投与される。好適には、化合物B2が連続21日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2が連続14日間投与される。好適には、化合物B2が連続14日間投与され、次いで、1~14日の休薬日の後に、化合物A2が連続14日間投与される。好適には、化合物B2が連続7日間投与され、次いで、3~10日の休薬日の後に、化合物A2が連続7日間投与される。好適には、化合物B2が連続3日間投与され、次いで、3~14日の休薬日の後に、化合物A2が連続7日間投与される。好適には、化合物B2が連続3日間投与され、次いで、3~10日の休薬日の後に、化合物A2が連続3日間投与される。
「指定期間」の投与および「逐次」投与に次いで反復投与を行うことができ、または次いで交互投与プロトコールを行うこともでき、休薬日を反復投与または交互投与プロトコールの前に置いてもよいと理解される。
本発明の方法はまた、癌処置の他の治療法と併用してもよい。
化合物A2および化合物B2はいずれの適当な経路で投与してもよい。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所(頬側および舌下を含む)、腫瘍内、膣、および非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む)が含まれる。好ましい経路は、例えば、本組合せのレシピエントの状態および処置される癌によって異なり得ることが認識されるであろう。また、投与される薬剤のそれぞれは同じまたは異なる経路で投与されてよいこと、および化合物A2および化合物B2は医薬組成物/処方物中に一緒に混合されてもよいことも認識されるであろう。
一つの実施形態において、本発明の組合せの1以上の成分は静脈投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの1以上の成分は経口投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの1以上の成分は経口投与される。別の実施形態において、本発明の組合せの1以上の成分は全身投与、例えば静脈投与され、本発明の組合せの1以上の他の成分は腫瘍内投与される。いずれかの実施形態において、例えば、本段落において、本発明の組合せは1以上の医薬組成物として投与される。
一般に、処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明における癌の処置において併用投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita, T.S. Lawrence, and S.A. Rosenberg (編者), 第10版(2014年12月5日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者は、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管薬または有糸分裂阻害剤;白金錯体;ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤;アクチノマイシン、アントラサイクリン、およびブレオマイシンなどの抗生剤;カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤;エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤;プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質;ホルモンおよびホルモン類似体;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤;免疫療法薬;アポトーシス促進薬;細胞周期シグナル伝達阻害剤;プロテアソーム阻害剤;熱ショックタンパク質阻害剤;癌代謝阻害剤;ならびに遺伝子改変T細胞などの癌遺伝子療法薬が含まれる。
本方法または組合せとの組合せまたは併用投与に使用するためのさらなる1または複数の有効成分の例として抗新生物薬がある。抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、化学療法薬;免疫調節剤(immuno-modulatory agents);免疫調節剤(immune-modulators);および免疫刺激性アジュバントが挙げられる。
以下、実施例により、本発明の種々の限定されない態様を説明する。
実施例1
アルギニンのメチル化およびPRMT
アルギニンのメチル化は、遺伝子調節、RNAプロセシング、DNA損傷応答、およびシグナル伝達などの多様な細胞プロセスに関与するタンパク質における重要な翻訳後修飾である。メチル化アルギニンを含有するタンパク質は核および細胞質画分の両方に存在し、アルギニン上へのメチル基の転移を触媒する酵素もまたこれらの細胞下コンパートメントに存在することが示唆される(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Lee, Y. H. & Stallcup, M. R. Minireview: protein arginine methylation of nonhistone proteins in transcriptional regulation. Mol Endocrinol 23, 425-433, doi:10.1210/me.2008-0380 (2009)に総説)。哺乳動物細胞において、メチル化アルギニンは、ω-NG-モノメチル-アルギニン(MMA)、ω-NG,NG-非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、またはω-NG,N’G-対称性ジメチルアルギニン(SDMA)の3つの主要な形態で存在する。各メチル化状態は、タンパク質間相互作用に異なる影響を及ぼし、従って、基質の生物活性に明瞭に異なる機能的結果を与える能力を持つ(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
アルギニンのメチル化およびPRMT
アルギニンのメチル化は、遺伝子調節、RNAプロセシング、DNA損傷応答、およびシグナル伝達などの多様な細胞プロセスに関与するタンパク質における重要な翻訳後修飾である。メチル化アルギニンを含有するタンパク質は核および細胞質画分の両方に存在し、アルギニン上へのメチル基の転移を触媒する酵素もまたこれらの細胞下コンパートメントに存在することが示唆される(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Lee, Y. H. & Stallcup, M. R. Minireview: protein arginine methylation of nonhistone proteins in transcriptional regulation. Mol Endocrinol 23, 425-433, doi:10.1210/me.2008-0380 (2009)に総説)。哺乳動物細胞において、メチル化アルギニンは、ω-NG-モノメチル-アルギニン(MMA)、ω-NG,NG-非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、またはω-NG,N’G-対称性ジメチルアルギニン(SDMA)の3つの主要な形態で存在する。各メチル化状態は、タンパク質間相互作用に異なる影響を及ぼし、従って、基質の生物活性に明瞭に異なる機能的結果を与える能力を持つ(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
アルギニンのメチル化は、主として、メチル基をS-アデノシル-L-メチオニン(SAM)から基質であるアルギニン側鎖に転移してS-アデノシル-ホモシステイン(SAH)およびメチル化アルギニンを生成するタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)ファミリーの活性を介して、グリシンリッチ、アルギニンリッチ(GAR)モチーフの配列要素に生じる(図1)。このタンパク質ファミリーは10種のメンバーからなり、そのうち9種が酵素活性を有することが示されている(Bedford, M. T. & Clarke, S. G. Protein arginine methylation in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009))。PRMTファミリーは、酵素反応の生成物によって4つのサブタイプ(I~IV型)に類別される(図1)。IV型酵素は、内部グアニジノ窒素をメチル化し、酵母でのみ記載があり(Fisk, J. C. & Read, L. K. Protein arginine methylation in parasitic protozoa. Eukaryot Cell 10, 1013-1022, doi:10.1128/EC.05103-11 (2011));I~III型酵素は、単一のメチル化事象によってモノメチル-アルギニン(MMA、Rme1)を生じる。MMA中間体は、比較的存在量の少ない中間体と考えられているが、PRMT7の主要III型活性の選択基質はモノメチル化型に留まり、一方、I型およびII型酵素はMMAからそれぞれ非対称性ジメチルアルギニン(ADMA、Rme2a)または対称性ジメチルアルギニン(SDMA、Rme2s)への進行を触媒する。II型PRMTにはPRMT5とPRMT9が含まれるが、PRMT5は、対称性ジメチル化の形成を担う主要な酵素である。I型酵素にはPRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6およびPRMT8が含まれる。PRMT1、PRMT3、PRMT4、およびPRMT6は遍在発現するが、PRMT8は主として脳に限られる(Bedford, M. T. & Clarke, S. G. Protein arginine
methylation in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009)に総説)。
methylation in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009)に総説)。
PRMT1は、多くの細胞基質上でMMAおよびADMAの形成を触媒し得る主要1型酵素である(Bedford, M. T. & Clarke, S. G. Protein arginine methylation in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009))。多くの場合で、PRMT1依存性ADMA修飾がその基質の生物活性および輸送に必要とされ(Nicholson, T. B., Chen, T. & Richard, S. The physiological and pathophysiological role of PRMT1-mediated protein arginine methylation. Pharmacol Res 60, 466-474, doi:10.1016/j.phrs.2009.07.006 (2009))、PRMT1の活性は細胞ADMAレベルの約85%を占める(Dhar, S. et al. Loss of the major Type I arginine methyltransferase PRMT1 causes substrate scavenging by other PRMTs. Sci Rep 3, 1311, doi:10.1038/srep01311 (2013); Pawlak, M. R., Scherer, C. A., Chen, J., Roshon, M. J. & Ruley, H. E. Arginine N-methyltransferase 1 is required for early postimplantation mouse development, but cells deficient in the enzyme are viable. Mol Cell Biol 20, 4859-4869 (2000))。PRMT1の完全なノックアウトは、多くの基質にわたってMMAの顕著な増加をもたらし、PRMT1の主要な生物学的機能がMMAをADMAに変換することであり、他のPRMTはMMAを確立および維持可能であることが示唆される(Dhar, S. et al. Loss of the major Type I arginine methyltransferase PRMT1 causes substrate scavenging by other PRMTs. Sci Rep 3, 1311, doi:10.1038/srep01311 (2013))。加えて、恐らくはADMAの減少および対応する、SDMA生成II型PRMTの基質として働き得るMMAの増加の結果であるPRMT1の減少時にSDMAレベルが上昇する。I型PRMTの阻害は、ADMAの減少、MMAの増加、あるいはSDMAに関連する明瞭に異なるメチル化パターンへの切り替えによって基質機能の変更をもたらし得る(Dhar, S. et al. Loss of the major Type I arginine methyltransferase PRMT1 causes substrate scavenging by other PRMTs. Sci Rep 3, 1311, doi:10.1038/srep01311 (2013))。
マウスにおけるPrmt1遺伝子座の破壊は早期胚性致死をもたらし、同型接合胚は、正常な発生においてPRMT1要求を示すE6.5を超える発達ができない(Pawlak, M. R., Scherer, C. A., Chen, J., Roshon, M. J. & Ruley, H. E. Arginine N-methyltransferase 1 is required for early postimplantation mouse development, but cells deficient in the enzyme are viable. Mol Cell Biol 20, 4859-4869 (2000); Yu, Z., Chen, T., Hebert, J., Li, E. & Richard, S. A mouse PRMT1 null allele defines an essential role for arginine methylation in genome maintenance and cell proliferation. Mol Cell Biol 29, 2982-2996, doi:10.1128/MCB.00042-09 (2009))。成体においてPRMT1の役割をより良く理解するには条件付きまたは組織特異的ノックアウトが必要となろう。Prmt1ヌルマウスに由来するマウス胚線維芽細胞は、DNA損傷応答タンパク質MRE11の低メチル化に関連した成長停止、倍数化、染色体脱安定化、および自発的DNA損傷を受け、ゲノムの維持および細胞増殖におけるPRMT1の役割が示唆される(Yu, Z., Chen, T., Hebert, J., Li, E. & Richard, S. A mouse PRMT1 null allele defines an essential role for arginine methylation in genome maintenance and cell proliferation. Mol Cell Biol 29, 2982-2996, doi:10.1128/MCB.00042-09 (2009))。RMT1タンパク質およびmRNAは、広範囲の胚組織および成体組織で検出することができ、
細胞のアルギニンメチル化の大部分を担う酵素としてのその機能と一致する。PRMTはそれ自体翻訳後修飾を受け、相互作用調節タンパク質に関連するが、PRMT1は、さらなる修飾の必要なく基礎活性を維持する(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013)に総説)。
細胞のアルギニンメチル化の大部分を担う酵素としてのその機能と一致する。PRMTはそれ自体翻訳後修飾を受け、相互作用調節タンパク質に関連するが、PRMT1は、さらなる修飾の必要なく基礎活性を維持する(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013)に総説)。
PRMT1および癌
PRMT1の誤調節および過剰発現は、いくつかの固形癌および造血系癌と関連が見出されている(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Yoshimatsu, M. et al. Dysregulation of PRMT1 and PRMT6, Type I arginine methyltransferases, is involved in various types of human cancers. Int J Cancer 128, 562-573, doi:10.1002/ijc.25366 (2011))。PRMT1と癌の生物学との関連は、主として、関連基質上に見られるアルギニン残基のメチル化の調節を介したものであった(図2)。いくつかの腫瘍種で、PRMT1は、ヒストンH4のメチル化を介して(Takai, H. et al. 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex. Cell Rep 9, 48-60, doi:10.1016/j.celrep.2014.08.071 (2014); Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012); Zhao, X. et al. Methylation of RUNX1 by PRMT1 abrogates SIN3A binding and potentiates its transcriptional activity. Genes Dev 22, 640-653, doi:10
.1101/gad.1632608 (2008))、ならびに非ヒストン基質に対するその活性を介して(Wei, H., Mundade, R., Lange, K. C. & Lu, T. Protein arginine methylation of non-histone proteins and its role in diseases. Cell Cycle 13, 32-41, doi:10.4161/cc.27353 (2014))、異常な発癌プログラムの発現を駆動し得る。これらの実験系の多くでは、その基質のPRMT1依存性ADMA修飾の混乱が癌細胞の増殖能を低下させる(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
PRMT1の誤調節および過剰発現は、いくつかの固形癌および造血系癌と関連が見出されている(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Yoshimatsu, M. et al. Dysregulation of PRMT1 and PRMT6, Type I arginine methyltransferases, is involved in various types of human cancers. Int J Cancer 128, 562-573, doi:10.1002/ijc.25366 (2011))。PRMT1と癌の生物学との関連は、主として、関連基質上に見られるアルギニン残基のメチル化の調節を介したものであった(図2)。いくつかの腫瘍種で、PRMT1は、ヒストンH4のメチル化を介して(Takai, H. et al. 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex. Cell Rep 9, 48-60, doi:10.1016/j.celrep.2014.08.071 (2014); Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012); Zhao, X. et al. Methylation of RUNX1 by PRMT1 abrogates SIN3A binding and potentiates its transcriptional activity. Genes Dev 22, 640-653, doi:10
.1101/gad.1632608 (2008))、ならびに非ヒストン基質に対するその活性を介して(Wei, H., Mundade, R., Lange, K. C. & Lu, T. Protein arginine methylation of non-histone proteins and its role in diseases. Cell Cycle 13, 32-41, doi:10.4161/cc.27353 (2014))、異常な発癌プログラムの発現を駆動し得る。これらの実験系の多くでは、その基質のPRMT1依存性ADMA修飾の混乱が癌細胞の増殖能を低下させる(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
いくつかの研究によって、PRMT1が血液腫瘍および固形腫瘍の発達に関連付けられている。PRMT1は、発現経路の活性化をもたらす、MLLおよびAML1-ETO融合物などの重要な駆動因子のメチル化を介して白血病の発症に関連付けられている(Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012); Cheung, N. et al. Targeting Aberrant Epigenetic Networks Mediated by PRMT1 and KDM4C in Acute Myeloid Leukemia. Cancer Cell 29, 32-48, doi:10.1016/j.ccell.2015.12.007 (2016))。AML1-ETO発現マウスに由来する骨髄細胞におけるPRMT1のノックダウンはクローン形成能を抑制し、このモデルにおける白血病表現型の維持におけるPRMT1の決定的な必要性を実証した(Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012))。PRMT1はまた、MLL融合複合体の成分でもあり、H4R3のメチル化に関連する異常な転写活性化を促進し、PRMT1のノックダウンはMLL-EENにより媒介される造血幹細胞の悪性移行を抑制することができる(Cheung, N., Chan, L. C., Thompson, A., Cleary, M. L. & So, C. W. Protein arginine-methyltransferase-dependent oncog
enesis. Nat Cell Biol 9, 1208-1215, doi:10.1038/ncb1642 (2007))。乳癌患者では、高いPRMT1発現がより短い無病生存期間および進行した組織学的異型度の腫瘍と相関があることが見出された(Mathioudaki, K. et al. Clinical evaluation of PRMT1 gene expression in breast cancer. Tumour Biol 32, 575-582, doi:10.1007/s13277-010-0153-2 (2011))。この目的で、PRMT1は、転移および癌細胞浸潤の促進に関連付けられ(Gao, Y. et al. The dual function of PRMT1 in modulating epithelial-mesenchymal transition and cellular senescence in breast cancer cells through regulation of ZEB1. Sci Rep 6, 19874, doi:10.1038/srep19874 (2016); Avasarala, S. et al. PRMT1 Is a Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal-Transition in Non-small Cell Lung Cancer. J Biol Chem 290, 13479-13489, doi:10.1074/jbc.M114.636050 (2015))、PRMT1により媒介されるエストロゲン受容体α(ERα)のメチル化は、成長促進シグナル伝達経路を増強することができる。このメチル化駆動機構は、抗エストロゲン作用薬の存在下でさえ、乳癌細胞に成長利益を提供し得る(Le Romancer, M. et al. Regulation of estrogen rapid signaling through arginine methylation by PRMT1. Mol Cell 31, 212-221, doi:10.1016/j.molcel.2008.05.025 (2008))。加えて、PRMT1は、相同組換えおよび非相同末端の末端結合DNA修復経路の両方の調節を介してゲノムの安定性およびDNA傷害剤耐性を増強する(Boisvert, F. M., Rhie, A., Richard, S. & Doherty, A. J. The GAR motif of 53BP1 is arginine methylated by PRMT1 and is necessary for 53BP1 DNA binding activity. Cell Cycle 4, 1834-1841, doi:10.4161/cc.4.12.2250 (2005); Boisvert, F. M., Dery, U., Masson, J. Y. & Richard, S. Arginine methylation of MRE11 by PRMT1 is required for DNA damage checkpoint control. Genes Dev 19, 671-676, doi:10.1101/gad.1279805 (2005))。従って、PRMT1の阻害は、特に、DNA修復機構が突然変異によって損なわれている可能性のある腫瘍において(乳癌におけるBRCA1など)、DNA傷害剤に対して癌を増感させ得る(O'Donovan, P. J. & Livingston, D. M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair. Carcinogenesis 31, 961-967, doi:10.1093/carcin/bgq069 (2010))。これらの所見を考え合わせると、腫瘍生物学の臨床的に関連のある側面においてPRMT1の重要な役割が示され、DNA損傷を促進するものなどの療法との組合せを探索する理論的根拠が示唆される。
enesis. Nat Cell Biol 9, 1208-1215, doi:10.1038/ncb1642 (2007))。乳癌患者では、高いPRMT1発現がより短い無病生存期間および進行した組織学的異型度の腫瘍と相関があることが見出された(Mathioudaki, K. et al. Clinical evaluation of PRMT1 gene expression in breast cancer. Tumour Biol 32, 575-582, doi:10.1007/s13277-010-0153-2 (2011))。この目的で、PRMT1は、転移および癌細胞浸潤の促進に関連付けられ(Gao, Y. et al. The dual function of PRMT1 in modulating epithelial-mesenchymal transition and cellular senescence in breast cancer cells through regulation of ZEB1. Sci Rep 6, 19874, doi:10.1038/srep19874 (2016); Avasarala, S. et al. PRMT1 Is a Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal-Transition in Non-small Cell Lung Cancer. J Biol Chem 290, 13479-13489, doi:10.1074/jbc.M114.636050 (2015))、PRMT1により媒介されるエストロゲン受容体α(ERα)のメチル化は、成長促進シグナル伝達経路を増強することができる。このメチル化駆動機構は、抗エストロゲン作用薬の存在下でさえ、乳癌細胞に成長利益を提供し得る(Le Romancer, M. et al. Regulation of estrogen rapid signaling through arginine methylation by PRMT1. Mol Cell 31, 212-221, doi:10.1016/j.molcel.2008.05.025 (2008))。加えて、PRMT1は、相同組換えおよび非相同末端の末端結合DNA修復経路の両方の調節を介してゲノムの安定性およびDNA傷害剤耐性を増強する(Boisvert, F. M., Rhie, A., Richard, S. & Doherty, A. J. The GAR motif of 53BP1 is arginine methylated by PRMT1 and is necessary for 53BP1 DNA binding activity. Cell Cycle 4, 1834-1841, doi:10.4161/cc.4.12.2250 (2005); Boisvert, F. M., Dery, U., Masson, J. Y. & Richard, S. Arginine methylation of MRE11 by PRMT1 is required for DNA damage checkpoint control. Genes Dev 19, 671-676, doi:10.1101/gad.1279805 (2005))。従って、PRMT1の阻害は、特に、DNA修復機構が突然変異によって損なわれている可能性のある腫瘍において(乳癌におけるBRCA1など)、DNA傷害剤に対して癌を増感させ得る(O'Donovan, P. J. & Livingston, D. M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair. Carcinogenesis 31, 961-967, doi:10.1093/carcin/bgq069 (2010))。これらの所見を考え合わせると、腫瘍生物学の臨床的に関連のある側面においてPRMT1の重要な役割が示され、DNA損傷を促進するものなどの療法との組合せを探索する理論的根拠が示唆される。
RNA結合タンパク質およびスプライシング装置は主要なクラスのPRMT1基質であり、それらの生物学的機能ならびに白血病における再発性突然変異を介して癌の生物学に関連付けられている(Bressan, G. C. et al. Arginine methylation analysis of the splicing-associated SR protein SFRS9/SRP30C. Cell Mol Biol Lett 14, 657-669, doi:10.2478/s11658-009-0024-2 (2009); Sveen, A., Kilpinen, S., Ruusulehto, A., Lothe, R. A. & Skotheim, R. I. Aberrant RNA splicing in cancer; expression changes and driver mutations of splicing factor genes. Oncogene 35, 2413-2427, doi:10.1038/onc.2015.318 (2016); Hsu, T. Y. et al. The spliceosome is a therapeutic vulnerability in MYC-driven cancer. Nature 525, 384-388, doi:10.1038/nature14985 (2015))。最近の研究で、PRMT1は、急性巨核球性白血病においてRNA結合タンパク質RBM15をメチル化することが示された(Zhang, L. et al. Cross-talk between PRMT1-mediated methylation and ubiquitylation on RBM15 controls RNA splicing. Elife 4, doi:10.7554/eLife.07938 (2015))。PRMT1により媒介されるRBM15のメチル化は、その発現を調節し、その結果、AML細胞株におけるPRMT1の過剰発現は、RBM15の下方調節、それによる分化に重要な遺伝子のプレmRNAイントロン領域と結合するその能力の妨げによって分化を遮断することが示された。推定PRMT1基質を同定するために、プロテオミクス
アプローチ(メチルスキャン、Cell Signaling Technology)を用いて、ツールとしてのPRMT1阻害剤である化合物Dに応答してアルギニンのメチル化状態に変化を有するタンパク質を同定した。化合物Dで処理した、またDSMOで処理した細胞抽出物からタンパク質フラグメントを、メチルアルギニン特異的抗体(ADMA、MMA、SDMA)を用いて免疫沈降させ、質量分析によってペプチドを同定した。多くのタンパク質がアルギニンメチル化に変化を受けているが、ツール化合物で処理したAML細胞株において同定された基質の大多数は転写レギュレーターおよびRNAプロセシングタンパク質であった(図3)。
アプローチ(メチルスキャン、Cell Signaling Technology)を用いて、ツールとしてのPRMT1阻害剤である化合物Dに応答してアルギニンのメチル化状態に変化を有するタンパク質を同定した。化合物Dで処理した、またDSMOで処理した細胞抽出物からタンパク質フラグメントを、メチルアルギニン特異的抗体(ADMA、MMA、SDMA)を用いて免疫沈降させ、質量分析によってペプチドを同定した。多くのタンパク質がアルギニンメチル化に変化を受けているが、ツール化合物で処理したAML細胞株において同定された基質の大多数は転写レギュレーターおよびRNAプロセシングタンパク質であった(図3)。
まとめると、癌関連経路に及ぼすPRMT1の影響は、阻害が抗腫瘍活性をもたらし、AML、リンパ腫、および固形腫瘍適応の処置に新規な治療機構を提供し得ることを示唆している。新たな文献に記載されているように、白血病におけるAML-ETOにより駆動される発癌の阻害、乳癌における増殖促進シグナル伝達の阻害、ならびにRNA結合タンパク質およびスプライセオソーム装置のメチル化を介したスプライシングの調節を含むいくつかの機構が、血液腫瘍および固形腫瘍におけるPRMT1阻害剤の使用の理論的根拠を裏づける。PRMT1を含むI型PRMTの阻害は、異常な癌細胞の増殖および生存を抑制するための扱いやすい戦略と言える。
生化学
I型PRMTに対する効力および阻害機構を特徴付けるために化合物Aを用いて詳細なin vitro生化学研究を行った。
I型PRMTに対する効力および阻害機構を特徴付けるために化合物Aを用いて詳細なin vitro生化学研究を行った。
阻害機構
PRMT1に対する化合物Aの阻害機構を基質競合試験によって調べた。阻害モダリティは、化合物AのIC50値を基質濃度をそのKm appで割った商の関数としてプロットし、得られたプロットを競合、不競合、および非競合的阻害に関するチェン・プルソフの関係と比較することによって検討した(Copeland, R. A. Evaluation of enzyme inhibitors in drug discovery. A guide for medicinal chemists and pharmacologists. Methods Biochem Anal 46, 1-265 (2005))。化合物AのIC50値はSAM濃度の上昇とともに低下し、このことは、化合物AによるPRMT1の阻害は、非競合的阻害の式に当てはめた場合に15nMのKi app値で、SAMに関して非競合的であったことを示す(図4A)。化合物AのIC50値をH4 1-21ペプチドの関数としてプロットした場合には、明確なモダリティ傾向が見られず(図4B)、混合型の阻害が示唆された。大域解析を用いてさらなる分析を行ったところ、3.7のα値が得られ、混合型としてのペプチド機構が確認され、19nMのKi app値が得られた(図4B、挿入図)。
PRMT1に対する化合物Aの阻害機構を基質競合試験によって調べた。阻害モダリティは、化合物AのIC50値を基質濃度をそのKm appで割った商の関数としてプロットし、得られたプロットを競合、不競合、および非競合的阻害に関するチェン・プルソフの関係と比較することによって検討した(Copeland, R. A. Evaluation of enzyme inhibitors in drug discovery. A guide for medicinal chemists and pharmacologists. Methods Biochem Anal 46, 1-265 (2005))。化合物AのIC50値はSAM濃度の上昇とともに低下し、このことは、化合物AによるPRMT1の阻害は、非競合的阻害の式に当てはめた場合に15nMのKi app値で、SAMに関して非競合的であったことを示す(図4A)。化合物AのIC50値をH4 1-21ペプチドの関数としてプロットした場合には、明確なモダリティ傾向が見られず(図4B)、混合型の阻害が示唆された。大域解析を用いてさらなる分析を行ったところ、3.7のα値が得られ、混合型としてのペプチド機構が確認され、19nMのKi app値が得られた(図4B、挿入図)。
時間依存性および可逆性
様々なSAM:PRMT1:化合物Aプレインキュベーション時間および20分の反応の後にIC50値を測定することにより化合物Aの時間依存的阻害を評価した。SAMと非競合的である阻害機構は、化合物Aの結合を支持するためにはSAM:PRMT1複合体の生成が必要であることを暗示し、従って、プレインキュベーション中にSAM(Km appで保持)を含めた。化合物Aは、より長いプレインキュベーション時間での効力の増大により、PRMT1メチル化事象の時間依存的阻害を示した(図5A)。時間依存的阻害が見られたことから、化合物効力のより良い提示を得るために、さらなるIC50決定には60分のSAM:PRMT1:化合物Aプレインキュベーションと40分の反応時間を含んだ。これらの条件では3.1±0.4nM(n=29)のIC50、すなわち、このアッセイの理論的強結合限界(0.25nM)の10倍を超える。種々のPRMT1濃度でIC50値を調べると、実際の強結合限界が恐らくは低活性画分のために0.25nMよりも有意に低くなることが明らかであった(図5B)。化合物Aの塩形態は、PRMT1に対して決定されたIC50値に有意な影響を及ぼさなかった(図5B)。
様々なSAM:PRMT1:化合物Aプレインキュベーション時間および20分の反応の後にIC50値を測定することにより化合物Aの時間依存的阻害を評価した。SAMと非競合的である阻害機構は、化合物Aの結合を支持するためにはSAM:PRMT1複合体の生成が必要であることを暗示し、従って、プレインキュベーション中にSAM(Km appで保持)を含めた。化合物Aは、より長いプレインキュベーション時間での効力の増大により、PRMT1メチル化事象の時間依存的阻害を示した(図5A)。時間依存的阻害が見られたことから、化合物効力のより良い提示を得るために、さらなるIC50決定には60分のSAM:PRMT1:化合物Aプレインキュベーションと40分の反応時間を含んだ。これらの条件では3.1±0.4nM(n=29)のIC50、すなわち、このアッセイの理論的強結合限界(0.25nM)の10倍を超える。種々のPRMT1濃度でIC50値を調べると、実際の強結合限界が恐らくは低活性画分のために0.25nMよりも有意に低くなることが明らかであった(図5B)。化合物Aの塩形態は、PRMT1に対して決定されたIC50値に有意な影響を及ぼさなかった(図5B)。
時間依存的阻害に関する2つの説明は、遅い結合可逆的阻害と不可逆的阻害である。これらの2つの機構を識別するために、親和性選択質量分析(ASMS)を用いて化合物AとPRMT1の結合を調べた。ASMSはまず、非結合リガンドから結合リガンドを分離し、次に、可逆的に結合したリガンドをMSにより検出する。PRMT1:SAMと化合物Aとの2時間のプレインキュベーションを用いて、図5Aに示されるプロフィールに基づいて時間依存的複合体(ESI*)が完全に形成されたことを確認し、ここでは、最大効力は20分のプレインキュベーション後に見られた。これらの条件下、化合物Aは、ASMSを用いて検出可能であった。このことは、ASMSが不可逆的に結合した化合物Aを検出できないであろうことから、この基本的機構が本来可逆的であることを示唆する。解離速度解析を含む最終的な可逆性試験はまだ行われておらず、この機構はさらに確認されるであろう。
結晶学
阻害剤結合様式を決定するために、PRMT1およびSAHに結合した化合物Aの共結晶構造を決定した(分解能2.48Å)(図6)。SAHは、PRMT1によるSAMからのメチル基の除去時に形成される生成物であり;従って、SAHおよびSAMは同様にPRMT1の同じポケットを占有するはずである。阻害剤は、SAHポケットに直接隣接する基質ペプチドによって通常占有されるクレフト内で結合し、そのジアミン側鎖は推定アルギニン基質部位を占有する。末端メチルアミンは、SAHのチオエーテルから3.6ÅにあるGlu162側鎖残基と水素結合を形成し、SAH結合ポケットはTyr57およびMet66によって化合物Aに架橋される。化合物Aは化合物Aのピラゾール窒素のプロトンとGlu65の酸性側鎖の間の水素結合の形成を介してPRMT1と結合し、ジエトキシ分岐シクロヘキシル部分は、Tyr57、Ile62、Tyr166およびTyr170によって形成される疎水性の溝内の溶媒露出面に沿って存在する。SAHと阻害剤結合の間の空間的分離、ならびにTyr57などの残基との相互作用は、酵素的研究で明らかになったSAM非競合的機構を裏づけ得る。化合物Aが基質ペプチドポケット内で結合し、ジアミン側鎖は基質アルギニン残基のアミンを模倣し得るという所見は、阻害剤モダリティがペプチドと競合し得ることを暗示する。生化学様式の阻害研究は、化合物Aがペプチドに対する混合型阻害剤であることを裏づける(図4B)。化合物Aの時間依存的挙動ならびにペプチドクレフト外の基質ペプチドの非活性部位結合の可能性は両方とも、ペプチドと競合しない阻害様式をもたらす可能性があり、構造研究および生化学研究によって示唆されたモダリティの違いを説明する。
阻害剤結合様式を決定するために、PRMT1およびSAHに結合した化合物Aの共結晶構造を決定した(分解能2.48Å)(図6)。SAHは、PRMT1によるSAMからのメチル基の除去時に形成される生成物であり;従って、SAHおよびSAMは同様にPRMT1の同じポケットを占有するはずである。阻害剤は、SAHポケットに直接隣接する基質ペプチドによって通常占有されるクレフト内で結合し、そのジアミン側鎖は推定アルギニン基質部位を占有する。末端メチルアミンは、SAHのチオエーテルから3.6ÅにあるGlu162側鎖残基と水素結合を形成し、SAH結合ポケットはTyr57およびMet66によって化合物Aに架橋される。化合物Aは化合物Aのピラゾール窒素のプロトンとGlu65の酸性側鎖の間の水素結合の形成を介してPRMT1と結合し、ジエトキシ分岐シクロヘキシル部分は、Tyr57、Ile62、Tyr166およびTyr170によって形成される疎水性の溝内の溶媒露出面に沿って存在する。SAHと阻害剤結合の間の空間的分離、ならびにTyr57などの残基との相互作用は、酵素的研究で明らかになったSAM非競合的機構を裏づけ得る。化合物Aが基質ペプチドポケット内で結合し、ジアミン側鎖は基質アルギニン残基のアミンを模倣し得るという所見は、阻害剤モダリティがペプチドと競合し得ることを暗示する。生化学様式の阻害研究は、化合物Aがペプチドに対する混合型阻害剤であることを裏づける(図4B)。化合物Aの時間依存的挙動ならびにペプチドクレフト外の基質ペプチドの非活性部位結合の可能性は両方とも、ペプチドと競合しない阻害様式をもたらす可能性があり、構造研究および生化学研究によって示唆されたモダリティの違いを説明する。
相同分子種
毒性学研究の解釈を助けるために、化合物Aの効力を、PRMT1のラットおよびイヌ相同分子種に対して評価した。ヒトPRMT1を用いた場合と同様に、化合物AはラットおよびイヌPRMT1に対して時間依存的阻害を明らかにし、IC50値はプレインキュベーションの延長に伴って低下した(図7A)。さらに、一定の範囲の酵素濃度(0.25~32nM)で化合物Aの効力の変化は見られず、測定されたIC50値はヒト、ラットまたはイヌのアッセイの強結合限界に近づくことはなかったことが示唆される(図7B)。IC50値は、ヒトPRMT1を評価するために使用したものと同じ条件を用いて決定し、化合物Aの効力は総ての種で2倍未満の変動であったことが明らかになった(図7C)。
毒性学研究の解釈を助けるために、化合物Aの効力を、PRMT1のラットおよびイヌ相同分子種に対して評価した。ヒトPRMT1を用いた場合と同様に、化合物AはラットおよびイヌPRMT1に対して時間依存的阻害を明らかにし、IC50値はプレインキュベーションの延長に伴って低下した(図7A)。さらに、一定の範囲の酵素濃度(0.25~32nM)で化合物Aの効力の変化は見られず、測定されたIC50値はヒト、ラットまたはイヌのアッセイの強結合限界に近づくことはなかったことが示唆される(図7B)。IC50値は、ヒトPRMT1を評価するために使用したものと同じ条件を用いて決定し、化合物Aの効力は総ての種で2倍未満の変動であったことが明らかになった(図7C)。
選択性
化合物Aの選択性を、PRMTファミリーメンバーのパネルで評価した。代表的I型ファミリーメンバー(PRMT3、PRMT4、PRMT6およびPRMT8)およびII型ファミリーメンバー(PRMT5/MEP50およびPRMT9)に対して、60分のSAM:酵素:化合物Aプレインキュベーション後にIC50値を決定した。化合物Aは、総てのI型PRMTの活性を様々な効力で阻害したが、TypeIIファミリーメンバーの阻害はできなかった(図8A)。I型PRMTのさらなる特徴は、増加する酵素:SAM:化合物Aプレインキュベーション時間の後に見られた効力の増大のために、化合物AはPRMT4、PRMT6およびPRMT8の時間依存的阻害剤であったことを明らかにしたが、PRMT3は時間依存的挙動を示さなかった(図8B)。
化合物Aの選択性を、PRMTファミリーメンバーのパネルで評価した。代表的I型ファミリーメンバー(PRMT3、PRMT4、PRMT6およびPRMT8)およびII型ファミリーメンバー(PRMT5/MEP50およびPRMT9)に対して、60分のSAM:酵素:化合物Aプレインキュベーション後にIC50値を決定した。化合物Aは、総てのI型PRMTの活性を様々な効力で阻害したが、TypeIIファミリーメンバーの阻害はできなかった(図8A)。I型PRMTのさらなる特徴は、増加する酵素:SAM:化合物Aプレインキュベーション時間の後に見られた効力の増大のために、化合物AはPRMT4、PRMT6およびPRMT8の時間依存的阻害剤であったことを明らかにしたが、PRMT3は時間依存的挙動を示さなかった(図8B)。
化合物Aの選択性をさらに特徴付けるために、21種のメチルトランスフェラーゼの阻害を化合物Aの単一濃度(10μM、Reaction Biology)で評価した。最高程度の阻害18%はPRDM9に対して見られた。全体的に見れば、化合物Aは、供試したメチルトランスフェラーゼの最小阻害を示し、それがI型PRMTの選択的阻害剤であることが示唆される(表1)。さらなる選択性アッセイは、安全性の節で記載される。
まとめると、化合物Aは、3~5nMの範囲のIC50値で、PRMT1、PRMT6およびPRMT8に対して同等の生化学的効力を示すI型PRMTファミリーメンバーの強力、可逆的、選択的阻害剤である。化合物Aとの複合体におけるPRMT1の結晶構造より、化合物Aはペプチドポケット内で結合することが明らかであり、結晶構造ならびに酵素的研究の両方がSAMの非競合的機構と一致する。
生物学
細胞機構の影響
PRMT1の阻害は、MMAおよびSDMAの並行増加を伴って、ヒストンH4のアルギニン3(H4R3me2a)を含む細胞PRMT1基質に対するADMAの減少をもたらすと推定される(Dhar, S. et al. Loss of the major Type I arginine methyltransferase PRMT1 causes substrate scavenging by other PRMTs. Sci Rep 3, 1311, doi:10.1038/srep01311 (2013))。アルギニンのメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、MMAの増加に関連する用量応答を、MMAを検出するための抗体を用いて細胞内ウエスタンアッセイで評価し、細胞機構的EC50を10.1±4.4nMと決定した(図9)。用量応答は、恐らくはI型PRMT間の活性の違いまたは特定の基質サブセットに対する効力の違いのために、二相を示した。二相曲線を記述する式を用いてデータの当てはめを行い、供試濃度の範囲で第2変曲点に関連する明白なプラトーが存在しなかったために、第1変曲点が報告された。このアッセイ形式で種々の塩形態を試験し、総てが同等のEC50値を示し、従って、総ての生物学的試験で互換的であると見なされる(図9)。以下に示すような選択腫瘍種において他のメチル化状態に対する時機、持続性、および影響を調べるためにさらなる研究を行った。MMAの誘導に対する化合物Aの効力は、化合物Aが、細胞内の1型PRMTの阻害に関連する生物学的機構を検討するために使用可能であることを示す。
細胞機構の影響
PRMT1の阻害は、MMAおよびSDMAの並行増加を伴って、ヒストンH4のアルギニン3(H4R3me2a)を含む細胞PRMT1基質に対するADMAの減少をもたらすと推定される(Dhar, S. et al. Loss of the major Type I arginine methyltransferase PRMT1 causes substrate scavenging by other PRMTs. Sci Rep 3, 1311, doi:10.1038/srep01311 (2013))。アルギニンのメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、MMAの増加に関連する用量応答を、MMAを検出するための抗体を用いて細胞内ウエスタンアッセイで評価し、細胞機構的EC50を10.1±4.4nMと決定した(図9)。用量応答は、恐らくはI型PRMT間の活性の違いまたは特定の基質サブセットに対する効力の違いのために、二相を示した。二相曲線を記述する式を用いてデータの当てはめを行い、供試濃度の範囲で第2変曲点に関連する明白なプラトーが存在しなかったために、第1変曲点が報告された。このアッセイ形式で種々の塩形態を試験し、総てが同等のEC50値を示し、従って、総ての生物学的試験で互換的であると見なされる(図9)。以下に示すような選択腫瘍種において他のメチル化状態に対する時機、持続性、および影響を調べるためにさらなる研究を行った。MMAの誘導に対する化合物Aの効力は、化合物Aが、細胞内の1型PRMTの阻害に関連する生物学的機構を検討するために使用可能であることを示す。
癌におけるI型PRMTの発現
癌ゲノムアトラス(TCGA)を介して100を超える癌から収集された複数の腫瘍種およびcBioPortalに提示されているその他の原発腫瘍データベースからの遺伝子発現データの解析は、PRMT1が癌で高度に発現され、他の固形腫瘍および血液悪性腫瘍に比べてリンパ腫(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、DLBCL)で最高レベルであることを示す(図10)。一般的なハウスキーピング遺伝子であるACTBおよび皮膚で選択的に発現される遺伝子であるTYRの発現もまた、それぞれ高い遍在発現または組織限定発現に関連する範囲を特徴付けるために調べた。他の癌の中でもリンパ腫での高い発現から、化合物A阻害の標的が前臨床試験で評価された細胞株に相当する原発腫瘍に存在するというさらなる信頼が得られる。PRMT3、4、および6も一定範囲の腫瘍種で発現されるが、PRMT8発現は、その組織特異的発現を考慮して予想されるように、より限定されると見られる(Lee, J., Sayegh, J., Daniel, J., Clarke, S. & Bedford, M. T. PRMT8, a new membrane-bound tissue-specific member of the protein arginine methyltransferase family. J Biol Chem 280, 32890-32896, doi:10.1074/jbc.M506944200 (2005))。
癌ゲノムアトラス(TCGA)を介して100を超える癌から収集された複数の腫瘍種およびcBioPortalに提示されているその他の原発腫瘍データベースからの遺伝子発現データの解析は、PRMT1が癌で高度に発現され、他の固形腫瘍および血液悪性腫瘍に比べてリンパ腫(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、DLBCL)で最高レベルであることを示す(図10)。一般的なハウスキーピング遺伝子であるACTBおよび皮膚で選択的に発現される遺伝子であるTYRの発現もまた、それぞれ高い遍在発現または組織限定発現に関連する範囲を特徴付けるために調べた。他の癌の中でもリンパ腫での高い発現から、化合物A阻害の標的が前臨床試験で評価された細胞株に相当する原発腫瘍に存在するというさらなる信頼が得られる。PRMT3、4、および6も一定範囲の腫瘍種で発現されるが、PRMT8発現は、その組織特異的発現を考慮して予想されるように、より限定されると見られる(Lee, J., Sayegh, J., Daniel, J., Clarke, S. & Bedford, M. T. PRMT8, a new membrane-bound tissue-specific member of the protein arginine methyltransferase family. J Biol Chem 280, 32890-32896, doi:10.1074/jbc.M506944200 (2005))。
細胞表現型効果
化合物Aを、細胞数の代わりにATPを定量するCell Titer Glo(Promega)を用いた6日増殖-細胞死アッセイで、培養腫瘍細胞株増殖を阻害するその能力に関して分析した。全6日アッセイにわたって増殖を許容した条件を特定するために、総ての細胞株の増殖を広範な播種密度で経時的に評価した。細胞を最適な播種密度で播種し、一晩のインキュベーション後に、20点2倍漸増の化合物を加え、プレートを6日間インキュベートした。反復プレートの細胞を化合物の添加時に採取して開始細胞数(T0)を定量した。6日の処理後に得られた値をT0値の関数として表し、化合物濃度に対してプロットした。T0値を100%に対して正規化し、化合物添加時の細胞数を表す。データを4パラメーター式に当てはめて濃度反応曲線を作成し、増殖IC50(gIC50)を求めた。gIC50は「増殖ウインドウ」の中点、すなわち、化合物添加時の細胞数(T0)と6日後の細胞数(DMSO対照)との差である。増殖-細胞死アッセイは正味の集団変化を定量するために使用でき、明らかに、細胞死(細胞傷害性)を化合物添加時の数(T0)に比べて少ない細胞として定義する。負のYmin-T0値は細胞死を示し、gIC100値は、100%の増殖阻害に必要とされる化合物の濃度を表す。化合物Aの増殖阻害効果を、固形および血液悪性腫瘍に相当する196のヒト癌細胞株でこのアッセイを用いて評価した(図11)。
化合物Aを、細胞数の代わりにATPを定量するCell Titer Glo(Promega)を用いた6日増殖-細胞死アッセイで、培養腫瘍細胞株増殖を阻害するその能力に関して分析した。全6日アッセイにわたって増殖を許容した条件を特定するために、総ての細胞株の増殖を広範な播種密度で経時的に評価した。細胞を最適な播種密度で播種し、一晩のインキュベーション後に、20点2倍漸増の化合物を加え、プレートを6日間インキュベートした。反復プレートの細胞を化合物の添加時に採取して開始細胞数(T0)を定量した。6日の処理後に得られた値をT0値の関数として表し、化合物濃度に対してプロットした。T0値を100%に対して正規化し、化合物添加時の細胞数を表す。データを4パラメーター式に当てはめて濃度反応曲線を作成し、増殖IC50(gIC50)を求めた。gIC50は「増殖ウインドウ」の中点、すなわち、化合物添加時の細胞数(T0)と6日後の細胞数(DMSO対照)との差である。増殖-細胞死アッセイは正味の集団変化を定量するために使用でき、明らかに、細胞死(細胞傷害性)を化合物添加時の数(T0)に比べて少ない細胞として定義する。負のYmin-T0値は細胞死を示し、gIC100値は、100%の増殖阻害に必要とされる化合物の濃度を表す。化合物Aの増殖阻害効果を、固形および血液悪性腫瘍に相当する196のヒト癌細胞株でこのアッセイを用いて評価した(図11)。
化合物Aは、ほとんどの細胞株で完全に近いまたは完全な増殖阻害を誘導し、一部が負のYmin-T0値で示されるような細胞傷害性応答を示した(図11B)。この効果は、AMLおよびリンパ腫癌細胞株で最も顕著であり、それぞれ細胞株の50および54%が細胞傷害性応答を示した。ラット14日MTD(150mg/kg、Cave=2.1μM)から計算した総AUCまたは暴露(Cave)を、感受性の評価のための化合物Aの臨床関連濃度の推定値として用いた。リンパ腫細胞株は2.1μM未満のgIC100値で細胞傷害性を示したが、評価したあらゆる腫瘍種にわたる多くの細胞株はgIC50値≦2.1μMを示し、患者において抗腫瘍活性に関連する濃度が達成可能であることが示唆される。イヌ21日MTDはやや高く(25mg/kg;総AUCまたはCave=3.2μM)、従って、ラットからのより低い濃度を、細胞株感受性を評価するためのより保存的な標的とする。リンパ腫細胞株はI型PRMT阻害に感受性が高く、gIC50中央値は0.57μMであり、54%に細胞傷害性が見られた。固形腫瘍種のうち、黒色腫および腎臓癌細胞株(主として明細胞腎臓癌腫を表す)で化合物Aの強力な抗増殖活性が見られたが、このアッセイ形式では、応答は圧倒的に細胞増殖抑制であった(図11、表2)。
化合物Aの抗増殖効果の評価は、PRMT1の阻害が一定範囲の固形および血液悪性腫瘍を表す細胞株にわたって強力な抗腫瘍活性をもたらすことを示す。これらのデータを考え合わせると、固形および血液悪性腫瘍における臨床開発が正当であることが示唆される。優先される適応としては、以下が含まれる。
・リンパ腫:細胞株の54%で細胞傷害性
・AML:細胞株の50%で細胞傷害性
・腎細胞癌:細胞株の60%でgIC50≦2.1μM
・黒色腫:細胞株の71%でgIC50≦2.1μM
・TNBCを含む乳癌:細胞株の41%でgIC50≦2.1μM
・リンパ腫:細胞株の54%で細胞傷害性
・AML:細胞株の50%で細胞傷害性
・腎細胞癌:細胞株の60%でgIC50≦2.1μM
・黒色腫:細胞株の71%でgIC50≦2.1μM
・TNBCを含む乳癌:細胞株の41%でgIC50≦2.1μM
リンパ腫の生物学
細胞機構的効果
リンパ腫におけるアルギニンのメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、ヒトDLBCL細胞株(Toledo)を0.4μMの化合物Aまたはビヒクルで最大120時間処理し、その後、タンパク質溶解液を、種々のアルギニンメチル化状態に対する抗体を用いてウエスタン分析により評価した。予想されるように、化合物暴露時にADMAのメチル化は低下したが、MMAは増加した(図12)。また、SDMAレベルの増加も見られ、MMAの増加がSDMA形成の主要な触媒であるPRMT5の潜在的基質のプールに蓄積をもたらしたことが示唆された。多くの基質が様々な動態で検出されたことおよびDMSO処理サンプル間でADMAレベルに変動があることを考えれば、全レーンおよび顕著な45kDaバンドの両方がADMAを評価するための特徴であった。MMAの増加は24時間で明らかになり、48時間でほぼ最大となったが、45kDaのADMAバンドの低下は、最大効果を達成するために72~96時間を要した。SDMAの増加は化合物暴露の48時間後に明らかとなったが、120時間増加し続け、I型PRMTによるMMAのADMAへの変換からII型PRMTによるSDMAへの潜在的スイッチと一致する(図12)。
細胞機構的効果
リンパ腫におけるアルギニンのメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、ヒトDLBCL細胞株(Toledo)を0.4μMの化合物Aまたはビヒクルで最大120時間処理し、その後、タンパク質溶解液を、種々のアルギニンメチル化状態に対する抗体を用いてウエスタン分析により評価した。予想されるように、化合物暴露時にADMAのメチル化は低下したが、MMAは増加した(図12)。また、SDMAレベルの増加も見られ、MMAの増加がSDMA形成の主要な触媒であるPRMT5の潜在的基質のプールに蓄積をもたらしたことが示唆された。多くの基質が様々な動態で検出されたことおよびDMSO処理サンプル間でADMAレベルに変動があることを考えれば、全レーンおよび顕著な45kDaバンドの両方がADMAを評価するための特徴であった。MMAの増加は24時間で明らかになり、48時間でほぼ最大となったが、45kDaのADMAバンドの低下は、最大効果を達成するために72~96時間を要した。SDMAの増加は化合物暴露の48時間後に明らかとなったが、120時間増加し続け、I型PRMTによるMMAのADMAへの変換からII型PRMTによるSDMAへの潜在的スイッチと一致する(図12)。
アルギニンのメチル化(MMA、ADMA、SDMA)に対する化合物Aの効果に関連する用量応答を、リンパ腫細胞株のパネルで決定した(図13)。ADMA低下を全レーンで、および評価した総ての細胞株で検出不能なレベルにまで低下した単一の45kDaバンドで評価した。全体的に見れば、最大効果の50%を達成するために必要とされる濃度は細胞株間で同等であり、6日増殖細胞死アッセイでのgIC50には相当せず、この感受性の欠如は不十分な標的結合によっては説明されないことが示唆された。
化合物Aに応答したアルギニンのメチル化における大域変化の持続期間を決定するために、化合物のウォッシュアウト後に化合物Aで処理した細胞でADMA、SDMA、およびMMAレベルを評価した(図14)。Toledo細胞を0.4μMの化合物Aとともに72時間培養して、アルギニンメチル化マークに対するロバストな効果を確立した。次に、細胞を洗浄し、化合物A不含培地で培養し、サンプルを120時間で毎日採取し、アルギニンのメチル化レベルをウエスタン分析によって調べた。MMAレベルは急速に低下し、化合物Aのウォッシュアウト後24時間でベースラインに戻ったが、ADMAおよびSDMAはそれぞれ24時間および96時間でベースラインに戻った。特に、45kDa ADMAバンドの回復は、ADMAウエスタンブロットで、他のほとんどの種よりも遅れて見られ、化合物Aによるアルギニンのメチル化変化の持続期間は基質によって変動し得ることが示唆された。SDMAは、6時間のウォッシュアウトの後であっても増加し続けると思われた。このことは、ウォッシュアウト後になおベースラインに戻っていなかったMMAの持続的増加と相まって、明確なプラトー無く120時間にわたって見られた継続的な増加と一致する(図12)。各修飾の持続期間は一般に、化合物Aによってもたらされたアルギニンのメチル化変化の動態を反映し、MMAが最も急速であった。
細胞表現型効果
化合物Aによる増殖阻害に関連する経時的推移を評価するために、リンパ腫細胞株のサブセットで延長期間増殖-細胞死アッセイを行った。従前に記載した6日増殖アッセイと同様に、アッセイの期間中に増殖を確保するために播種密度を最適化し、3~10日目から始めて選択された時点でCTGにより細胞数を評価した。ToledoおよびDaudiリンパ腫細胞株では、増殖阻害は早ければ6日で見られ、8日で最大となった(図15)。
化合物Aによる増殖阻害に関連する経時的推移を評価するために、リンパ腫細胞株のサブセットで延長期間増殖-細胞死アッセイを行った。従前に記載した6日増殖アッセイと同様に、アッセイの期間中に増殖を確保するために播種密度を最適化し、3~10日目から始めて選択された時点でCTGにより細胞数を評価した。ToledoおよびDaudiリンパ腫細胞株では、増殖阻害は早ければ6日で見られ、8日で最大となった(図15)。
化合物Aへの延長暴露の効果を測定し、6日のアッセイで細胞増殖抑制応答を示した細胞株がその後の時点で細胞傷害性を受け得るかどうかを決定するために、細胞株のより大きなセットを6日目および10日目に評価した。化合物Aに対する暴露の時間延長は、評価したリンパ腫細胞株で効力(gIC50)または細胞傷害性(Ymin-T0)に対して最小の効果しかなく(図16)、6日増殖評価は感受性の評価に利用できることを示す。
増殖阻害が6日目に見られ、暴露の延長が効力または阻害率%に最小の影響しか持たなかったことを考えて、ホジキンおよび非ホジキンサブタイプを表すリンパ腫細胞株の広域パネルを6日増殖-細胞死アッセイ形式で評価した(図17)。この形式で総てのサブタイプに同等に感受性が見られ、多くの細胞株が、分類とは非依存的に細胞傷害性を受け(負のYmin-T0により示される)、化合物Aは評価したリンパ腫の総てのサブタイプで抗腫瘍効果を有することが示唆された。
この増殖アッセイ結果は、PRMT1の阻害はリンパ腫細胞株のサブセットで明らかな細胞傷害性を誘導することを示唆する。この効果をさらに解明するために、化合物Aで処理したリンパ腫細胞株の細胞周期分布を、ヨウ化プロピジウム染色とその後のフローサイトメトリーを用いて評価した。6日増殖アッセイで一定範囲のYmin-T0およびgIC50値を示した細胞株を、アッセイの期間に対数増殖を可能とするように低密度で播種し、様々な濃度の化合物Aで処理した。増殖-細胞死アッセイ結果と一致して、Toledo細胞で、濃度≧1000nMの化合物Aでの処理3日後に始まる時間および用量依存的様式で、細胞死の指標であるG1未満(<G1)での細胞蓄積が見られた(図18)。濃度≧100nMでは、7日目までに、G1未満集団の増加が見られた。6日増殖アッセイで明らかな細胞増殖阻害を受けたU2932およびOCI-Ly1細胞株では、この効果は10μMの化合物Aで顕著であるだけであった。このアッセイ形式では、他の細胞周期での顕著な効果は見られなかった。
細胞周期のFACS分析を確認するために、カスパーゼ切断の評価を、10日の経時的推移中のアポトーシスの付加的測定として行った。アッセイ期間中に一貫した増殖を確保するために播種密度を最適化し、発光性カスパーゼ-Glo 3/7アッセイ(Promega)を用いてカスパーゼの活性化を評価した。カスパーゼ-Glo 3/7シグナルを細胞数(CTGにより評価)に対して正規化し、対照(DMSO処理)細胞に対する誘導倍率として示した。カスパーゼ3/7活性を、化合物Aへの細胞傷害性応答(Toledo)および細胞増殖抑制応答(Daudi)を示すDLBCL細胞株において10日の経時的推移中、モニタリングした(図19)。増殖-細胞死アッセイで見られたプロフィールと一致して、Toledo細胞株は、総ての時点で細胞数の減少を伴うロバストなカスパーゼの活性化を示したが、Daudi細胞株でのカスパーゼ活性の誘導はあまり顕著でなく、最高濃度の化合物Aに限定されていた。
これらのデータは、細胞周期プロフィールと考え合わせると、化合物AはToledo DLBCL細胞株においてカスパーゼにより媒介されるアポトーシスを誘導することを示し、他のリンパ腫細胞株で見られた細胞傷害性は化合物Aによるアポトーシス経路の活性化を反映し得ることが示唆される。
マウス異種移植片における抗腫瘍効果
腫瘍増殖に対する化合物Aの効果をToledo(ヒトDLBCL)異種移植モデルで評価した。皮下Toledo腫瘍を担持する雌SCIDマウスの体重を測定し、腫瘍をカリパスで測定し、マウスを腫瘍サイズに従って10個体ずつの処置群に乱塊法で割り付けた。マウスにビヒクルまたは化合物A(150mg/kg~600mg/kg)のいずれかを28日間毎日経口投与した。試験中、週に2回、マウスの体重を測定し、腫瘍測定を行った。総ての用量で有意な腫瘍増殖阻害(TGI)が見られ、≧300mg/kgの用量で退縮が見られた(図20、表5)。いずれの用量群でも有意な体重低下は無かった。
腫瘍増殖に対する化合物Aの効果をToledo(ヒトDLBCL)異種移植モデルで評価した。皮下Toledo腫瘍を担持する雌SCIDマウスの体重を測定し、腫瘍をカリパスで測定し、マウスを腫瘍サイズに従って10個体ずつの処置群に乱塊法で割り付けた。マウスにビヒクルまたは化合物A(150mg/kg~600mg/kg)のいずれかを28日間毎日経口投与した。試験中、週に2回、マウスの体重を測定し、腫瘍測定を行った。総ての用量で有意な腫瘍増殖阻害(TGI)が見られ、≧300mg/kgの用量で退縮が見られた(図20、表5)。いずれの用量群でも有意な体重低下は無かった。
評価した総ての用量で完全なTGIが見られたことを考えて、より低用量の化合物Aの抗腫瘍効果を試験するため、ならびに毎日(QD)に対して1日2回(BID)の投与を比較するために第2の試験を行った。この第2の試験では、マウスにビヒクルまたは化合物A(37.5mg/kg~150mg/kg)のいずれかを24日間QDまたは75mg/kgのBIDで経口投与した。この試験で、75mg/kgのBID投与は、150mg/kgと同じTGI(それぞれ95%および96%)をもたらし、一方、≦75mg/kgのQDは部分的TGI(≦79%)をもたらした(図20、表5)。いずれの用量群でも有意な体重低下は無かった。これらのデータは、同じ総一日用量でのBIDまたはQD投与はいずれも同等の有効性をもたらすはずであることを示唆する。
さらなる腫瘍種
AML
リンパ腫細胞株に加え、化合物Aは、6日増殖アッセイで検討したAML細胞株のサブセットに強力な細胞傷害活性を示した(表3)。10中8の細胞株が<2μMのgIC50値を有し、化合物Aは5つの細胞株で細胞傷害性を誘導した。PRMT1は、M2 AMLサブタイプに特徴的なAML-ETO融合と相互作用するが(Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012))、この融合タンパク質を保有する細胞株(Kasumi-1およびSKNO-1)は、gIC50により測定されるような、または細胞傷害性を受けた、化合物Aに対して感受性を示す唯一の細胞株ではなく(表3、図21)、従って、この発癌性融合タンパク質の存在は、化合物Aに対するAML細胞株の感受性を排他的に予測するものではない。
AML
リンパ腫細胞株に加え、化合物Aは、6日増殖アッセイで検討したAML細胞株のサブセットに強力な細胞傷害活性を示した(表3)。10中8の細胞株が<2μMのgIC50値を有し、化合物Aは5つの細胞株で細胞傷害性を誘導した。PRMT1は、M2 AMLサブタイプに特徴的なAML-ETO融合と相互作用するが(Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012))、この融合タンパク質を保有する細胞株(Kasumi-1およびSKNO-1)は、gIC50により測定されるような、または細胞傷害性を受けた、化合物Aに対して感受性を示す唯一の細胞株ではなく(表3、図21)、従って、この発癌性融合タンパク質の存在は、化合物Aに対するAML細胞株の感受性を排他的に予測するものではない。
リンパ腫での研究と同様に、化合物Aへの暴露延長の効果を測定するため、および6日アッセイで細胞増殖抑制応答を示したAML細胞株がその後の時点で細胞傷害性を受け得るかどうかを決定するために、細胞株のセットを6日目および10日目に評価した。リンパ腫の結果と一致して、化合物Aへの暴露時間の延長は、評価したAML細胞株で効力(gIC50)または細胞傷害性(Ymin-T0)に最小の影響しか持たなかった(図21)。
腎細胞癌
腎細胞癌細胞株は、他の固形腫瘍種と比較して最低のgIC50中央値を有した。供試した細胞株に化合物Aでの処理時に細胞傷害性応答を示したものは無かったが、総てが完全な増殖阻害を示し、10のうち6の細胞株がgIC50値≦2μMを有した(表4)。プロファイルした10のうち7の細胞株が腎臓癌の主要な臨床サブタイプである淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)を表す。
腎細胞癌細胞株は、他の固形腫瘍種と比較して最低のgIC50中央値を有した。供試した細胞株に化合物Aでの処理時に細胞傷害性応答を示したものは無かったが、総てが完全な増殖阻害を示し、10のうち6の細胞株がgIC50値≦2μMを有した(表4)。プロファイルした10のうち7の細胞株が腎臓癌の主要な臨床サブタイプである淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)を表す。
化合物Aによる腎臓癌細胞株における増殖阻害の経時的推移を評価するために、4種のccRCC細胞株のパネルで、3、4、5、および6日目にCTGによって細胞増殖を評価した(図22)。活性の最大変化は3~4日目に見られ、総ての細胞株がgIC50値の低下と増殖阻害の増加を示した。化合物Aの効力(gIC50により評価)は4つのうち3つの細胞株で4日目までに最大となり、6日のアッセイ期間中、さらなる変化は無かった。加えて、増殖阻害パーセントは評価した総ての細胞株で100%に達した。よって、ccRCC細胞株における最大増殖阻害は、細胞株スクリーニング法で用いた6日増殖ウインドウ内に明らかに認められた。
カスパーゼの活性化を増殖の経時的推移中に評価したところ、Ymin-T0値により示されるような明白な細胞傷害性の欠如と一致し、カスパーゼ切断は最高濃度(30μM)でのみ見られ、このことより、アポトーシスはccRCC細胞株において化合物Aにより誘導された全体的な増殖阻害効果に最小の寄与しか持たない可能性があることを示す。
腫瘍増殖に対する化合物Aの効果を、ヒト腎細胞癌異種移植片(ACHN)を担持するマウスで評価した。皮下ACHN細胞株腫瘍を担持する雌SCIDマウスの体重を測定し、腫瘍をカリパスで測定し、腫瘍サイズに従って10個体ずつの処置群に乱塊法で割り付けた。マウスにビヒクルまたは化合物A(150mg/kg~600mg/kg)のいずれかを最大59日間毎日経口投与した。試験中、週に2回、マウスの体重を測定し、腫瘍測定を行った。総ての用量で有意な腫瘍増殖阻害が見られ、≧300mg/kgの用量で退縮が見られた。毎日600mg/kgで処置した動物に有意な体重低下が見られ、従って、その投与群は31日目を終了とした(図23、表5)。
これらのデータを考え合わせると、ヒト固形腫瘍および血液腫瘍の皮下異種移植において、同等の用量で100%のTGIが達成され得ることが示唆される。
乳癌
乳癌細胞株は化合物Aに対して一定範囲の感受性を示し、多くの場合、6日増殖アッセイで部分的増殖阻害を示した(図24)。トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を表す細胞株は、非TNBC細胞株と比較してやや低いgIC50中央値を有した(TNBCおよび非TNBCに関してそれぞれ3.6μMおよび6.8μM)。化合物Aによる増殖に対する効果は細胞増殖抑制であり、乳癌細胞株の大部分で完全な増殖阻害をもたらさなかったので、化合物Aに対する感受性が暴露の延長に伴って増加するかどうかを決定するために延長期間増殖-細胞死アッセイを行った。供試した7/17細胞株で、≧10%までの最大阻害パーセントの増加およびgIC50の2分の1以下への低下が見られた(図25)。暴露延長アッセイでは、11/17細胞株がgIC50≦2μM(65%)を有したが、7日アッセイ形式では、7/17(41%)がこの判定基準を満たした。
乳癌細胞株は化合物Aに対して一定範囲の感受性を示し、多くの場合、6日増殖アッセイで部分的増殖阻害を示した(図24)。トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を表す細胞株は、非TNBC細胞株と比較してやや低いgIC50中央値を有した(TNBCおよび非TNBCに関してそれぞれ3.6μMおよび6.8μM)。化合物Aによる増殖に対する効果は細胞増殖抑制であり、乳癌細胞株の大部分で完全な増殖阻害をもたらさなかったので、化合物Aに対する感受性が暴露の延長に伴って増加するかどうかを決定するために延長期間増殖-細胞死アッセイを行った。供試した7/17細胞株で、≧10%までの最大阻害パーセントの増加およびgIC50の2分の1以下への低下が見られた(図25)。暴露延長アッセイでは、11/17細胞株がgIC50≦2μM(65%)を有したが、7日アッセイ形式では、7/17(41%)がこの判定基準を満たした。
黒色腫
固形腫瘍種間で、化合物Aは、黒色腫細胞株に最も強力な抗増殖効果を有した(図11)。評価した7のうち6細胞株が2μM未満のgIC50値を有した(表6)。総ての黒色腫細胞株で、gIC50値とは無関係に、化合物Aの効果は細胞増殖抑制性であった。
固形腫瘍種間で、化合物Aは、黒色腫細胞株に最も強力な抗増殖効果を有した(図11)。評価した7のうち6細胞株が2μM未満のgIC50値を有した(表6)。総ての黒色腫細胞株で、gIC50値とは無関係に、化合物Aの効果は細胞増殖抑制性であった。
実施例2
背景
PRMT5は対称性タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼである
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)は、グリシン残基およびアルギニン残基が豊富な領域(GARモチーフ)を含むタンパク質中のアルギニンをメチル化する酵素のサブセットである。PRMTは酵素反応の生成物に基づいて4つのサブタイプ(I~IV型)に類別される(図26、Fisk JC, et al. A type III protein arginine methyltransferase from the protozoan parasite Trypanosoma brucei. J Biol Chem. 2009 Apr 24;284(17):11590-600)。I~III型酵素は、ω-N-モノメチル-アルギニン(MMA)を生成する。最大のサブタイプであるI型(PRMT1、3、4、6および8)は、MMAを非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)へ進めるが、II型は、対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を生成する。PRMT9/FBXO11もまたSDMAを生成し得るが、PRMT5が対称性ジメチル化を担う主要な酵素である。PRMT5は、細胞質および核で数種の複合体として機能し、基質の認識および選択性にはPRMT5の結合相手が必要とされる。メチロソームタンパク質50(MEP50)は、ヒストンおよびその他の基質に対するPRMT5の結合および活性に必要とされるPRMT5の既知の補因子である(Ho MC, et al. Structure of the arginine methyltransferase PRMT5-MEP50 reveals a mechanism for substrate specificity. PLoS One. 2013;8(2))。
背景
PRMT5は対称性タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼである
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)は、グリシン残基およびアルギニン残基が豊富な領域(GARモチーフ)を含むタンパク質中のアルギニンをメチル化する酵素のサブセットである。PRMTは酵素反応の生成物に基づいて4つのサブタイプ(I~IV型)に類別される(図26、Fisk JC, et al. A type III protein arginine methyltransferase from the protozoan parasite Trypanosoma brucei. J Biol Chem. 2009 Apr 24;284(17):11590-600)。I~III型酵素は、ω-N-モノメチル-アルギニン(MMA)を生成する。最大のサブタイプであるI型(PRMT1、3、4、6および8)は、MMAを非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)へ進めるが、II型は、対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を生成する。PRMT9/FBXO11もまたSDMAを生成し得るが、PRMT5が対称性ジメチル化を担う主要な酵素である。PRMT5は、細胞質および核で数種の複合体として機能し、基質の認識および選択性にはPRMT5の結合相手が必要とされる。メチロソームタンパク質50(MEP50)は、ヒストンおよびその他の基質に対するPRMT5の結合および活性に必要とされるPRMT5の既知の補因子である(Ho MC, et al. Structure of the arginine methyltransferase PRMT5-MEP50 reveals a mechanism for substrate specificity. PLoS One. 2013;8(2))。
PRMT5基質
PRMT5は、スプライシング因子、ヒストン、転写因子、キナーゼおよびその他を含む種々の細胞タンパク質のアルギニンをメチル化する(図27)(Karkhanis V, et al. Trends Biochem Sci. 2011 Dec;36(12):633-41)。スプライセオソームの複数の成分のメチル化は、スプライセオソームの組み立てに重要な事象であり、ノックダウンまたは遺伝子ノックアウトによるPRMT5活性の減弱は、細胞スプライシングの混乱をもたらす(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。PRMT5はまた、ヒストンのアルギニン残基(H3R8、H2AR3およびH4R3)もメチル化し、これらのヒストンマークは、RBおよびST7などの腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングに関連する(Wang L, et al. Protein arginine methyltransferase 5 suppresses the transcription of the RB family of tumor suppressors in leukemia and lymphoma cells. Mol Cell Biol. 2008 Oct;28(20):6262-77; Pal S, et al. Low levels of miR-92b/96 induce PRMT5 translation and H3R8/H4R3 methylation in mantle cell lymphoma. EMBO J. 2007 Aug 8;26(15):3558-69)。加えて、H2AR3の対称性のジメチル化は、胚性幹細胞における分化遺伝子のサイレンシングに関連付けられている(Tee WW, et al. Prmt5 is essential for early mouse development and acts in the cyto
plasm to maintain ES cell pluripotency. Genes Dev. 2010 Dec 15;24(24):2772-7)。PRMT5はまた、EGFRおよびPI3Kのメチル化を介して細胞シグナル伝達に役割を果たす(Hsu JM, et al. Crosstalk between Arg 1175 methylation and Tyr 1173 phosphorylation negatively modulates EGFR-mediated ERK activation. Nat Cell Biol. 2011 Feb;13(2):174-81; Wei TY, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee YC, Chou HY, Chen JM, Wu YC, Chiu SC, Hsu CP, Liu KL, Yu CT. Protein arginine methyltransferase 5 is a potential oncoprotein that upregulates G1 cyclins/cyclin-dependent kinases and the phosphoinositide 3-kinase/AKT signaling cascade. Cancer Sci. 2012 Sep;103(9):1640-50)。癌関連経路に関与するタンパク質のメチル化におけるPRMT5の役割は以下に説明する。
PRMT5は、スプライシング因子、ヒストン、転写因子、キナーゼおよびその他を含む種々の細胞タンパク質のアルギニンをメチル化する(図27)(Karkhanis V, et al. Trends Biochem Sci. 2011 Dec;36(12):633-41)。スプライセオソームの複数の成分のメチル化は、スプライセオソームの組み立てに重要な事象であり、ノックダウンまたは遺伝子ノックアウトによるPRMT5活性の減弱は、細胞スプライシングの混乱をもたらす(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。PRMT5はまた、ヒストンのアルギニン残基(H3R8、H2AR3およびH4R3)もメチル化し、これらのヒストンマークは、RBおよびST7などの腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングに関連する(Wang L, et al. Protein arginine methyltransferase 5 suppresses the transcription of the RB family of tumor suppressors in leukemia and lymphoma cells. Mol Cell Biol. 2008 Oct;28(20):6262-77; Pal S, et al. Low levels of miR-92b/96 induce PRMT5 translation and H3R8/H4R3 methylation in mantle cell lymphoma. EMBO J. 2007 Aug 8;26(15):3558-69)。加えて、H2AR3の対称性のジメチル化は、胚性幹細胞における分化遺伝子のサイレンシングに関連付けられている(Tee WW, et al. Prmt5 is essential for early mouse development and acts in the cyto
plasm to maintain ES cell pluripotency. Genes Dev. 2010 Dec 15;24(24):2772-7)。PRMT5はまた、EGFRおよびPI3Kのメチル化を介して細胞シグナル伝達に役割を果たす(Hsu JM, et al. Crosstalk between Arg 1175 methylation and Tyr 1173 phosphorylation negatively modulates EGFR-mediated ERK activation. Nat Cell Biol. 2011 Feb;13(2):174-81; Wei TY, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee YC, Chou HY, Chen JM, Wu YC, Chiu SC, Hsu CP, Liu KL, Yu CT. Protein arginine methyltransferase 5 is a potential oncoprotein that upregulates G1 cyclins/cyclin-dependent kinases and the phosphoinositide 3-kinase/AKT signaling cascade. Cancer Sci. 2012 Sep;103(9):1640-50)。癌関連経路に関与するタンパク質のメチル化におけるPRMT5の役割は以下に説明する。
PRMT5ノックアウトモデル
PRMT5の完全な欠損は、胚致死性である。PRMT5は胚発生に重要な役割を果たしており、これはPRMT5ヌルマウスは胎生3.5~6.5日目の間に死に至るという事実によって証明される(Tee WW, et al. Prmt5 is essential for early mouse development and acts in the cytoplasm to maintain ES cell pluripotency. Genes Dev. 2010 Dec 15;24(24):2772-7)。初期の研究により、HSC(造血幹細胞)およびNPC(神経系前駆細胞)の発生に重要な役割を果たすことが示唆されている。ヒト臍帯血CD34+細胞におけるPRMT5のノックダウンは、赤血球分化の増加をもたらす(Liu F, et al. JAK2V617F-mediatedphosphorylation of PRMT5 downregulates its methyltransferase activity and promotes myeloproliferation. Cancer Cell. 2011 Feb 15;19(2):283-94)。NPCでは、PRMT5は、神経系の分化、細胞の増殖および生存を調節する(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。
PRMT5の完全な欠損は、胚致死性である。PRMT5は胚発生に重要な役割を果たしており、これはPRMT5ヌルマウスは胎生3.5~6.5日目の間に死に至るという事実によって証明される(Tee WW, et al. Prmt5 is essential for early mouse development and acts in the cytoplasm to maintain ES cell pluripotency. Genes Dev. 2010 Dec 15;24(24):2772-7)。初期の研究により、HSC(造血幹細胞)およびNPC(神経系前駆細胞)の発生に重要な役割を果たすことが示唆されている。ヒト臍帯血CD34+細胞におけるPRMT5のノックダウンは、赤血球分化の増加をもたらす(Liu F, et al. JAK2V617F-mediatedphosphorylation of PRMT5 downregulates its methyltransferase activity and promotes myeloproliferation. Cancer Cell. 2011 Feb 15;19(2):283-94)。NPCでは、PRMT5は、神経系の分化、細胞の増殖および生存を調節する(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。
癌におけるPRMT5
PRMT5は腫瘍形成に関与していることを示唆する証拠が増えている。PRMT5タンパク質は、リンパ腫、神経膠腫、乳癌および肺癌を含むいくつかの癌種で過剰発現され、PRMT5の過剰発現だけで正常な線維芽細胞を悪性移行させるのに十分である(Pal S, et al. Low levels of miR-92b/96 induce PRMT5 translation and H3R8/H4R3 methylation in mantle cell lymphoma. EMBO J. 2007 Aug 8;26(15):3558-69.; Ibrahim R, et al. Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition. Hum Pathol. 2014 Jul;45(7):1397-405; Powers MA, et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87; Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5のノックダウンは多くの場合、癌細胞株において細胞の増殖および生存の低減をもたらす。乳癌では、高いPDCD4(プログラム細胞死4)レベルを伴った高いPRMT5発現が全体的な生存の低さを予測する(Powers MA, et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87)。PRMT5は、PDCD4をメチル化して腫瘍関連機能を変化させる。乳癌の同所モデルにおけるPRMT5およびPDCD4の共発現は、腫瘍成長を促進する。神経膠腫における高いPRMT5発現は高い腫瘍悪性度および全体的な生存の低さに関連し、PRMT5ノックダウンは、同所膠芽腫モデルにおいて生存利益を提供する(Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5の発現および活性の増強は、神経膠腫細胞株におけるいくつかの腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングに寄与する。
PRMT5は腫瘍形成に関与していることを示唆する証拠が増えている。PRMT5タンパク質は、リンパ腫、神経膠腫、乳癌および肺癌を含むいくつかの癌種で過剰発現され、PRMT5の過剰発現だけで正常な線維芽細胞を悪性移行させるのに十分である(Pal S, et al. Low levels of miR-92b/96 induce PRMT5 translation and H3R8/H4R3 methylation in mantle cell lymphoma. EMBO J. 2007 Aug 8;26(15):3558-69.; Ibrahim R, et al. Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition. Hum Pathol. 2014 Jul;45(7):1397-405; Powers MA, et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87; Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5のノックダウンは多くの場合、癌細胞株において細胞の増殖および生存の低減をもたらす。乳癌では、高いPDCD4(プログラム細胞死4)レベルを伴った高いPRMT5発現が全体的な生存の低さを予測する(Powers MA, et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87)。PRMT5は、PDCD4をメチル化して腫瘍関連機能を変化させる。乳癌の同所モデルにおけるPRMT5およびPDCD4の共発現は、腫瘍成長を促進する。神経膠腫における高いPRMT5発現は高い腫瘍悪性度および全体的な生存の低さに関連し、PRMT5ノックダウンは、同所膠芽腫モデルにおいて生存利益を提供する(Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5の発現および活性の増強は、神経膠腫細胞株におけるいくつかの腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングに寄与する。
PRMT5と癌の間で現在記載されている最も強い作用機構的関連は、マントル細胞リンパ腫(MCL)におけるものである。PRMT5は、MCLにおいて高頻度で過剰発現され、核コンパートメント発現が高く、そこでそれはヒストンのメチル化のレベルを高め、腫瘍抑制遺伝子のサブセットをサイレンシングする。最近の研究は、MCLにおけるPRMT5発現の上方調節におけるmiRNAの役割を明らかにした。50を超えるmiRNAが、PRMT5 mRNAの3’非翻訳領域にアニールすることが予測される。MCLにおいてmiR-92bおよびmiR-96レベルはPRMT5レベルと逆相関すること、およびMCL細胞におけるこれらのmiRNAの下方調節は上方調節PRMT5タンパク質レベルをもたらすことが報告された。MCL患者の大多数において転座している癌遺伝子であるサイクリンD1はPRMT5に関連し、cdk4依存的機構を介してPRMT5活性を増強する(図28、Aggarwal P, et al. Cancer Cell. 2010 Oct 19;18(4):329-40)。PRMT5は、DNA複製に負の調節を行ってサイクリンD1依存的新生物成長を可能とする重要な遺伝子の抑制を媒介する。PRMT5ノックダウンは、サイクリンD1依存的な細胞の悪性移行を阻害して腫瘍細胞の死滅を引き起こす。これらのデータは、MCLにおけるPRMT5の重要な役割を強調し、PRMT5阻害はMCLにおける治療戦略として使用可能であることを示唆する。
他の腫瘍種では、PRMT5は、分化、細胞死、細胞周期進行、細胞成長および増殖に役割を果たすと仮定されている。PRMT5と腫瘍形成を関連付ける主要な機構は知られていないが、新たなデータは、PRMT5が遺伝子発現の調節(ヒストンのメチル化、転写因子の結合、またはプロモーターの結合)、スプライシングの変更およびシグナル伝達に寄与することを示唆する。転写因子E2F1のPRMT5メチル化は、細胞増殖を抑制し、アポトーシスを促進するその能力を低減する(Zheng S, et al. Arginine methylation-dependent reader-writer interplay governs growth control by E2F-1. Mol Cell. 2013 Oct 10;52(1):37-51)。PRMT5はまた、DNA損傷に応答してp53もメチル化し(Jansson M, et al. Arginine methylation regulates the p53 response. Nat Cell Biol. 2008 Dec;10(12):1431-9)、細胞周期の休止を誘導するp53の能力を低減するとともにp53依存性アポトーシスを増強する。これらのデータは、PRMT5阻害はp53依存性アポトーシスの誘導を介してDNA傷害剤に対して細胞を増感させ得ることを示唆する。
p53を直接メチル化することに加え、PRMT5は、スプライシング関連機構を介してp53経路を上方調節する。マウス神経系前駆細胞におけるPRMT5ノックアウトは、MDM4遺伝子のアイソフォームスイッチングを含む細胞スプライシングの変更をもたらす(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。Bezziらは、PRMT5ノックアウト細胞が長いMDM4アイソフォームの発現の低下(機能的p53ユビキチンリガーゼをもたらす)およびMDM4の短いアイソフォームの発現の増強(不活性リガーゼをもたらす)を示すことを見出した。MDM4スプライシングにおけるこれらの変化は、MDM4の不活性化をもたらし、p53タンパク質の安定性を高め、その後、p53経路の活性化および細胞死を増大させる。MDM4選択的スプライシングはまた、PRMT5ノックダウン癌細胞株でも見られた。これらのデータは、PRMT5阻害がp53経路の複数のノードを活性化し得ることを示唆する。
癌細胞の増殖および生存の調節に加え、PRMT5は、上皮間葉転換(EMT)にも関連付けられている。PRMT5は転写因子SNAILに結合し、E-カドヘリン発現の重要なコリプレッサーとして働き;PRMT5のノックダウンは、E-カドヘリンレベルの上方調節をもたらす(Hou Z, et al. The LIM protein AJUBA recruits protein arginine methyltransferase 5 to mediate SNAIL-dependent transcriptional repression. Mol Cell Biol. 2008 May;28(10):3198-207)。
これらのデータは、複数の癌関連経路の重要なレギュレーターとしてPRMT5の役割を強調し、PRMT5阻害剤が血液癌および固形癌において幅広い活性を有し得ることを示唆する。MCLならびに乳癌および脳癌における治療戦略としてのPRMT5阻害剤の強い根拠がある。これらのデータはまた、適当な細胞状況において
・MCLにおけるサイクリンD1依存性機能の阻害;
・p53経路活性の活性化および変調;
・E2F1依存性細胞増殖およびアポトーシス機能の変調;
・E-カドヘリン発現の脱抑制
のためのPRMT5阻害剤の使用の作用機構的根拠を強調する。
・MCLにおけるサイクリンD1依存性機能の阻害;
・p53経路活性の活性化および変調;
・E2F1依存性細胞増殖およびアポトーシス機能の変調;
・E-カドヘリン発現の脱抑制
のためのPRMT5阻害剤の使用の作用機構的根拠を強調する。
化合物Cは、良好な全体的物理的特性および経口バイオアベイラビリティを有するPRMT5/MEP50複合体の、中分子量(MW=452.55)の強力、選択的、ペプチド 競合、可逆的阻害剤である。化合物Cはいくつかの癌関連経路に影響を及ぼし、最終的にin vitroモデルおよびin vivoモデルの両方で強力な抗癌活性をもたらし、MCL、乳癌および脳癌の処置に新規な治療機構を提供する。
生化学
化合物Cは、PRMT5の阻害の効力、可逆性、選択性、および機構を特徴付けるためのいくつかのin vitro生化学アッセイで特性決定を行った。
化合物Cは、PRMT5の阻害の効力、可逆性、選択性、および機構を特徴付けるためのいくつかのin vitro生化学アッセイで特性決定を行った。
化合物Cの阻害効力は、SAMから、ヒストンペプチドライブラリースクリーンから同定されたヒストンH4に由来するペプチドへの3Hの移動を測定する放射活性アッセイを用いて評価した。効力のいずれの時間依存的増強も捕捉するために、長い反応時間120分を使用した。化合物Cは、8.7±5nM(n=3)のIC50を有するPRMT5/MEP50の強力な阻害剤であることが判明した。この効力はこのアッセイの強結合限界(2nM)に近づいたので、この分子の真の効力の上限を表す(図29)。阻害効力は、いくつかの生物学的試験においてツール化合物として使用された化合物F、化合物Bおよび化合物E(分子の左側に重要な違い)を含む化合物Cの近縁類似体で同等であった。
化合物Cの、ヒストンH4以外の細胞基質のPRMT5依存的メチル化を阻害する能力を評価するために、SmD3、Lsm4、hnRNPH1およびFUBP1(スプライシングおよび転写サイレンシングに関与するこれらの基質の大部分は、以下の生物学の節に記載される細胞メチルスキャン(商標)試験によって発見された)を含む評価のためにPRMT5基質のパネルを構築した。化合物Cは、PRMT5/MEP50により触媒されるこれらの基質の総てのメチル化を効果的に阻害したが、極めて低いKm apparentが効力の正確な決定を阻んだ。
安全性試験の解釈を可能とするために、ヒトPRMT5アッセイと同様の条件下でPRMT5/MEP50複合体のラットおよびイヌ相同分子種に対しても化合物Cの効力を評価した。化合物Cの効力は、総ての種で3倍未満の変動であった(表7)。
阻害の機構および阻害剤の結合様式を決定するために、化合物CをPRMT5/MEP50複合体および天然産物SAM類似体であるシネフンギンと共結晶させた(2.8Å分解能)(図30)。この阻害剤は、通常基質ペプチドによって占有されているクレフト内の、SAMポケットを占有するシネフンギンに近接して結合する。テトラヒドロイソキノリンのアリール環は、シネフンギンのアミノ基とπ-アリールスタッキング相互作用をなすと思われる。水素結合は、化合物Cのヒドロキシル基とLeu437骨格およびGlu244の間で形成される。水素結合相互作用はまた、ピリミジン環のアミドとPhe580の骨格NH基の間にも形成される。末端ピペリジンアセトアミドは、明確な臨界接触なく溶媒露出面にある。全体的に見れば、この構造は、SAMとは競合せず、基質と競合する阻害機構を支持する。
化合物CがPRMT5/MEP50の可逆的阻害剤であるかどうかを決定するため、そしてこの阻害機構をさらに探究するために、親和性選択質量分析(ASMS)を用いて種々のPRMT5/MEP50複合体に対する化合物Cの結合を測定した。PRMT5/MEP50をSAM、シネフンギンまたはSAHとともに含有する二元複合体で、また、PRMT5/MEP50:H4ペプチド:SAHまたはシネフンギンのデッドエンド三元複合体に対して陽性結合が検出できた。ASMSは不可逆的に結合した化合物Cを検出できないので、これらの結果は、可逆的結合機構と一致する。10倍過剰のH4ペプチドと競合した場合、化合物Cの結合は、PRMT5/MEP50:H4ペプチド:シネフンギン複合体内で低下した。PRMT5/MEP50:H4ペプチド複合体またはPRMT5/MEP50単独で化合物Cの結合は検出されず、SAM結合ポケットが化合物Cの結合のために占有される必要があることが示唆された。これらの結果は、SAMとは競合せず、H4ペプチドと競合する阻害機構と最も良く合致する。
I型およびII型PRMTならびにリシンメチルトランスフェラーゼ(KMT)を含んだ酵素パネルで化合物Cの選択性を評価した。他のII型PRMTであり、THWループを欠損させるための唯一のPRMTであるPRMT9/FBXO11は、機能的な酵素アッセイが無いために含まれなかった。化合物Cは、IC50値>40μMのメチルトランスフェラーゼ選択性パネルの19酵素をいずれも阻害せず、PRMT5/MEP50に対して4000倍を超える選択性が得られた(図31)。他のメチルトランスフェラーゼを超えるPRMT5/MEP50に対する選択性は、本明細書の生物学の節で使用したPRMT5ツール化合物(化合物B、化合物Fおよび化合物E)についても見られた。
要約すると、化合物Cは、IC50が8.7±5nMの、PRMT5/MEP50複合体の強力、選択的、可逆的な阻害剤である。化合物Cとの複合体としてのPRMT5/MEP50の結晶構造およびASMS結合データは、SAM非競合性、タンパク質基質競合機構と一致する。
生物学
概要
PRMT5は、いくつかのヒト癌で過剰発現され、複数の癌関連経路に関連付けられている。MCLならびに乳癌および脳癌における治療戦略としてのPRMT5阻害剤使用の強い根拠がある。PRMT5阻害剤の抗増殖活性の範囲を理解するために、2Dおよび3D増殖アッセイを用いて種々のin vitroおよびin vivo腫瘍モデルで化合物Cの特性決定を行った。
概要
PRMT5は、いくつかのヒト癌で過剰発現され、複数の癌関連経路に関連付けられている。MCLならびに乳癌および脳癌における治療戦略としてのPRMT5阻害剤使用の強い根拠がある。PRMT5阻害剤の抗増殖活性の範囲を理解するために、2Dおよび3D増殖アッセイを用いて種々のin vitroおよびin vivo腫瘍モデルで化合物Cの特性決定を行った。
適応症の優先順位付け、予測バイオマーカーの発見および合理的組合せ試験の設計に必要なPRMT5阻害剤の機構を理解するためには、PRMT5阻害によって影響を受ける遺伝子および経路の特定が重要である。PRMT5阻害に対する応答の生物学を評価するために、いくつかのin vitro作用機構的試験を行った。細胞および異種移植腫瘍でPRMT5に対する化合物Cの活性をモニタリングするために、いくつかのPRMT5基質のアルギニンメチル化レベルを評価した。遺伝子発現、スプライシング、ならびにPRMT5活性により調節される他の分子機構および経路に対する化合物Cの効果を評価するために、いくつかの細胞株のRNA配列決定を行った。PRMT5阻害剤で処理した細胞株でp53経路の活性をモニタリングした。
最後に、前臨床癌モデルでPRMT5阻害の有効性を評価し、応答の分子機構および潜在的バイオマーカーを評価するために、MCLおよび乳癌のいくつかの異種移植モデルで化合物Cの活性を試験した。
細胞株の感受性
種々の腫瘍種におけるPRMT5阻害の抗増殖活性を評価するために、癌細胞株の広範なパネルおよび患者由来腫瘍モデルを用い、2Dおよび3D in vitroアッセイで化合物Cの特性決定を行った。まず、化合物Cを、2D 6日増殖/細胞死アッセイにて癌細胞株パネルで評価した(図32)。PRMT5活性が重要な経路および/または細胞の増殖および生存を調節することが報告されている腫瘍種(例えば、リンパ腫およびMCL、神経膠腫、乳癌および肺癌株)を表すように細胞株を選択した。全体的に見れば、供試した大多数の細胞株は、1μM未満のgIC50値を示したが、最も感受性の高いリンパ腫株(マントル細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株)は、1桁のnM範囲のIC50値を有した。
種々の腫瘍種におけるPRMT5阻害の抗増殖活性を評価するために、癌細胞株の広範なパネルおよび患者由来腫瘍モデルを用い、2Dおよび3D in vitroアッセイで化合物Cの特性決定を行った。まず、化合物Cを、2D 6日増殖/細胞死アッセイにて癌細胞株パネルで評価した(図32)。PRMT5活性が重要な経路および/または細胞の増殖および生存を調節することが報告されている腫瘍種(例えば、リンパ腫およびMCL、神経膠腫、乳癌および肺癌株)を表すように細胞株を選択した。全体的に見れば、供試した大多数の細胞株は、1μM未満のgIC50値を示したが、最も感受性の高いリンパ腫株(マントル細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株)は、1桁のnM範囲のIC50値を有した。
化合物Cは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、膠芽腫、乳癌および膀胱癌細胞株のサブセットで、6日増殖/細胞死アッセイにおいて、100nMを超える濃度で細胞傷害性応答を誘導した(図33、負のYmin-T0値)。全体的に見れば、MCLおよびDLBLC株は、最も強い細胞傷害性応答を示した。大多数の乳癌株は低いYmin-T0値を有し、乳癌モデルでPRMT5阻害が完全な増殖阻害をもたらすことが示唆され、一方、残りの細胞株は、部分的な細胞増殖抑制応答を示した(正のYmin-T0値)。
PRMT5阻害の抗増殖活性を、PRMT5ツール分子で行った大きな癌細胞株スクリーン(240細胞株、10日2D増殖アッセイ)でさらに試験した(図34、図29における化合物Cと化合物Bの生化学/細胞活性比較)。全体的に見れば、大多数の細胞株は、1μM未満のgIC50値を示した。gIC50中央値<100nMを有する腫瘍種は、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、ホジキンリンパ腫(HL)、多発性骨髄腫(MM)、乳癌、神経膠腫、腎臓癌、黒色腫、および卵巣癌であった。これらのデータは、PRMT5阻害剤が種々の血液腫瘍種および固形腫瘍種に対して広範な抗増殖活性を示すことを示唆する。
軟寒天3Dコロニー形成アッセイでの患者由来腫瘍モデルおよび細胞株のパネル(n=73)でも、PRMT5ツール化合物を用いた場合、同様の広範囲の抗増殖効果が見られた(図35)。非小細胞肺癌(NSCLC)、乳癌、黒色腫、結腸癌および神経膠腫の腫瘍を含むモデルの37%に、1μM未満の相対的増殖IC50値が見られた。最低のIC50中央値を有する腫瘍種は、大細胞肺癌、乳癌、腎臓癌および神経膠腫であった。
全体的に見れば、これらのデータは、PRMT5阻害剤が様々な固形癌および血液癌モデルにおいて強力な抗増殖活性を有することを示す。上記の試験で見られた活性、文献仮説および臨床開発の可能性に基づいてさらなる検討のために以下の適応症を選択した:
・MCLおよびDLBCL(強力な抗増殖性およびPRMT5阻害に対する細胞傷害性応答)
・乳癌(細胞株における低gIC50値および完全増殖阻害ならびに患者由来モデルのパネルでのコロニー形成アッセイにおける低IC50値)
・膠芽腫(コロニー形成アッセイにおける低IC50値)
・MCLおよびDLBCL(強力な抗増殖性およびPRMT5阻害に対する細胞傷害性応答)
・乳癌(細胞株における低gIC50値および完全増殖阻害ならびに患者由来モデルのパネルでのコロニー形成アッセイにおける低IC50値)
・膠芽腫(コロニー形成アッセイにおける低IC50値)
リンパ腫の生物学
前述のように、化合物Cは、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 細胞株のサブセットにおいて強力な細胞傷害性応答を誘導した(図32~33)。PRMT5はMCLにおいて高頻度で過剰発現されることから、MCL経路(サイクリンD1およびp53など)において重要な役割を果たし、化合物Cの活性および機構は、いくつかの細胞作用機構的試験で評価した。化合物Cの有効性は、マントル細胞リンパ腫の2つの異種移植モデルで評価した。
前述のように、化合物Cは、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 細胞株のサブセットにおいて強力な細胞傷害性応答を誘導した(図32~33)。PRMT5はMCLにおいて高頻度で過剰発現されることから、MCL経路(サイクリンD1およびp53など)において重要な役割を果たし、化合物Cの活性および機構は、いくつかの細胞作用機構的試験で評価した。化合物Cの有効性は、マントル細胞リンパ腫の2つの異種移植モデルで評価した。
細胞作用機構的試験データ(リンパ腫)
SDMA阻害
PRMT5は、大部分の細胞対称性アルギニンジメチル化を担う。PRMT5阻害を抗癌表現型に結びつける生物学的機構をより良く理解するために、アルギニン残基において対称的にジメチル化される細胞タンパク質のサブセットを認識するSDMA抗体を用いて基質を同定した。SDMA抗体を用いた免疫沈降と質量分光分析(メチルスキャン(商標))によるZ138細胞溶解液(対照およびPRMT5阻害剤処理細胞由来)において、SDMA抗体により検出されるタンパク質が何であるかを決定した。SDMA含有タンパク質の大部分が細胞スプライシングおよびRNAプロセシングに関与する因子(SmB、Lsm4、hnRNPH1およびその他)、転写に関与する因子(FUBP1)および翻訳に関与する因子であったが、このことは、細胞RNAのホメオスタシスの重要なレギュレーターとしてのPRMT5の役割を強調する。
SDMA阻害
PRMT5は、大部分の細胞対称性アルギニンジメチル化を担う。PRMT5阻害を抗癌表現型に結びつける生物学的機構をより良く理解するために、アルギニン残基において対称的にジメチル化される細胞タンパク質のサブセットを認識するSDMA抗体を用いて基質を同定した。SDMA抗体を用いた免疫沈降と質量分光分析(メチルスキャン(商標))によるZ138細胞溶解液(対照およびPRMT5阻害剤処理細胞由来)において、SDMA抗体により検出されるタンパク質が何であるかを決定した。SDMA含有タンパク質の大部分が細胞スプライシングおよびRNAプロセシングに関与する因子(SmB、Lsm4、hnRNPH1およびその他)、転写に関与する因子(FUBP1)および翻訳に関与する因子であったが、このことは、細胞RNAのホメオスタシスの重要なレギュレーターとしてのPRMT5の役割を強調する。
次に、SDMA抗体をウエスタンアッセイおよびELISAアッセイで用いて、化合物C依存的なメチル化阻害を測定した。まず、Z138 MCL細胞(化合物C gIC50 2.7nM、gIC95 82nMおよびgIC100 880nM、6日増殖/細胞死アッセイにおける細胞傷害性応答、図32~33)を漸増濃度の化合物Cで処理して、処理1日後と3日後にSDMA阻害の細胞IC50を決定した(図36)。SDMA ELISAは、3日目に4.79nMのIC50値と、1日目および3日目にそれぞれ7.3および2.35のEC50を有し、SDMAレベルに時間依存的変化を示した(図36、パネルA)。SDMAの完全阻害は、3日目に19nMを超える濃度で見られた(EC90)。Z138細胞の完全な増殖阻害は、gIC95(82nM)~gIC100(880nM)(6日増殖/細胞死アッセイ)で見られ、これらの濃度はSDMA阻害のEC90を超える。これらのデータは、Z138細胞において完全な増殖阻害および細胞傷害性を惹起するためには、PRMT5活性は>90%阻害される必要があることを示唆する。
SDMAレベルの阻害が化合物Cに対する細胞増殖応答を予測するかどうかを評価するために、MCL細胞株のパネルでSDMA IC50値を決定した。SDMA IC50値は5つのMCL株のパネルで0.3~14nMの範囲であった(図36、パネルB)(感受性のZ138、Granta-519、Maver-1および中等度耐性のMino、およびJeko-1、図32~33)が、このことは、SDMAが応答マーカーではなく、むしろPRMT5活性のマーカーであって、感受性および耐性モデルにおいてPRMT5阻害をモニタリングするために使用できることを示唆する。
リンパ腫細胞株の遺伝子発現プロフィール
PRMT5は、ヒストンおよびRNAプロセシングに関与するタンパク質をメチル化し、従って、PRMT5阻害は、細胞mRNAのホメオスタシスに顕著な効果を有すると予想される。PRMT5により調節され、かつ、PRMT5阻害剤に対する細胞応答に寄与する細胞機構をさらに解読するために、PRMT5阻害に感受性であるリンパ腫モデルにおいて大域遺伝子発現変化を評価した。PRMT5阻害剤処理時にリンパ腫細胞株に見られる遺伝子発現変化を明らかにするために、4つの感受性リンパ腫株(2つのMCL株-Z138およびGranta-519と2つのDLBCL株-DOHH2およびRL)の特性をRNA配列決定によって評価した。
PRMT5は、ヒストンおよびRNAプロセシングに関与するタンパク質をメチル化し、従って、PRMT5阻害は、細胞mRNAのホメオスタシスに顕著な効果を有すると予想される。PRMT5により調節され、かつ、PRMT5阻害剤に対する細胞応答に寄与する細胞機構をさらに解読するために、PRMT5阻害に感受性であるリンパ腫モデルにおいて大域遺伝子発現変化を評価した。PRMT5阻害剤処理時にリンパ腫細胞株に見られる遺伝子発現変化を明らかにするために、4つの感受性リンパ腫株(2つのMCL株-Z138およびGranta-519と2つのDLBCL株-DOHH2およびRL)の特性をRNA配列決定によって評価した。
2日間および4日間、漸増濃度のPRMT5ツール分子で処理したリンパ腫株で遺伝子発現変化を評価した(図37)。RNA発現に及ぼす影響は時間依存的かつ用量依存的であり、48の遺伝子が4つのリンパ腫株で共通に調節を受けた。これらのデータは、PRMT5阻害は数百の遺伝子に発現変化を惹起し、これらの変化のサブセットが、供試した4つ総ての感受性リンパ腫株で共通であることを示す。PRMT5阻害に対する細胞の応答の機構におけるこれらの遺伝子の関連が評価される。
SDMAおよび遺伝子発現変化
RNA-seq試験によって発見された遺伝子発現変化を確認するために、遺伝子サブセット(ロバストな変化を示す遺伝子およびp53経路に関与する遺伝子)の発現のqPCR分析を行った。Z138細胞を漸増用量の化合物Cで2日間および4日間処理し、RNAを単離し、qPCRにより分析した。図38は、左のパネルが代表的な用量応答曲線を示し、右のパネルに遺伝子発現EC50値(4日目)を要約する。全体的に見れば、供試した11総ての遺伝子が時間依存的かつ用量依存的な発現変化を示し、EC50値は22~332nMの範囲であり、遺伝子発現EC50中央値は212nMであった。重要なこととして、遺伝子発現EC50中央値は、Z138において細胞のメチル化の最大阻害をもたらす化合物C濃度に相当し(SDMA抗体ELISAにより測定した場合、図36)、このことは、遺伝子発現プログラムにおける変化を確立するためには、PRMT5活性のほぼ完全な阻害が必要であることを示唆する。これらのデータは、PRMT5阻害の程度と遺伝子発現および増殖表現型の変化との関連を強調し、両方ともPRMT5活性のほぼ完全な阻害を必要とする。
RNA-seq試験によって発見された遺伝子発現変化を確認するために、遺伝子サブセット(ロバストな変化を示す遺伝子およびp53経路に関与する遺伝子)の発現のqPCR分析を行った。Z138細胞を漸増用量の化合物Cで2日間および4日間処理し、RNAを単離し、qPCRにより分析した。図38は、左のパネルが代表的な用量応答曲線を示し、右のパネルに遺伝子発現EC50値(4日目)を要約する。全体的に見れば、供試した11総ての遺伝子が時間依存的かつ用量依存的な発現変化を示し、EC50値は22~332nMの範囲であり、遺伝子発現EC50中央値は212nMであった。重要なこととして、遺伝子発現EC50中央値は、Z138において細胞のメチル化の最大阻害をもたらす化合物C濃度に相当し(SDMA抗体ELISAにより測定した場合、図36)、このことは、遺伝子発現プログラムにおける変化を確立するためには、PRMT5活性のほぼ完全な阻害が必要であることを示唆する。これらのデータは、PRMT5阻害の程度と遺伝子発現および増殖表現型の変化との関連を強調し、両方ともPRMT5活性のほぼ完全な阻害を必要とする。
PRMT5の阻害およびスプライシング
PRMT5がスプライセオソームサブユニットをメチル化し、PRMT5の阻害がスプライシングに関与するいくつかのタンパク質のアルギニンメチル化を減弱することから、細胞スプライシングに及ぼすPRMT5阻害の影響を調べた。上記のリンパ腫RNA-seqデータセットでRNAスプライシングの変化を評価した。
PRMT5がスプライセオソームサブユニットをメチル化し、PRMT5の阻害がスプライシングに関与するいくつかのタンパク質のアルギニンメチル化を減弱することから、細胞スプライシングに及ぼすPRMT5阻害の影響を調べた。上記のリンパ腫RNA-seqデータセットでRNAスプライシングの変化を評価した。
細胞スプライシングが調節され得る分子機構がいくつかあり(図39、パネルA)、イントロンの保持(B)は通常、遺伝子発現の変化をもたらし、一方、エキソンスキッピングまたは選択的スプライス部位の使用は、アイソフォームスイッチングをもたらす(A、C~E)。PRMT5ツール化合物処理は、供試した総てのリンパ腫株でイントロン保持の用量依存的かつ時間依存的増加をもたらした(図39、パネルB)。興味深いことに、スプライシング因子マップ分析は、4つ総ての細胞株の保持されたイントロンにおいて、hnRNPH1(PRMT5によって直接メチル化)、hnRNPF、SRSF1およびSRSF5を含む、スプライシング因子結合部位のサブセットが富化されていたことを示唆し、細胞スプライシングに及ぼすPRMT5の影響は、スプライセオソーム装置の複数の成分(SmおよびhnRNPタンパク質)のメチル化に依存している可能性があることが示唆される。PRMT5阻害はまた、リンパ腫細胞株においてアイソフォームスイッチング(選択的スプライシング)を誘導し(図40、パネルA)、34の遺伝子が供試した総ての細胞株で一貫して選択的スプライシング変化を示した(図40、パネルBおよびC)。
全体的に見れば、数百の遺伝子のスプライシングの変化が観察され、スプライシングに及ぼすPRMT5の影響が大域ではなく、むしろ限定数のRNAに特定されることを強調する。このような特異性に関する可能性の一つの説明は、PRMT5がhnRNPH1およびその他などの特定のスプライシング因子のRNA結合を直接調節することであり得る。PRMT5阻害剤の作用機構における選択的スプライシング変化の役割を探究し、一つの特定の例を以下の節で述べる。
MDM4のスプライシングおよびp53経路の活性化
PRMT5ノックアウトまたはノックダウンはMDM4アイソフォームスイッチを生じ、これがp53に対するMDM4ユビキチンリガーゼ活性の不活性化をもたらすことが報告されている(背景の節に記載)。PRMT5の阻害は、RNA-seq試験(GSEA)において供試した4つのリンパ腫株で、p53経路の活性化をもたらした。p53の活性化がMDM4アイソフォームスイッチングに関連するかどうかを理解するために、MDM4選択的スプライシングを分析した。MDM4アイソフォームスイッチは、4つ総てのリンパ腫株に見られた。次に、RT-PCRにより4つのMCL株のパネルでMDM4スプライシングの変化が確認された(図41、パネルA、Z138、JVM-2およびMAVER-1 MCL株は化合物Cに感受性であり、REC-1は耐性の最も高いMCL株である)。Z138およびJVM-2細胞(両方ともp53野生型)では、化合物Cは、MDM4アイソフォームスイッチングを誘導した。MAVER-1およびREC-1細胞(両方ともp53突然変異型)では、MDM4長鎖型の基底発現は低/検出不能であったので、MDM4アイソフォームスイッチングは検出できなかった。次に、JVM-2およびZ138細胞では、p53およびp21(またはp53標的遺伝子であるCDKN1A)タンパク質の発現が上昇していた(図41、パネルB)。重要なこととして、Z138細胞では、200nMの化合物Cおよび5μMのMDM2阻害剤(Nutlin-3)処理がp53とp21発現を同等のレベルに上昇させた。これらのデータは、PRMT5の阻害が高レベルのMDM4長鎖アイソフォームを発現する細胞株ではMDM4スプライシングを調節し、p53野生型細胞株ではp53経路の活性を誘導することを示唆する。PRMT5阻害に対するp53野生型MCL細胞の応答の生物学におけるp53経路の役割が評価される。
PRMT5ノックアウトまたはノックダウンはMDM4アイソフォームスイッチを生じ、これがp53に対するMDM4ユビキチンリガーゼ活性の不活性化をもたらすことが報告されている(背景の節に記載)。PRMT5の阻害は、RNA-seq試験(GSEA)において供試した4つのリンパ腫株で、p53経路の活性化をもたらした。p53の活性化がMDM4アイソフォームスイッチングに関連するかどうかを理解するために、MDM4選択的スプライシングを分析した。MDM4アイソフォームスイッチは、4つ総てのリンパ腫株に見られた。次に、RT-PCRにより4つのMCL株のパネルでMDM4スプライシングの変化が確認された(図41、パネルA、Z138、JVM-2およびMAVER-1 MCL株は化合物Cに感受性であり、REC-1は耐性の最も高いMCL株である)。Z138およびJVM-2細胞(両方ともp53野生型)では、化合物Cは、MDM4アイソフォームスイッチングを誘導した。MAVER-1およびREC-1細胞(両方ともp53突然変異型)では、MDM4長鎖型の基底発現は低/検出不能であったので、MDM4アイソフォームスイッチングは検出できなかった。次に、JVM-2およびZ138細胞では、p53およびp21(またはp53標的遺伝子であるCDKN1A)タンパク質の発現が上昇していた(図41、パネルB)。重要なこととして、Z138細胞では、200nMの化合物Cおよび5μMのMDM2阻害剤(Nutlin-3)処理がp53とp21発現を同等のレベルに上昇させた。これらのデータは、PRMT5の阻害が高レベルのMDM4長鎖アイソフォームを発現する細胞株ではMDM4スプライシングを調節し、p53野生型細胞株ではp53経路の活性を誘導することを示唆する。PRMT5阻害に対するp53野生型MCL細胞の応答の生物学におけるp53経路の役割が評価される。
加えて、MDM4スプライシング、SDMA阻害およびp53発現における変化の用量応答も、PRMT5阻害、MDM4スプライシングおよびp53活性化の関係を評価するために漸増濃度の化合物Cで処理したZ138細胞で評価した(図42、パネルAおよびB)。SDMAレベルは、ウエスタンブロットにより、8nMを超える化合物Cの濃度では検出不能であった。同時に、MDM4スプライシングおよびp53/p21タンパク質発現の変化は、8nMを超える化合物Cの濃度で明白であった。これらの結果から、遺伝子スプライシングおよび次経路の活性に変化が起こる前には(MDM4/p53/p21)、PRMT5活性が実質的に阻害される必要がある(ウエスタンによりSDMAレベルは検出不能)ことが示唆される。
これらのデータから、PRMT5の阻害はMDM4スプライシングの調節を介して野生型p53を活性化することが示唆される。このような機構は、血液悪性腫瘍および小児悪性腫瘍などの、p53が突然変異を受けている頻度の引く癌種において有用であり得る。リンパ腫モデルにおいて、PRMT5の阻害は、p53経路の有意(GSEA分析)かつ比較的急速な活性化をもたらし、これはおそらく、PRMT5阻害剤で処理した細胞株に見られた増殖/細胞死表現型に寄与する。PRMT5阻害剤により誘導された細胞応答におけるMDM4/p53経路の役割をさらに評価するために、ノックダウン/レスキュー試験が使用される。
MDM4アイソフォームの発現およびp53の突然変異は、MCLにおけるPRMT5阻害に対する応答の潜在的な予測バイオマーカーである。MCL細胞株パネルにおいて、2つの野生型p53株、Z138およびJVM-2のみが、最も感受性の高い細胞株であった(最低のgIC50値および6日増殖/細胞死アッセイで細胞傷害性を示すのは2つのMCL株のみ)。両細胞株とも、化合物C処理がMDM4アイソフォームスイッチおよびp53経路の活性化をもたらした。MCL細胞株の数が限定されていることおよび原発性MCLモデル確立の成功率が極めて低いことは、本発明者らがp53予測バイオマーカー仮説をさらに評価することの妨げとなる。PRMT5阻害剤に対するp53野生型細胞の応答の生物学にp53経路は重要であり得るが、本発明者らのデータは、PRMT5の阻害は機能的p53の不在下で抗増殖効果もたらす(例えば、Maver-1細胞株)ことから、同様に抗腫瘍有効性を駆動し得る他の経路の重要性を強く示す。
マントル細胞リンパ腫:化合物Cおよびイブルチニブの比較および組合せ活性
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤イブルチニブは、再発/難治性状況において70パーセント近いという前例のない全奏効率を有する、MCLでの使用が最近承認されたものである(Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16)。しかしながら、イブルチニブで処置された患者の大部分は完全寛解に至らず、無増悪生存期間中央値はおよそ14か月である。イブルチニブ耐性MCLにおいて化合物Cが使用可能かどうかを理解するために、化合物Cおよびイブルチニブ感受性を6日増殖/細胞死アッセイで評価した(図43、パネルA)。化合物C gIC50値が低い細胞株(Z-138、Maver-1およびJVM-2)はイブルチニブ耐性であり、一方、イブルチニブ感受性株(Mino、Jeko-1)は化合物Cに対して中等度の感受性があるにすぎなかった(図43、パネルA)。このデータは、イブルチニブおよび化合物Cの活性プロフィールが重複しないこと、およびイブルチニブ耐性MCLモデルがPRMT5阻害に感受性があることを示唆する。加えて、PRMT5阻害剤およびイブルチニブの組合せは、供試したMCL株の大部分で相乗的抗増殖活性を示したが(併用指数(CI)<1)(図43、パネルBおよびC)、このことは、これらの2つの化合物の組合せが治療利益の増強を提供し得ることを示唆する。これらのデータは、PRMT5阻害剤がイブルチニブ耐性MCL患者集団に使用可能であること、およびPRMT5阻害剤とイブルチニブの組合せはイブルチニブ不応性および感受性の両状況において探究可能であることを示す。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤イブルチニブは、再発/難治性状況において70パーセント近いという前例のない全奏効率を有する、MCLでの使用が最近承認されたものである(Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16)。しかしながら、イブルチニブで処置された患者の大部分は完全寛解に至らず、無増悪生存期間中央値はおよそ14か月である。イブルチニブ耐性MCLにおいて化合物Cが使用可能かどうかを理解するために、化合物Cおよびイブルチニブ感受性を6日増殖/細胞死アッセイで評価した(図43、パネルA)。化合物C gIC50値が低い細胞株(Z-138、Maver-1およびJVM-2)はイブルチニブ耐性であり、一方、イブルチニブ感受性株(Mino、Jeko-1)は化合物Cに対して中等度の感受性があるにすぎなかった(図43、パネルA)。このデータは、イブルチニブおよび化合物Cの活性プロフィールが重複しないこと、およびイブルチニブ耐性MCLモデルがPRMT5阻害に感受性があることを示唆する。加えて、PRMT5阻害剤およびイブルチニブの組合せは、供試したMCL株の大部分で相乗的抗増殖活性を示したが(併用指数(CI)<1)(図43、パネルBおよびC)、このことは、これらの2つの化合物の組合せが治療利益の増強を提供し得ることを示唆する。これらのデータは、PRMT5阻害剤がイブルチニブ耐性MCL患者集団に使用可能であること、およびPRMT5阻害剤とイブルチニブの組合せはイブルチニブ不応性および感受性の両状況において探究可能であることを示す。
マントル細胞リンパ腫モデルにおける有効性
リンパ腫細胞株モデルにおいてin vitro増殖/細胞死アッセイにおいて見られた有効性がin vivo状況でも認められるかどうかを試験するために、マントル細胞リンパ腫の異種移植モデル(感受性Z138およびMaver-1細胞株)で化合物C有効性試験を実施した。まず、Z-138 MCL異種移植モデルで、腫瘍増殖に対する化合物C処置の治療効果を21日有効性試験で試験した。総ての化合物C用量群の腫瘍はビヒクルサンプルに比べ、最低用量群(25mg/kg BID)での40%TGIという最小値から最高100mg/kg BID用量群での>90%といった高い値までの範囲の体重および体積における有意な差を示した(示した総ての有効性試験において総ての群で体重減少は見られなかった、図44、パネルA)。SDMAウエスタンを用いた腫瘍のPD分析は、総ての用量群で70%より大きな減少、最高用量群では>98%といった高い範囲のメチルマークの減少を示した(図44、パネルB)。
リンパ腫細胞株モデルにおいてin vitro増殖/細胞死アッセイにおいて見られた有効性がin vivo状況でも認められるかどうかを試験するために、マントル細胞リンパ腫の異種移植モデル(感受性Z138およびMaver-1細胞株)で化合物C有効性試験を実施した。まず、Z-138 MCL異種移植モデルで、腫瘍増殖に対する化合物C処置の治療効果を21日有効性試験で試験した。総ての化合物C用量群の腫瘍はビヒクルサンプルに比べ、最低用量群(25mg/kg BID)での40%TGIという最小値から最高100mg/kg BID用量群での>90%といった高い値までの範囲の体重および体積における有意な差を示した(示した総ての有効性試験において総ての群で体重減少は見られなかった、図44、パネルA)。SDMAウエスタンを用いた腫瘍のPD分析は、総ての用量群で70%より大きな減少、最高用量群では>98%といった高い範囲のメチルマークの減少を示した(図44、パネルB)。
次に、化合物Cの有効性をMaver-1 MCL異種移植モデルで評価した(図45)。18日目に測定した総ての化合物C用量群の腫瘍が、ビヒクルサンプルに比べて、最低用量群での50%TGIという最小値から最高用量群での>90%といった高い値までの範囲の体積における有意な差を示した。SDMAを用いた腫瘍のPD分析は、総ての用量群でメチルマークが80~95%減少したことを示した。
これらのデータは、化合物C処置がマントル細胞リンパ腫の異種移植モデルにおい有意な腫瘍増殖阻害(100%TGIに近い)をもたらしたことを示す。最大TGI(>90%)にはSDMAシグナルのほぼ完全な阻害(>90%)が必要であると思われ、腫瘍において有意な有効性を得るためには、PRMT5活性が>90%阻害されることが必要であることが示唆される。
リンパ腫の生物学の概要
・PRMT5と癌の間で現在記載されている最も強い作用機構的関連は、MCLにおけるものである。PRMT5は、MCLにおいて高頻度で過剰発現され、核コンパートメント発現が高く、そこでそれはヒストンのメチル化のレベルを高め、腫瘍抑制遺伝子のサブセットをサイレンシングする。重要なこととして、MCL患者の大多数において転座している癌遺伝子であるサイクリンD1はPRMT5に関連し、cdk4依存的機構を介してPRMT5の活性を増強する。PRMT5は、DNA複製に負の調節を行ってサイクリンD1依存的新生物成長を可能とする重要な遺伝子の抑制を媒介する。PRMT5ノックダウンは、サイクリンD1依存的な細胞の悪性移行を阻害して腫瘍細胞の死滅を引き起こす。これらのデータは、MCLにおけるPRMT5の重要な役割を強調し、PRMT5阻害はMCLにおける治療戦略として使用可能であることを示唆する。
・PRMT5と癌の間で現在記載されている最も強い作用機構的関連は、MCLにおけるものである。PRMT5は、MCLにおいて高頻度で過剰発現され、核コンパートメント発現が高く、そこでそれはヒストンのメチル化のレベルを高め、腫瘍抑制遺伝子のサブセットをサイレンシングする。重要なこととして、MCL患者の大多数において転座している癌遺伝子であるサイクリンD1はPRMT5に関連し、cdk4依存的機構を介してPRMT5の活性を増強する。PRMT5は、DNA複製に負の調節を行ってサイクリンD1依存的新生物成長を可能とする重要な遺伝子の抑制を媒介する。PRMT5ノックダウンは、サイクリンD1依存的な細胞の悪性移行を阻害して腫瘍細胞の死滅を引き起こす。これらのデータは、MCLにおけるPRMT5の重要な役割を強調し、PRMT5阻害はMCLにおける治療戦略として使用可能であることを示唆する。
・化合物Cは、これまでに供試した最も感受性の高い細胞株に入るMCL細胞株で増殖を阻害し、細胞死を誘導する(6日増殖/細胞死アッセイ)。供試したMCL株のパネルでは、3つの細胞株がgIC50<10nMを有し、2つの細胞株がgIC50≦100nMを示し、1つの細胞株がgIC50>1μMを有した。PRMT5およびサイクリンD1の下流標的に及ぼす化合物Cの影響は、それが抗増殖およびアポトーシス誘導応答に寄与するかどうかを評価するために、現在、検討中である。
・MCL株においてPRMT5基質を評価するためにSDMA抗体メチルスキャン(商標)を使用した。SDMA含有タンパク質の大多数は、細胞スプライシングおよびRNAプロセシング(SmB、Lsm4、hnRNPH1およびその他)、転写(FUBP1)ならびに翻訳に関与する因子であったが、このことは、細胞RNAのホメオスタシスの重要なレギュレーターとしてのPRMT5の役割を強調する。感受性モデルと耐性モデルでSDMA IC50値が同等であったMCL株のパネルにおいてPRMT5阻害を評価するために、さらにSDMA抗体を使用したところ、SDMAが応答のマーカーではなく、PRMT5阻害のマーカーであることが示唆された。
・化合物C処理は、RNAのサブセットにおいてスプライシング変化を誘導し、特に、MCLおよびDLBCL株ではMDM4アイソフォームスイッチが見られ、PRMT5阻害がMDM4のスプライシングの調節を介してp53経路を活性化することが示唆された。PRMT5阻害剤により誘導される細胞応答におけるMDM4/p53経路の役割をさらに評価するために、ノックダウン/レスキュー試験が使用される。
・MDM4アイソフォームの発現およびp53突然変異は、MCLにおけるPRMT5阻害に対する応答の潜在的な予測バイオマーカーである。MCL細胞株パネルにおいて、2つの野生型p53株、Z138およびJVM-2は、最も感受性の高い細胞株であった(最低のgIC50値および6日増殖/細胞死アッセイで細胞傷害性を示すのは2つのMCL株のみ)。
・近年、イブルチニブの臨床探究は、MCL処置に対するアプローチを劇的に変化させた。in vitroデータは、PRMT5阻害剤はイブルチニブ耐性MCL患者集団において使用可能であること、およびPRMT5阻害剤とイブルチニブの組合せはイブルチニブ不応性および感受性の両状況において探究可能であることを示す。
・in vivo試験は、マントル細胞リンパ腫の異種移植モデルにおいて化合物C処置が有意な腫瘍増殖阻害(100%TGIに近い)をもたらすことを示す。腫瘍において最大有効性(TGI>90%)を得るためには、PRMT5活性のほぼ完全な阻害(>90%)が必要とされると思われる。
乳癌の生物学
細胞株スクリーニングデータは、乳癌細胞株がPRMT5阻害に感受性があり、2D 6日増殖/細胞死アッセイにおいてほぼ完全な増殖阻害(低Ymin-T0、図32~34)を示すことを実証する。加えて、患者由来(PDX)腫瘍モデルのパネルにおけるコロニー形成アッセイからのデータは、乳房腫瘍がこのパネルにおいて最も感受性の高い腫瘍に入ることを示唆した(化合物E相対IC50値に基づく、図35)。よって、乳癌におけるPRMT5阻害の役割および治療可能性を評価するために、乳癌細胞株をいくつかの増殖/細胞死および作用機構的試験で評価した。
細胞株スクリーニングデータは、乳癌細胞株がPRMT5阻害に感受性があり、2D 6日増殖/細胞死アッセイにおいてほぼ完全な増殖阻害(低Ymin-T0、図32~34)を示すことを実証する。加えて、患者由来(PDX)腫瘍モデルのパネルにおけるコロニー形成アッセイからのデータは、乳房腫瘍がこのパネルにおいて最も感受性の高い腫瘍に入ることを示唆した(化合物E相対IC50値に基づく、図35)。よって、乳癌におけるPRMT5阻害の役割および治療可能性を評価するために、乳癌細胞株をいくつかの増殖/細胞死および作用機構的試験で評価した。
種々の乳房腫瘍サブタイプにわたるPRMT5阻害剤の活性を理解するために、PRMT5ツール化合物を用いた7日増殖アッセイにおいて乳癌細胞株のパネルの特性評価を行った(図46)。PRMT5の阻害は、供試した乳癌細胞株の種々のサブタイプにわたり、低いIC50値で細胞増殖を減弱する。IC50中央値は、HER2またはホルモン受容体(HR)陽性株に比べ、TNBC(トリプルネガティブ乳癌)細胞株では最低であった。
6日増殖/細胞死アッセイにおいて、大多数の乳癌細胞株は細胞増殖抑制効果を示した。化合物Cに対する長期暴露が応答の細胞増殖抑制性と細胞傷害性に影響を及ぼすかどうかを評価するために、長期増殖/細胞死アッセイでPRMT5阻害剤を評価した(図47)。SKBR3、MDA-MB-468およびMCF-7細胞では、化合物C(ならびにツール分子化合物B)による処理は、化合物への長期暴露(7~10日)時に細胞傷害性応答をもたらした。ZR-75-1細胞では、PRMT5阻害剤は総ての時点(3~12日)で細胞増殖抑制応答を誘導し、一方、Z-138(MCL、対照として含まれる)細胞はこのアッセイの総ての時点(3~10日)で顕著な正味の全細胞死を示した。これらのデータは、PRMT5の阻害が乳癌細胞株のサブセットにおいて、長期暴露時に(>5日)、正味の細胞死(細胞傷害性応答)をもたらすことを示唆する。
細胞増殖に及ぼす化合物Cの影響が細胞周期分布の変化と関連していたかどうかを調べるため、細胞周期に及ぼす化合物Cの効果を、ヨウ化プロピジウムFACS(蛍光活性化細胞選別)分析を用いて評価した(図48)。全体的に見れば、FACS結果は長期増殖データと一致し、4つのうち3つの乳癌株で、長期化合物C処理が7~10日の処理の後に細胞死の誘導をもたらした(<2Nの増加)ことを示す。MCF-7細胞(p53野生型)では、化合物Cによる処理は、2日目にG1期(2N)の細胞の集積および細胞周期のS期(>2Nおよび<4N)の細胞の減少をもたらし、10日目にsub-G1期(<2N)の細胞の集積を証拠とするように実質的な細胞死を示した。ZR-75-1細胞(p53野生型)では、化合物Cは細胞周期分布にあまり効果は無く、7日目および10日目にG1(2N)の減少および>4N細胞画分の増加が見られた。MDA-MB-468およびSKBR-3細胞株は、G1(2N)期の減少(7日目または10日目)、G2/M(4N)および>4N DNA含量の増加をもって化合物Cによる処理に同等の応答を示し、これは細胞死の指標となるsubG1(<2N)の細胞の集積と一致した。これらのデータは、PRMT5の阻害が細胞周期における細胞分布に影響を及ぼすこと、およびその表現型の転帰は細胞の状況によって決まることを示唆する。
PRMT5の活性が感受性および耐性乳癌株において同等の阻害を受けたかどうかを評価するために、PRMT5阻害剤処理の後に細胞においてSDMAのレベルを測定した(図49)。全体的に見れば、SDMA低下の時機は、供試した総ての細胞株(感受性および耐性)で同等であった。SDMAの最大阻害は3日目に見られた。MDA-MB-468細胞のSDMA IC50は5.4nMであり、Z138細胞のSDMA IC50と同等であった。これらのデータは、SDMAがPRMT5触媒活性のマーカーであって、PRMT5阻害に対する抗増殖性応答を予測するものではないことを示す。乳癌株のパネルでSDMA IC50値をさらに評価する。
in vivo乳癌モデルにおける有効性
次に、PRMT5阻害の有効性を、乳癌のin vivoモデルで評価した。まず、トリプルネガティブ乳癌異種移植モデルであるMDA-MB-468を100mg/kg(QDおよびBID)および200mg/kg(QD)の化合物Cで処置した(図50)。最大腫瘍増殖阻害(TGI=83%)は100mg/kg BID処置群で見られ、SDMA阻害は90%を超え、一方、100mg/kg QD処置動物では、化合物Cによる処置は効力がなく、SDMA阻害は80%未満であった。このデータは、in vivo乳癌異種移植モデルにおいて有意なTGIを得るためには、SDMAレベルはほぼ完全に阻害される(>90%)必要があることを示唆する。
次に、PRMT5阻害の有効性を、乳癌のin vivoモデルで評価した。まず、トリプルネガティブ乳癌異種移植モデルであるMDA-MB-468を100mg/kg(QDおよびBID)および200mg/kg(QD)の化合物Cで処置した(図50)。最大腫瘍増殖阻害(TGI=83%)は100mg/kg BID処置群で見られ、SDMA阻害は90%を超え、一方、100mg/kg QD処置動物では、化合物Cによる処置は効力がなく、SDMA阻害は80%未満であった。このデータは、in vivo乳癌異種移植モデルにおいて有意なTGIを得るためには、SDMAレベルはほぼ完全に阻害される(>90%)必要があることを示唆する。
乳癌の概要
・乳癌では、高いPRMT5発現および高いPDCD4(プログラム細胞死4)レベルが全生存率の低さを予測する。
・乳癌細胞株および乳癌患者由来モデルは、2D成長/細胞死およびコロニー形成アッセイで供試した最も感受性の高いモデルに入った。
・化合物Cによる処理は6日増殖/細胞死アッセイで完全な成長阻害をもたらし、PRMT5阻害剤に対する長期暴露は供試した4つのうち3つの細胞株で細胞死を誘導した。
・7日増殖アッセイで、Herおよびホルモン受容体陽性株に比べ、TNBC細胞株はPRMT5阻害に対して感受性がより高かった。
・SDMAレベルは、PRMT5阻害剤で処理された感受性および耐性乳癌株において低下しており、SDMAは応答のマーカーではなく、PRMT5活性のマーカーであることを示唆する。
・MDA-MB-468異種移植モデルにおいて、化合物Cによる処置は、100mg/kg BID処置群で腫瘍増殖阻害(TGI=83%)をもたらし、SDMA阻害は90%を超え、一方、100mg/kg QD処置動物では、化合物Cによる処置は効力がなく、SDMA阻害は80%未満であった。このデータは、in vivo乳癌異種移植モデルにおいて有意なTGIを得るためには、SDMAレベルはほぼ完全に阻害される(>90%)必要があることを示唆する。
・全体的に見れば、これらのデータは、乳癌、特に、TNBCサブタイプにおける潜在的治療戦略としてのPRMT5阻害を示唆する。
・乳癌では、高いPRMT5発現および高いPDCD4(プログラム細胞死4)レベルが全生存率の低さを予測する。
・乳癌細胞株および乳癌患者由来モデルは、2D成長/細胞死およびコロニー形成アッセイで供試した最も感受性の高いモデルに入った。
・化合物Cによる処理は6日増殖/細胞死アッセイで完全な成長阻害をもたらし、PRMT5阻害剤に対する長期暴露は供試した4つのうち3つの細胞株で細胞死を誘導した。
・7日増殖アッセイで、Herおよびホルモン受容体陽性株に比べ、TNBC細胞株はPRMT5阻害に対して感受性がより高かった。
・SDMAレベルは、PRMT5阻害剤で処理された感受性および耐性乳癌株において低下しており、SDMAは応答のマーカーではなく、PRMT5活性のマーカーであることを示唆する。
・MDA-MB-468異種移植モデルにおいて、化合物Cによる処置は、100mg/kg BID処置群で腫瘍増殖阻害(TGI=83%)をもたらし、SDMA阻害は90%を超え、一方、100mg/kg QD処置動物では、化合物Cによる処置は効力がなく、SDMA阻害は80%未満であった。このデータは、in vivo乳癌異種移植モデルにおいて有意なTGIを得るためには、SDMAレベルはほぼ完全に阻害される(>90%)必要があることを示唆する。
・全体的に見れば、これらのデータは、乳癌、特に、TNBCサブタイプにおける潜在的治療戦略としてのPRMT5阻害を示唆する。
膠芽腫(GBM)の生物学
PRMT5タンパク質は、膠芽腫において高頻度で過剰発現され、高いPRMT5レベルはGBM患者の悪性度(グレードIV)および低い生存率の両方と強い相関がある(Yan F, et al. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5のノックダウンはGBM細胞株の増殖および生存を減弱し、同所性Gli36異種移植モデルにおいて生存率を有意に改善する(Yan F, et al. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5はまた、神経系前駆細胞の増殖および分化の調節を介して正常なマウスの脳発達に重要な役割を果たす(Bezzi M, et al. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。
PRMT5タンパク質は、膠芽腫において高頻度で過剰発現され、高いPRMT5レベルはGBM患者の悪性度(グレードIV)および低い生存率の両方と強い相関がある(Yan F, et al. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5のノックダウンはGBM細胞株の増殖および生存を減弱し、同所性Gli36異種移植モデルにおいて生存率を有意に改善する(Yan F, et al. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5はまた、神経系前駆細胞の増殖および分化の調節を介して正常なマウスの脳発達に重要な役割を果たす(Bezzi M, et al. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。
膠芽腫細胞株モデルは、軟寒天コロニー形成アッセイにおいて最も感受性の高い腫瘍種に入った(図35)。2D、6日増殖/細胞死CTGアッセイでは、GBM細胞株は、40~22000nMの範囲のgIC50値を有し、SF539細胞株を除いてその応答は主として細胞増殖抑制であった(図32および33)。PRMT5阻害剤に対する長期暴露時の細胞増殖および生存に及ぼすPRMT5の阻害の影響を理解するために、2D、14日増殖/細胞死CTGアッセイで化合物Cの活性を試験した(図51)。全体的に見れば、細胞増殖抑制/細胞傷害性応答の性質は化合物に対する長期暴露時も変化せず、PRMT5阻害に応答してアポトーシスを受けた唯一の細胞株がSF539であった。
次に、細胞のメチル化およびp53経路に及ぼす影響を、PRMT5阻害剤で処理したGBM細胞において、SDMA、p53およびp21タンパク質レベルならびにMDM4スプライシングを測定することによって評価した(図52)。PRMT5の阻害は、供試した総ての細胞株で、それらのPRMT5阻害に対する感受性とは無関係に、SDMAシグナルの低下をもたらした(図52、パネルB)。p53突然変異体であって長いMDM4アイソフォームの低い基底発現を示すSF539以外の総ての細胞株に選択的MDM4スプライシングが検出された(図52、パネルA)。p53レベルは総ての細胞株で上昇し、一方、野生型p53(Z138(MCL)、U87-MGおよびA172(GBM))を有する細胞株にのみp21タンパク質の誘導が見られた。これらのデータは、PRMT5阻害剤はGBMモデルにおいて、リンパ腫モデルで見られる効果と同様に、おそらくはMDM4活性の不活性化を介してp53経路を活性化し得ることを示唆する。重要なこととしては、GBM細胞株の感受性はp53突然変異の状態とは相関せず、このことは、その他の機構がPRMT5の阻害によって誘導された増殖阻害表現型に寄与することを示唆する。興味深いことに、PRMT5の阻害は、野生型p53 GBM細胞株において細胞増殖抑制性応答をもたらした。PRMT5阻害に対するGBM細胞株の応答におけるp53の役割は今後の研究でさらに調べる。加えて、GBMモデルにおける細胞周期および神経系分化に及ぼすPRMT5阻害の影響も探究する。
膠芽腫の概要
・PRMT5タンパク質は、膠芽腫において高頻度で過剰発現され、高いPRMT5レベルは、GBM患者における高悪性度(グレードIV)および低い生存率と強い相関がある。
・膠芽腫細胞株モデルは、軟寒天コロニー形成アッセイにおいて最も感受性の高い腫瘍種に入った。
・2D、6日および14日増殖/細胞死CTGアッセイで、PRMT5阻害に対するGBM応答は主として細胞増殖抑制性であった(4つのうち3つの細胞株、1つの細胞株は細胞傷害性応答であった)。
・PRMT5の阻害は、供試した総ての細胞株で、それらのPRMT5阻害に対する感受性とは無関係に、SDMAシグナルの低下をもたらした。
・PRMT5タンパク質は、膠芽腫において高頻度で過剰発現され、高いPRMT5レベルは、GBM患者における高悪性度(グレードIV)および低い生存率と強い相関がある。
・膠芽腫細胞株モデルは、軟寒天コロニー形成アッセイにおいて最も感受性の高い腫瘍種に入った。
・2D、6日および14日増殖/細胞死CTGアッセイで、PRMT5阻害に対するGBM応答は主として細胞増殖抑制性であった(4つのうち3つの細胞株、1つの細胞株は細胞傷害性応答であった)。
・PRMT5の阻害は、供試した総ての細胞株で、それらのPRMT5阻害に対する感受性とは無関係に、SDMAシグナルの低下をもたらした。
さらなる感受性腫瘍種
細胞株および患者由来モデルスクリーニングデータは、PRMT5阻害剤が広範な腫瘍種において細胞増殖および生存を減弱することを示唆する(図32~35)。
細胞株および患者由来モデルスクリーニングデータは、PRMT5阻害剤が広範な腫瘍種において細胞増殖および生存を減弱することを示唆する(図32~35)。
全体的な生物学の要約
・化合物Cは、スプライセオソーム成分、ヒストン、転写因子、およびキナーゼを含む多様な細胞タンパク質で対称性アルギニンジメチル化を阻害する。よって、PRMT5阻害剤は、転写、スプライシング、およびmRNA翻訳の変化を含む、複数の機構を介してRNAのホメオスタシスに影響を及ぼす。
・PRMT5の阻害は遺伝子発現およびスプライシングの変化をもたらし、最終的にp53の誘導をもたらす。化合物Cはp53ユビキチンリガーゼMDM4においてアイソフォームスイッチを誘導し、p53タンパク質を安定化させ、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫ならびに乳癌および神経膠腫細胞株(これまでに供試した腫瘍種ではこれだけ)において、p53標的遺伝子発現シグナル伝達を誘導する。
・化合物Cは、広範な固形腫瘍細胞株および血液腫瘍細胞株において増殖を阻害し、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳癌、膀胱癌、および神経膠腫細胞株のサブセットで細胞死を誘導する。最も強力な増殖阻害はマントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株で見られた。化合物Cの有効性を、マントル細胞リンパ腫および乳癌の異種移植モデルで調べたところ、化合物Cは腫瘍増殖を有意に阻害した。これらのデータは、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳癌および脳癌における治療戦略としての化合物Cの使用に強い根拠を提供する。
・化合物Cは、スプライセオソーム成分、ヒストン、転写因子、およびキナーゼを含む多様な細胞タンパク質で対称性アルギニンジメチル化を阻害する。よって、PRMT5阻害剤は、転写、スプライシング、およびmRNA翻訳の変化を含む、複数の機構を介してRNAのホメオスタシスに影響を及ぼす。
・PRMT5の阻害は遺伝子発現およびスプライシングの変化をもたらし、最終的にp53の誘導をもたらす。化合物Cはp53ユビキチンリガーゼMDM4においてアイソフォームスイッチを誘導し、p53タンパク質を安定化させ、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫ならびに乳癌および神経膠腫細胞株(これまでに供試した腫瘍種ではこれだけ)において、p53標的遺伝子発現シグナル伝達を誘導する。
・化合物Cは、広範な固形腫瘍細胞株および血液腫瘍細胞株において増殖を阻害し、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳癌、膀胱癌、および神経膠腫細胞株のサブセットで細胞死を誘導する。最も強力な増殖阻害はマントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株で見られた。化合物Cの有効性を、マントル細胞リンパ腫および乳癌の異種移植モデルで調べたところ、化合物Cは腫瘍増殖を有意に阻害した。これらのデータは、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳癌および脳癌における治療戦略としての化合物Cの使用に強い根拠を提供する。
実施例3
組合せ
化合物Aとの組合せの可能性を検討するために、2つの合理的アプローチを実施した。まず、2つの異なるクラスのアルギニンメチルトランスフェラーゼを阻害する組合せ効果を、化合物Aと、主要なII型PRMT阻害剤であるPRMT5阻害剤(化合物B)の組合せを用いて検討した。これらの試験では、黒色腫、乳癌、およびリンパ腫細胞株を、化合物Aおよび化合物Bを単剤で、または20点用量漸増にわたる固定1:1比の各化合物を用いた組合せで処理した。従前に記載されるように、増殖阻害の測定にはCell Titer Gloを使用した。この組合せは、15/22の細胞株でいずれの単剤よりも≧5倍効力のあるgIC50が得られ、6つの細胞株では≧10倍の増強が見られた。両方の単剤に細胞増殖抑制応答を示す15の細胞株において、7株がこの組合せを用いた場合に負のYmin-T0を持っていたが、このことは細胞傷害性への移行を示す(図53、表8)。供試した6つのリンパ腫細胞株のうち、5株がいずれかまたは両方の薬剤に対して細胞傷害性を受け、併用処理は3株でgIC100に≧5倍の変化をもたらした。これらのデータは、増殖阻害に対する顕著な組合せ効果がI型と主要なII型PRMTの同時阻害を介して達成され得ることを示す。
組合せ
化合物Aとの組合せの可能性を検討するために、2つの合理的アプローチを実施した。まず、2つの異なるクラスのアルギニンメチルトランスフェラーゼを阻害する組合せ効果を、化合物Aと、主要なII型PRMT阻害剤であるPRMT5阻害剤(化合物B)の組合せを用いて検討した。これらの試験では、黒色腫、乳癌、およびリンパ腫細胞株を、化合物Aおよび化合物Bを単剤で、または20点用量漸増にわたる固定1:1比の各化合物を用いた組合せで処理した。従前に記載されるように、増殖阻害の測定にはCell Titer Gloを使用した。この組合せは、15/22の細胞株でいずれの単剤よりも≧5倍効力のあるgIC50が得られ、6つの細胞株では≧10倍の増強が見られた。両方の単剤に細胞増殖抑制応答を示す15の細胞株において、7株がこの組合せを用いた場合に負のYmin-T0を持っていたが、このことは細胞傷害性への移行を示す(図53、表8)。供試した6つのリンパ腫細胞株のうち、5株がいずれかまたは両方の薬剤に対して細胞傷害性を受け、併用処理は3株でgIC100に≧5倍の変化をもたらした。これらのデータは、増殖阻害に対する顕著な組合せ効果がI型と主要なII型PRMTの同時阻害を介して達成され得ることを示す。
化合物C(PRMT5臨床候補)は、現在、第1相臨床医開発下にあり、従って、この組合せの評価は、保証があれば可能と考えられる。この組合せの追加の前臨床試験は、マウス異種移植モデルを用いて行われる予定である。最後に、この組合せ活性は特定の腫瘍種に限定されるとは思われず、これは化合物Cまたは化合物Aのいずれが強力な単剤有効性を有するかということを超えた適応に拡大する機会を与え得ることが示唆される。この仮説を検討するための研究が進行中である。
実施例4
組合せ
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞株および膀胱癌細胞株における化合物Bと標準化学療法薬の組合せおよび化合物Bと化合物Dの組合せの活性を測定した。
組合せ
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞株および膀胱癌細胞株における化合物Bと標準化学療法薬の組合せおよび化合物Bと化合物Dの組合せの活性を測定した。
図54は、化合物Bとシスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、BET阻害剤、MEK阻害剤、および化合物Dの固定比組合せで処理した種々のトリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞株における単剤(化合物B)処理に比べたgIC50およびgIC100の変化倍率を示す。標準化学療法薬では相乗作用は見られなかった。化合物Bと化合物Dの組合せにおいて、7株のうち6株のTNBC細胞株は>3倍のgIC50変化を示し6株のうち4株はgIC50に>5倍の変化を示した。
図55は、化合物Bとシスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、BET阻害剤、MEK阻害剤、および化合物Dの固定比組合せで処理した種々の膀胱癌細胞株における単剤(化合物B)処理に比べたgIC50およびgIC100の変化倍率を示す。化合物Bと化合物Dの組合せでは、10株のうち8株の膀胱癌細胞株が>3倍のgIC50変化を示し、8株にうち3株がgIC50に>5倍の変化を示した。
図56は、種々の濃度の化合物B、化合物D、および化合物Bと化合物Dの組合せで処理した膀胱癌細胞株(T24)の増殖アッセイの結果を示す。
図57は、化合物Bおよび化合物Dで個々に、また、組み合わせて処理した膀胱癌細胞株SW-780およびT24の増殖アッセイ(Ymin-T0%変化)の結果を示す。
図58は、化合物Bと化合物Dの組合せで処理した10の膀胱癌株および7つのTNBC細胞株の増殖アッセイの結果を示す。細胞傷害性応答(負のYmin-T0%)および細胞増殖抑制応答を受けた膀胱癌およびTNBC細胞株のパーセンテージを示す。
実施例4に記載される結果は、以下の材料および方法を用いて得られたものである。
材料および方法
細胞株
細胞株はGSK BioCat、the American Type Culture Collection、またはDeutsche Sammlung von Mikroordanismen und Zellbulturen(DSMZ)から入手した。総ての細胞株を37℃、5%CO2中、推奨される細胞培養培地で維持した。ほとんどの場合、これは10%ウシ胎仔牛血清(FBS;Sigma)を添加したRPMI-1640培地であった。
細胞株
細胞株はGSK BioCat、the American Type Culture Collection、またはDeutsche Sammlung von Mikroordanismen und Zellbulturen(DSMZ)から入手した。総ての細胞株を37℃、5%CO2中、推奨される細胞培養培地で維持した。ほとんどの場合、これは10%ウシ胎仔牛血清(FBS;Sigma)を添加したRPMI-1640培地であった。
標準6日増殖-細胞死アッセイ
細胞増殖アッセイは、細胞株パネルに対して、AP12628v2(384ウェル)に参照されるプロトコールに従って行った。最適な細胞播種は、総ての細胞株について、384ウェル形式で一定の播種密度にわたって増殖を監視し、細胞が6日間対数増殖した播種密度を特定することによって決定した。50uLの細胞を培養培地中、最適な播種密度で384ウェルプレートに手で播種した。
細胞増殖アッセイは、細胞株パネルに対して、AP12628v2(384ウェル)に参照されるプロトコールに従って行った。最適な細胞播種は、総ての細胞株について、384ウェル形式で一定の播種密度にわたって増殖を監視し、細胞が6日間対数増殖した播種密度を特定することによって決定した。50uLの細胞を培養培地中、最適な播種密度で384ウェルプレートに手で播種した。
細胞を、20点2倍希釈系の化合物Dおよび化合物B(≦最高用量15μM)および≦0.15%DMSOで2反復にて手で処理した。プレートを上記の条件で6日間インキュベートした。細胞増殖は、同容量のCellTiter-Glo(Promega)および発光シグナルを用いて測定した。開始細胞数を表すT=0値を決定するために、化合物添加時に非処理細胞のプレートを読み取った。
細胞を、20点2倍希釈系の化合物Dおよび化合物B(≦最高用量15μM)および≦0.15%DMSOで2反復にて手で処理した。プレートを上記の条件で6日間インキュベートした。細胞増殖は、同容量のCellTiter-Glo(Promega)および発光シグナルを用いて測定した。開始細胞数を表すT=0値を決定するために、化合物添加時に非処理細胞のプレートを読み取った。
本発明は、以下の発明を包含する。
[1]I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤との組合せ。
[2]前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、[1]に記載の組合せ。
[3]前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、[1]に記載の組合せ。
[4]前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
[式中、
XはNであり、ZはNR 4 であり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはNR 4 であり、ZはNであり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはCR 5 であり、ZはNR 4 であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR 5 であり、ZはNであり、かつ、YはNR 4 であり;
R X は、置換されていてもよいC 1-4 アルキルまたは置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルであり;
L 1 は、結合、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、-SO 2 N(R B )-、または置換されていてもよいC 1-6 飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、または-SO 2 N(R B )-で置換されていてもよく;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のR B とR W は、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
R W は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L 1 が結合である場合には、R W は、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R 3 は、水素、C 1-4 アルキル、またはC 3-4 シクロアルキルであり;
R 4 は、水素、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、置換されていてもよいC 2-6 アルケニル、置換されていてもよいC 2-6 アルキニル、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC 1-4 アルキル-Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R 5 は、水素、ハロ、-CN、置換されていてもよいC 1-4 アルキル、または置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[1]または[2]に記載の組合せ。
[5]前記I型PRMT阻害剤が、式(II):
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[1]に記載の組合せ。
[6]前記I型PRMT阻害剤が、-L 1 -R W が置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、[4]または[5]に記載の組合せ。
[7]前記I型PRMT阻害剤が、化合物A:
またはその薬学上許容可能な塩である、[1]~[2]および[4]~[6]のいずれかに記載の組合せ。
[8]前記II型PRMT阻害剤が、式(III):
[式中、
は、単結合または二重結合を表し;
R 1 は、水素、R z 、または-C(O)R z であり、ここで、R z は、置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC 1-6 脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のR y 基で置換され;
各R y は独立に、ハロ、-CN、-NO 2 、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-OR A 、-N(R B ) 2 、-SR A 、-C(=O)R A 、-C(O)OR A 、-C(O)SR A 、-C(O)N(R B ) 2 、-C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-OC(O)R A 、-OC(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)R A 、-NR B C(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-NR B C(O)OR A 、-SC(O)R A 、-C(=NR B )R A 、-C(=NNR B )R A 、-C(=NOR A )R A 、-C(=NR B )N(R B ) 2 、-NRBC(=NR B )R B 、-C(=S)R A 、-C(=S)N(R B ) 2 、-NR B C(=S)R A 、-S(O)R A 、-OS(O) 2 R A 、-SO 2 R A 、-NR B SO 2 R A 、または-SO 2 N(R B ) 2 からなる群から選択され;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のR B 基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R 5 、R 6 、R 7 、およびR 8 は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R X は独立に、ハロ、-CN、置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”) 2 からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[1]または[3]に記載の組合せ。
[9]前記II型PRMT阻害剤が、式(X):
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[1]、[3]、または[8]に記載の組合せ。
[10]前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
またはその薬学上許容可能な塩である、[1]、[3]、[8]および[9]のいずれかに記載の組合せ。
[11]I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤との組合せであって、前記I型PRMT阻害剤が、化合物A:
またはその薬学上許容可能な塩であり、かつ、前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
またはその薬学上許容可能な塩である、組合せ。
[12]必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに[1]~[11]のいずれかに記載の組合せを、薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
[13]治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物。
[14]前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、[13]に記載の医薬組成物。
[15]前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、[13]に記載の医薬組成物。
[16]前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
[式中、
XはNであり、ZはNR 4 であり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはNR 4 であり、ZはNであり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはCR 5 であり、ZはNR 4 であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR 5 であり、ZはNであり、かつ、YはNR 4 であり;
R X は、置換されていてもよいC 1-4 アルキルまたは置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルであり;
L 1 は、結合、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、-SO 2 N(R B )-、または置換されていてもよいC 1-6 飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、または-SO 2 N(R B )-で置換されていてもよく;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のR B とR W は、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
R W は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L 1 が結合である場合には、R W は、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R 3 は、水素、C 1-4 アルキル、またはC 3-4 シクロアルキルであり;
R 4 は、水素、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、置換されていてもよいC 2-6 アルケニル、置換されていてもよいC 2-6 アルキニル、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC 1-4 アルキル-Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R 5 は、水素、ハロ、-CN、置換されていてもよいC 1-4 アルキル、または置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[13]または[14]に記載の医薬組成物。
[17]前記I型PRMT阻害剤が、式(II):
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[13]、[14]、または[16]に記載の医薬組成物。
[18]前記I型PRMT阻害剤が、-L 1 -R W が置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、[16]または[17]に記載の医薬組成物。
[19]前記PRMT1阻害剤が、化合物A:
またはその薬学上許容可能な塩である、[13]~[14]および[16]~[18]のいずれかに記載の医薬組成物。
[20]前記II型阻害剤が、式(III):
[式中、
は、単結合または二重結合を表し;
R 1 は、水素、R z 、または-C(O)R z であり、ここで、R z は、置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC 1-6 脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のR y 基で置換され;
各R y は独立に、ハロ、-CN、-NO 2 、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-OR A 、-N(R B ) 2 、-SR A 、-C(=O)R A 、-C(O)OR A 、-C(O)SR A 、-C(O)N(R B ) 2 、-C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-OC(O)R A 、-OC(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)R A 、-NR B C(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-NR B C(O)OR A 、-SC(O)R A 、-C(=NR B )R A 、-C(=NNR B )R A 、-C(=NOR A )R A 、-C(=NR B )N(R B ) 2 、-NRBC(=NR B )R B 、-C(=S)R A 、-C(=S)N(R B ) 2 、-NR B C(=S)R A 、-S(O)R A 、-OS(O) 2 R A 、-SO 2 R A 、-NR B SO 2 R A 、または-SO 2 N(R B ) 2 からなる群から選択され;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のR B 基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R 5 、R 6 、R 7 、およびR 8 は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R X は独立に、ハロ、-CN、置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”) 2 からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[13]または[15]に記載の組合せ。
[21]前記II型PRMT阻害剤が、式(X):
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[13]、[15]、または[20]に記載の医薬組成物。
[22]前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
またはその薬学上許容可能な塩である、[13]、[15]、[20]または[21]に記載の医薬組成物。
[23]治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物であって、前記PRMT1阻害剤が、化合物A:
またはその薬学上許容可能な塩であり、かつ、前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
またはその薬学上許容可能な塩である、医薬組成物。
[24]必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の[13]~[23]のいずれかに記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
[25]前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が、同時、任意の順序で逐次、全身、経口、静脈内、および腫瘍内から選択される経路で患者に投与される、[24]に記載の方法。
[26]前記I型PRMT阻害剤および/または前記II型PRMT阻害剤が経口投与される、[24]~[25]のいずれかに記載の方法。
[27]前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が約1:1比で投与される、[24]~[26]のいずれかに記載の方法。
[28]前記癌が固形腫瘍または血液癌である、[24]~[27]のいずれかに記載の方法。
[29]前記癌が黒色腫、乳癌、リンパ腫、または膀胱癌である、[24]~[28]のいずれかに記載の方法。
[30]医薬の製造のための、[1]~[11]のいずれかに記載の組合せの使用。
[31]癌の処置のための、[1]~[11]のいずれかに記載の組合せの使用。
本発明は、以下の発明を包含する。
[1]I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤との組合せ。
[2]前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、[1]に記載の組合せ。
[3]前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、[1]に記載の組合せ。
[4]前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR 4 であり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはNR 4 であり、ZはNであり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはCR 5 であり、ZはNR 4 であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR 5 であり、ZはNであり、かつ、YはNR 4 であり;
R X は、置換されていてもよいC 1-4 アルキルまたは置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルであり;
L 1 は、結合、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、-SO 2 N(R B )-、または置換されていてもよいC 1-6 飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、または-SO 2 N(R B )-で置換されていてもよく;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のR B とR W は、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
R W は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L 1 が結合である場合には、R W は、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R 3 は、水素、C 1-4 アルキル、またはC 3-4 シクロアルキルであり;
R 4 は、水素、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、置換されていてもよいC 2-6 アルケニル、置換されていてもよいC 2-6 アルキニル、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC 1-4 アルキル-Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R 5 は、水素、ハロ、-CN、置換されていてもよいC 1-4 アルキル、または置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[1]または[2]に記載の組合せ。
[5]前記I型PRMT阻害剤が、式(II):
[6]前記I型PRMT阻害剤が、-L 1 -R W が置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、[4]または[5]に記載の組合せ。
[7]前記I型PRMT阻害剤が、化合物A:
[8]前記II型PRMT阻害剤が、式(III):
R 1 は、水素、R z 、または-C(O)R z であり、ここで、R z は、置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC 1-6 脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のR y 基で置換され;
各R y は独立に、ハロ、-CN、-NO 2 、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-OR A 、-N(R B ) 2 、-SR A 、-C(=O)R A 、-C(O)OR A 、-C(O)SR A 、-C(O)N(R B ) 2 、-C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-OC(O)R A 、-OC(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)R A 、-NR B C(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-NR B C(O)OR A 、-SC(O)R A 、-C(=NR B )R A 、-C(=NNR B )R A 、-C(=NOR A )R A 、-C(=NR B )N(R B ) 2 、-NRBC(=NR B )R B 、-C(=S)R A 、-C(=S)N(R B ) 2 、-NR B C(=S)R A 、-S(O)R A 、-OS(O) 2 R A 、-SO 2 R A 、-NR B SO 2 R A 、または-SO 2 N(R B ) 2 からなる群から選択され;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のR B 基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R 5 、R 6 、R 7 、およびR 8 は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R X は独立に、ハロ、-CN、置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”) 2 からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[1]または[3]に記載の組合せ。
[9]前記II型PRMT阻害剤が、式(X):
[10]前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
[11]I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤との組合せであって、前記I型PRMT阻害剤が、化合物A:
[12]必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに[1]~[11]のいずれかに記載の組合せを、薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
[13]治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物。
[14]前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、[13]に記載の医薬組成物。
[15]前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、[13]に記載の医薬組成物。
[16]前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR 4 であり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはNR 4 であり、ZはNであり、かつ、YはCR 5 であるか;または
XはCR 5 であり、ZはNR 4 であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR 5 であり、ZはNであり、かつ、YはNR 4 であり;
R X は、置換されていてもよいC 1-4 アルキルまたは置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルであり;
L 1 は、結合、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、-SO 2 N(R B )-、または置換されていてもよいC 1-6 飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、-O-、-N(R B )-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(R B )-、-C(O)N(R B )N(R B )-、-OC(O)-、-OC(O)N(R B )-、-NR B C(O)-、-NR B C(O)N(R B )-、-NR B C(O)N(R B )N(R B )-、-NR B C(O)O-、-SC(O)-、-C(=NR B )-、-C(=NNR B )-、-C(=NOR A )-、-C(=NR B )N(R B )-、-NR B C(=NR B )-、-C(S)-、-C(S)N(R B )-、-NR B C(S)-、-S(O)-、-OS(O) 2 -、-S(O) 2 O-、-SO 2 -、-N(R B )SO 2 -、または-SO 2 N(R B )-で置換されていてもよく;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のR B とR W は、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
R W は、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L 1 が結合である場合には、R W は、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R 3 は、水素、C 1-4 アルキル、またはC 3-4 シクロアルキルであり;
R 4 は、水素、置換されていてもよいC 1-6 アルキル、置換されていてもよいC 2-6 アルケニル、置換されていてもよいC 2-6 アルキニル、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC 1-4 アルキル-Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC 3-7 シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R 5 は、水素、ハロ、-CN、置換されていてもよいC 1-4 アルキル、または置換されていてもよいC 3-4 シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[13]または[14]に記載の医薬組成物。
[17]前記I型PRMT阻害剤が、式(II):
[18]前記I型PRMT阻害剤が、-L 1 -R W が置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、[16]または[17]に記載の医薬組成物。
[19]前記PRMT1阻害剤が、化合物A:
[20]前記II型阻害剤が、式(III):
R 1 は、水素、R z 、または-C(O)R z であり、ここで、R z は、置換されていてもよいC 1-6 アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC 1-6 脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のR y 基で置換され;
各R y は独立に、ハロ、-CN、-NO 2 、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-OR A 、-N(R B ) 2 、-SR A 、-C(=O)R A 、-C(O)OR A 、-C(O)SR A 、-C(O)N(R B ) 2 、-C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-OC(O)R A 、-OC(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)R A 、-NR B C(O)N(R B ) 2 、-NR B C(O)N(R B )N(R B ) 2 、-NR B C(O)OR A 、-SC(O)R A 、-C(=NR B )R A 、-C(=NNR B )R A 、-C(=NOR A )R A 、-C(=NR B )N(R B ) 2 、-NRBC(=NR B )R B 、-C(=S)R A 、-C(=S)N(R B ) 2 、-NR B C(=S)R A 、-S(O)R A 、-OS(O) 2 R A 、-SO 2 R A 、-NR B SO 2 R A 、または-SO 2 N(R B ) 2 からなる群から選択され;
各R A は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各R B は独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のR B 基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R 5 、R 6 、R 7 、およびR 8 は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R X は独立に、ハロ、-CN、置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”) 2 からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、[13]または[15]に記載の組合せ。
[21]前記II型PRMT阻害剤が、式(X):
[22]前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
[23]治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物であって、前記PRMT1阻害剤が、化合物A:
[24]必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の[13]~[23]のいずれかに記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
[25]前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が、同時、任意の順序で逐次、全身、経口、静脈内、および腫瘍内から選択される経路で患者に投与される、[24]に記載の方法。
[26]前記I型PRMT阻害剤および/または前記II型PRMT阻害剤が経口投与される、[24]~[25]のいずれかに記載の方法。
[27]前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が約1:1比で投与される、[24]~[26]のいずれかに記載の方法。
[28]前記癌が固形腫瘍または血液癌である、[24]~[27]のいずれかに記載の方法。
[29]前記癌が黒色腫、乳癌、リンパ腫、または膀胱癌である、[24]~[28]のいずれかに記載の方法。
[30]医薬の製造のための、[1]~[11]のいずれかに記載の組合せの使用。
[31]癌の処置のための、[1]~[11]のいずれかに記載の組合せの使用。
Claims (31)
- I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤との組合せ。
- 前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR4であり、かつ、YはCR5であるか;または
XはNR4であり、ZはNであり、かつ、YはCR5であるか;または
XはCR5であり、ZはNR4であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR5であり、ZはNであり、かつ、YはNR4であり;
RXは、置換されていてもよいC1-4アルキルまたは置換されていてもよいC3-4シクロアルキルであり;
L1は、結合、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、または置換されていてもよいC1-6飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、または-SO2N(RB)-で置換されていてもよく;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のRBとRWは、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
RWは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L1が結合である場合には、RWは、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC3-4シクロアルキルであり;
R4は、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC1-4アルキル-Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R5は、水素、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1-4アルキル、または置換されていてもよいC3-4シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項1または2に記載の組合せ。 - 前記I型PRMT阻害剤が、-L1-RWが置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、請求項4または5に記載の組合せ。
- 前記II型PRMT阻害剤が、式(III):
R1は、水素、Rz、または-C(O)Rzであり、ここで、Rzは、置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC1-6脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のRy基で置換され;
各Ryは独立に、ハロ、-CN、-NO2、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(=O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(=NRB)RA、-C(=NNRB)RA、-C(=NORA)RA、-C(=NRB)N(RB)2、-NRBC(=NRB)RB、-C(=S)RA、-C(=S)N(RB)2、-NRBC(=S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA、または-SO2N(RB)2からなる群から選択され;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRB基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各RXは独立に、ハロ、-CN、置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”)2からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項1または3に記載の組合せ。 - 必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに請求項1~11のいずれか一項に記載の組合せを、薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
- 治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物。
- 前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR4であり、かつ、YはCR5であるか;または
XはNR4であり、ZはNであり、かつ、YはCR5であるか;または
XはCR5であり、ZはNR4であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR5であり、ZはNであり、かつ、YはNR4であり;
RXは、置換されていてもよいC1-4アルキルまたは置換されていてもよいC3-4シクロアルキルであり;
L1は、結合、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、-SO2N(RB)-、または置換されていてもよいC1-6飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、-O-、-N(RB)-、-S-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N(RB)-、-C(O)N(RB)N(RB)-、-OC(O)-、-OC(O)N(RB)-、-NRBC(O)-、-NRBC(O)N(RB)-、-NRBC(O)N(RB)N(RB)-、-NRBC(O)O-、-SC(O)-、-C(=NRB)-、-C(=NNRB)-、-C(=NORA)-、-C(=NRB)N(RB)-、-NRBC(=NRB)-、-C(S)-、-C(S)N(RB)-、-NRBC(S)-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-SO2-、-N(RB)SO2-、または-SO2N(RB)-で置換されていてもよく;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のRBとRWは、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
RWは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L1が結合である場合には、RWは、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R3は、水素、C1-4アルキル、またはC3-4シクロアルキルであり;
R4は、水素、置換されていてもよいC1-6アルキル、置換されていてもよいC2-6アルケニル、置換されていてもよいC2-6アルキニル、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC1-4アルキル-Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC3-7シクロアルキル、置換されていてもよい4~7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R5は、水素、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1-4アルキル、または置換されていてもよいC3-4シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項13または14に記載の医薬組成物。 - 前記I型PRMT阻害剤が、-L1-RWが置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 前記II型阻害剤が、式(III):
R1は、水素、Rz、または-C(O)Rzであり、ここで、Rzは、置換されていてもよいC1-6アルキルであり;
Lは、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)N(R)-,-N(R)C(O)O-、または-OC(O)N(R)-であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC1-6脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0~4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のRy基で置換され;
各Ryは独立に、ハロ、-CN、-NO2、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(=O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(=NRB)RA、-C(=NNRB)RA、-C(=NORA)RA、-C(=NRB)N(RB)2、-NRBC(=NRB)RB、-C(=S)RA、-C(=S)N(RB)2、-NRBC(=S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA、または-SO2N(RB)2からなる群から選択され;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRB基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各RXは独立に、ハロ、-CN、置換されていてもよい脂肪族、-OR’、および-N(R”)2からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項13または15に記の組合せ。 - 必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項13~23のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
- 前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が、同時、任意の順序で逐次、全身、経口、静脈内、および腫瘍内から選択される経路で患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記I型PRMT阻害剤および/または前記II型PRMT阻害剤が経口投与される、請求項24~25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が約1:1比で投与される、請求項24~26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍または血液癌である、請求項24~27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が黒色腫、乳癌、リンパ腫、または膀胱癌である、請求項24~28のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬の製造のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の組合せの使用。
- 癌の処置のための、請求項1~11のいずれか一項に記載の組合せの使用。
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