JP2019535800A - 併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
tion in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009)に総説)。
1/gad.1632608 (2008)、ならびに非ヒストン基質に対するその活性を介して(Wei, H., Mundade, R., Lange, K. C. & Lu, T. Protein arginine methylation of non-histone proteins and its role in diseases. Cell Cycle 13, 32-41, doi:10.4161/cc.27353 (2014))、異常な発癌プログラムの発現を駆動し得る。これらの実験系の多くでは、その基質のPRMT1依存性ADMA修飾の混乱が癌細胞の増殖能を低下させる(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
定義
本明細書で使用する場合、「I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ阻害剤」または「I型PRMT阻害剤」は、以下:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、およびタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のうちいずれか1以上を阻害する薬剤を意味する。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、小分子化合物である。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、以下:タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、およびタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)のうちいずれか1以上を選択的に阻害する。いくつかの実施形態では、I型PRMT阻害剤は、PRMT1、PRMT3、PRMT4、PRMT6、およびPRMT8の選択的阻害剤である。
あるいは炭素原子上の2個のジェミナル水素は、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、または=NORccで置換され;Raaの各例は、独立に、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRaa基は結合して3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各例は、独立に、水素、−OH、−ORaa、−N(RCC)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−S02Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRCC)N(RCC)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(RCC)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRCC、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRbb基は結合して3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rccの各例は、独立に、水素、C1−10アルキル、C1−10ペルハロアルキル、C2−10アルケニル、C2−10アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6−14アリール、および5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRcc基は結合して3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換され;
Rddの各例は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−S02ORee、−OS02Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されるか、または2個のジェミナルRdd置換基は結合して=Oもしくは=Sを形成し;
Reeの各例は、独立に、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、および3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;
Rffの各例は、独立に、水素、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−6アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2個のRff基は結合して3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立に、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換され;かつ、
Rggの各例は、独立に、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−O1−6アルキル、−ON(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)2、−N(C1−6アルキル)3 +X−、−NH(C1−6アルキル)2 +X−、−NH2(C1−6アルキル)+X−、−NH3 +X、−N(OC1−6アルキル)(C1−6アルキル)、−N(OH)(C1−6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−S1−6アルキル、−SS(C1−6アルキル)、−C(=O)(C1−6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−6アルキル)、−OC(=O)(C1−6アルキル)、−OCO2(C1−6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1−6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)(C1−6アルキル)、−N(C1−6アルキル)C(=O)(C1−6アルキル)、−NHCO2(C1−6アルキル)、−NHC(=O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1−6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1−6アルキル)、−OC(=NH)(C1−6アルキル)、−OC(=NH)OC1−6アルキル、−C(=NH)N(C1−6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1−6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1−6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1−6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1−6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1−6アルキル)、−SO2N(C1−6アルキル)2、−SO2NH(C1−6アルキル)、−SO2NH2,−SO2C1−6アルキル、−SO2OC1−6アルキル、−OSO2C1−6アルキル、−SOC1−6アルキル、−Si(C1−6アルキル)3、−OSi(C1−6アルキル)3 −C(=S)N(C1−6アルキル)2、C(=S)NH(C1−6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1−6アルキル)、−C(=S)SC1−6アルキル、−SC(=S)SC1−6アルキル、−P(=O)2(C1−6アルキル)、−P(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(C1−6アルキル)2、−OP(=O)(OC1−6アルキル)2、C1−6アルキル、C1−6ペルハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−10カルボシクリル、C6−10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2個のジェミナルRgg置換基は結合して=Oもしくは=Sを形成することができ;ここで、Xは対イオンである。
XはNであり、ZはNR4であり、かつ、YはCR5であるか;または
XはNR4であり、ZはNであり、かつ、YはCR5であるか;または
XはCR5であり、ZはNR4であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR5であり、ZはNであり、かつ、YはNR4であり;
RXは、場合により置換されていてもよいC1−4アルキルまたは場合により置換されていてもよいC3−4シクロアルキルであり;
L1は、結合、−O−、−N(RB)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RB)−、−C(O)N(RB)N(RB)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RB)−、−NRBC(O)−、−NRBC(O)N(RB)−、−NRBC(O)N(RB)N(RB)−、−NRBC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRB)−、−C(=NNRB)−、−C(=NORA)−、−C(=NRB)N(RB)−、−NRBC(=NRB)−、−C(S)−、−C(S)N(RB)−、−NRBC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RB)SO2−、−SO2N(RB)−、または場合により置換されていてもよいC1−6飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は場合により、かつ、独立に、−O−、−N(RB)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RB)−、−C(O)N(RB)N(RB)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RB)−、−NRBC(O)−、−NRBC(O)N(RB)−、−NRBC(O)N(RB)N(RB)−、−NRBC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRB)−、−C(=NNRB)−、−C(=NORA)−、−C(=NRB)N(RB)−、−NRBC(=NRB)−、−C(S)−、−C(S)N(RB)−、−NRBC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RB)SO2−、または−SO2N(RB)−で置換され;
各RAは独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のRBとRWは、間にある窒素と一緒に場合により置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
RWは、水素、場合により置換されていてもよいアルキル、場合により置換されていてもよいアルケニル、場合により置換されていてもよいアルキニル、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L1が結合である場合には、RWは、水素、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R3は、水素、C1−4アルキル、またはC3−4シクロアルキルであり;
R4は、水素、場合により置換されていてもよいC1−6アルキル、場合により置換されていてもよいC2−6アルケニル、場合により置換されていてもよいC2−6アルキニル、場合により置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、場合により置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル;または場合により置換されていてもよいC1−4アルキル−Cyであり;
Cyは、場合により置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、場合により置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、または場合により置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R5は、水素、ハロ、−CN、場合により置換されていてもよいC1−4アルキル、または場合により置換されていてもよいC3−4シクロアルキルである]
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、R3は、C1−4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、R4は、水素である。一つの側面において、R5は、水素である。一つの側面において、L1は、結合である。
またはその薬学上許容可能な塩である。一つの側面において、環Aは、場合により置換されていてもよいカルボシクリルである。一つの側面において、R3は、C1−4アルキルである。一つの側面において、R3は、メチルである。一つの側面において、Rxは、非置換C1−4アルキルである。一つの側面において、Rxは、メチルである。一つの側面において、L1は、結合である。
R1は、水素、Rz、または−C(O)Rzであり、ここで、Rzは、場合により置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
Lは、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−,−N(R)C(O)O−、または−OC(O)N(R)−であり;
各Rは、独立に、水素または場合により置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のRy基で置換され;
各Ryは独立に、ハロ、−CN、−NO2、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(O)ORA、−C(O)SRA、−C(O)N(RB)2、−C(O)N(RB)N(RB)2、−OC(O)RA、−OC(O)N(RB)2、−NRBC(O)RA、−NRBC(O)N(RB)2、−NRBC(O)N(RB)N(RB)2、−NRBC(O)ORA、−SC(O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NNRB)RA、−C(=NORA)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(O)RA、−OS(O)2RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、または−SO2N(RB)2からなる群から選択され;
各RAは独立に、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、場合により置換されていてもよい脂肪族、場合により置換されていてもよいカルボシクリル、場合により置換されていてもよいヘテロシクリル、場合により置換されていてもよいアリール、および場合により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRB基は、それらの間にある原子と一緒に場合により置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は独立に、水素、ハロ、または場合により置換されていてもよい脂肪族であり;
各RXは独立に、ハロ、−CN、場合により置換されていてもよい脂肪族、−OR’、および−N(R”)2からなる群から選択され;
R’は、水素または場合により置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または場合により置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
またはその薬学上許容可能な塩である。
「指定期間」の投与に関して:
好適には、両化合物は、少なくとも1日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも1日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続3日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも3日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続5日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも5日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続7日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも7日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続14日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも14日となり;好適には、処置コース中、両化合物は少なくとも連続30日間の指定期間内に投与され、この場合、継続期間は少なくとも30日となる。
好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1〜30日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続30日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1〜21日間投与され、次いで、任意選択の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1〜21日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1〜14日間投与され、次いで、1〜14日の休薬日の後に、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1〜14日間投与される。好適には、化合物A2および化合物B2のうち一方が連続1〜7日間投与され、次いで、1〜10日の休薬日の後、化合物A2および化合物B2のうち他方が連続1〜7日間投与される。
アルギニンのメチル化およびPRMT
アルギニンのメチル化は、遺伝子調節、RNAプロセシング、DNA損傷応答、およびシグナル伝達などの多様な細胞プロセスに関与するタンパク質における重要な翻訳後修飾である。メチル化アルギニンを含有するタンパク質は核および細胞質画分の両方に存在し、アルギニン上へのメチル基の転移を触媒する酵素もまたこれらの細胞下コンパートメントに存在することが示唆される(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Lee, Y. H. & Stallcup, M. R. Minireview: protein arginine methylation of nonhistone proteins in transcriptional regulation. Mol Endocrinol 23, 425-433, doi:10.1210/me.2008-0380 (2009)に総説)。哺乳動物細胞において、メチル化アルギニンは、ω−NG−モノメチル−アルギニン(MMA)、ω−NG,NG−非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)、またはω−NG,N’G−対称性ジメチルアルギニン(SDMA)の3つの主要な形態で存在する。各メチル化状態は、タンパク質間相互作用に異なる影響を及ぼし、従って、基質の生物活性に明瞭に異なる機能的結果を与える能力を持つ(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
methylation in mammals: who, what, and why. Mol Cell 33, 1-13, doi:10.1016/j.molcel.2008.12.013 (2009)に総説)。
細胞のアルギニンメチル化の大部分を担う酵素としてのその機能と一致する。PRMTはそれ自体翻訳後修飾を受け、相互作用調節タンパク質に関連するが、PRMT1は、さらなる修飾の必要なく基礎活性を維持する(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013)に総説)。
PRMT1の誤調節および過剰発現は、いくつかの固形癌および造血系癌と関連が見出されている(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013); Yoshimatsu, M. et al. Dysregulation of PRMT1 and PRMT6, Type I arginine methyltransferases, is involved in various types of human cancers. Int J Cancer 128, 562-573, doi:10.1002/ijc.25366 (2011))。PRMT1と癌の生物学との関連は、主として、関連基質上に見られるアルギニン残基のメチル化の調節を介したものであった(図2)。いくつかの腫瘍種で、PRMT1は、ヒストンH4のメチル化を介して(Takai, H. et al. 5-Hydroxymethylcytosine plays a critical role in glioblastomagenesis by recruiting the CHTOP-methylosome complex. Cell Rep 9, 48-60, doi:10.1016/j.celrep.2014.08.071 (2014); Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012); Zhao, X. et al. Methylation of RUNX1 by PRMT1 abrogates SIN3A binding and potentiates its transcriptional activity. Genes Dev 22, 640-653, doi:10
.1101/gad.1632608 (2008))、ならびに非ヒストン基質に対するその活性を介して(Wei, H., Mundade, R., Lange, K. C. & Lu, T. Protein arginine methylation of non-histone proteins and its role in diseases. Cell Cycle 13, 32-41, doi:10.4161/cc.27353 (2014))、異常な発癌プログラムの発現を駆動し得る。これらの実験系の多くでは、その基質のPRMT1依存性ADMA修飾の混乱が癌細胞の増殖能を低下させる(Yang, Y. & Bedford, M. T. Protein arginine methyltransferases and cancer. Nat Rev Cancer 13, 37-50, doi:10.1038/nrc3409 (2013))。
enesis. Nat Cell Biol 9, 1208-1215, doi:10.1038/ncb1642 (2007))。乳癌患者では、高いPRMT1発現がより短い無病生存期間および進行した組織学的異型度の腫瘍と相関があることが見出された(Mathioudaki, K. et al. Clinical evaluation of PRMT1 gene expression in breast cancer. Tumour Biol 32, 575-582, doi:10.1007/s13277-010-0153-2 (2011))。この目的で、PRMT1は、転移および癌細胞浸潤の促進に関連付けられ(Gao, Y. et al. The dual function of PRMT1 in modulating epithelial-mesenchymal transition and cellular senescence in breast cancer cells through regulation of ZEB1. Sci Rep 6, 19874, doi:10.1038/srep19874 (2016); Avasarala, S. et al. PRMT1 Is a Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal-Transition in Non-small Cell Lung Cancer. J Biol Chem 290, 13479-13489, doi:10.1074/jbc.M114.636050 (2015))、PRMT1により媒介されるエストロゲン受容体α(ERα)のメチル化は、成長促進シグナル伝達経路を増強することができる。このメチル化駆動機構は、抗エストロゲン作用薬の存在下でさえ、乳癌細胞に成長利益を提供し得る(Le Romancer, M. et al. Regulation of estrogen rapid signaling through arginine methylation by PRMT1. Mol Cell 31, 212-221, doi:10.1016/j.molcel.2008.05.025 (2008))。加えて、PRMT1は、相同組換えおよび非相同末端の末端結合DNA修復経路の両方の調節を介してゲノムの安定性およびDNA傷害剤耐性を増強する(Boisvert, F. M., Rhie, A., Richard, S. & Doherty, A. J. The GAR motif of 53BP1 is arginine methylated by PRMT1 and is necessary for 53BP1 DNA binding activity. Cell Cycle 4, 1834-1841, doi:10.4161/cc.4.12.2250 (2005); Boisvert, F. M., Dery, U., Masson, J. Y. & Richard, S. Arginine methylation of MRE11 by PRMT1 is required for DNA damage checkpoint control. Genes Dev 19, 671-676, doi:10.1101/gad.1279805 (2005))。従って、PRMT1の阻害は、特に、DNA修復機構が突然変異によって損なわれている可能性のある腫瘍において(乳癌におけるBRCA1など)、DNA傷害剤に対して癌を増感させ得る(O'Donovan, P. J. & Livingston, D. M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair. Carcinogenesis 31, 961-967, doi:10.1093/carcin/bgq069 (2010))。これらの所見を考え合わせると、腫瘍生物学の臨床的に関連のある側面においてPRMT1の重要な役割が示され、DNA損傷を促進するものなどの療法との組合せを探索する理論的根拠が示唆される。
アプローチ(メチルスキャン、Cell Signaling Technology)を用いて、ツールとしてのPRMT1阻害剤である化合物Dに応答してアルギニンのメチル化状態に変化を有するタンパク質を同定した。化合物Dで処理した、またDSMOで処理した細胞抽出物からタンパク質フラグメントを、メチルアルギニン特異的抗体(ADMA、MMA、SDMA)を用いて免疫沈降させ、質量分析によってペプチドを同定した。多くのタンパク質がアルギニンメチル化に変化を受けているが、ツール化合物で処理したAML細胞株において同定された基質の大多数は転写レギュレーターおよびRNAプロセシングタンパク質であった(図3)。
I型PRMTに対する効力および阻害機構を特徴付けるために化合物Aを用いて詳細なin vitro生化学研究を行った。
PRMT1に対する化合物Aの阻害機構を基質競合試験によって調べた。阻害モダリティは、化合物AのIC50値を基質濃度をそのKm appで割った商の関数としてプロットし、得られたプロットを競合、不競合、および非競合的阻害に関するチェン・プルソフの関係と比較することによって検討した(Copeland, R. A. Evaluation of enzyme inhibitors in drug discovery. A guide for medicinal chemists and pharmacologists. Methods Biochem Anal 46, 1-265 (2005))。化合物AのIC50値はSAM濃度の上昇とともに低下し、このことは、化合物AによるPRMT1の阻害は、非競合的阻害の式に当てはめた場合に15nMのKi app値で、SAMに関して非競合的であったことを示す(図4A)。化合物AのIC50値をH4 1−21ペプチドの関数としてプロットした場合には、明確なモダリティ傾向が見られず(図4B)、混合型の阻害が示唆された。大域解析を用いてさらなる分析を行ったところ、3.7のα値が得られ、混合型としてのペプチド機構が確認され、19nMのKi app値が得られた(図4B、挿入図)。
様々なSAM:PRMT1:化合物Aプレインキュベーション時間および20分の反応の後にIC50値を測定することにより化合物Aの時間依存的阻害を評価した。SAMと非競合的である阻害機構は、化合物Aの結合を支持するためにはSAM:PRMT1複合体の生成が必要であることを暗示し、従って、プレインキュベーション中にSAM(Km appで保持)を含めた。化合物Aは、より長いプレインキュベーション時間での効力の増大により、PRMT1メチル化事象の時間依存的阻害を示した(図5A)。時間依存的阻害が見られたことから、化合物効力のより良い提示を得るために、さらなるIC50決定には60分のSAM:PRMT1:化合物Aプレインキュベーションと40分の反応時間を含んだ。これらの条件では3.1±0.4nM(n=29)のIC50、すなわち、このアッセイの理論的強結合限界(0.25nM)の10倍を超える。種々のPRMT1濃度でIC50値を調べると、実際の強結合限界が恐らくは低活性画分のために0.25nMよりも有意に低くなることが明らかであった(図5B)。化合物Aの塩形態は、PRMT1に対して決定されたIC50値に有意な影響を及ぼさなかった(図5B)。
阻害剤結合様式を決定するために、PRMT1およびSAHに結合した化合物Aの共結晶構造を決定した(分解能2.48Å)(図6)。SAHは、PRMT1によるSAMからのメチル基の除去時に形成される生成物であり;従って、SAHおよびSAMは同様にPRMT1の同じポケットを占有するはずである。阻害剤は、SAHポケットに直接隣接する基質ペプチドによって通常占有されるクレフト内で結合し、そのジアミン側鎖は推定アルギニン基質部位を占有する。末端メチルアミンは、SAHのチオエーテルから3.6ÅにあるGlu162側鎖残基と水素結合を形成し、SAH結合ポケットはTyr57およびMet66によって化合物Aに架橋される。化合物Aは化合物Aのピラゾール窒素のプロトンとGlu65の酸性側鎖の間の水素結合の形成を介してPRMT1と結合し、ジエトキシ分岐シクロヘキシル部分は、Tyr57、Ile62、Tyr166およびTyr170によって形成される疎水性の溝内の溶媒露出面に沿って存在する。SAHと阻害剤結合の間の空間的分離、ならびにTyr57などの残基との相互作用は、酵素的研究で明らかになったSAM非競合的機構を裏づけ得る。化合物Aが基質ペプチドポケット内で結合し、ジアミン側鎖は基質アルギニン残基のアミンを模倣し得るという所見は、阻害剤モダリティがペプチドと競合し得ることを暗示する。生化学様式の阻害研究は、化合物Aがペプチドに対する混合型阻害剤であることを裏づける(図4B)。化合物Aの時間依存的挙動ならびにペプチドクレフト外の基質ペプチドの非活性部位結合の可能性は両方とも、ペプチドと競合しない阻害様式をもたらす可能性があり、構造研究および生化学研究によって示唆されたモダリティの違いを説明する。
毒性学研究の解釈を助けるために、化合物Aの効力を、PRMT1のラットおよびイヌ相同分子種に対して評価した。ヒトPRMT1を用いた場合と同様に、化合物AはラットおよびイヌPRMT1に対して時間依存的阻害を明らかにし、IC50値はプレインキュベーションの延長に伴って低下した(図7A)。さらに、一定の範囲の酵素濃度(0.25〜32nM)で化合物Aの効力の変化は見られず、測定されたIC50値はヒト、ラットまたはイヌのアッセイの強結合限界に近づくことはなかったことが示唆される(図7B)。IC50値は、ヒトPRMT1を評価するために使用したものと同じ条件を用いて決定し、化合物Aの効力は総ての種で2倍未満の変動であったことが明らかになった(図7C)。
化合物Aの選択性を、PRMTファミリーメンバーのパネルで評価した。代表的I型ファミリーメンバー(PRMT3、PRMT4、PRMT6およびPRMT8)およびII型ファミリーメンバー(PRMT5/MEP50およびPRMT9)に対して、60分のSAM:酵素:化合物Aプレインキュベーション後にIC50値を決定した。化合物Aは、総てのI型PRMTの活性を様々な効力で阻害したが、TypeIIファミリーメンバーの阻害はできなかった(図8A)。I型PRMTのさらなる特徴は、増加する酵素:SAM:化合物Aプレインキュベーション時間の後に見られた効力の増大のために、化合物AはPRMT4、PRMT6およびPRMT8の時間依存的阻害剤であったことを明らかにしたが、PRMT3は時間依存的挙動を示さなかった(図8B)。
細胞機構の影響
PRMT1の阻害は、MMAおよびSDMAの並行増加を伴って、ヒストンH4のアルギニン3(H4R3me2a)を含む細胞PRMT1基質に対するADMAの減少をもたらすと推定される(Dhar, S. et al. Loss of the major Type I arginine methyltransferase PRMT1 causes substrate scavenging by other PRMTs. Sci Rep 3, 1311, doi:10.1038/srep01311 (2013))。アルギニンのメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、MMAの増加に関連する用量応答を、MMAを検出するための抗体を用いて細胞内ウエスタンアッセイで評価し、細胞機構的EC50を10.1±4.4nMと決定した(図9)。用量応答は、恐らくはI型PRMT間の活性の違いまたは特定の基質サブセットに対する効力の違いのために、二相を示した。二相曲線を記述する式を用いてデータの当てはめを行い、供試濃度の範囲で第2変曲点に関連する明白なプラトーが存在しなかったために、第1変曲点が報告された。このアッセイ形式で種々の塩形態を試験し、総てが同等のEC50値を示し、従って、総ての生物学的試験で互換的であると見なされる(図9)。以下に示すような選択腫瘍種において他のメチル化状態に対する時機、持続性、および影響を調べるためにさらなる研究を行った。MMAの誘導に対する化合物Aの効力は、化合物Aが、細胞内の1型PRMTの阻害に関連する生物学的機構を検討するために使用可能であることを示す。
癌ゲノムアトラス(TCGA)を介して100を超える癌から収集された複数の腫瘍種およびcBioPortalに提示されているその他の原発腫瘍データベースからの遺伝子発現データの解析は、PRMT1が癌で高度に発現され、他の固形腫瘍および血液悪性腫瘍に比べてリンパ腫(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、DLBCL)で最高レベルであることを示す(図10)。一般的なハウスキーピング遺伝子であるACTBおよび皮膚で選択的に発現される遺伝子であるTYRの発現もまた、それぞれ高い遍在発現または組織限定発現に関連する範囲を特徴付けるために調べた。他の癌の中でもリンパ腫での高い発現から、化合物A阻害の標的が前臨床試験で評価された細胞株に相当する原発腫瘍に存在するというさらなる信頼が得られる。PRMT3、4、および6も一定範囲の腫瘍種で発現されるが、PRMT8発現は、その組織特異的発現を考慮して予想されるように、より限定されると見られる(Lee, J., Sayegh, J., Daniel, J., Clarke, S. & Bedford, M. T. PRMT8, a new membrane-bound tissue-specific member of the protein arginine methyltransferase family. J Biol Chem 280, 32890-32896, doi:10.1074/jbc.M506944200 (2005))。
化合物Aを、細胞数の代わりにATPを定量するCell Titer Glo(Promega)を用いた6日増殖−細胞死アッセイで、培養腫瘍細胞株増殖を阻害するその能力に関して分析した。全6日アッセイにわたって増殖を許容した条件を特定するために、総ての細胞株の増殖を広範な播種密度で経時的に評価した。細胞を最適な播種密度で播種し、一晩のインキュベーション後に、20点2倍漸増の化合物を加え、プレートを6日間インキュベートした。反復プレートの細胞を化合物の添加時に採取して開始細胞数(T0)を定量した。6日の処理後に得られた値をT0値の関数として表し、化合物濃度に対してプロットした。T0値を100%に対して正規化し、化合物添加時の細胞数を表す。データを4パラメーター式に当てはめて濃度反応曲線を作成し、増殖IC50(gIC50)を求めた。gIC50は「増殖ウインドウ」の中点、すなわち、化合物添加時の細胞数(T0)と6日後の細胞数(DMSO対照)との差である。増殖−細胞死アッセイは正味の集団変化を定量するために使用でき、明らかに、細胞死(細胞傷害性)を化合物添加時の数(T0)に比べて少ない細胞として定義する。負のYmin−T0値は細胞死を示し、gIC100値は、100%の増殖阻害に必要とされる化合物の濃度を表す。化合物Aの増殖阻害効果を、固形および血液悪性腫瘍に相当する196のヒト癌細胞株でこのアッセイを用いて評価した(図11)。
・リンパ腫:細胞株の54%で細胞傷害性
・AML:細胞株の50%で細胞傷害性
・腎細胞癌:細胞株の60%でgIC50≦2.1μM
・黒色腫:細胞株の71%でgIC50≦2.1μM
・TNBCを含む乳癌:細胞株の41%でgIC50≦2.1μM
細胞機構的効果
リンパ腫におけるアルギニンのメチル化に対する化合物Aの効果を評価するために、ヒトDLBCL細胞株(Toledo)を0.4μMの化合物Aまたはビヒクルで最大120時間処理し、その後、タンパク質溶解液を、種々のアルギニンメチル化状態に対する抗体を用いてウエスタン分析により評価した。予想されるように、化合物暴露時にADMAのメチル化は低下したが、MMAは増加した(図12)。また、SDMAレベルの増加も見られ、MMAの増加がSDMA形成の主要な触媒であるPRMT5の潜在的基質のプールに蓄積をもたらしたことが示唆された。多くの基質が様々な動態で検出されたことおよびDMSO処理サンプル間でADMAレベルに変動があることを考えれば、全レーンおよび顕著な45kDaバンドの両方がADMAを評価するための特徴であった。MMAの増加は24時間で明らかになり、48時間でほぼ最大となったが、45kDaのADMAバンドの低下は、最大効果を達成するために72〜96時間を要した。SDMAの増加は化合物暴露の48時間後に明らかとなったが、120時間増加し続け、I型PRMTによるMMAのADMAへの変換からII型PRMTによるSDMAへの潜在的スイッチと一致する(図12)。
化合物Aによる増殖阻害に関連する経時的推移を評価するために、リンパ腫細胞株のサブセットで延長期間増殖−細胞死アッセイを行った。従前に記載した6日増殖アッセイと同様に、アッセイの期間中に増殖を確保するために播種密度を最適化し、3〜10日目から始めて選択された時点でCTGにより細胞数を評価した。ToledoおよびDaudiリンパ腫細胞株では、増殖阻害は早ければ6日で見られ、8日で最大となった(図15)。
腫瘍増殖に対する化合物Aの効果をToledo(ヒトDLBCL)異種移植モデルで評価した。皮下Toledo腫瘍を担持する雌SCIDマウスの体重を測定し、腫瘍をカリパスで測定し、マウスを腫瘍サイズに従って10個体ずつの処置群に乱塊法で割り付けた。マウスにビヒクルまたは化合物A(150mg/kg〜600mg/kg)のいずれかを28日間毎日経口投与した。試験中、週に2回、マウスの体重を測定し、腫瘍測定を行った。総ての用量で有意な腫瘍増殖阻害(TGI)が見られ、≧300mg/kgの用量で退縮が見られた(図20、表5)。いずれの用量群でも有意な体重低下は無かった。
AML
リンパ腫細胞株に加え、化合物Aは、6日増殖アッセイで検討したAML細胞株のサブセットに強力な細胞傷害活性を示した(表3)。10中8の細胞株が<2μMのgIC50値を有し、化合物Aは5つの細胞株で細胞傷害性を誘導した。PRMT1は、M2 AMLサブタイプに特徴的なAML−ETO融合と相互作用するが(Shia, W. J. et al. PRMT1 interacts with AML1-ETO to promote its transcriptional activation and progenitor cell proliferative potential. Blood 119, 4953-4962, doi:10.1182/blood-2011-04-347476 (2012))、この融合タンパク質を保有する細胞株(Kasumi−1およびSKNO−1)は、gIC50により測定されるような、または細胞傷害性を受けた、化合物Aに対して感受性を示す唯一の細胞株ではなく(表3、図21)、従って、この発癌性融合タンパク質の存在は、化合物Aに対するAML細胞株の感受性を排他的に予測するものではない。
腎細胞癌細胞株は、他の固形腫瘍種と比較して最低のgIC50中央値を有した。供試した細胞株に化合物Aでの処理時に細胞傷害性応答を示したものは無かったが、総てが完全な増殖阻害を示し、10のうち6の細胞株がgIC50値≦2μMを有した(表4)。プロファイルした10のうち7の細胞株が腎臓癌の主要な臨床サブタイプである淡明細胞型腎細胞癌(ccRCC)を表す。
乳癌細胞株は化合物Aに対して一定範囲の感受性を示し、多くの場合、6日増殖アッセイで部分的増殖阻害を示した(図24)。トリプルネガティブ乳癌(TNBC)を表す細胞株は、非TNBC細胞株と比較してやや低いgIC50中央値を有した(TNBCおよび非TNBCに関してそれぞれ3.6μMおよび6.8μM)。化合物Aによる増殖に対する効果は細胞増殖抑制であり、乳癌細胞株の大部分で完全な増殖阻害をもたらさなかったので、化合物Aに対する感受性が暴露の延長に伴って増加するかどうかを決定するために延長期間増殖−細胞死アッセイを行った。供試した7/17細胞株で、≧10%までの最大阻害パーセントの増加およびgIC50の2分の1以下への低下が見られた(図25)。暴露延長アッセイでは、11/17細胞株がgIC50≦2μM(65%)を有したが、7日アッセイ形式では、7/17(41%)がこの判定基準を満たした。
固形腫瘍種間で、化合物Aは、黒色腫細胞株に最も強力な抗増殖効果を有した(図11)。評価した7のうち6細胞株が2μM未満のgIC50値を有した(表6)。総ての黒色腫細胞株で、gIC50値とは無関係に、化合物Aの効果は細胞増殖抑制性であった。
背景
PRMT5は対称性タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼである
タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(PRMT)は、グリシン残基およびアルギニン残基が豊富な領域(GARモチーフ)を含むタンパク質中のアルギニンをメチル化する酵素のサブセットである。PRMTは酵素反応の生成物に基づいて4つのサブタイプ(I〜IV型)に類別される(図26、Fisk JC, et al. A type III protein arginine methyltransferase from the protozoan parasite Trypanosoma brucei. J Biol Chem. 2009 Apr 24;284(17):11590-600)。I〜III型酵素は、ω−N−モノメチル−アルギニン(MMA)を生成する。最大のサブタイプであるI型(PRMT1、3、4、6および8)は、MMAを非対称性ジメチルアルギニン(ADMA)へ進めるが、II型は、対称性ジメチルアルギニン(SDMA)を生成する。PRMT9/FBXO11もまたSDMAを生成し得るが、PRMT5が対称性ジメチル化を担う主要な酵素である。PRMT5は、細胞質および核で数種の複合体として機能し、基質の認識および選択性にはPRMT5の結合相手が必要とされる。メチロソームタンパク質50(MEP50)は、ヒストンおよびその他の基質に対するPRMT5の結合および活性に必要とされるPRMT5の既知の補因子である(Ho MC, et al. Structure of the arginine methyltransferase PRMT5-MEP50 reveals a mechanism for substrate specificity. PLoS One. 2013;8(2))。
PRMT5は、スプライシング因子、ヒストン、転写因子、キナーゼおよびその他を含む種々の細胞タンパク質のアルギニンをメチル化する(図27)(Karkhanis V, et al. Trends Biochem Sci. 2011 Dec;36(12):633-41)。スプライセオソームの複数の成分のメチル化は、スプライセオソームの組み立てに重要な事象であり、ノックダウンまたは遺伝子ノックアウトによるPRMT5活性の減弱は、細胞スプライシングの混乱をもたらす(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。PRMT5はまた、ヒストンのアルギニン残基(H3R8、H2AR3およびH4R3)もメチル化し、これらのヒストンマークは、RBおよびST7などの腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングに関連する(Wang L, et al. Protein arginine methyltransferase 5 suppresses the transcription of the RB family of tumor suppressors in leukemia and lymphoma cells. Mol Cell Biol. 2008 Oct;28(20):6262-77; Pal S, et al. Low levels of miR-92b/96 induce PRMT5 translation and H3R8/H4R3 methylation in mantle cell lymphoma. EMBO J. 2007 Aug 8;26(15):3558-69)。加えて、H2AR3の対称性のジメチル化は、胚性幹細胞における分化遺伝子のサイレンシングに関連付けられている(Tee WW, et al. Prmt5 is essential for early mouse development and acts in the cyto
plasm to maintain ES cell pluripotency. Genes Dev. 2010 Dec 15;24(24):2772-7)。PRMT5はまた、EGFRおよびPI3Kのメチル化を介して細胞シグナル伝達に役割を果たす(Hsu JM, et al. Crosstalk between Arg 1175 methylation and Tyr 1173 phosphorylation negatively modulates EGFR-mediated ERK activation. Nat Cell Biol. 2011 Feb;13(2):174-81; Wei TY, Juan CC, Hisa JY, Su LJ, Lee YC, Chou HY, Chen JM, Wu YC, Chiu SC, Hsu CP, Liu KL, Yu CT. Protein arginine methyltransferase 5 is a potential oncoprotein that upregulates G1 cyclins/cyclin-dependent kinases and the phosphoinositide 3-kinase/AKT signaling cascade. Cancer Sci. 2012 Sep;103(9):1640-50)。癌関連経路に関与するタンパク質のメチル化におけるPRMT5の役割は以下に説明する。
PRMT5の完全な欠損は、胚致死性である。PRMT5は胚発生に重要な役割を果たしており、これはPRMT5ヌルマウスは胎生3.5〜6.5日目の間に死に至るという事実によって証明される(Tee WW, et al. Prmt5 is essential for early mouse development and acts in the cytoplasm to maintain ES cell pluripotency. Genes Dev. 2010 Dec 15;24(24):2772-7)。初期の研究により、HSC(造血幹細胞)およびNPC(神経系前駆細胞)の発生に重要な役割を果たすことが示唆されている。ヒト臍帯血CD34+細胞におけるPRMT5のノックダウンは、赤血球分化の増加をもたらす(Liu F, et al. JAK2V617F-mediatedphosphorylation of PRMT5 downregulates its methyltransferase activity and promotes myeloproliferation. Cancer Cell. 2011 Feb 15;19(2):283-94)。NPCでは、PRMT5は、神経系の分化、細胞の増殖および生存を調節する(Bezzi M, et al. Regulation of constitutive and alternative splicing by PRMT5 reveals a role for Mdm4 pre-mRNA in sensing defects in the spliceosomal machinery. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。
PRMT5は腫瘍形成に関与していることを示唆する証拠が増えている。PRMT5タンパク質は、リンパ腫、神経膠腫、乳癌および肺癌を含むいくつかの癌種で過剰発現され、PRMT5の過剰発現だけで正常な線維芽細胞を悪性移行させるのに十分である(Pal S, et al. Low levels of miR-92b/96 induce PRMT5 translation and H3R8/H4R3 methylation in mantle cell lymphoma. EMBO J. 2007 Aug 8;26(15):3558-69.; Ibrahim R, et al. Expression of PRMT5 in lung adenocarcinoma and its significance in epithelial-mesenchymal transition. Hum Pathol. 2014 Jul;45(7):1397-405; Powers MA, et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87; Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5のノックダウンは多くの場合、癌細胞株において細胞の増殖および生存の低減をもたらす。乳癌では、高いPDCD4(プログラム細胞死4)レベルを伴った高いPRMT5発現が全体的な生存の低さを予測する(Powers MA, et al. Protein arginine methyltransferase 5 accelerates tumor growth by arginine methylation of the tumor suppressor programmed cell death 4. Cancer Res. 2011 Aug 15;71(16):5579-87)。PRMT5は、PDCD4をメチル化して腫瘍関連機能を変化させる。乳癌の同所モデルにおけるPRMT5およびPDCD4の共発現は、腫瘍成長を促進する。神経膠腫における高いPRMT5発現は高い腫瘍悪性度および全体的な生存の低さに関連し、PRMT5ノックダウンは、同所膠芽腫モデルにおいて生存利益を提供する(Yan F, et al. Genetic validation of the protein arginine methyltransferase PRMT5 as a candidate therapeutic target in glioblastoma. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5の発現および活性の増強は、神経膠腫細胞株におけるいくつかの腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングに寄与する。
・MCLにおけるサイクリンD1依存性機能の阻害;
・p53経路活性の活性化および変調;
・E2F1依存性細胞増殖およびアポトーシス機能の変調;
・E−カドヘリン発現の脱抑制
のためのPRMT5阻害剤の使用の作用機構的根拠を強調する。
化合物Cは、PRMT5の阻害の効力、可逆性、選択性、および機構を特徴付けるためのいくつかのin vitro生化学アッセイで特性決定を行った。
概要
PRMT5は、いくつかのヒト癌で過剰発現され、複数の癌関連経路に関連付けられている。MCLならびに乳癌および脳癌における治療戦略としてのPRMT5阻害剤使用の強い根拠がある。PRMT5阻害剤の抗増殖活性の範囲を理解するために、2Dおよび3D増殖アッセイを用いて種々のin vitroおよびin vivo腫瘍モデルで化合物Cの特性決定を行った。
種々の腫瘍種におけるPRMT5阻害の抗増殖活性を評価するために、癌細胞株の広範なパネルおよび患者由来腫瘍モデルを用い、2Dおよび3D in vitroアッセイで化合物Cの特性決定を行った。まず、化合物Cを、2D 6日増殖/細胞死アッセイにて癌細胞株パネルで評価した(図32)。PRMT5活性が重要な経路および/または細胞の増殖および生存を調節することが報告されている腫瘍種(例えば、リンパ腫およびMCL、神経膠腫、乳癌および肺癌株)を表すように細胞株を選択した。全体的に見れば、供試した大多数の細胞株は、1μM未満のgIC50値を示したが、最も感受性の高いリンパ腫株(マントル細胞リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株)は、1桁のnM範囲のIC50値を有した。
・MCLおよびDLBCL(強力な抗増殖性およびPRMT5阻害に対する細胞傷害性応答)
・乳癌(細胞株における低gIC50値および完全増殖阻害ならびに患者由来モデルのパネルでのコロニー形成アッセイにおける低IC50値)
・膠芽腫(コロニー形成アッセイにおける低IC50値)
前述のように、化合物Cは、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫 細胞株のサブセットにおいて強力な細胞傷害性応答を誘導した(図32〜33)。PRMT5はMCLにおいて高頻度で過剰発現されることから、MCL経路(サイクリンD1およびp53など)において重要な役割を果たし、化合物Cの活性および機構は、いくつかの細胞作用機構的試験で評価した。化合物Cの有効性は、マントル細胞リンパ腫の2つの異種移植モデルで評価した。
SDMA阻害
PRMT5は、大部分の細胞対称性アルギニンジメチル化を担う。PRMT5阻害を抗癌表現型に結びつける生物学的機構をより良く理解するために、アルギニン残基において対称的にジメチル化される細胞タンパク質のサブセットを認識するSDMA抗体を用いて基質を同定した。SDMA抗体を用いた免疫沈降と質量分光分析(メチルスキャン(商標))によるZ138細胞溶解液(対照およびPRMT5阻害剤処理細胞由来)において、SDMA抗体により検出されるタンパク質が何であるかを決定した。SDMA含有タンパク質の大部分が細胞スプライシングおよびRNAプロセシングに関与する因子(SmB、Lsm4、hnRNPH1およびその他)、転写に関与する因子(FUBP1)および翻訳に関与する因子であったが、このことは、細胞RNAのホメオスタシスの重要なレギュレーターとしてのPRMT5の役割を強調する。
PRMT5は、ヒストンおよびRNAプロセシングに関与するタンパク質をメチル化し、従って、PRMT5阻害は、細胞mRNAのホメオスタシスに顕著な効果を有すると予想される。PRMT5により調節され、かつ、PRMT5阻害剤に対する細胞応答に寄与する細胞機構をさらに解読するために、PRMT5阻害に感受性であるリンパ腫モデルにおいて大域遺伝子発現変化を評価した。PRMT5阻害剤処理時にリンパ腫細胞株に見られる遺伝子発現変化を明らかにするために、4つの感受性リンパ腫株(2つのMCL株−Z138およびGranta−519と2つのDLBCL株−DOHH2およびRL)の特性をRNA配列決定によって評価した。
RNA−seq試験によって発見された遺伝子発現変化を確認するために、遺伝子サブセット(ロバストな変化を示す遺伝子およびp53経路に関与する遺伝子)の発現のqPCR分析を行った。Z138細胞を漸増用量の化合物Cで2日間および4日間処理し、RNAを単離し、qPCRにより分析した。図38は、左のパネルが代表的な用量応答曲線を示し、右のパネルに遺伝子発現EC50値(4日目)を要約する。全体的に見れば、供試した11総ての遺伝子が時間依存的かつ用量依存的な発現変化を示し、EC50値は22〜332nMの範囲であり、遺伝子発現EC50中央値は212nMであった。重要なこととして、遺伝子発現EC50中央値は、Z138において細胞のメチル化の最大阻害をもたらす化合物C濃度に相当し(SDMA抗体ELISAにより測定した場合、図36)、このことは、遺伝子発現プログラムにおける変化を確立するためには、PRMT5活性のほぼ完全な阻害が必要であることを示唆する。これらのデータは、PRMT5阻害の程度と遺伝子発現および増殖表現型の変化との関連を強調し、両方ともPRMT5活性のほぼ完全な阻害を必要とする。
PRMT5がスプライセオソームサブユニットをメチル化し、PRMT5の阻害がスプライシングに関与するいくつかのタンパク質のアルギニンメチル化を減弱することから、細胞スプライシングに及ぼすPRMT5阻害の影響を調べた。上記のリンパ腫RNA−seqデータセットでRNAスプライシングの変化を評価した。
PRMT5ノックアウトまたはノックダウンはMDM4アイソフォームスイッチを生じ、これがp53に対するMDM4ユビキチンリガーゼ活性の不活性化をもたらすことが報告されている(背景の節に記載)。PRMT5の阻害は、RNA−seq試験(GSEA)において供試した4つのリンパ腫株で、p53経路の活性化をもたらした。p53の活性化がMDM4アイソフォームスイッチングに関連するかどうかを理解するために、MDM4選択的スプライシングを分析した。MDM4アイソフォームスイッチは、4つ総てのリンパ腫株に見られた。次に、RT−PCRにより4つのMCL株のパネルでMDM4スプライシングの変化が確認された(図41、パネルA、Z138、JVM−2およびMAVER−1 MCL株は化合物Cに感受性であり、REC−1は耐性の最も高いMCL株である)。Z138およびJVM−2細胞(両方ともp53野生型)では、化合物Cは、MDM4アイソフォームスイッチングを誘導した。MAVER−1およびREC−1細胞(両方ともp53突然変異型)では、MDM4長鎖型の基底発現は低/検出不能であったので、MDM4アイソフォームスイッチングは検出できなかった。次に、JVM−2およびZ138細胞では、p53およびp21(またはp53標的遺伝子であるCDKN1A)タンパク質の発現が上昇していた(図41、パネルB)。重要なこととして、Z138細胞では、200nMの化合物Cおよび5μMのMDM2阻害剤(Nutlin−3)処理がp53とp21発現を同等のレベルに上昇させた。これらのデータは、PRMT5の阻害が高レベルのMDM4長鎖アイソフォームを発現する細胞株ではMDM4スプライシングを調節し、p53野生型細胞株ではp53経路の活性を誘導することを示唆する。PRMT5阻害に対するp53野生型MCL細胞の応答の生物学におけるp53経路の役割が評価される。
ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)阻害剤イブルチニブは、再発/難治性状況において70パーセント近いという前例のない全奏効率を有する、MCLでの使用が最近承認されたものである(Wang ML, et al. N Engl J Med. 2013 Aug 8;369(6):507-16)。しかしながら、イブルチニブで処置された患者の大部分は完全寛解に至らず、無増悪生存期間中央値はおよそ14か月である。イブルチニブ耐性MCLにおいて化合物Cが使用可能かどうかを理解するために、化合物Cおよびイブルチニブ感受性を6日増殖/細胞死アッセイで評価した(図43、パネルA)。化合物C gIC50値が低い細胞株(Z−138、Maver−1およびJVM−2)はイブルチニブ耐性であり、一方、イブルチニブ感受性株(Mino、Jeko−1)は化合物Cに対して中等度の感受性があるにすぎなかった(図43、パネルA)。このデータは、イブルチニブおよび化合物Cの活性プロフィールが重複しないこと、およびイブルチニブ耐性MCLモデルがPRMT5阻害に感受性があることを示唆する。加えて、PRMT5阻害剤およびイブルチニブの組合せは、供試したMCL株の大部分で相乗的抗増殖活性を示したが(併用指数(CI)<1)(図43、パネルBおよびC)、このことは、これらの2つの化合物の組合せが治療利益の増強を提供し得ることを示唆する。これらのデータは、PRMT5阻害剤がイブルチニブ耐性MCL患者集団に使用可能であること、およびPRMT5阻害剤とイブルチニブの組合せはイブルチニブ不応性および感受性の両状況において探究可能であることを示す。
リンパ腫細胞株モデルにおいてin vitro増殖/細胞死アッセイにおいて見られた有効性がin vivo状況でも認められるかどうかを試験するために、マントル細胞リンパ腫の異種移植モデル(感受性Z138およびMaver−1細胞株)で化合物C有効性試験を実施した。まず、Z−138 MCL異種移植モデルで、腫瘍増殖に対する化合物C処置の治療効果を21日有効性試験で試験した。総ての化合物C用量群の腫瘍はビヒクルサンプルに比べ、最低用量群(25mg/kg BID)での40%TGIという最小値から最高100mg/kg BID用量群での>90%といった高い値までの範囲の体重および体積における有意な差を示した(示した総ての有効性試験において総ての群で体重減少は見られなかった、図44、パネルA)。SDMAウエスタンを用いた腫瘍のPD分析は、総ての用量群で70%より大きな減少、最高用量群では>98%といった高い範囲のメチルマークの減少を示した(図44、パネルB)。
・PRMT5と癌の間で現在記載されている最も強い作用機構的関連は、MCLにおけるものである。PRMT5は、MCLにおいて高頻度で過剰発現され、核コンパートメント発現が高く、そこでそれはヒストンのメチル化のレベルを高め、腫瘍抑制遺伝子のサブセットをサイレンシングする。重要なこととして、MCL患者の大多数において転座している癌遺伝子であるサイクリンD1はPRMT5に関連し、cdk4依存的機構を介してPRMT5の活性を増強する。PRMT5は、DNA複製に負の調節を行ってサイクリンD1依存的新生物成長を可能とする重要な遺伝子の抑制を媒介する。PRMT5ノックダウンは、サイクリンD1依存的な細胞の悪性移行を阻害して腫瘍細胞の死滅を引き起こす。これらのデータは、MCLにおけるPRMT5の重要な役割を強調し、PRMT5阻害はMCLにおける治療戦略として使用可能であることを示唆する。
細胞株スクリーニングデータは、乳癌細胞株がPRMT5阻害に感受性があり、2D 6日増殖/細胞死アッセイにおいてほぼ完全な増殖阻害(低Ymin−T0、図32〜34)を示すことを実証する。加えて、患者由来(PDX)腫瘍モデルのパネルにおけるコロニー形成アッセイからのデータは、乳房腫瘍がこのパネルにおいて最も感受性の高い腫瘍に入ることを示唆した(化合物E相対IC50値に基づく、図35)。よって、乳癌におけるPRMT5阻害の役割および治療可能性を評価するために、乳癌細胞株をいくつかの増殖/細胞死および作用機構的試験で評価した。
次に、PRMT5阻害の有効性を、乳癌のin vivoモデルで評価した。まず、トリプルネガティブ乳癌異種移植モデルであるMDA−MB−468を100mg/kg(QDおよびBID)および200mg/kg(QD)の化合物Cで処置した(図50)。最大腫瘍増殖阻害(TGI=83%)は100mg/kg BID処置群で見られ、SDMA阻害は90%を超え、一方、100mg/kg QD処置動物では、化合物Cによる処置は効力がなく、SDMA阻害は80%未満であった。このデータは、in vivo乳癌異種移植モデルにおいて有意なTGIを得るためには、SDMAレベルはほぼ完全に阻害される(>90%)必要があることを示唆する。
・乳癌では、高いPRMT5発現および高いPDCD4(プログラム細胞死4)レベルが全生存率の低さを予測する。
・乳癌細胞株および乳癌患者由来モデルは、2D成長/細胞死およびコロニー形成アッセイで供試した最も感受性の高いモデルに入った。
・化合物Cによる処理は6日増殖/細胞死アッセイで完全な成長阻害をもたらし、PRMT5阻害剤に対する長期暴露は供試した4つのうち3つの細胞株で細胞死を誘導した。
・7日増殖アッセイで、Herおよびホルモン受容体陽性株に比べ、TNBC細胞株はPRMT5阻害に対して感受性がより高かった。
・SDMAレベルは、PRMT5阻害剤で処理された感受性および耐性乳癌株において低下しており、SDMAは応答のマーカーではなく、PRMT5活性のマーカーであることを示唆する。
・MDA−MB−468異種移植モデルにおいて、化合物Cによる処置は、100mg/kg BID処置群で腫瘍増殖阻害(TGI=83%)をもたらし、SDMA阻害は90%を超え、一方、100mg/kg QD処置動物では、化合物Cによる処置は効力がなく、SDMA阻害は80%未満であった。このデータは、in vivo乳癌異種移植モデルにおいて有意なTGIを得るためには、SDMAレベルはほぼ完全に阻害される(>90%)必要があることを示唆する。
・全体的に見れば、これらのデータは、乳癌、特に、TNBCサブタイプにおける潜在的治療戦略としてのPRMT5阻害を示唆する。
PRMT5タンパク質は、膠芽腫において高頻度で過剰発現され、高いPRMT5レベルはGBM患者の悪性度(グレードIV)および低い生存率の両方と強い相関がある(Yan F, et al. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5のノックダウンはGBM細胞株の増殖および生存を減弱し、同所性Gli36異種移植モデルにおいて生存率を有意に改善する(Yan F, et al. Cancer Res. 2014 Mar 15;74(6):1752-65)。PRMT5はまた、神経系前駆細胞の増殖および分化の調節を介して正常なマウスの脳発達に重要な役割を果たす(Bezzi M, et al. Genes Dev. 2013 Sep 1;27(17):1903-16)。
・PRMT5タンパク質は、膠芽腫において高頻度で過剰発現され、高いPRMT5レベルは、GBM患者における高悪性度(グレードIV)および低い生存率と強い相関がある。
・膠芽腫細胞株モデルは、軟寒天コロニー形成アッセイにおいて最も感受性の高い腫瘍種に入った。
・2D、6日および14日増殖/細胞死CTGアッセイで、PRMT5阻害に対するGBM応答は主として細胞増殖抑制性であった(4つのうち3つの細胞株、1つの細胞株は細胞傷害性応答であった)。
・PRMT5の阻害は、供試した総ての細胞株で、それらのPRMT5阻害に対する感受性とは無関係に、SDMAシグナルの低下をもたらした。
細胞株および患者由来モデルスクリーニングデータは、PRMT5阻害剤が広範な腫瘍種において細胞増殖および生存を減弱することを示唆する(図32〜35)。
・化合物Cは、スプライセオソーム成分、ヒストン、転写因子、およびキナーゼを含む多様な細胞タンパク質で対称性アルギニンジメチル化を阻害する。よって、PRMT5阻害剤は、転写、スプライシング、およびmRNA翻訳の変化を含む、複数の機構を介してRNAのホメオスタシスに影響を及ぼす。
・PRMT5の阻害は遺伝子発現およびスプライシングの変化をもたらし、最終的にp53の誘導をもたらす。化合物Cはp53ユビキチンリガーゼMDM4においてアイソフォームスイッチを誘導し、p53タンパク質を安定化させ、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫ならびに乳癌および神経膠腫細胞株(これまでに供試した腫瘍種ではこれだけ)において、p53標的遺伝子発現シグナル伝達を誘導する。
・化合物Cは、広範な固形腫瘍細胞株および血液腫瘍細胞株において増殖を阻害し、マントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳癌、膀胱癌、および神経膠腫細胞株のサブセットで細胞死を誘導する。最も強力な増殖阻害はマントル細胞およびびまん性大細胞型B細胞リンパ腫細胞株で見られた。化合物Cの有効性を、マントル細胞リンパ腫および乳癌の異種移植モデルで調べたところ、化合物Cは腫瘍増殖を有意に阻害した。これらのデータは、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、乳癌および脳癌における治療戦略としての化合物Cの使用に強い根拠を提供する。
組合せ
化合物Aとの組合せの可能性を検討するために、2つの合理的アプローチを実施した。まず、2つの異なるクラスのアルギニンメチルトランスフェラーゼを阻害する組合せ効果を、化合物Aと、主要なII型PRMT阻害剤であるPRMT5阻害剤(化合物B)の組合せを用いて検討した。これらの試験では、黒色腫、乳癌、およびリンパ腫細胞株を、化合物Aおよび化合物Bを単剤で、または20点用量漸増にわたる固定1:1比の各化合物を用いた組合せで処理した。従前に記載されるように、増殖阻害の測定にはCell Titer Gloを使用した。この組合せは、15/22の細胞株でいずれの単剤よりも≧5倍効力のあるgIC50が得られ、6つの細胞株では≧10倍の増強が見られた。両方の単剤に細胞増殖抑制応答を示す15の細胞株において、7株がこの組合せを用いた場合に負のYmin−T0を持っていたが、このことは細胞傷害性への移行を示す(図53、表8)。供試した6つのリンパ腫細胞株のうち、5株がいずれかまたは両方の薬剤に対して細胞傷害性を受け、併用処理は3株でgIC100に≧5倍の変化をもたらした。これらのデータは、増殖阻害に対する顕著な組合せ効果がI型と主要なII型PRMTの同時阻害を介して達成され得ることを示す。
組合せ
トリプルネガティブ乳癌(TNBC)細胞株および膀胱癌細胞株における化合物Bと標準化学療法薬の組合せおよび化合物Bと化合物Dの組合せの活性を測定した。
細胞株
細胞株はGSK BioCat、the American Type Culture Collection、またはDeutsche Sammlung von Mikroordanismen und Zellbulturen(DSMZ)から入手した。総ての細胞株を37℃、5%CO2中、推奨される細胞培養培地で維持した。ほとんどの場合、これは10%ウシ胎仔牛血清(FBS;Sigma)を添加したRPMI−1640培地であった。
細胞増殖アッセイは、細胞株パネルに対して、AP12628v2(384ウェル)に参照されるプロトコールに従って行った。最適な細胞播種は、総ての細胞株について、384ウェル形式で一定の播種密度にわたって増殖を監視し、細胞が6日間対数増殖した播種密度を特定することによって決定した。50uLの細胞を培養培地中、最適な播種密度で384ウェルプレートに手で播種した。
Claims (31)
- I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤との組合せ。
- 前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、請求項1に記載の組合せ。
- 前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR4であり、かつ、YはCR5であるか;または
XはNR4であり、ZはNであり、かつ、YはCR5であるか;または
XはCR5であり、ZはNR4であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR5であり、ZはNであり、かつ、YはNR4であり;
RXは、置換されていてもよいC1−4アルキルまたは置換されていてもよいC3−4シクロアルキルであり;
L1は、結合、−O−、−N(RB)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RB)−、−C(O)N(RB)N(RB)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RB)−、−NRBC(O)−、−NRBC(O)N(RB)−、−NRBC(O)N(RB)N(RB)−、−NRBC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRB)−、−C(=NNRB)−、−C(=NORA)−、−C(=NRB)N(RB)−、−NRBC(=NRB)−、−C(S)−、−C(S)N(RB)−、−NRBC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RB)SO2−、−SO2N(RB)−、または置換されていてもよいC1−6飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−N(RB)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RB)−、−C(O)N(RB)N(RB)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RB)−、−NRBC(O)−、−NRBC(O)N(RB)−、−NRBC(O)N(RB)N(RB)−、−NRBC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRB)−、−C(=NNRB)−、−C(=NORA)−、−C(=NRB)N(RB)−、−NRBC(=NRB)−、−C(S)−、−C(S)N(RB)−、−NRBC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RB)SO2−、または−SO2N(RB)−で置換されていてもよく;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のRBとRWは、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
RWは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L1が結合である場合には、RWは、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R3は、水素、C1−4アルキル、またはC3−4シクロアルキルであり;
R4は、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC1−4アルキル−Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R5は、水素、ハロ、−CN、置換されていてもよいC1−4アルキル、または置換されていてもよいC3−4シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項1または2に記載の組合せ。 - 前記I型PRMT阻害剤が、式(II):
- 前記I型PRMT阻害剤が、−L1−RWが置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、請求項4または5に記載の組合せ。
- 前記I型PRMT阻害剤が、化合物A:
- 前記II型PRMT阻害剤が、式(III):
R1は、水素、Rz、または−C(O)Rzであり、ここで、Rzは、置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
Lは、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)O−、または−OC(O)N(R)−であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のRy基で置換され;
各Ryは独立に、ハロ、−CN、−NO2、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(O)ORA、−C(O)SRA、−C(O)N(RB)2、−C(O)N(RB)N(RB)2、−OC(O)RA、−OC(O)N(RB)2、−NRBC(O)RA、−NRBC(O)N(RB)2、−NRBC(O)N(RB)N(RB)2、−NRBC(O)ORA、−SC(O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NNRB)RA、−C(=NORA)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(O)RA、−OS(O)2RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、または−SO2N(RB)2からなる群から選択され;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRB基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各RXは独立に、ハロ、−CN、置換されていてもよい脂肪族、−OR’、および−N(R”)2からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項1または3に記載の組合せ。 - 前記II型PRMT阻害剤が、式(X):
- 前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
- I型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤とII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤との組合せであって、前記I型PRMT阻害剤が、化合物A:
- 必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに請求項1〜11のいずれか一項に記載の組合せを、薬学上許容可能な担体および薬学上許容可能な希釈剤のうち少なくとも一つとともに投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
- 治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物。
- 前記I型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ1(PRMT1)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ3(PRMT3)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ4(PRMT4)阻害剤、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ6(PRMT6)阻害剤、またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ8(PRMT8)阻害剤である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記II型PRMT阻害剤が、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ5(PRMT5)阻害剤またはタンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ9(PRMT9)阻害剤である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記I型PRMT阻害剤が、式(I):
XはNであり、ZはNR4であり、かつ、YはCR5であるか;または
XはNR4であり、ZはNであり、かつ、YはCR5であるか;または
XはCR5であり、ZはNR4であり、かつ、YはNであるか;または
XはCR5であり、ZはNであり、かつ、YはNR4であり;
RXは、置換されていてもよいC1−4アルキルまたは置換されていてもよいC3−4シクロアルキルであり;
L1は、結合、−O−、−N(RB)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RB)−、−C(O)N(RB)N(RB)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RB)−、−NRBC(O)−、−NRBC(O)N(RB)−、−NRBC(O)N(RB)N(RB)−、−NRBC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRB)−、−C(=NNRB)−、−C(=NORA)−、−C(=NRB)N(RB)−、−NRBC(=NRB)−、−C(S)−、−C(S)N(RB)−、−NRBC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RB)SO2−、−SO2N(RB)−、または置換されていてもよいC1−6飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、ここで、前記炭化水素鎖の1以上のメチレン単位は、独立に、−O−、−N(RB)−、−S−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)S−、−C(O)N(RB)−、−C(O)N(RB)N(RB)−、−OC(O)−、−OC(O)N(RB)−、−NRBC(O)−、−NRBC(O)N(RB)−、−NRBC(O)N(RB)N(RB)−、−NRBC(O)O−、−SC(O)−、−C(=NRB)−、−C(=NNRB)−、−C(=NORA)−、−C(=NRB)N(RB)−、−NRBC(=NRB)−、−C(S)−、−C(S)N(RB)−、−NRBC(S)−、−S(O)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−SO2−、−N(RB)SO2−、または−SO2N(RB)−で置換されていてもよく;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、酸素原子と結合している場合には酸素保護基、および硫黄原子と結合している場合には硫黄保護基からなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および窒素保護基からなる群から選択されるか、または同じ窒素原子上のRBとRWは、間にある窒素と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成してもよく;
RWは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;ただし、L1が結合である場合には、RWは、水素、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールでなく;
R3は、水素、C1−4アルキル、またはC3−4シクロアルキルであり;
R4は、水素、置換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいC2−6アルキニル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル;または置換されていてもよいC1−4アルキル−Cyであり;
Cyは、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、置換されていてもよい4〜7員のヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり;かつ、
R5は、水素、ハロ、−CN、置換されていてもよいC1−4アルキル、または置換されていてもよいC3−4シクロアルキルである]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項13または14に記載の医薬組成物。 - 前記I型PRMT阻害剤が、式(II):
- 前記I型PRMT阻害剤が、−L1−RWが置換されていてもよいカルボシクリルである式(I)または(II)の化合物である、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 前記PRMT1阻害剤が、化合物A:
- 前記II型阻害剤が、式(III):
R1は、水素、Rz、または−C(O)Rzであり、ここで、Rzは、置換されていてもよいC1−6アルキルであり;
Lは、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−N(R)C(O)N(R)−,−N(R)C(O)O−、または−OC(O)N(R)−であり;
各Rは、独立に、水素または置換されていてもよいC1−6脂肪族であり;
Arは、独立に窒素、酸素、および硫黄から選択される0〜4個のヘテロ原子を有する単環式または二環式芳香環であり、ここで、Arは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、または5個のRy基で置換され;
各Ryは独立に、ハロ、−CN、−NO2、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいヘテロアリール、−ORA、−N(RB)2、−SRA、−C(=O)RA、−C(O)ORA、−C(O)SRA、−C(O)N(RB)2、−C(O)N(RB)N(RB)2、−OC(O)RA、−OC(O)N(RB)2、−NRBC(O)RA、−NRBC(O)N(RB)2、−NRBC(O)N(RB)N(RB)2、−NRBC(O)ORA、−SC(O)RA、−C(=NRB)RA、−C(=NNRB)RA、−C(=NORA)RA、−C(=NRB)N(RB)2、−NRBC(=NRB)RB、−C(=S)RA、−C(=S)N(RB)2、−NRBC(=S)RA、−S(O)RA、−OS(O)2RA、−SO2RA、−NRBSO2RA、または−SO2N(RB)2からなる群から選択され;
各RAは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され;
各RBは独立に、水素、置換されていてもよい脂肪族、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択されるか、または2個のRB基は、それらの間にある原子と一緒に置換されていてもよい複素環式環を形成し;
R5、R6、R7、およびR8は独立に、水素、ハロ、または置換されていてもよい脂肪族であり;
各RXは独立に、ハロ、−CN、置換されていてもよい脂肪族、−OR’、および−N(R”)2からなる群から選択され;
R’は、水素または置換されていてもよい脂肪族であり;
各R”は独立に、水素または置換されていてもよい脂肪族であるか、または2個のR”は、それらの間にある原子と一緒に複素環式環を形成し;かつ、
nは、原子価が許容する限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である]
の化合物またはその薬学上許容可能な塩である、請求項13または15に記の組合せ。 - 前記II型PRMT阻害剤が、式(X):
- 前記II型PRMT阻害剤が、化合物C:
- 治療上有効な量のI型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(I型PRMT)阻害剤を含んでなる医薬組成物、および治療上有効な量のII型タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ(II型PRMT)阻害剤を含んでなる第2の医薬組成物であって、前記PRMT1阻害剤が、化合物A:
- 必要とするヒトにおいて癌を処置する方法であって、前記ヒトに治療上有効な量の請求項13〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それにより、前記ヒトにおいて癌を処置することを含んでなる、方法。
- 前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が、同時、任意の順序で逐次、全身、経口、静脈内、および腫瘍内から選択される経路で患者に投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記I型PRMT阻害剤および/または前記II型PRMT阻害剤が経口投与される、請求項24〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記I型PRMT阻害剤と前記II型PRMT阻害剤が約1:1比で投与される、請求項24〜26のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が固形腫瘍または血液癌である、請求項24〜27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が黒色腫、乳癌、リンパ腫、または膀胱癌である、請求項24〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組合せの使用。
- 癌の処置のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組合せの使用。
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