CN105164131B

CN105164131B - 作为bet蛋白抑制剂的三环杂环

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Publication number: CN105164131B
Application number: CN201480025137.0A
Authority: CN
Inventors: A·P·库姆斯; R·B·斯帕克斯; 小托马斯·P·马杜斯凯伊; J·D·罗杰斯
Original assignee: Insight Inc
Current assignee: Insight Inc
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2018-12-28
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: EA201591785A1; IL267609A; CA2903881A1; JP2019142973A; SG10201707487VA; AR095326A1; US20170210754A1; US20180346481A1; JP2018008958A; CN109593096A; CR20150513A; ZA202001242B; US20210188872A1; EP2970282B1; CL2015002734A1; TW201930303A; ES2909778T3; TWI719464B; TWI667238B; MX2015013149A

Abstract

本发明涉及三环杂环，所述三环杂环是诸如BRD2、BRD3、BRD4和BRD‑t的BET蛋白的抑制剂，并且可用于治疗诸如癌症的疾病。

Description

作为BET蛋白抑制剂的三环杂环

技术领域

本公开涉及三环杂环，该三环杂环是诸如BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t的BET蛋白的抑制剂，并且可用于治疗诸如癌症的疾病。

背景

真核生物的基因组高度组织在细胞的细胞核内。通过包裹在组蛋白核心的周围以形成核小体，DNA被包装在染色质内。这些核小体通过聚集和折叠而被进一步压缩，以形成高度凝集的染色质结构。可能有一系列不同的凝集状态，而且该结构的紧密性在细胞循环期间有变化，在细胞分裂过程中最紧密。在通过调节接近DNA的蛋白来调节基因转录中，染色质结构起关键作用。通过主要在延伸到核心核小体结构以外的组蛋白H3和H4的尾部以内而对组蛋白的一系列翻译后修饰来控制染色质结构。这些可逆的修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。这些表观遗传标记由修饰组蛋白尾以内的特异性残基的特异性酶写下(written)和擦除(erased)，从而形成表观遗传编码。其他核蛋白结合于这些标记，并通过染色质结构和基因转录的调节而影响该信息规定的输出。不断增多的证据将表观遗传改变与编码表观遗传修饰剂和调控剂的基因联系起来，导致在诸如神经变性病症、代谢疾病、炎症和癌症的疾病中异常的组蛋白标记。

组蛋白乙酰化通常与基因转录的激活有关，因为修饰弱化了DNA与组蛋白之间的相互作用，允许通过转录机制更接近DNA。特异性蛋白结合于组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基，以“读取”表观遗传编码。高度保守的蛋白模块(称为布罗莫结构域)结合于组蛋白和其他蛋白上的乙酰化赖氨酸残基。人基因组中有超过60种含有布罗莫结构域的蛋白。

含有布罗莫结构域(bromodomain)的蛋白的BET(布罗莫结构域和额外末端(Extra-Terminal))家族包含4种蛋白(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，所述4种蛋白共用保守的结构组织，所述保守组织含有串联N末端布罗莫结构域，能够结合于组蛋白和其他蛋白的乙酰化赖氨酸残基。BRD2、BRD3和BRD4被广泛表达，而BRD-t仅限于生殖细胞。BRD蛋白在调节基因转录和控制细胞生长中起基本、但是非重叠性的作用。BET蛋白与包括调控基因转录的很多方面的中介体、PAFc和超级延伸复合物的大蛋白复合物有关。已经显示BRD2和BRD4蛋白在有丝分裂期间保留在与染色体的复合物中，并且是促进关键基因(包括引发细胞循环的细胞周期蛋白D和c-Myc)的转录所需的。Mochizuki等人，J.Biol.Chem.2008,283,9040-9048。BRD4是将蛋白翻译延伸因子B复合物募集至诱导型基因的启动子，导致RNA聚合酶II的磷酸化并刺激高效基因转录和延伸所必需的。Jang等人，Mol.Cell,2005,19,523-534。在某些情况下，BRD4的激酶活性可直接磷酸化并活化RNA聚合酶II。Devaiah等人，Proc.Nat.Acad.Sci.,USA.2012,109,6927-6932。缺乏BRD4的细胞显示通过细胞循环的进展受影响。据报道，BRD2和BRD3与组蛋白以及活跃转录的基因有关，并且可能涉及促进转录延伸。Leroy等人，Mol.Cell,2008,30,51-60。除了乙酰化的组蛋白以外，BET蛋白已经显示为选择性地结合于乙酰化的转录因子(包括NF-kB的RelA亚基和GATA1)，从而直接调节这些蛋白的转录活动，以控制炎症和造血分化所涉及的基因的表达。Huang等人，Mol.CellBiol.,2009,29,1375-1387；Lamonica等人，Proc.Nat.Acad.Sci.,USA,2011,108,E159-168。

在上皮内瘤样病变的高度恶性形式中发现了涉及NUT(睾丸中的核蛋白)与BRD3或BRD4的复发性易位，以形成新型融合癌基因，BRD-NUT。French等人，Cancer Res.,2003,63,304-307；French等人，J.Clin.Oncol.,2004,22,4135-4139。该癌基因的选择性消融修复正常细胞分化，并逆转恶性表型。Filippakopoulos等人，Nature,2010,468,1068-1073。BRD2、BRD3和BRD4的遗传敲低已经显示为损害广泛范围的血液和实体瘤细胞的生长和活动。Zuber等人，Nature,2011,478,524-528；Delmore等人，Cell,2011,146,904-917。除了在癌症中的作用以外，BET蛋白还调控对细菌挑战的炎性响应，而BRD2亚等位基因小鼠模型显示显著低水平的炎性细胞因子以及避免肥胖症诱导的糖尿病。Wang等人，Biochem.J.,2009,425,71-83；Belkina等人，J.Immunol.102838，印刷前在线出版，2013年2月18日。此外，一些病毒利用这些BET蛋白来将它们的基因组连接于宿主细胞染色质，作为病毒复制过程的一部分或者使用BET蛋白来促进病毒基因转录和抑制。You等人，Cell,2004,117,349-60；Zhu等人，Cell Reports,2012,2,807-816。

因此，对于调节可用于治疗BET蛋白相关的疾病(诸如癌症)的BET蛋白家族(包括BRD2、BRD3和BRD4)的活性的化合物存在需求。本发明的化合物有助于满足该需求。

概述

本公开尤其提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐；其中变量定义如下。

本公开还提供了组合物，其包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

本公开还提供了治疗癌症和其他疾病的方法，包括向向患者施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。

下文描述中阐述了一种或多种实施方案的详情。其它特征、目的和优点将通过说明书和权利要求变得显而易见。

详述

除非明确注明，否则术语“例如”和“诸如”，及其语法等同物，短语“并且不限于”应理解为符合。

本说明书和待批权利要求中所用的单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数对应值。

术语“约”意指“大约”(例如，加上或减去约标示值的10％)。

I.化合物

本公开尤其涉及式(I)的抑制BET蛋白的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

表示单键或双键；

L是CR⁹R^9a、O、S、SO或SO₂；

Cy¹选自苯基或包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基，其中Cy¹的所述苯基或5-6元杂芳基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹¹的基团取代；

R¹和R²独立地选自H、卤基、CN、OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、OR^a1、SR^a1、C(＝O)R^b1、C(＝O)NR^c1R^d1、C(＝O)OR^a1、OC(＝O)R^b1、OC(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)R^b1、NR^c1C(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)OR^a1、S(＝O)R^b1、S(＝O)NR^c1R^d1、S(＝O)₂R^b1、NR^c1S(＝O)₂R^b1和S(＝O)₂NR^c1R^d1，其中R¹和R²的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、OR^a1、SR^a1、C(＝O)R^b1、C(＝O)NR^c1R^d1、C(＝O)OR^a1、OC(＝O)R^b1、OC(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)R^b1、NR^c1C(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)OR^a1、S(＝O)R^b1、S(＝O)NR^c1R^d1、S(＝O)₂R^b1、NR^c1S(＝O)₂R^b1和S(＝O)₂NR^c1R^d1的基团取代；

条件是当L是O或S时，R¹和R²均不是Cl、Br、I、CN或OH；

或者，R¹和R²与它们所连接的碳原子一起形成C_3-7环烷基，其中所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的基团取代；

Cy³选自苯基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环烷基，其中Cy³的所述苯基、C_3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代，其中所述5-10元杂芳基的成环氮原子或所述4-10元杂环烷基的成环氮原子任选地被氧化；

R⁴是H、C(＝O)NR^14aR^14b、C(＝O)R^14a、C(＝O)OR^14a或任选地被1、2或3个独立地选自卤基、NR^14aR^14b、OR^14a、SR^14a、CN、C(＝O)R^14a、C(＝O)NR^14aR^14b、C(＝O)OR^14a、OC(＝O)R^14b、OC(＝O)NR^14aR^14b、NR^14aC(＝O)R^14b、NR^14aC(＝O)NR^14aR^14b、NR^14aC(＝O)OR^14b、S(＝O)R^14a、S(＝O)NR^14aR^14b、S(＝O)₂R^14a、NR^14aS(＝O)₂R^14b和S(＝O)₂NR^14aR^14b的取代基取代的C_1-6烷基；

当是单键时，R⁵选自＝O和＝S，

或者，当是双键时，则R⁵选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、NR^15aR^15b、-C(＝O)NR^15aR^15b、-C(＝O)OR^15a、苯基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环烷基，其中R⁵的所述烷基、苯基、C_3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁵的基团取代；

R⁶选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基和C_1-6卤代烷基，其中R⁶的所述烷基、烯基和炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁶的基团取代；

或者，R⁶选自C_6-10芳基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中R⁶的所述C_6-10芳基、C_3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的基团取代；

R⁷选自H、卤基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b、C(＝O)NR^cR^d、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中R⁷的所述烷基、烯基、炔基、苯基、环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁷的基团取代；

R⁸选自H、C_1-3烷基、C_2-3烯基、C_2-3炔基、C_1-3卤代烷基、卤基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b和C(＝O)NR^cR^d，其中R⁸的所述C_1-3烷基任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁸的基团取代；

R⁹和R^9a独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b和C(＝O)NR^cR^d；

R¹¹在每次出现时独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b和C(＝O)NR^cR^d，其中所述C_1-3烷基任选地被OH取代；

R¹³在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、OR^a3、SR^a3、C(＝O)R^b3、C(＝O)NR^c3R^d3、C(＝O)OR^a3、OC(＝O)R^b3、OC(＝O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(＝O)R^b3、NR^c3C(＝O)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝O)OR^a3、S(＝O)R^b3、S(＝O)NR^c3R^d3、S(＝O)₂R^b3、NR^c3S(＝O)₂R^b3和S(＝O)₂NR^c3R^d3，其中R¹³的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、OR^a3、SR^a3、C(＝O)R^b3、C(＝O)NR^c3R^d3、C(＝O)OR^a3、OC(＝O)R^b3、OC(＝O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(＝O)R^b3、NR^c3C(＝O)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝O)OR^a3、S(＝O)R^b3、S(＝O)NR^c3R^d3、S(＝O)₂R^b3、NR^c3S(＝O)₂R^b3和S(＝O)₂NR^c3R^d3的基团取代；

R¹⁵在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基、5-6元杂芳基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(＝O)R^b5、C(＝O)NR^c5R^d5、C(＝O)OR^a5、OC(＝O)R^b5、OC(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)R^b5、NR^c5C(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)OR^a5、S(＝O)R^b5、S(＝O)NR^c5R^d5、S(＝O)₂R^b5、NR^c5S(＝O)₂R^b5和S(＝O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基、C_3-7环烷基、4-7元杂环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(＝O)R^b5、C(＝O)NR^c5R^d5、C(＝O)OR^a5、OC(＝O)R^b5、OC(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)R^b5、NR^c5C(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)OR^a5、S(＝O)R^b5、S(＝O)NR^c5R^d5、S(＝O)₂R^b5、NR^c5S(＝O)₂R^b5、S(＝O)₂NR^c5R^d5、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基和C_3-7环烷基的取代基取代；

R^14a和R^14b在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基，其中R^14a和R^14b的所述C_1-6烷基任选地被1、2或3个选自R²⁰的取代基取代；

或R^14a和R^14b与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个选自R²⁰的取代基取代的4-7元杂环烷基环；

R^15a和R^15b在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基，其中R^15a和R^15b的所述C_1-6烷基任选地被1、2或3个选自R²⁰的取代基取代；

或R^15a和R^15b与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个选自R²⁰的取代基取代的4-7元杂环烷基环；

R¹⁶在每次出现时独立地选自卤基、CN、OH、OR^a6、SR^a6、C(＝O)R^b6、C(＝O)NR^c6R^d6、C(＝O)OR^a6、OC(＝O)R^b6、OC(＝O)NR^c6R^d6、NR^c6R^d6、NR^c6C(＝O)R^b6、NR^c6C(＝O)NR^c6R^d6、NR^c6C(＝O)OR^a6、S(＝O)R^b6、S(＝O)NR^c6R^d6、S(＝O)₂R^b6、NR^c6S(＝O)₂R^b6和S(＝O)₂NR^c6R^d6、C_6-10芳基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中R¹⁶的所述C_6-10芳基、C_3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的基团取代；

R¹⁷和R¹⁸在每次出现时独立地选自卤基、C_1-4烷基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b、C(＝O)NR^cR^d、C(＝O)OR^a和NR^cC(＝O)R^a；

R^a、R^c和R^d在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C(O)R^e、S(＝O)₂R^f、C(＝O)NR^gR^h以及任选地被C_1-4烷氧基取代的苯基；

R^b在每次出现时为C_1-6烷基；

R^e在每次出现时是任选地被选自苯基、C_1-4烷氧基、氨基、C_1-4烷氨基和C_2-8二烷基氨基的基团取代的C_1-4烷基；

R^f是C_1-4烷基；

R^g和R^h在每次出现时独立地选自H和C_1-4烷基；

R^a1、R^b1、R^c1和R^d1在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基，其中形成R^a1、R^b1、R^c1和R^d1的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

R^a3、R^b3、R^c3和R^d3在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基和C_1-6卤代烷基，其中形成R^a3、R^b3、R^c3和R^d3的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、OR^a4、SR^a4、C(＝O)R^b4、C(＝O)NR^c4R^d4、C(＝O)OR^a4、OC(＝O)R^b4、OC(＝O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(＝O)R^b4、NR^c4C(＝O)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝O)OR^a4、S(＝O)R^b4、S(＝O)NR^c4R^d4、S(＝O)₂R^b4、NR^c4S(＝O)₂R^b4和S(＝O)₂NR^c4R^d4的取代基取代；

R^a4、R^b4、R^c4和R^d4在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基，其中形成R^a4、R^b4、R^c4和R^d4的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

R^a5、R^b5、R^c5和R^d5在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、5-6元杂环烷基和C_1-6卤代烷基，其中形成R^a5、R^b5、R^c5和R^d5的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

或R^c5和R^d5与它们所连接的N原子一起形成任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代的4-7元杂环烷基环；

R^a6、R^c6和R^d6在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基，其中形成R^a6、R^c6和R^d6的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

或者，R^c6和R^d6与它们所连接的氮原子一起形成包含碳、氮以及0、1或2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

R^b6在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、苯基、环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；且

R²⁰在每次出现时独立地选自H、卤基、OH、CN、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫基、C_1-4烷氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-C(＝O)O-、C_1-4烷基-OC(＝O)-、HOC(＝O)-、H₂NC(＝O)-、C_1-4烷基-NHC(＝O)-、二(C_1-4烷基)NC(＝O)-、C_1-4烷基-C(＝O)NH-、C_1-4烷基-O-C(＝O)NH-、C_1-4烷基-S(＝O)-、H₂NS(＝O)-、C_1-4烷基-NHS(＝O)-、二(C_1-4烷基)NS(＝O)-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、C_1-4烷基-S(＝O)₂NH-、H₂NS(＝O)₂-、C_1-4烷基-NHS(＝O)₂-和二(C_1-4烷基)NS(＝O)₂-。

本公开尤其涉及式(I)的抑制BET蛋白的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

表示单键或双键；

L是CR⁹R^9a、O、S、SO或SO₂；

条件是当L是O或S时，R¹和R²均不是Cl、Br、I、CN或OH；

可选地，R¹和R²与它们所连接的碳原子一起可结合形成C_3-7环烷基，其中所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的基团取代；

R⁴是H或C_1-6烷基；

当是单键时，R⁵选自＝O和＝S，

或者，当是双键时，则R⁵选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、NR^15aR^15b、苯基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中R⁵的所述烷基、苯基、C_3-7环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁵的基团取代；

R⁶选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基，其中R⁶的所述烷基、烯基和炔基各自任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹⁶的基团取代；

R⁷选自H、卤基、CN，OR^a、NR^cR^d，SR^b、C(＝O)NR^cR^d、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、苯基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中R⁷的所述烷基、烯基、炔基、苯基、环烷基、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁷的基团取代；

R¹¹在每次出现时独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、卤基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b和C(＝O)NR^cR^d；

R¹⁵在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、OH、OR^a5、SR^a5、C(＝O)R^b5、C(＝O)NR^c5R^d5、C(＝O)OR^a5、OC(＝O)R^b5、OC(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)R^b5、NR^c5C(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)OR^a5、S(＝O)R^b5、S(＝O)NR^c5R^d5、S(＝O)₂R^b5、NR^c5S(＝O)₂R^b5和S(＝O)₂NR^c5R^d5；

R^15a和R^15b独立地选自H和C_1-6烷基，其中R^15a和R^15b的所述烷基任选地被0、1、2或3个选自R²⁰的取代基取代；

R¹⁷和R¹⁸在每次出现时独立地选自卤基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b和C(＝O)NR^cR^d；

R^a、R^c和R^d在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基；

R^b在每次出现时为C_1-6烷基；

R^a3、R^b3、R^c3和R^d3在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基，其中形成R^a3、R^b3、R^c3和R^d3的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、OR^a4、SR^a4、C(＝O)R^b4、C(＝O)NR^c4R^d4、C(＝O)OR^a4、OC(＝O)R^b4、OC(＝O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(＝O)R^b4、NR^c4C(＝O)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝O)OR^a4、S(＝O)R^b4、S(＝O)NR^c4R^d4、S(＝O)₂R^b4、NR^c4S(＝O)₂R^b4和S(＝O)₂NR^c4R^d4的取代基取代；

R^a5、R^b5、R^c5和R^d5在每次出现时独立地选自H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基和C_1-6卤代烷基，其中形成R^a5、R^b5、R^c5和R^d5的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基各自任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

或者，R^c6和R^d6与它们所连接的氮原子一起可结合形成包含碳、氮以及0、1或2个选自N、O和S的另外的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

R²⁰在每次出现时独立地选自H、卤基、OH、CN、氨基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基硫基、C_1-4烷氨基、二(C_1-4烷基)氨基、C_1-4卤代烷基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4烷基-C(＝O)-、C_1-4烷基-C(＝O)O-、C_1-4烷基-OC(＝O)-、HOC(＝O)-、H₂NC(＝O)-、C_1-4烷基-NHC(＝O)-、二(C_1-4烷基)NC(＝O)-、C_1-4烷基-C(＝O)NH-、C_1-4烷基-S(＝O)-、H₂NS(＝O)-、C_1-4烷基-NHS(＝O)-、二(C_1-4烷基)NS(＝O)-、C_1-4烷基-S(＝O)₂-、C_1-4烷基-S(＝O)₂NH-、H₂NS(＝O)₂-、C_1-4烷基-NHS(＝O)₂-和二(C_1-4烷基)NS(＝O)₂-。

在式(I)的化合物的一些实施方案中：

表示单键或双键；

L是CR⁹R^9a、O、S、SO或SO₂；

R¹选自H、卤基、CN、OH、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、OR^a1、SR^a1、C(＝O)R^b1、C(＝O)NR^c1R^d1、C(＝O)OR^a1、OC(＝O)R^b1、OC(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)R^b1、NR^c1C(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)OR^a1、S(＝O)R^b1、S(＝O)NR^c1R^d1、S(＝O)₂R^b1、NR^c1S(＝O)₂R^b1和S(＝O)₂NR^c1R^d1，其中R¹和R²的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、OR^a1、SR^a1、C(＝O)R^b1、C(＝O)NR^c1R^d1、C(＝O)OR^a1、OC(＝O)R^b1、OC(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)R^b1、NR^c1C(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)OR^a1、S(＝O)R^b1、S(＝O)NR^c1R^d1、S(＝O)₂R^b1、NR^c1S(＝O)₂R^b1和S(＝O)₂NR^c1R^d1的基团取代；

R²选自H、卤基、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基-O-和C_1-6卤代烷基-O-；

条件是当L是O或S时，R¹和R²均不是Cl、Br、I、CN或OH；

Cy³选自苯基、C_3-7环烷基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环烷基，其中Cy³的所述苯基、C_3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代；此外，其中所述5-10元杂芳基的成环氮原子或所述4-10元杂环烷基的成环氮原子任选地被氧化；

R⁴是H或C_1-6烷基；

当是单键时，R⁵选自＝O和＝S，

R⁸选自H、卤基、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷基-O-和C_1-6卤代烷基-O-；

R⁹和R^9a独立地选自H和C_1-3烷基；

R¹⁷在每次出现时独立地选自卤基、CN、OR^a、NR^cR^d、SR^b和C(＝O)NR^cR^d；

R^a，R^c和R^d在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基；

R^b在每次出现时为C_1-6烷基；

在式(I)的化合物的一些实施方案中：

表示单键或双键；

L是O；

Cy¹是包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的五元杂芳基，其中Cy¹的所述五元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自R¹¹的基团取代；

R¹选自H、F、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、OR^a1、SR^a1、C(＝O)R^b1、C(＝O)NR^c1R^d1、C(＝O)OR^a1、OC(＝O)R^b1、OC(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)R^b1、NR^c1C(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)OR^a1、S(＝O)R^b1、S(＝O)NR^c1R^d1、S(＝O)₂R^b1、NR^c1S(＝O)₂R^b1和S(＝O)₂NR^c1R^d1，其中R¹和R²的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基和C_2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、OR^a1、SR^a1、C(＝O)R^b1、C(＝O)NR^c1R^d1、C(＝O)OR^a1、OC(＝O)R^b1、OC(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)R^b1、NR^c1C(＝O)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝O)OR^a1、S(＝O)R^b1、S(＝O)NR^c1R^d1、S(＝O)₂R^b1、NR^c1S(＝O)₂R^b1和S(＝O)₂NR^c1R^d1的基团取代；

R²选自H、F和C_1-6烷基；

R⁴是H或C_1-6烷基；

当是单键时，R⁵选自＝O和＝S，

R^a，R^c和R^d在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基；

R^b在每次出现时为C_1-6烷基；

或者，R^c6和R^d6与它们所连接的氮原子一起可结合形成包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中所述4-7元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

在一些实施方案中：

表示单键或双键；

L是O；

R¹选自H、F、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6卤代烷基、OR^a1、C(＝O)R^b1、C(＝O)NR^c1R^d1和C(＝O)OR^a1；

R²选自H、F和C_1-6烷基；

R⁴是H或C_1-6烷基；

当是单键时，R⁵选自＝O和＝S，

R⁶选自H和C_1-6烷基，其中R⁶的所述烷基任选地被独立地选自R¹⁶的1、2或3个基团取代；

R⁷选自H、卤基、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、苯基和包含碳和1、2、3或4个杂原子选自N、O和S的5-6元杂芳基，其中R⁷的所述烷基、苯基或5-6元杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁷的基团取代；

R⁸选自H、卤基、CN、OH和C_1-6烷基；

R¹⁵在每次出现时独立地选自H、卤基、CN、OH、OR^a5、C(＝O)R^b5、C(＝O)NR^c5R^d5、C(＝O)OR^a5、NR^c5R^d5和NR^c5C(＝O)R^b5；

R¹⁶在每次出现时独立地选自卤基、CN、OH、OR^a6、C(＝O)R^b6、C(＝O)NR^c6R^d6、C(＝O)OR^a6、OC(＝O)R^b6、NR^c6R^d6、NR^c6C(＝O)R^b6以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环烷基，其中R¹⁶的所述4-7元杂环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自R²⁰的基团取代；

R^a，R^c和R^d在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基；

R^b在每次出现时为C_1-6烷基；

R^a3、R^b3、R^c3和R^d3在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基，其中形成R^a3、R^b3、R^c3和R^d3的所述C_1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OH、OR^a4、SR^a4、C(＝O)R^b4、C(＝O)NR^c4R^d4、C(＝O)OR^a4、OC(＝O)R^b4、OC(＝O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(＝O)R^b4、NR^c4C(＝O)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝O)OR^a4、S(＝O)R^b4、S(＝O)NR^c4R^d4、S(＝O)₂R^b4、NR^c4S(＝O)₂R^b4和S(＝O)₂NR^c4R^d4的取代基取代；

R^a4、R^b4、R^c4和R^d4在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基，其中形成R^a4、R^b4、R^c4和R^d4的所述C_1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

R^a5、R^b5、R^c5和R^d5在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基，其中形成R^a5、R^b5、R^c5和R^d5的所述C_1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自R²⁰的取代基取代；

R^a6，R^c6和R^d6在每次出现时独立地选自H和C_1-6烷基；

R^b6在每次出现时独立地选自C_1-6烷基；且

在式(I)的化合物的一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

表示单键或双键；

Cy¹选自异噁唑基和吡唑基，其中Cy¹的所述异噁唑基和吡唑基任选地被独立地选自R¹¹的1或2个基团取代；

R¹选自H、甲基、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)N(H)CH₂CH₃、-C(＝O)N(H)CH₂CH₂OH和-C(＝O)N(CH₃)₂；

Cy³选自苯基、吡啶基、氧化吡啶基、噻唑基、环己基、二氢苯并呋喃基和四氢呋喃基，其中Cy³的所述苯基、吡啶基、氧化吡啶基、噻唑基、环己基、二氢苯并呋喃基和四氢呋喃基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代；

当是单键时，R⁵是＝O，

或者，当是双键时，则R⁵是H、甲基、-CH＝CH₂、-N(H)CH₃、-N(H)CH₂CH₃、-N(H)CH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(H)CH₂CH₂OH、-N(H)CH(CH₃)CH₂OH、-N(H)CH₂CH(OH)CH₃、-N(H)C(CH₃)₂CH₂OH、-N(CH₃)CH₂CH₂OH、吗啉基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、哌嗪基、丁氧基羰基哌嗪基和苯基；

R⁶选自H、甲基、乙基和丙基，其中R⁶的所述甲基、乙基和丙基各自任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁶的基团取代；

R⁷选自H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙氧基、CN、苯基和吡啶基；

R¹¹在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、氯和甲氧基；

R¹³在每次出现时独立地选自H、F、CN、甲氧基、-CF₃、-OCH₂C(＝O)OH、-OCH₂C(＝O)N(H)CH₂CH₃、-OCH₂C(＝O)N(H)CH₂CH₂OH和-OCH₂C(＝O)N(CH₃)₂；且

R¹⁶在每次出现时独立地选自H、吗啉基和哌啶基。

在上文所述的化合物的一些实施方案中，L是O。

在一些实施方案中，L是S。

在一些实施方案中，L是CR⁹R^9a。

在一些实施方案中，L是CH₂。

在一些实施方案中，Cy¹是被1或2个独立地选自R¹¹的基团取代的异噁唑基。

在一些实施方案中，Cy¹是被1或2个独立地选自R¹¹的基团取代的吡唑基。

在一些实施方案中，R¹选自H、甲基、-CH₂OH、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)N(H)CH₂CH₃、-C(＝O)N(H)CH₃、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(H)CH₂CH₂OH和-C(＝O)N(CH₃)₂。

在一些实施方案中，R¹选自H、甲基、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)N(H)CH₂CH₃、-C(＝O)N(H)CH₂CH₂OH和-C(＝O)N(CH₃)₂。

在一些实施方案中，R¹是H。

在一些实施方案中，R¹是甲基。

在一些实施方案中，R¹是-C(＝O)OCH₂CH₃。

在一些实施方案中，R¹是C(＝O)N(H)CH₂CH₃。

在一些实施方案中，R¹是C(＝O)N(H)CH₂CH₂OH。

在一些实施方案中，R¹是-C(＝O)N(CH₃)₂。

在一些实施方案中，R¹是-C(＝O)N(H)CH₃。

在一些实施方案中，R¹是-C(＝O)NH₂。

在一些实施方案中，R¹是-CH₂OH。

在一些实施方案中，R²是H。

在一些实施方案中，R²是甲基。

在一些实施方案中，Cy³选自苯基、吡啶基、氧化吡啶基、噻唑基、环己基、二氢苯并呋喃基、四氢呋喃基和胡椒基(piperinyl)，其中Cy³的所述苯基、吡啶基、氧化吡啶基、噻唑基、环己基、二氢苯并呋喃基、四氢呋喃基和哌啶基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代。

在一些实施方案中，Cy³选自苯基、吡啶基、氧化吡啶基、噻唑基、环己基、二氢苯并呋喃基和四氢呋喃基，其中Cy³的所述苯基、吡啶基、氧化吡啶基、噻唑基、环己基、二氢苯并呋喃基和四氢呋喃基任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的苯基。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的吡啶基。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的氧化吡啶基。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的噻唑基。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的环己基。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的二氢苯并呋喃基。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的四氢呋喃基。

在一些实施方案中，Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的哌啶基。

在一些实施方案中，R⁴是H、-C(＝O)NH₂、-CH₂NH₂、-CH₂N(H)C(＝O)CH₃、-C(＝O)N(H)CH₃、-CH₂CH₃或-CH₃。

在一些实施方案中，R⁴是H。

在一些实施方案中，当是单键时，R⁵是＝O。

在一些实施方案中，当是单键时，R⁵是＝S。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵选自H、C_1-4烷基、-CH＝CH₂、NR^15aR^15b、-C(＝O)NR^15aR^15b、苯基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环烷基，其中R⁵的所述烷基和4-10元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵选自H、C_1-4烷基、-CH＝CH₂、NR^15aR^15b、-C(＝O)R^15aR^15b、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,4-二氮杂环庚烷基、吗啉基和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基，其中R⁵的所述C_1-4烷基、苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基(pyrolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2,5-二氢-1H-吡咯基、1,4-二氮杂环庚烷基、吗啉基和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵是H、甲基、-CH＝CH₂、-N(H)CH₃、-N(H)CH₂CH₃、-N(H)CH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(H)CH₂CH₂OH、-N(H)CH(CH₃)CH₂OH、-N(H)CH₂CH(OH)CH₃、-N(H)C(CH₃)₂CH₂OH、-N(CH₃)CH₂CH₂OH、吗啉基、吡咯烷基、羟基吡咯烷基、哌啶基、羟基哌啶基、氮杂环丁烷基、羟基氮杂环丁烷基、哌嗪基、丁氧基羰基哌嗪基或苯基。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵选自包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的4-6元杂环烷基，其中R⁵的所述4-6元杂环烷基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵是吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基或哌嗪基，其中R⁵的所述吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基或哌嗪基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵是吡咯烷基，其中R⁵的所述吡咯烷基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵是哌啶基，其中R⁵的所述哌啶基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵是氮杂环丁烷基，其中R⁵的所述氮杂环丁烷基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，当是双键时，则R⁵是哌嗪基，其中R⁵的所述哌嗪基任选地被1或2个独立地选自R¹⁵的基团取代。

在一些实施方案中，R¹⁵在每次出现时独立地选自C_1-6烷基、CN、OR^a5、C(＝O)R^b5、C(＝O)NR^c5R^d5、C(＝O)OR^a5、NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)R^b5、NR^c5C(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)OR^a5、S(＝O)₂R^b5、NR^c5S(＝O)₂R^b5和S(＝O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1-6烷基任选地被1、2或3个独立地选自卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(＝O)R^b5、C(＝O)NR^c5R^d5、C(＝O)OR^a5、OC(＝O)R^b5、OC(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)R^b5、NR^c5C(＝O)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝O)OR^a5、S(＝O)R^b5、S(＝O)NR^c5R^d5、S(＝O)₂R^b5、NR^c5S(＝O)₂R^b5、S(＝O)₂NR^c5R^d5、5-6元杂芳基、4-7元杂环烷基、苯基和C_3-7环烷基的取代基取代。

在一些实施方案中，R⁶是H、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

在一些实施方案中，R⁶是H、甲基或甲氧基。

在一些实施方案中，R⁶是H。

在一些实施方案中，R⁷选自H、卤基、CN、NR^cR^d、C_1-6烷基、C_2-6烯基、包含碳和1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂芳基以及包含碳和1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环烷基，其中R⁷的所述烷基、烯基、5-6元杂芳基和5-6元杂环烷基任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁷的基团取代。

在一些实施方案中，R⁷选自H、F、Cl、Br、CN、NR^cR^d、C_1-4烷基、C_2-4烯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基，其中R⁷的所述C_1-6烷基、C_2-6烯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基(pyrmimidinyl)和1,2,3,6-四氢吡啶基任选地被1、2或3个独立地选自R¹⁷的基团取代。

在一些实施方案中，R⁷选自H、卤基、C_1-4烷基和CN。

在一些实施方案中，R⁷选自H、Br、甲基和CN。

在一些实施方案中，R⁷是H。

在一些实施方案中，R⁷是Br。

在一些实施方案中，R⁷是甲基。

在一些实施方案中，R⁷是CN。

在一些实施方案中，R⁸选自H、卤基、C_1-4烷基和CN。

在一些实施方案中，R⁸是H。

应理解，当是双键时，则R⁶不存在。

在式(I)的化合物的一些实施方案中，所述化合物选自以下化合物：

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4R)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

4-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苄腈；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4R)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-氧化吡啶-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

4-环己基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(四氢呋喃-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

2-{2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N-乙基乙酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-异丙基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N,N-二甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

2-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}乙醇；

2-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}丙-1-醇；

1-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}丙-2-醇；

2-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇；

2-[[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基](甲基)氨基]乙醇；

7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

9-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

9-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-2-哌嗪-1-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,4-二苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲腈；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,9-二苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N,N-二甲基-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(2-羟乙基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(4-氟苯基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

2-{2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N-(2-羟乙基)乙酰胺；

2-{2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-9-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吗啉-4-基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-2-吡咯烷-1-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-2-哌啶-1-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-醇；

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-3-醇；

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-醇；和

4-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯；

或其药学上可接受的盐。

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,5-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(羟甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

4-(1-乙酰基哌啶-2-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基乙酸酯；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(羟甲基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺；

N-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙酰胺；

4-(氨甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(5-氟吡啶-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基]-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-异丙基哌啶-1-甲酰胺；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

5-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-9-嘧啶-5-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(2E)-3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]丙烯酸乙酯；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-9-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-乙烯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(1R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙烷-1,2-二醇；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙醇；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N,N-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酰胺；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酸叔丁酯；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(吗啉-4-基羰基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酰胺；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酰胺；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；

3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯；

5-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；

3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；

3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；

(4S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-吡咯烷-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-哌啶-3-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-[1-(环丙基羰基)吡咯烷-3-基]-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-(1-乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-(1-乙酰基哌啶-3-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-[1-(环丙基羰基)哌啶-3-基]-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮；

7-[5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-[5-(氟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酰胺；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺；

4-[2-(氨甲基)吡啶-3-基]-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

N-({3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-基}甲基)乙酰胺；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-乙基吡啶-2-甲酰胺；

N-环丙基-3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酰胺；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-(2-羟乙基)吡啶-2-甲酰胺；

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲酰胺；

(4S)-9-(氨甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}乙酰胺；

N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}-2-苯基乙酰胺；

N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}甲烷磺酰胺；

N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}-N'-异丙基脲；

2-(二甲基氨基)-N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}乙酰胺；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(1-羟乙基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺；

(4S)-2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-哌嗪-1-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

2-{4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺；

2-氰基-N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}吗啉-4-甲酰胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-N,N-二甲基-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

(3R)-1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇；

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-醇；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-吗啉-4-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-吡咯烷-1-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-氮杂环丁-1-基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-醇；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1-甲基哌嗪-2-酮；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸乙酯；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇；

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-醇；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-3-醇；

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-3-醇；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N,N-二甲基哌啶-4-胺；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-2-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-甲腈；

{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}甲醇；

2-{4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-基}乙醇；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-苯基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基吡咯烷-3-胺；

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基吡咯烷-3-胺；

{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯；

{(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯；

(4S)-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

2-[[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基](甲基)氨基]乙醇；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N,N-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-甲酰胺；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}乙酰胺；

2-{4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-基}乙酰胺；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-4-甲基哌啶-4-醇；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-2-酮；

{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}氨基甲酸叔丁酯；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯；

2-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}乙醇；

(2-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；

N-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙烷-1,2-二胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；

N-{(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-胺；

(3S)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-2,2,2-三氟乙酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}环丙烷甲酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}甲烷磺酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}丙酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-2-甲基丙酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}环丁烷甲酰胺；

2-氰基-N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}乙酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}乙烷磺酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}丙烷-1-磺酰胺；

N'-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-N,N-二甲基脲；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}丙烷-2-磺酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}环丙烷磺酰胺；

{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸甲酯；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基甲烷磺酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺；

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺；

(4S)-2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-丙酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-磺酰胺；

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}乙酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}丙酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}-2-甲基丙酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}环丙烷甲酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}环丁烷甲酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}甲烷磺酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}乙烷磺酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-基}丙烷-2-磺酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}甲烷磺酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}-2-甲氧基乙酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}-2,2,2-三氟乙酰胺；

N-{1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-4-基}丙酰胺；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(4-丙酰基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[4-(乙基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺；

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-乙基吡咯烷-3-甲酰胺；

(3R)-N-环丙基-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-甲酰胺；

(4S)-8,9-二氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-[(异丙基氨基)甲基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(羟甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-硫酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(6-羟基吡啶-3-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(2-羟基吡啶-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(2-羟基吡啶-3-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

9-(苯胺基甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(1-羟基-2-甲基丙基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

9-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮；和

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲腈；

或其药学上可接受的盐。

当上面列出的化合物含有手性中心时，化合物可以是任何可能的立体异构体。在具有单个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可以是(R)或(S)。在具有两个手性中心的化合物中，手性中心的立体化学可各自独立地是(R)或(S)，因此手性中心的构型可以是(R)和(R)、(R)和(S)；(S)和(R)或(S)和(S)。在具有三个手性中心的化合物中，三个手性中心各自的立体化学可各自独立地是(R)或(S)，因此手性中心的构型可以是(R)、(R)和(R)；(R)、(R)和(S)；(R)、(S)和(R)；(R)、(S)和(S)；(S)、(R)和(R)；(S)、(R)和(S)；(S)、(S)和(R)；或(S)、(S)和(S)。

应了解，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可在单个实施方案中结合提供。相反，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各个特征也可单独或以任何适合子组合提供。

术语"取代的"意指原子或原子的基团在形式上取代氢，作为附接到另一基团的"取代基"。氢原子在形式上被去除并被取代基取代。单个二价取代基，例如，氧代，可代替两个氢原子。术语"任选地取代的"意指未取代的或取代的。独立地选择取代基，并且可在任何化学上可达到的位置发生取代。应理解，在给定原子的取代受化合价限制。在全部定义中，术语"C_n-m"表示包括终点的范围，其中n和m是整数并且表示碳的个数。实例包括C_1-4、C_1-6，等。

术语"n-元"(其中n是整数)通常描述成环原子的个数是n的部分中成环原子的个数。例如，哌啶基是6元杂环烷基环的实例，吡唑基是5元杂芳基环的实例，吡啶基是6元杂芳基环的实例，而1,2,3,4-四氢-萘是10元环烷基的实例。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"C_n-m烷基，"是指可具有n至m个碳的直链或支链的饱和烃基。在一些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子或1至4个碳原子或1至3个碳原子。烷基部分的实例包括，但不限于，诸如以下的化学基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"C_n-m烷氧基"是指式-O-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“亚烷基”是指二价烷基连接基团。亚烷基的实例包括，但不限于，乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基等。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的“C_n-m烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键并且具有n至m个碳的烷基。在一些实施方案中，烯基部分含有2至6或2至4个碳原子。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基，等。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的“C_n-m炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键并且具有n至m个碳的烷基。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基，等。在一些实施方案中，炔基部分含有2至6或2至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"C_n-m烷氨基"是指式-NH(烷基)的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"二-C_n-m-烷氨基"是指式-N(烷基)₂的基团，其中两个烷基各自独立地具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，每个烷基独立地具有1至6或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“硫代”是指式-SH的基团。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"C_n-m烷基硫基"是指式-S-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"C_n-m烷基亚硫酰基"是指式-S(＝O)-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"C_n-m烷基磺酰基"是指式-S(＝O)₂-烷基的基团，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“氨基”是指式–NH₂的基团。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)芳香烃，诸如但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基，等。在一些实施方案中，芳基是C_6-10芳基。在一些实施方案中，芳基是萘环或苯基环。在一些实施方案中，芳基是苯基。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“芳基烷基”是指式-亚烷基–芳基的基团。在一些实施方案中，芳基烷基是C_6-10芳基-C_1-3烷基。在一些实施方案中，芳基烷基是C_6-10芳基-C_1-4烷基。在一些实施方案中，芳基烷基是苄基。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“羧基”是指式-C(＝O)OH的基团。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“环烷基”是指可任选地含有一个或多个亚烯基作为环结构一部分的非芳族环状烃部分。环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)环状系统。环烷基的定义还包括具有一个或多个稠合(即，与其具有共同价键)于环烷基环的芳环的部分，例如，环戊烷、环戊烯、环己烷，等的苯并衍生物。环烷基的一个或多个成环碳原子可被氧化以形成羰基连接。在一些实施方案中，环烷基是C_3-7环烷基，为单环或双环。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降菔基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)，等。在一些实施方案中，环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“环烷基烷基”是指式-亚烷基–环烷基的基团。在一些实施方案中，环烷基烷基是C_3-7环烷基-C_1-3烷基，其中环烷基部分是单环或双环。在一些实施方案中，环烷基烷基是C_3-7环烷基-C_1-4烷基，其中环烷基部分是单环或双环。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的"C_n-m卤代烷氧基"是指具有n至m个碳原子的式–O-卤代烷基的基团。卤代烷氧基的实例是OCF₃。卤代烷氧基的另外的实例是OCHF₂。在一些实施方案中，卤代烷氧基仅被氟化。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语"卤基"是指选自F、Cl、I或Br的卤素原子。在一些实施方案中，"卤基"是指选自F、Cl或Br的卤素原子。在一些实施方案中，示例性卤基是F。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“C_n-m卤代烷基”是指具有一个卤素原子至2s+1个可相同或不同的卤素原子的烷基，其中"s"是烷基中碳原子的个数，其中烷基具有n至m个碳原子。在一些实施方案中，卤代烷基仅被氟化。在一些实施方案中，卤代烷基是氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在一些实施方案中，卤代烷基是三氟甲基。在一些实施方案中，烷基具有1至6个或1至4个碳原子。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“杂芳基”是指单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)芳香烃部分，其具有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元C_1-9杂芳基，为单环或双环并且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。杂芳基的实例包括，但不限于，吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡咯、吡唑、唑基(azolyl)、噁唑、噻唑、咪唑、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃基、苯并异噁唑，咪唑并[1,2-b]噻唑、嘌呤，等。

五元环杂芳基是具有五个环原子的杂芳基，所述环原子包含碳以及一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自N、O和S的环原子。示例性的五元环杂芳是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基,1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。

六元环杂芳基是带有具有六个环原子的环的杂芳基，其中一个或多个(例如，1、2或3个)环原子独立地选自N、O和S。示例性六元环杂芳是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“杂芳烷基"是指式–亚烷基-杂芳基的基团。在一些实施方案中，杂芳烷基是C_1-9杂芳基-C_1-3烷基，其中杂芳基部分是单环或双环并且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂芳烷基是C_1-9杂芳基-C_1-4烷基，其中杂芳基部分是单环或双环并且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“杂环烷基”是指非芳环系统，其可任选地含有一个或多个亚烯基或亚炔基作为环结构的一部分并且具有至少一个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。当杂环烷基含有多于一个杂原子时，杂原子可以相同或不同。杂环烷基可包括单环或多环(例如，具有2、3或4个稠合的环)环状系统，包括螺系统。杂环烷基的定义还包括具有一个或多个稠合(即，与其具有共同价键)于非芳环的芳环的部分，例如，1,2,3,4-四氢-喹啉、二氢苯并呋喃等。杂环烷基的环中的碳原子或杂原子可被氧化以形成羰基或磺酰基(或其他氧化的连接)或氮原子可被季铵化。在一些实施方案中，杂环烷基是5至10元“C_2-9杂环烷基”，为单环或双环并且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。杂环烷基的实例包括1,2,3,4-四氢-喹啉、二氢苯并呋喃、氮杂环丁烷、氮杂环庚烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉和吡喃。

如本文所使用，单独或结合其他术语使用的术语“杂环烷基烷基”是指式-亚烷基-杂环烷基的基团。在一些实施方案中，杂环烷基烷基是C_2-9杂环烷基-C_1-3烷基，其中杂环烷基部分是单环或双环并且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。在一些实施方案中，杂环烷基烷基是C_2-9杂环烷基-C_1-4烷基，其中杂环烷基部分是单环或双环并且具有1、2、3或4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子环成员。

本文所述的化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立体中心)。除非另外指出，所有立体异构体，诸如对映异构体和非对映异构体是预期的。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以为分离的光学活性或外消旋形式。关于如何由无光学活性起始物料制备光学活性形式的方法是本领域已知的，诸如通过外消旋混合物的拆分或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键，等的很多几何异构体也可存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定异构体均包括在本发明中。描述了本发明的化合物的顺式和反式几何异构体，所述顺式和反式几何异构体可被分离为异构体的混合物或分离的异构形式。

化合物的外消旋混合物的拆分可通过多种本领域已知方法中的任一种进行。方法的实例包括使用手性拆分酸(具有光学活性的成盐有机酸)分级重结晶。分级重结晶方法的适合的拆分剂是，例如，光学活性酸(诸如酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸)或各种光学活性樟脑磺酸(诸如β-樟脑磺酸)的D和L形式。适合于分级结晶方法的其他拆分剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄胺(例如，S和R形式或非立体异构纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、正甲麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷，等。

外消旋混合物的拆分也可通过在填充有光学活性拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上洗脱来进行。本领域技术人员可以确定适合的洗脱溶剂组合物。

本发明的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式是由于单键与相邻双键的变换连同伴随的质子迁移。互变异构形式包括质子移变互变异构体，该质子移变互变异构体是具有相同实验式和总电荷的异构质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括酮–烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺–内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺–亚胺对和环形形式，其中质子可占据杂环系统的两个或多个位置，例如，1H-和3H-咪唑、1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可处于平衡状态或者被适合的取代立体锁定于一种形式。

本发明的化合物也可包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序号但质子数不同的那些原子。

如本文所使用的术语“化合物”意在包括所描述的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另外说明，本文以名称或结构鉴别为一种特定互变异构形式的的化合物意图包括其他互变异构形式(例如，在嘌呤环的情况下，除非另外指出，当化合物名称或结构具有9H互变异构体时，应理解，还包括7H互变异构体)。

所有化合物，及其药学上可接受的盐，可以与诸如水和溶剂(例如，水合物和溶剂化物)的其他物质一起存在，也可以单独存在。

在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐基本是分离的。“基本分离”意指化合物与形成或检测到该化合物的环境至少部分地或基本分离。部分分离可包括，例如，富含本发明的化合物的组合物。基本分离可包括含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％重量的本发明的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物与它们的盐的方法在本领域内是常规的。

本文采用短语“药学上可接受的”来表示在可靠的医学判断范围内适用于接触人类和动物的组织，而没有与合理的效益/风险比相比过度的毒性、刺激性、过敏性响应或其它有问题的并发症的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所使用的表述“环境温度”和“室温”是本领域可理解的，通常是指温度，例如，进行反应时近似室温的反应温度，例如，约20℃到约30℃的温度。

本发明还包括本文所述的化合物的药学上可接受的盐。如本文所使用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过将现有酸或碱部分转变为其盐形成来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的例子包括但不限于诸如胺类等碱性残余物的矿物酸盐或有机酸盐；诸如羧酸等酸性残余物的碱盐或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒性的无机酸或有机酸所形成的母体化合物的常用的无毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法从母体化合物合成，该母体化合物含有碱性或酸性部分。通常，这种盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在水与有机溶剂的混合物中发生反应而制备通常，优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)。适合的盐的列表可见于Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，(Mack Publishing Company，Easton,1985)，第1418页，Berge等人，J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1-19以及Stahl等人，Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)。在一些实施方案中，本文所述的化合物包括N-氧化物形式。

本文可使用以下缩写：AcOH(乙酸)；Ac₂O(乙酸酐)；aq.(含水)；atm.(大气压)；Boc(叔丁氧基羰基)；br(宽峰)；Cbz(羧基苄基)；calc.(计算值)；d(双峰)；dd(双重双峰)；DCM(二氯甲烷)；DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD(N,N'-偶氮二甲酸二异丙酯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；Et(乙基)；EtOAc(乙酸乙酯)；g(克)；h(小时)；HATU(N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐)；HCl(盐酸)；HPLC(高效液相色谱法)；Hz(赫兹)；J(耦合常数)；LCMS(液相色谱–质谱)；m(多重峰)；M(摩尔)；mCPBA(3-氯过氧苯甲酸)；MgSO₄(硫酸镁)；MS(质谱)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；mg(毫克)；min.(分钟)；mL(毫升)；mmol(毫摩尔)；N(正)；NaHCO₃(碳酸氢钠)；NaOH(氢氧化钠)；Na₂SO₄(硫酸钠)；NH₄Cl(氯化铵)；NH₄OH(氢氧化铵)；nM(纳摩尔)；NMR(核磁共振波谱法)；OTf(三氟甲磺酸盐)；Pd(钯)；Ph(苯基)；pM(皮摩尔)；POCl₃(磷酰氯)；RP-HPLC(反相高效液相色谱法)；s(单峰)；t(三重峰或叔)；TBS(叔丁基二甲基硅烷基)；tert(叔)；tt(三重三重峰)；t-Bu(叔丁基)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氢呋喃)；μg(微克)；μL(微升)；μM(微摩尔)；wt％(重量百分比)。

II.合成

本发明的化合物，包括其盐，可使用已知有机合成技术制备，并且可根据多条可能的合成路线中的任一条来合成。

用于制备本发明的化合物的反应可以在适合的溶剂中进行，有机合成领域技术人员可以容易地选择所述适合的溶剂。在进行反应的温度，例如，可以在溶剂的冷冻温度到溶剂的沸腾温度范围内的温度下，适合的溶剂可能与起始物料(反应物)、中间体或产物基本不反应。给定的反应可在一种溶剂或多于一个溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，本领域技术人员可选择适合的溶剂用于特定反应步骤。

本发明的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以容易地确定对保护和脱保护的需要，以及适合的保护基团的选择。保护基团的化学描述于，例如，Kocienski,Protecting Groups,(Thieme,2007)；Robertson,Protecting GroupChemistry,(Oxford University Press,2000)；Smith等人，March's Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Peturssion等人，"Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry,"J.Chem.Educ.,1997,74(11),1297；和Wuts等人，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版(Wiley,2006)。

反应可根据本领域已知的任何适合的方法监测。例如，产物形成可通过波谱方法，诸如核磁共振波谱法(例如，¹H或¹³C)、红外光谱法、分光光度法(例如，UV-可见)、质谱法加以监测或通过色谱方法诸如高效液相色谱法(HPLC)、液相色谱-质谱法(LCMS)或薄层色谱法(TLC)加以监测。本领域技术人员可通过多种方法来纯化化合物，所述方法包括高效液相色谱法(HPLC)("Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific MethodOptimization"Karl F.Blom,Brian Glass,Richard Sparks,Andrew P.CombsJ.Combi.Chem.2004,6(6),874-883)和正相硅胶色谱法。

式(I)的化合物可以如方案I中所显示而形成。可以使用标准烷基化条件(Cy³COC(R¹R²)-X(ii)，X＝离去基团，诸如卤基(Br、Cl，I或甲磺酸根)或Mitsunobu条件(例如，Cy³COC(R¹R²)-X，其中X＝OH(ii)，DEAD，Ph₃P)将硫醇(L＝S)或苯酚(L＝O)(i)烷基化，分别得到硫醚或醚衍生物(iii)。原位或加热环化可得到亚胺(iv)，所述亚胺(iv)经式R⁴-MgX¹(X¹＝卤基)的格氏试剂处理以及硝基(例如，H₂Pd/C或Fe)的还原后，得到胺(v)。可将化合物(v)与羰基二咪唑或光气反应形成脲，然后经N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺卤化，得到三环卤化物(vi)其中X＝Cl、Br或I或者首先卤化，然后与羰基二咪唑或光气反应形成脲，得到三环卤化物(vi)。化合物(vi)可被烷基化(例如，R⁶-X，其中X＝卤基(X＝Br、Cl或I)和碱，诸如三乙胺、NaH或Na₂CO₃；或在Mitsunobu条件下)，得到四取代的脲(vii)。最终，在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱)存在下或在标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将(vii)的卤基连接于M-Cy¹，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，Cy¹-M是Cy¹-B(OH)₂、Cy¹-Sn(Bu)₄或Zn-Cy¹)，得到式(I)的衍生物(viii)，其中R⁵是＝O。可选地，M-Cy¹可以是含有杂环的胺(其中M是H并且被连接到杂环Cy¹的胺氮)，向化合物(vii)的偶联通过与碱加热或在Buchwald条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，烷氧化物碱)存在下)进行，得到式(I)的衍生物(viii)。可选地，在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱)存在下或在标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将脲(vi)连接于M-Cy¹，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，Cy¹-M是Cy¹-B(OH)₂、Cy¹-Sn(Bu)₄或Zn-Cy¹)，得到式(I)的衍生物(ix)，其可被烷基化(例如，R⁶-X，其中X＝卤基(X＝Br、Cl或I)和碱，诸如三乙胺、NaH或Na₂CO₃；或在Mitsunobu条件下)，得到式(I)的四取代的脲(viii)。可选地，经POCl₃处理后，脲(vi)可被转化为2-卤基-咪唑，诸如Cl，然后用胺(HNRR)处理，得到苯并咪唑(x)，其中R⁵＝NRR。然后，在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱)存在下或在标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将苯并咪唑(x)连接于M-Cy¹，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，Cy¹-M是Cy¹-B(OH)₂、Cy¹-Sn(Bu)₄或Zn-Cy¹)，得到式(I)的衍生物(xi)。M-Cy¹可以是含有杂环的胺(其中M是H并且被连接到杂环Cy¹的胺氮)，向化合物(x)的偶联通过与碱加热或在Buchwald条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，烷氧化物碱)存在下)进行，得到式(I)的衍生物(xi)。可选地，经POCl₃处理后，脲(ix)可被转化为2-卤基-咪唑，诸如Cl，然后用胺(HNRR)处理，得到苯并咪唑(xi)，其中R⁵＝NRR或者在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱存在下)或标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将氯化物衍生物连接于M-R⁵，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，R⁵-M是R⁵-B(OH)₂、R⁵-Sn(Bu)₄或Zn-R⁵)，得到式(I)的衍生物(xi)。M-Cy¹可以是含有杂环的胺(其中M是H并且被连接到杂环Cy¹的胺氮)，向(ix)的卤化物的偶联通过与碱加热或在Buchwald条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，烷氧化物碱)存在下)进行，得到式(I)的衍生物(xi)。可以用原酸酯(诸如R⁵C(OEt)₃或醛R⁵CHO和NaHSO₃)处理氨基化合物(v)，得到苯并咪唑，所述苯并咪唑可经N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺卤化，得到卤基-苯并咪唑(x)，其中X＝Cl、Br或I或者这两个步骤可以按相反顺序进行，得到相同的苯并咪唑(x)，其可以被进一步转化为式(I)的化合物(xi)，如之前上文所述。

方案I

式(I)的化合物可以如方案II中所显示而形成。硝基-卤化物(i)可以与胺(诸如HNR⁶)反应，得到氨基衍生物，可以使用标准烷基化条件，X＝离去基团，诸如卤基(Br、Cl，I)或甲磺酸盐)或Mitsunobu条件(例如，Cy³COC(R¹R²)-X，其中X＝OH(ii)，DEAD,Ph₃P)，(Cy³COC(R¹R²)-X(ii)将所述氨基衍生物烷基化，分别得到硫醚或醚衍生物(iii)。在标准条件下(例如，Fe或Zn)(iii)的硝基的还原可得到氨基化合物，所述氨基化合物可原位或经加热后环化，得到亚胺，所述亚胺经式R⁴-MgX¹(X¹＝卤基)的格氏试剂处理后，得到胺(iv)或(iii)，所述胺(iv)或(iii)可经H₂，Pd/C还原，得到胺(iv)，其中R⁴＝H。化合物(iv)可以与羰基二咪唑或光气反应形成脲，然后用N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺卤化，得到三环卤化物(v)其中X＝Cl、Br或I或者首先卤化，然后与羰基二咪唑或光气反应形成脲，得到三环卤化物(v)。最终，在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱)存在下或在标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将(v)的卤基连接于M-Cy¹，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，Cy¹-M是Cy¹-B(OH)₂、Cy¹-Sn(Bu)₄或Zn-Cy¹)，得到式(I)的衍生物(vi)。M-Cy¹可以是含有杂环的胺(其中M是H并且被连接到杂环Cy¹的胺氮)，向化合物(v)的偶联通过与碱加热或在Buchwald条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，烷氧化物碱)存在下)进行，得到式(I)的衍生物(vi)。

方案II

式(I)的化合物可以如方案III中所显示而形成。硝基-卤化物(i)可以与式HO₂CC(R¹R²)C(Cy³R⁴)-NH₂的胺反应，得到羧酸衍生物(iii)。通过用草酰氯处理，羧酸(iii)向酰基-卤化物(诸如酰基-氯化物)的转化可影响弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)分子内环化，得到酮(iv)。(iv)的酮基和硝基在标准条件(例如，H₂，Pd/C或Wolff-Kishner反应(NH₂NH₂，KOH)，随后用Fe还原硝基)下的还原可得到二胺衍生物(v)。然后，可通过方案I中显示的二胺(v)的类似方法将二胺(v)转化为式(I)的化合物(其中L＝CH₂)。

方案III

式(I)的化合物可以如方案IV中所显示而形成。化合物(i)可经N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺卤化，得到三环卤化物(v)，其中X＝Cl、Br或I，并且在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱存在下)或标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将(ii)的卤基连接于M-R⁷，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，R⁷-M是R⁷-B(OH)₂、R⁷-Sn(Bu)₄或Zn-R⁷)，得到式(I)的衍生物(vi)。M-R⁷可以是含有杂环的胺(其中M是H并且被连接到杂环R⁷的胺氮)，向化合物(ii)的偶联通过与碱加热或在Buchwald条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，烷氧化物碱)存在下)进行，得到式(I)的衍生物(iii)。

方案IV

式(I)的化合物可以如方案V中所显示而形成。硝基-苯胺(i)可与式OHCC(R¹)＝CHCy³(ii)的醛反应，得到喹诺酮衍生物(iii)。喹啉基和硝基(iii)在标准条件(例如，H₂，Pd/C下的还原可得到二胺衍生物(iv)。然后，可通过方案I中显示的二胺(v)的类似方法将二胺(iv)转化为式(I)的化合物(其中L＝CH₂)。

方案V

式(I)的化合物可以如方案VI中所显示而形成。硫化物(i)可与氧化剂(诸如mCPBA或H₂O₂或二环氧乙烷)反应，得到亚砜(ii)，所述亚砜(ii)可经氧化剂(诸如mCPBA或H₂O₂或二环氧乙烷)进一步氧化，得到砜(iii)。

方案VI

可以如方案VII所显示，合成方案I和方案II的卤基-酮中间体(ii)。羧酸(i)可经偶联剂(例如，HBTU、HATU或EDC)活化，然后与N,O-二甲基羟胺反应，得到N-甲氧基-N-甲基甲酰胺衍生物(ii)。然后，酰胺(ii)可与式R¹R²-CH-MgX¹(X¹＝卤基)的格氏试剂反应，得到酮(iii)，所述酮(iii)可以被Br₂或NXS(X＝Br，Cl或I)卤化，得到卤基-酮(iv)。可以使用如方案I和方案II中所显示的类似方法转化卤基-酮(iv)，得到式(I)的化合物。

方案VII

式(I)的化合物可以如方案VIII中所显示而形成。在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱)存在下或在标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将2-溴代喹啉(i)连接于M-Cy³，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，Cy¹-M是Cy¹-B(OH)₂、Cy¹-Sn(Bu)₄或Zn-Cy¹)，得到化合物(ii)。化合物(ii)可以被还原(例如硼烷/吡啶或1,4-二氢-3,5-二乙酯基-2,6-二甲基吡啶/磷酸二苯酯)，得到化合物(iii)。可使用三光气/甲氧基胺或4-硝基苯基甲氧基氨基甲酸酯，将化合物(iii)转化为(iv)。可用[I,I-双(三氟乙酰氧基)碘]苯完成(iv)的环化，得到(v)。可通过氢化(Pd/C)脱除(v)的甲氧基，得到(vi)。化合物(vi)可经N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺或N-碘代琥珀酰亚胺卤化，得到三环卤化物(vii)其中X＝Cl、Br或I。最终，在标准Suzuki条件或标准Stille条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)和碱(例如，碳酸氢盐或碳酸盐碱)存在下或在标准Negishi条件下(例如，在钯(0)催化剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，可以将(vii)的卤基连接于M-Cy¹，其中M是硼酸、硼酸酯或适合的取代的金属(例如，Cy¹-M是Cy¹-B(OH)₂、Cy¹-Sn(Bu)₄或Zn-Cy¹)，得到式(I)的衍生物(viii)。

方案VIII

对于特定化合物的合成，可以修改上文所述的一般方案。例如，可以改变产品或中间体以引入特定官能团。可选地，在总体合成的任何步骤中均可通过本领域技术人员已知的方法修饰取代基，例如，如Larock,Comprehensive Organic Transformations:A Guideto Functi onal Group Preparations(Wiley,1999)；和Katritzky等人(编辑),Comprehensive Organic Functional Group Transformations(Pergamon Press 1996)所述。

本文未描述其合成的起始物料、试剂和中间体是商购可得的、文献中已知的或者可通过本领域技术人员已知的方法制备。

本领域技术人员应理解，所描述的工艺并非可以合成本发明的化合物的唯一方式，而且众多合成有机反应均有可能被用于合成本发明的化合物。本领域技术人员知道如何选择和实现适合的合成路线。起始物料、中间体和产物的适合的合成方法可通过引用诸如以下的文献(包括参考资源)来确定：Advances in Heterocyclic Chemistry，第1-107卷(Elsevier,1963-2012)；Journal of Heterocyclic Chemistry第1-49卷(Journal ofHeterocyclic Chemistry,1964-2012)；Carreira，等人(编辑)Science of Synthesis，第1-48卷(2001-2010)和Knowledge Updates KU2010/1-4；2011/1-4；2012/1-2(Thieme,2001-2012)；Katritzky，等人(编辑)Comprehensive Organic Functional GroupTransformations,(Pergamon Press,1996)；Katritzky等人(编辑)；ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations II(Elsevier，第2版，2004)；Katritzky等人(编辑),Comprehensive Heterocyclic Chemistry(Pergamon Press,1984)；Katritzky等人，Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,(Pergamon Press,1996)；Smith等人,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure，第6版(Wiley,2007)；Trost等人(编辑),Comprehensive Organic Synthesis(Pergamon Press,1991)。

III.化合物的用途

本发明的化合物是BET蛋白抑制剂，因此，可用于治疗与BET蛋白活性相关的疾病和病症。对于本文所述的用途，可使用本发明的任何化合物，包括其任何实施方案。

式(I)的化合物可抑制BET蛋白BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明的化合物选择性抑制一种或多种BET蛋白而不是另一种。“选择性”意指化合物分别以与对照(诸如另一BET蛋白)相比更高的亲和力或效价结合于或抑制BET蛋白。例如，化合物对BRD2相比BRD3、BRD4和BRD-t具有选择性，对BRD3相比BRD2、BRD4和BRD-t具有选择性，对BRD4相比BRD2、BRD3和BRD-t具有选择性或对BRD-t相比BRD2、BRD3和BRD4具有选择性。在一些实施方案中，化合物抑制两种或多种BET蛋白或所有BET蛋白。通常，选择性可以为至少约5倍、至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍或至少约1000倍。

因此，式(I)的化合物可用于治疗BET蛋白介导的病症。术语“BET-介导的”是指任何疾病或病状，其中BET蛋白(诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRD-t或其突变体)的一种或多种起作用或其中疾病或病状与BET蛋白的一种或多种的表达或活性有关。因此，本发明的化合物可用于治疗或减轻疾病和疾患的严重性，其中已知BET蛋白(诸如BRD2、BRD3、BRD4和/或BRD-t或其突变体)起作用。

使用式(I)的化合物可治疗的疾病和疾患包括癌症和其他增殖性病症、自身免疫疾病、慢性炎性疾病、急性炎性疾病、败血症和病毒感染。可通过向需要治疗的个体(例如，患者)施用治疗有效量或剂量的式(I)的化合物或其任何实施方案或其药物组合物来治疗疾病。本公开还提供了的化合物式(I)或其任何实施方案或其药物组合物，用于治疗BET-介导的疾病或病症。还提供了式(I)的化合物或其任何实施方案或其药物组合物在用于治疗BET-介导的疾病或病症的药剂的生产中的用途。

可以是用式(I)的化合物治疗的疾病包括癌症。癌症可包括肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑性黑色素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞性白血病、急性红细胞性白血病(acute erythroid leukemia)、急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblasticleukemia)、急性巨核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、牙源性腺样瘤、鳞状腺癌、脂肪组织赘生物、肾上腺皮质癌、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤、侵袭性NK-细胞性白血病、AIDS-相关性淋巴瘤、腺泡状横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、甲状腺未分化癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma)、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤样横纹肌样瘤、B-细胞慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞前淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、布伦内罗氏瘤(Brenner tumor)、布朗氏瘤(Brown tumor)、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、牙骨质瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、德戈斯病(Degosdisease)、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、弥漫大B细胞性淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎性癌、内分泌腺肿瘤(endocrine gland neoplasm)、内胚窦瘤、肠病相关性T-细胞淋巴瘤、食管癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡型淋巴瘤、甲状腺滤泡状癌、神经节细胞瘤、胃肠癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、细胞纤维母细胞瘤、骨巨细胞瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、大脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性胚细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞性白血病、血管母细胞瘤、头颈癌、血管外皮细胞瘤、恶性血液病(hematological malignancy)、肝母细胞瘤、肝脾T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死性中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤(leydig cell tumor)、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性周边神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B-细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、神经管胚细胞瘤、黑色素瘤、脑膜瘤、梅克尔细胞癌(merkel cellcancer)、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、苗勒管混合瘤(mixed Mullerian tumor)、黏液性肿瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织性肿瘤(muscle tissue neoplasm)、蕈样真菌病、黏液样脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、成神经细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特氏瘤(Pancoast tumor)、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T-淋巴母细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假性黏液瘤、肾细胞癌、肾髓样癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里克特氏转变(Richter's transformation)、直肠癌、肉瘤、施旺细胞瘤病(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、塞尔托利细胞瘤(Sertoli cell tumor)、性腺间质肿瘤(sex cord-gonadal stromal tumor)、印戒细胞癌、皮肤癌、蓝色小圆细胞瘤(smallblue round cell tumors)、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、煤灰癌、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎里氏病(Sezary's disease)、小肠癌症、鳞状细胞瘤、胃癌、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑色素瘤、子宫癌、疣状癌、视通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛瘤(Warthin's tumor)和维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)。在一些实施方案中，癌症可以是腺癌、成人T-细胞性白血病/淋巴瘤、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、乳腺癌、脑癌、癌、髓样肉瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、食管癌、胃肠癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、胃癌(gastriccancer)、头颈癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肠癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、肾细胞癌、直肠癌、肉瘤、皮肤癌、脊柱肿瘤、小肠癌症、胃癌(stomach cancer)、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、甲状腺癌、喉癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、子宫癌、阴道癌或维尔姆斯瘤。

使用式(I)的化合物可治疗的疾病还包括MYC依赖性癌症，其中癌症与myc RNA表达或MYC蛋白表达的至少一种有关。通过测定癌组织或细胞中的myc RNA表达或MYC蛋白表达，可鉴别患者进行此类治疗。

可以用式(I)的化合物治疗的疾病还包括非癌性增殖性病症。可治疗的增殖性病症的实例包括，但不限于，良性软组织瘤、骨肿瘤、脑肿瘤和脊髓肿瘤、眼睑肿瘤和眼眶肿瘤、肉芽肿、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌腺瘤病、鼻息肉、垂体瘤、泌乳素瘤、假性脑瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺囊性肿瘤、血管瘤、声带小结、息肉和囊肿、卡斯曼氏病(Castleman disease)、慢性藏毛疾病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿、脓性肉芽肿和幼年性息肉病综合征。

可用式(I)的化合物治疗的疾病和疾患还包括慢性自身免疫和炎性疾患。可治疗的自身免疫和炎性病状的实例包括：移植器官的急性、超急性或慢性排斥、急性痛风、急性炎性响应(诸如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤)、阿狄森氏病、无丙种球蛋白血症、变应性鼻炎、变态反应、脱发、阿尔茨海默氏病、阑尾炎、动脉粥样硬化、哮喘、骨关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、过敏性皮炎(satopic dermatitis)、自身免疫脱发、自身免疫溶血性和血小板减少性状态、自身免疫性垂体功能减退症、自身免疫多内分泌腺病、贝切特氏病(Behcet's disease)、大疱性皮肤病、胆囊炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、慢性阻塞性肺病(COPD)、肝硬化、退行性关节病、抑郁、皮肤炎、皮肌炎、湿疹、肠炎、脑炎、胃炎肾小球性肾炎、巨细胞动脉炎、古德帕斯彻综合征(Goodpasture'ssyndrome)、格-巴二氏综合征、牙龈炎、格雷夫斯氏病、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、肝炎、垂体炎、炎性肠病(克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、盆腔炎性疾病(inflammatory pelvic disease)、肠易激综合征、川崎病、LPS-诱导的内毒素休克、脑脊膜炎、多发性硬化、心肌炎、重症肌无力、蕈样真菌病、肌炎、肾炎、骨髓炎、胰腺炎、帕金森病、心包炎、恶性贫血、肺炎、原发性胆汁性硬化性胆管炎、结节性多动脉炎、银屑病、视网膜炎、巩膜炎、强皮症(scleracierma)、硬皮病、窦炎、斯耶格伦氏病(Sjogren's disease)、败血症、败血性休克、晒伤、全身性红斑狼疮、组织移植排斥、甲状腺炎、I型糖尿病、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、尿道炎、葡萄膜炎、血管炎、包括巨细胞动脉炎的血管炎、有器官损伤的血管炎，诸如肾小球性肾炎、白癜风、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(waldenstrommacroglobulinemia)和韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。

可以用式(I)的化合物治疗的疾病和疾患还包括涉及以下的疾病和疾患：对细菌、病毒、真菌、寄生虫或它们的毒素的感染的炎性响应，诸如败血症、败血症综合征、败血性休克、内毒素血症、全身炎性响应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征，中毒性休克综合征、急性肺损伤，ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、急性肾衰竭、暴发性肝炎、烧伤、急性胰腺炎、手术后综合征、结节病、赫氏反应(Herxheimer reaction)、脑炎、脊髓炎、脑脊膜炎，疟疾，与病毒感染(诸如流感)有关的SIRS、带状疱疹、单纯性疱疹和冠状病毒。

式(I)的化合物的适用疾病还包括与以下有关的疾病：全身炎性响应综合征(诸如败血症)、烧伤、胰腺炎、严重创伤、出血和缺血。可施用式(I)的化合物以减轻以下适应症：SIRS、休克发作、多器官功能障碍综合征，包括急性肺损伤发作、ARDS、急性肾、肝、心脏和胃肠创伤和死亡.例如，本发明的化合物可在与败血症、出血、大面积组织损伤、SIRS或MODS的高风险有关的手术或其他程序之前被施用。

可以用式(I)的化合物治疗的其他疾病包括病毒感染。可治疗的病毒感染的实例包括：爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头状瘤病毒、腺病毒、痘病毒以及其他基于附加体的DNA病毒。因此，化合物可用于治疗诸如以下的疾病和疾患：单纯性疱疹感染和复发、唇疱疹、带状疱疹(herpes zoster)感染和复发、水痘，带状疱疹(shingles)、人乳头瘤病毒、宫颈肿瘤、腺病毒感染，包括急性呼吸道疾病和痘病毒感染，诸如牛痘和天花以及非洲猪瘟病毒。在一个特定实施方案中，式(I)的化合物适用于治疗皮肤或宫颈上皮的人乳头瘤病毒感染。

可用式(I)的化合物治疗的疾病和疾患还包括：与缺血再灌注损伤有关的疾患。此类疾患的实例包括，但不限于诸如以下疾患：心肌梗死、脑血管缺血(中风)、急性冠状动脉综合症、肾再灌注损伤、器官移植、冠状动脉旁路移植术、心肺旁路移植术以及肺、肾、肝、胃肠或外周肢栓塞。

式(I)的化合物也可用于通过调节APO-A1来治疗脂质代谢的病症，诸如高胆固醇血症、动脉粥样硬化和阿尔茨海默氏病。

式(I)的化合物也可用于治疗纤维化疾患，诸如特发性肺纤维化、肾纤维化、手术后狭窄、瘢痕形成、硬皮病和心脏纤维化。

式(I)的化合物也可用于治疗眼科适应症，诸如干眼病。

如本文所使用，术语“接触”是指将体外系统或体内系统中的指示部分集合在一起。例如，使BET蛋白“接触”本发明的化合物包括将本发明的化合物施用于具有BET蛋白的个体或患者(诸如人)，以及，例如，将本发明的化合物引入含有细胞的样品或含有BET蛋白的纯化制剂。

如本文所使用，可互换使用的术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，优选地，是指小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、犬、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，并且最优选地，是指人。

如本文所使用，短语“治疗有效量”是指活性化合物或药剂的量，其将激发研究、兽医、医生或其他临床医生正在寻求的组织、系统、动物、单个或人的生物学或医学反应。

如本文所使用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指以下的一种或多种：(1)预防疾病；例如，在可能易患疾病、疾患或病症但尚未经历或显示疾病的病理学或症候学的个体中，预防疾病、疾患或病症；(2)抑制疾病；例如，在经历或显示疾病、疾患或病症的病理学或症候学的个体中抑制疾病、疾患或病症(即，阻止病理学和/或症候学的进一步形成)；和(3)改善疾病；例如，在经历或显示疾病、疾患或病症的病理学或症候学的个体中，改善疾病、疾患或病症(即，逆转病理学和/或症候学)，诸如降低疾病的严重性。

联合疗法

式(I)的化合物可用于组合治疗，其中本发明的化合物与其他治疗(诸如一种或多种另外的治疗剂的施用)结合施用。另外的治疗剂通常是一般用于治疗特定待治疗病状的那些。另外的治疗剂可包括，例如，用于治疗BET蛋白相关的疾病、病症或病状的化学治疗剂、抗炎剂、类固醇、免疫抑制剂，以及Bcr-Abl、Flt-3、RAF、FAK和JAK激酶抑制剂。一种或多种另外的药剂可同时或相继施用于患者。

在一些实施方案中，式(I)的化合物可以与靶向表观遗传调节子(epigeneticregulator)的治疗剂结合使用。表观遗传调节子的实例包括：组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白脱甲基酶、组蛋白脱乙酰酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白脱乙酰酶抑制剂包括，例如，伏林司他。

对于治疗癌症和其他增殖性疾病，本发明的化合物可结合化疗剂或其他抗增殖剂使用。本发明的化合物也可结合诸如以下的医学治疗使用：手术或放射治疗，例如，γ-辐射、中子束放射治疗、电子束放射治疗、质子治疗、近程治疗(brachytherapy)和全身放射性同位素。适合的化疗剂的实例包括任何以下：阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑珠单抗、阿利维甲酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米(bortezombi)、硼替佐米、白消安(静脉内)、白消安(经口)、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、达肝素钠、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、昂他克、右雷佐生、多西他赛、多柔比星、丙酸屈他雄酮、依库珠单抗、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥加米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二对甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来罗唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、诺非单抗(nofetumomab)、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐(pamidronate)、帕木单抗、培门冬酶、培非司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、鲁索替尼、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内脂、沙立度胺、巯鸟嘌呤、塞替派、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲司珠单抗、维A酸、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏林司他和唑来膦酸盐。

对于治疗癌症和其他增殖性疾病，式(I)的化合物可结合鲁索替尼使用。

对于治疗自身免疫或炎性病状，式(I)的化合物可结合诸如以下的皮质类固醇施用：曲安西龙、地塞米松、氟轻松、可的松、泼尼松龙或对氟米松(flumetholone)。

对于治疗自身免疫或炎性病状，式(I)的化合物可结合免疫抑制剂(诸如氟轻松利美索龙(AL-2178、Vexol、Alcon)或环孢菌素)施用。

对于治疗自身免疫或炎性病状，式(I)的化合物可结合一种或多种选自以下的另外的药剂施用：Dehydrex^TM(Holles Labs)、珠卡赛辛(Civamide)(Opko)、透明质酸钠(卫视美(Vismed),Lantibio/TRB Chemedia)、环孢菌素(ST-603,Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(睾酮,Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、依卡倍特钠(Senju-Ista)、吉法酯(Santen)、15-(s)-羟基二十碳四烯酸(15(S)-HETE)、西维美林(cevilemine)、多西环素(ALTY-0501,Alacrity)、米诺环素、iDestrin^TM(NP50301,Nascent Pharmaceuticals)、环孢菌素A(Nova22007,Novagali)、土霉素(耐久霉素,MOLI1901,Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-[(3-碘苯基)甲基氨基]嘌呤-9-基]-N-甲基-噁茂烷(oxolane)-2-氨基甲酰,Can-Fite Biopharma)、voclosporin(LX212或LX214、Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX-10045(合成消退素(resolvin)类似物、Resolvyx)、DYN15(Dyanmis治疗剂)、利格列酮(DE011，Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH-01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1-31(Evolutec)、Lacri锡(Senju)、瑞巴派特(Otsuka-Novartis)、OT-551(Othera)、PAI-2(University of Pennsylvania和Temple University)、毛果芸香碱、他克莫司、吡美莫司(AMS981,Novartis)、依碳氯替泼诺、利妥昔单抗、地夸磷索四钠(INS365,Inspire)、KLS-0611(Kissei Pharmaceuticals)、脱氢表雄酮、阿那白滞素、依法珠单抗、麦考酚钠、依那西普羟氯喹、NGX267(TorreyPines Therapeutics)或沙立度胺。

在一些实施方案中，式(I)的化合物可结合一种或多种选自以下的药剂施用：抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、麻醉剂、抗炎剂(包括甾体和非甾体抗炎剂)和抗过敏剂。适合的药剂的实例包括：氨基糖苷类，诸如阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、链霉素、奈替米星和卡那霉素；氟喹诺酮类，诸如环丙沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、洛美沙星、左氧氟沙星和依诺沙星；萘啶类；磺酰胺类；多粘菌素；氯霉素；新霉素；巴龙霉素(paramomycin)；粘菌素；杆菌肽；万古霉素；四环素类；利福平及其衍生物(“利福平类”)；环丝氨酸；β-内酰胺类；头孢菌素类；两性霉素类；氟康唑；氟胞嘧啶；那他霉素；咪康唑；酮康唑；皮质类固醇类；双氯芬酸；氟比洛芬；酮咯酸；舒洛芬；色甘酸；洛度沙胺；左卡巴司丁；萘甲唑啉；安他唑啉；非尼拉敏；或氮杂内酯抗生素。

也可与式(I)的化合物结合的一种或多种药剂的其他实例包括：阿尔茨海默氏病的治疗剂，诸如多奈哌齐和利斯的明；帕金森病的治疗剂，诸如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；多发性硬化(MS)的治疗剂，诸如β干扰素(例如，和)、醋酸格拉默和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，诸如沙丁胺醇和孟鲁司特；精神分裂症的治疗剂，诸如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，诸如皮质类固醇，诸如地塞米松或泼尼松、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，诸如环孢素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森药物；心血管疾病的治疗剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类；肝病的治疗剂，诸如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；血液病症的治疗剂，诸如皮质类固醇、抗白血病药或生长因子；或免疫缺陷病症的治疗剂，诸如γ球蛋白。

在一些实施方案中，本发明的化合物可结合一种或多种选自以下的治疗剂使用：Janus激酶抑制剂(例如，鲁索替尼、托法替尼、巴瑞克替尼(baricitinib)、CYT387、GLPG0634、来妥替尼、帕克替尼(pacritinib)、TG101348)，Pim激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂(包括PI3K-δ选择性和广谱PI3K抑制剂)、MEK抑制剂、周期素依赖性激酶抑制剂、b-RAF抑制剂、mTOR抑制剂、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米、卡非佐米)、HDAC-抑制剂(例如，帕比司他、伏林司他)、DNA甲基转移酶抑制剂、地塞米松，美法仑和免疫调节剂诸如来利度胺(lenolidomide)和泊马度胺。在一些实施方案中，Janus激酶抑制剂对JAK1具有选择性。在一些实施方案中，Janus激酶抑制剂对JAK1和JAK2具有选择性。

IV.制剂、剂型和施用

当用作药物时，式(I)的化合物可以药物组合物的形式施用。这些组合物可以药学领域熟知的方式制备，并且可通过多种途径施用，这取决于需要局部治疗还是全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部的(包括透皮、表皮、眼用以及向粘膜，包括鼻内、阴道内和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉末或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、经口或胃肠外。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内，如鞘内或心室内的施用。胃肠外施用可以是单个弹丸剂量形式或者可以是，例如，通过连续灌注泵形式。用于局部施用的药物组合物和制剂可包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉末。常规药物载体、含水的、粉剂或油性基质、增稠剂等可以是必需的或想要的。

本发明还包括含有以下的药物组合物：本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，结合一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)。在一些实施方案中，组合物适于局部施用。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合、被赋形剂稀释或者以例如，胶囊、扁囊(sachet)、纸或其他容器内的形式被包封在此类载体。当赋形剂充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，用作活性成分的溶媒、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(为固体或在液体介质中)、油膏(含有，例如，多达10％重量的活性化合物)、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末形式。

在制备制剂时，可在与其他成分结合之前研磨活性化合物以提供适合的粒度。如果活性化合物基本不溶，可将其研磨至低于200目的粒度。如果活性化合物基本上可溶于水，可通过研磨以提供制剂中基本均匀的分布，例如，约40目，从而调节粒度。

本发明的化合物可使用已知研磨程序(诸如湿研磨)研磨，以获得适用于片剂形成和其他制剂类型的粒度。本发明的化合物的细粒(纳米颗粒)制剂可通过本领域已知的工艺制备，例如，参见国际申请No.WO 2002/000196。

适合的赋形剂的一些实例包括：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆剂和甲基纤维素。此外，制剂还可包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂，诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；和调味剂。本发明的组合物可以被配制以便提供通过采用本领域已知的程序施用于患者后活性成分的迅速、持续或延迟释放。

组合物可以单位剂型被配制，每个剂量含有约5到约1,000mg(1g)，更通常约100mg到约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指物作为单位剂量供人类受试者和其他哺乳动物使用的物理上分离的单位，每个单位含有预定量的活性材料，经计算该量与适合的药物赋形剂结合可产生期望的疗效。

在一些实施方案中，本发明的组合物含有约5mg到约50mg的活性成分。本领域普通技术人员应理解，这包括含有约5mg到约10mg、约10mg到约15mg、约15mg到约20mg、约20mg到约25mg、约25mg到约30mg、约30mg到约35mg、约35mg到约40mg、约40mg到约45mg或约45mg到约50mg的活性成分的化合物或组合物。

在一些实施方案中，本发明的组合物含有约50mg到约500mg的活性成分。本领域普通技术人员应理解，这包括含有约50mg到约100mg、约100mg到约150mg、约150mg到约200mg、约200mg到约250mg、约250mg到约300mg、约350mg到约400mg或约450mg到约500mg的活性成分的化合物或组合物。

在一些实施方案中，本发明的组合物含有约500mg到约1,000mg的活性成分。本领域普通技术人员应理解，这包括含有约500mg到约550mg、约550mg到约600mg、约600mg到约650mg、约650mg到约700mg、约700mg到约750mg、约750mg到约800mg、约800mg到约850mg、约850mg到约900mg、约900mg到约950mg或约950mg到约1,000mg的活性成分的化合物或组合物。

活性化合物可能在宽剂量范围内有效，并且一般以药学有效量施用。然而，应理解实际施用的化合物的量通常由医师根据包括以下的相关情况决定：待治疗的疾患、选择的施用途径、施用的实际化合物、年龄、体重，以及个体患者的响应、患者症状的严重性等。

对于制备固体组合物诸如片剂，将主要活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明的化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当涉及这些预制剂组合物为均匀时，活性成分通常在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可易于再分成等效单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。然后将该固体预制剂再分成含有例如，约0.1至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。

可以对本发明的片剂或丸剂进行包衣或以其它方式配制，从而提供具有延长作用优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者为包封住前者的的形式。这两种组分可被肠溶层分开，该肠溶层起到抵抗在胃中崩解的作用，并使内组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。对于所述肠溶层或包衣可以使用各种材料，所述材料包括许多聚合酸和聚合酸的混合物，所述材料如虫胶、十六烷醇和乙酸纤维素。

本发明的化合物和组合物可以被并入用于经口或通过注射施用的液体形式包括：水溶液、适合的矫味糖浆、水性或油性混悬剂和含食用油的矫味乳剂例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油、以及酏剂和类似的药物媒介物。

用于吸入或吹入的组合物包含在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可含有适合的药学上可接受的赋形剂，如上所述。在一些实施方案中，组合物通过经口或鼻呼吸途径施用用于局部或全身作用。可通过使用惰性气体将组合物雾化。可直接从雾化装置吸入雾化的溶液或者可将雾化装置连接到面罩(face masks tent)或间歇式正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以适合的方式从递送制剂的装置经口或鼻内施用。

局部制剂可含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，油膏可含有水以及选自例如，液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林，等的一种或多种疏水载体。乳膏的载体组合物可基于水结合甘油以及一种或多种其他成分，例如，单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂醇(cetylstearyl alcohol)。凝胶可以使用异丙醇和水适当结合诸如，例如，甘油、羟乙基纤维素，等的其他成分配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.1重量％、至少约0.25重量％、至少约0.5重量％、至少约1重量％、至少约2重量％或至少约5重量％的本发明的化合物。局部制剂可以被适当包装于例如100g的管中，管内任选地装有选择适应症(例如，银屑病或其他皮肤疾患)的治疗的说明。

施用于患者混合物或组合物的量将根据施用的物质、施用目的(诸如预防或治疗)、患者的状况、施用方式，等而变化。在治疗性应用中，可将组合物以足以治愈或至少部分阻止疾病及其并发症的症状的量施用于已经患有疾病的患者。有效剂量将取决于正在治疗的疾病状况，并由主治医师根据诸如以下的因素进行判断：疾病的严重性、患者的年龄、体重和一般状况等。

施用于患者的组合物可以是上文所述的药物组合物的形式。这些组合物可通过常规灭菌技术进行灭菌或者可对其过滤灭菌。水溶液可直接包装或冻干后包装，冻干制剂在施用之前与无菌水性载体结合。化合物制剂的pH通常在3和11之间，更优选地，在5至9，最优选地，在7至8。应理解，使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药学上的盐。

本发明的化合物的治疗剂量可根据以下而变化：例如，治疗所用于的特殊用途，化合物的施用方式、患者的健康和状态以及处方医师的判断。药物组合物中本发明的化合物的比例或浓度可根据包括以下的许多因素而变化：剂量、化学特征(例如，疏水性)和施用途径。例如，本发明的化合物可以含有约0.1至约10％w/v的胃肠外施用化合物的水性生理缓冲溶液形式而被提供。一些典型的剂量范围是约1μg/kg到约1g/kg体重/天。在一些实施方案中，剂量范围是约0.01mg/kg到约100mg/kg体重/天。剂量可能取决于如下的变量：疾病或病症进展的类型和程度、特定患者的整体健康状况、所选择化合物的相对生物效应、赋形剂的制剂，及其施用途径。可以从来自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线外推有效剂量。

本发明的组合物可进一步包括一种或多种另外的药剂，诸如化学治疗剂、甾体、抗炎性化合物或免疫抑制剂，其实例列于本文。

V.标记的化合物和测定方法

在另一方面、本公开提供了式(I)的标记的化合物(放射标记的、荧光标记的，等)，所述化合物不仅可用于成像技术，而且还可用于体外和体内测定，用于定位和定量组织样品(包括人)中的BET蛋白，以及用于通过标记的化合物的抑制结合来鉴定BET蛋白配体。因此，公开提供了含有此类标记的化合物的BET蛋白测定。

“同位素的”或“放射标记的”化合物是本发明的化合物，其中一个或多个原子被具有与通常在自然界发现(即，天然存在)的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代或取代。可并入本发明的化合物的适合的放射性核素包括但不限于³H(也写作T用于氚)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、¹⁸F、³⁵S、³⁶Cl、⁸²Br、⁷⁵Br、⁷⁶Br、⁷⁷Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I和¹³¹I。并入即时放射性标记的化合物的放射性核素将取决于该放射标记的化合物的具体应用。例如，对于体外BET蛋白标记和竞争测定，并入³H、¹⁴C、⁸²Br、¹²⁵I、¹³¹I、³⁵S或的化合物通常是最有用的。对于放射性成像应用，¹¹C、¹⁸F、¹²⁵I、¹²³I、¹²⁴I、¹³¹I、⁷⁵Br、⁷⁶Br或⁷⁷Br通常是最有用的。

应理解“放射性标记的”或“标记的化合物”是并入至少一种放射性核素的化合物。在一些实施方案中，放射性核素选自由以下组成的组：³H、¹⁴C、¹²⁵I、³⁵S和⁸²Br。在一些实施方案中，化合物包含1、2或3个氘原子。用于将放射性同位素并入有机化合物的合成方法是本领域已知的。

本发明可进一步包括用于将放射性同位素并入本发明的化合物的合成方法。用于将放射性同位素并入有机化合物的合成方法是本领域熟知的，而且本领域普通技术人员将容易认识到适用于本发明的化合物的方法。

本发明的标记的化合物可用于筛选测定，以鉴别/评价化合物。例如，通过标记的追踪来监测新合成或鉴别的标记的化合物(即，测试化合物)当接触BET蛋白时的浓度变更，从而可以评价其结合BET蛋白的能力。例如，可以评价测试化合物(标记的)降低已知结合于BET蛋白的另一种化合物(即，标准化合物)的结合能力。因此，测试化合物与标准化合物竞争结合于BET蛋白的能力与测试化合物的结合亲和力直接相关。相反，在一些其他筛选测定中，标准化合物是标记的，而测试化合物是未标记的。因此，监测标记的标准化合物的浓度，以便评价标准化合物与测试化合物之间的竞争，从而确定测试化合物的相对结合亲和力。

VI.试剂盒

本发明还包括可用于例如，治疗或预防BET蛋白相关的疾病或病症(诸如癌症)的药物试剂盒，所述药物试剂盒包括装有包含治疗有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案的药物组合物的一个或多个容器。如果需要，此类试剂盒可进一步包括各种常规药物试剂盒组分的一种或多种，诸如，例如，装有一种或多种药学上可接受的载体的容器，另外的容器，等，这对本领域技术人员来说是显而易见的。作为说明书或作为标签的说明也可包括在试剂盒中，所述说明标明了待施用成分的量、对施用的指导和/或对混合成分的指导。

将以具体实施例的方式更详细地描述本发明。以下实施例仅用于说明目的，并且不旨在以任何方式限度本发明。本领域技术人员将容易认识到多个非关键参数，可以改变或修改所述非关键参数以得到基本上相同结果。据发现，实施例的化合物是一种或多种BET蛋白的抑制剂，如下所述。

实施例

实施例1

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 5-硝基-3-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪

在室温下，将2-溴苯乙酮(3.9g,19mmol)[Aldrich，目录号115835]逐份加入2-氨基-3-硝基苯酚(2.5g,16mmol)[Aldrich，目录号297003]和K₂CO₃(3.4g,24mmol)在MeCN(100mL)中的搅拌的悬浮液。通过LC/MS监测反应。搅拌3h后，反应完成，然后加入EtOAc并过滤溶液以去除固体，并将有机层用水、1N HCl、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到5-硝基-3-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪，为深色油状物(4.1g,100％)。LCMS计算值C₁₄H₁₁N₂O₃(M+H)⁺：m/z＝255.3；实测值：255.1。

步骤2. 3-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺

在Parr振荡器瓶中，将5-硝基-3-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪油状物溶于MeOH(50mL)，用氮气脱氧，加入催化剂10％Pd/碳(0.25g)，用氢气向反应容器中充入55psi，并振摇。2h后反应完成(通过LC/MS)。将反应物过滤以去除催化剂并在减压下浓缩，得到3-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺，为深色油状物(3.5g,97％)。LCMS计算值C₁₄H₁₅N₂O(M+H)⁺：m/z＝227.1；实测值：227.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44(d,J＝7.4Hz,2H),7.37(dd,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),6.35(dd,J＝7.9Hz,1H),6.21(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),6.07(d,J＝7.9Hz,1H),5.00(s,1H),4.62(s,2H),4.44(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),3.87(dd,J＝10.4,7.7Hz,1H)。

步骤3. 4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

在室温(室温)下，将3-苯基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(0.95g,4.2mmol)溶解于THF(30mL)和DIPEA(1.5mL,8.4mmol)。经过10分钟，逐份加入N,N-羰基二咪唑(0.82g,5.0mmol)。将反应加热至70℃，持续1h，使其冷却至室温并搅拌过夜。向反应混合物中加入EtOAc，然后用水、碳酸氢钠水和盐水洗涤混合物，然后，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，为深色油状物。将油状物与乙醚一起进行研磨，得到沉淀。将固体与乙醚一起研磨两次，然后收集固体并空气干燥，得到4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为棕色固体(0.51g,48％)。LCMS计算值C₁₅H₁₃N₂O₂(M+H)⁺：m/z＝253.1；实测值：253.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.88(s,1H),7.39–7.22(m,3H),7.15–7.04(m,2H),6.88(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.57(d,J＝8.2Hz,1H),5.45(s,1H),4.54(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),4.37(dd,J＝11.6,3.0Hz,1H)。

步骤4. 7-溴-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(400mg,2mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(310mg,1.7mmol)在AcOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌2h。使反应混合物冷却，并浓缩以去除AcOH。将残余物溶于EtOAc中并用水饱和的NaHCO₃、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱在Biotage系统上用己烷:EtOAc梯度(0-40％)洗脱来纯化产物，得到7-溴-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为琥珀色油状物(0.30g,60％)。LCMS计算值C₁₅H₁₂BrN₂O₂(M+H)⁺：m/z＝331.1,333.1；实测值：331.0,333.0。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.42–7.23(m,3H),7.23–7.09(m,3H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),5.46(dd,J＝2.6Hz,1H),4.66(dd,J＝11.6,2.4Hz,1H),4.47(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H)。

步骤5. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将7-溴-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(200mg,0.6mmol)和3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异噁唑(160mg,0.72mmol)[Aldrich，目录号643882]溶解于1,4-二噁烷(20mL)和水(8mL)中的碳酸钾(200mg,1mmol)。将反应物用氮气脱氧，并加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的络合物(1:1)(20mg,0.03mmol)。将反应混合物用氮气脱氧，并在100℃下加热。加热2h后，反应完成(通过LCMS)。使反应混合物冷却至室温，加入EtOAc，并将混合物用水、盐水洗涤，然后，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。将产物经制备HPLC在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲的pH 2(含TFA)洗脱来纯化，得到7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为白色固体(0.10g,50％)。LCMS计算值C₂₀H₁₈N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝348.1；实测值：348.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),7.38–7.24(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.57(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),4.40(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)。

实施例1A

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(对映异构体1)

实施例1B

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(对映异构体2)

由来自实施例1，步骤5的外消旋7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮分离对映异构体，通过手性柱HPLC，使用Phenomenex Lux Cellulose-4柱，5微米，21.2x 250mm，用己烷中30％的乙醇以18mL/分钟流速洗脱，装载约36mg/进样，UV 220nm检测，得到在14.32分钟下的峰1和在18.89分钟下的峰2。

对映异构体1：峰1：实施例1A(活性较高的对映异构体)，LCMS计算值C₂₀H₁₈N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝348.1；实测值：348.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),7.38–7.24(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.57(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),4.40(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)。

对映异构体1：峰2：实施例1B(活性较低的对映异构体)，LCMS计算值C₂₀H₁₈N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝348.1；实测值：348.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.96(s,1H),7.38–7.24(m,3H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.47(s,1H),4.57(dd,J＝11.6,2.2Hz,1H),4.40(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)。

实施例2

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

向冰浴中冷却的来自实施例1，步骤5的7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.040g,0.10mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入矿物油60％(3.2mg,0.13mmol)中的氢化钠。将反应混合物搅拌15分钟，并加入甲基碘(8μL,0.1mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，反应完成(通过LCMS)。将该反应混合物在水和EtOAc之间进行分配。将有机层浓缩，并通过制备HPLC在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲的pH 2(含TFA)洗脱来纯化，得到标题化合物，为固体产物(0.015g,37％)。LCMS计算值C₂₁H₂₀N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝362.1；实测值：362.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.39–7.24(m,5H),7.19–7.12(m,2H),5.52(s,1H),4.59(dd,J＝9.2Hz,1H),4.41(dd,J＝8.4Hz,1H),3.38(s,3H),2.26(s,3H),2.09(s,3H)。

实施例3

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用2-溴-1-苯基丙-1-酮[Alfa Aesar，目录号A10661]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.015g,37％)。LCMS计算值C₂₁H₂₀N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝362.1；实测值：362.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.89(s,1H),7.36–7.26(m,3H),7.06–7.01(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.30(d,J＝2.8Hz,1H),4.62–4.54(m,1H),2.30(s,3H),2.14(s,3H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H)。

实施例4

4-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苄腈

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用4-(2-溴乙酰基)苄腈[Aldrich，目录号539392]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.021g,52％)。LCMS计算值C₂₁H₁₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝373.1；实测值：373.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.60(s,1H),4.60(dd,J＝11.7,2.4Hz,1H),4.43(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.25(s,3H),2.08(s,3H)。

实施例5

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮[Oakwood，目录号005885]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物的TFA盐，为白色无定形固体(0.010g,25％)。LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝349.1；实测值：349.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆+TFA)δ11.09(s,1H),8.94(bs,2H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.76(s,1H),4.65(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),4.53(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H)。

实施例6

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(3-甲氧基苯基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮[Aldrich，目录号115673]，在步骤5中使用二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯化)钯作为催化剂。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.015g,37％)。LCMS计算值C₂₁H₂₀N₃O₄(M+H)⁺：m/z＝378.1；实测值：378.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),7.21(t,J＝7.9Hz,1H),6.88–6.79(m,2H),6.77–6.71(m,2H),6.63(d,J＝7.8Hz,1H),5.42(s,1H),4.57(dd,J＝11.5Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),3.67(s,3H),2.23(s,3H),2.06(s,3H)。

实施例7

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2-甲氧基苯基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮[Aldrich，目录号100854]，在步骤5中使用二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯化)钯作为催化剂。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.010g,25％)。LCMS计算值C₂₁H₂₀N₃O₄(M+H)⁺：m/z＝378.1；实测值：378.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),7.37–7.21(m,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),6.91–6.74(m,3H),6.38(d,J＝7.5Hz,1H),5.61(s,1H),4.49(dd,J＝11.5Hz,1H),4.37(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.22(s,3H),2.05(s,3H)。

实施例8

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(2,4-二氟苯基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用2-溴-1-(2,4-二氟苯基)乙酮[Aldrich，目录号595152]，在步骤5中使用二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯化)钯作为催化剂。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.018g,45％)。LCMS计算值C₂₀H₁₆F₂N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝384.1；实测值：384.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.05(s,1H),7.44–7.27(m,1H),7.09–6.97(m,1H),6.95–6.82(m,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.62(s,1H),4.54–4.36(m,2H),2.26(s,3H),2.09(s,3H)。

实施例9

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤3中使用1,1,1-三甲氧基乙烷[Aldrich，目录号237876]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH2(含TFA)洗脱，得到标题化合物的TFA盐，为白色无定形固体(0.003g,7％)。LCMS计算值C₂₁H₂₀N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝346.1；实测值：346.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.44–7.36(m,4H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝5.8Hz,2H),6.03(s,1H),4.72(dd,J＝11.8,3.9Hz,1H),4.64(dd,J＝11.7,3.3Hz,1H),2.37(s,3H),2.30(s,3H),2.13(s,3H)。

实施例10

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 7-溴-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

向来自实施例1，步骤4的7-溴-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.065g,0.20mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.12g,0.63mmol)在DMF(1mL)中的0℃混合物中，加入矿物油(0.048g,1.2mmol)中的NaH。将反应混合物搅拌一个周末。加入EtOAc和水。将有机层用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并蒸干，得到橙色油状物。将粗品通过LCMS(C18柱，用含有0.15％NH₄OH的MeCN/H₂O以5mL/分钟梯度洗脱)纯化，得到白色固体(7.7mg,9％产率)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD/CDCl₃):d 7.31(3H,m)；7.18(3H,m)；6.65(1H,d)；5.19(1H,m)；4.61(1H,m)；4.43(1H,m)；3.99(2H,m)；3.6(4H,m)；2.65(2H,m)；2.51(4H,m).LCMS计算值C₂₆H₂₉N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝；实测值：444.1,446.1。

步骤2. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][14]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(7.0mg,0.015mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异噁唑(4.6mg,0.021mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(0.0017g,0.0022mmol)和磷酸钾(0.013g,0.061mmol)在1,4-二噁烷(0.2mL)和水(0.08mL)中的脱氧溶液回流2h。将反应混合物冷却至室温，然后加入另外的试剂(3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)异噁唑(4.6mg)、磷酸钾(12mg)和催化剂(2.7mg))。将溶液混合物脱氧，然后回流2.3h。加入EtOAc和水。将有机层用盐水洗涤，然后浓缩得到浅橙色玻璃状物/油状物(22mg)。粗产物通过纯化LCMS(C18柱，用含有0.15％NH₄OH的MeCN/H₂O以5mL/分钟梯度梯度)，得到标题化合物，为白色固体(7.6mg,95％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):d 7.35(3H,m)；7.18(2H,m)；7.0(1H,m)；6.95(1H,m)；5.55(1H,m)；4.61(1H,m)；4.42(1H,m)；3.99(2H,m)；3.5(4H,m)；2.63(2H,m)；2.42(4H,m)；2.23(3H，s)；2.08(3H，s)。LCMS计算值C₂₁H₂₃BrN₃O₃(M+H)⁺：m/z＝460.2；实测值：460.2。

实施例11

7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤5中使用加入的3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑[Aldrich，目录号636010]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.018g,45％)。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝347.1；实测值：347.2。

实施例12

7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤5中使用加入的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑[Aldrich，目录号706078]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.018g,45％)。LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝333.1；实测值：333.2。

实施例13

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用2-溴-1-(吡啶-2-基)乙酮HBr[Maybridge CC04005DA]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物的TFA盐，为白色无定形固体(0.015g,30％)。LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝349.1；实测值：349.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(td,1H),7.32(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.76(dd,1H),4.44(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),2.22(s,3H),2.05(s,3H)。

实施例14

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(对映异构体1)

实施例15

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(对映异构体2)

由来自实施例13的外消旋7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮制备对映异构体，通过手性柱HPLC，使用Phenomenex Lux Cellulose-C4柱，5微米，21.2x 250mm，用己烷中60％的乙醇以18mL/分钟流速洗脱，装载约36mg/进样，UV(220nm)检测，得到7.51分钟下的峰1和12.92分钟下的峰2。

对映异构体2.峰1：实施例15.LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝349.1；实测值：349.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(td,1H),7.32(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.76(dd,1H),4.44(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),2.22(s,3H),2.05(s,3H)。基于X射线晶体学数据，认为该对映异构体具有S构型。

对映异构体1.峰2：实施例14.LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝349.1；实测值：349.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.01(s,1H),8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(td,1H),7.32(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),5.52(s,1H),4.76(dd,1H),4.44(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),2.22(s,3H),2.05(s,3H)。

实施例16

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1-氧化吡啶-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

在室温下，将甲基三氧铼(VII)(2mg,0.008mmol)加至7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(20mg,0.06mmol)(来自实施例15)在四氢呋喃(2mL)中的溶液，然后加入水(0.04mL)中3.0M的过氧化氢。将反应混合物加热至80℃，持续20分钟，使其冷却并用水和EtOAc稀释。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.007g,30％)。LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝365.1；实测值：365.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),7.39(td,J＝7.2,6.5,2.0Hz,1H),7.25(td,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),5.84(d,J＝2.2Hz,1H),4.78(dd,J＝11.6,1.3Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,3.4Hz,1H),2.17(s,3H),2.00(s,3H)。

实施例17

4-环己基-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 2-溴-1-环己基乙酮

将环己基甲基酮(0.30mL,2.4mmol)[Alfa Aesar目录号L05501]溶解于在冰浴中冷却的甲醇(3.0mL,74mmol)，并滴加溴(0.38g,2.4mmol)。将混合物搅拌2h，然后加入水(3.0mL)，并将反应混合物搅拌4h。将反应混合物用EtOAc:己烷(3:1)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸钾水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到2-溴-1-环己基乙酮，为澄清油状物(0.49g,100％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.96(s,2H),2.86–2.55(m,1H),2.24–1.08(m,10H)。

步骤2.

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是使用来自上述步骤1的2-溴-1-环己基乙酮。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物，为白色无定形固体(0.010g,30％)。LCMS计算值C₂₀H₂₄N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝354.1；实测值：354.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(d,J＝11.1Hz,1H),4.04(d,J＝6.4Hz,1H),3.97(dd,J＝11.8,2.9Hz,1H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),1.82–1.51(m,6H),1.13(d,J＝18.1Hz,5H)。

实施例18A

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(四氢呋喃-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体1)

实施例18B

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(四氢呋喃-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体2)

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用步骤1中的2-溴-1-(呋喃-2-基)乙酮，并将呋喃还原为四氢呋喃。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2洗脱，得到标题化合物，为两种分离的非对映异构体。

非对映异构体 1.峰 1.实施例 18A.固体残余物.LCMS计算值C₁₈H₂₀N₃O₄(M+H)+：m/z＝342.1；实测值：342.1。

非对映异构体 2.峰 2.实施例 18B.固体残余物.LCMS计算值C₁₈H₂₀N₃O₄(M+H)+：m/z＝342.1；实测值：342.1。

实施例19

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶

将2-溴-5-氟吡啶(200mg,1mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(500mg,1mmol)、碘化酮(I)(20mg,0.1mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(50mg,0.07mmol)在MeCN(5mL)中的混合物加热至80℃，持续30h。使反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用5％NH₄OH、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗品油状物。通过快速柱色谱在硅胶上用己烷；EtOAc梯度(0-30％)洗脱来纯化产物，得到2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶，为澄清油状物(0.2g,90％)。LCMS计算值C₉H₁₁FNO(M+H)+：m/z＝168.1；实测值：168.2。

步骤2. 2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮

将N-溴代琥珀酰亚胺(200mg,1mmol)加至2-(1-乙氧基乙烯基)-5-氟吡啶(200mg,1mmol)在THF(6mL)和水(2mL)中的混合物。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将合并的有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮，为澄清油状物，将其用于下一步骤。

步骤3. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(5-氟吡啶-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用上述2-溴-1-(5-氟吡啶-2-基)乙酮。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2洗脱，得到标题化合物，为固体残余物。LCMS计算值C₁₉H₁₆FN₄O₃(M+H)+：m/z＝367.1；实测值：367.1。

实施例20

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯

步骤1. 2-溴-3-氧代-3-吡啶-2-基丙酸乙酯氢溴酸盐

在室温下，将氯仿(2mL)中的溴(0.83g,5.2mmol)缓慢加至3-氧代-3-吡啶-2-基丙酸乙酯(1.0g,5.2mmol)和氯仿(25.0mL)的溶液。将反应混合物搅拌1h，并在减压下浓缩，得到12-溴-3-氧代-3-吡啶-2-基丙酸乙酯氢溴酸盐，为琥珀色油状物(1.8g,100％)。LCMS计算值C₁₀H₁₁BrNO₃(M+H)+：m/z＝272.0,274.0；实测值：272.0,274.0。

步骤2. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用上述2-溴-3-氧代-3-吡啶-2-基丙酸乙酯。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10洗脱，得到标题化合物，为两种非对映异构体的混合物，为固体残余物。LCMS计算值C₂₂H₂₁N₄O₅(M+H)+：m/z＝421.1；实测值：421.1。

实施例21

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 2-溴-1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮

向1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮(200mg,2mmol)在AcOH(5mL)中的混合物中加入溴(70μL,1mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌30分钟，并在减压下浓缩，得到2-溴-1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮，为油状物(100％)，以粗品使用。

步骤2. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-(1,3-噻唑-2-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用上述2-溴-1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2洗脱，得到标题化合物，为固体残余物。LCMS计算值C₁₇H₁₅N₄O₃S(M+H)+：m/z＝355.1；实测值：355.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝3.2Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),5.90(s,1H),4.83(d,J＝10.4Hz,1H),4.44(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)。

实施例22

2-{2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N-乙基乙酰胺

步骤1. (2-乙酰基苯氧基)乙酸甲酯

将1-(2-羟基苯基)乙酮(1.0g,7.3mmol)和溴乙酸甲酯(0.70mL,7.3mmol)在丙酮(20.0mL)中与碳酸钾(2.0g,15mmol)合并，并在室温下搅拌。将反应混合物搅拌18h，用EtOAc稀释，并过滤以去除固体。将有机层浓缩，得到副标题化合物，为澄清油状物(1.5g,100％)。LCMS计算值C₁₁H₁₃O₄(M+H)+：m/z＝209.1；实测值：209.1。

步骤2. [2-(溴乙酰基)苯氧基]乙酸甲酯

在室温下，向(2-乙酰基苯氧基)乙酸甲酯(1.5g,7.2mmol)在氯仿(45mL)中的溶液中滴加氯仿(5mL)中的溴(1.2g,7.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，用EtOAc稀释，用碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到副标题化合物，为油状物，该油状物固化(2.1g,100％)。LCMS计算值C₁₁H₁₂BrO₄(M+H)+：m/z＝287.0,289.0；实测值：287.0,289.0。

步骤3. {2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}乙酸

通过类似于实施例1的方法制备中间体化合物，但是使用来自上述步骤1的[2-(溴乙酰基)苯氧基]乙酸甲酯，并且发现所述酯在步骤5中皂化，得到副标题化合物，为固体残余物。LCMS计算值C₂₂H₂₀N₃O₆(M+H)+：m/z＝422.1；实测值：422.1。

步骤4. 2-{2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N-乙基乙酰胺

将{2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}乙酸(0.03g,0.07mmol)的DMF溶液(2.0mL)与DIPEA(0.025mL,0.14mmol)和HATU(0.027g,0.071mmol)的混合物在室温下搅拌10分钟。加入乙胺(0.0064g,0.14mmol)。将反应混合物搅拌1h，并将产物未经后处理即通过制备HPLC纯化，在C-18柱上用TFA缓冲的水:MeCN梯度缓冲pH 2洗脱，得到标题化合物，为灰白色无定形固体。LCMS计算值C₂₄H₂₅N₄O₅(M+H)+：m/z＝449.1；实测值：449.2。

实施例23

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯

步骤1. 2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯

在室温下，将苯甲酰乙酸乙酯(0.27mL,1.6mmol)[Fluka目录号12990]溶解于二甲基砜(5.0mL)，并逐份加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.30g,1.7mmol)。将反应混合物搅拌3h，加入EtOAc，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(0.40g,95％)，为油状物％)。LCMS计算值C₁₁H₁₂BrO₃(M+H)⁺：m/z＝271.0,273.0；实测值：271.0,273.0。

步骤2. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯

通过类似于实施例1的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用上述乙基2-溴-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱，得到标题化合物的非对映异构体的混合物，为白色无定形固体(0.012g,25％)。LCMS计算值C₂₃H₂₂N₃O₅(M+H)⁺：m/z＝320.1；实测值：320.2。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.38–7.19(m,3H),7.14–6.94(m,2H),6.94–6.65(m,2H),5.70(s,0.4H),5.54(t,J＝2.4Hz,1H),5.36(d,J＝3.3Hz,0.6H),3.99(dq,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.29(s,1.8H),2.19(s,1.2H),2.14(s,1.8H),2.02(s,1.2H),0.99(dt,J＝9.8,7.1Hz,3H)。

实施例24A

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺(非对映异构体1)。

实施例24B

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺(非对映异构体2)。

步骤1. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-羧酸

将来自实施例23的7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸乙酯(0.150g,0.358mmol)溶解于MeOH(3.0mL)，加入溶解于水(1.0mL)的氢氧化锂一水合物(0.030g,0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用EtOAc稀释，用饱和氯化铵水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到标题化合物的非对映异构体的混合物，为固体残余物(0.145g,100％)。LCMS计算值C₂₁H₁₈N₃O₅(M+H)+：m/z＝392.1；实测值：392.1。

步骤2. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酰胺

在室温下，将7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-羧酸(0.04g,0.1mmol)溶解于DMF(2.0mL)与DIPEA(0.036mL,0.20mmol)。加入HATU(0.054g,0.14mmol)，然后加入2.0M THF(0.20mL,0.41mmol)的乙胺溶液。将反应混合物在室温下搅拌一小时，并用EtOAc稀释。将有机层用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到固体。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH2洗脱，得到标题化合物，为两种分离的非对映异构体。

非对映异构体 1.峰 1.实施例 24A.固体残余物(0.010g,25％)。LCMS计算值C₂₃H₂₃N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝419.1；实测值：419.1。

非对映异构体 2.峰 2.实施例 24B.固体残余物(0.008g,20％)。LCMS计算值C₂₃H₂₃N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝419.1；实测值：419.1。

实施例25

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-异丙基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

步骤1. 2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

向小瓶中的7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(40.0mg,0.115mmol)中，加入磷酰氯(1.5mL,16mmol)，并将混合物在95℃下加热过夜。将混合物蒸发，并用EtOAc萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。过滤并蒸发，得到期望的化合物(42mg,100％)。LCMS计算值C₂₀H₁₇ClN₃O₂(M+H)⁺：m/z＝366.1；实测值：366.1。

步骤2. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-异丙基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

向N-甲基吡咯烷酮(0.40mL)中的2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(9.1mg,0.025mmol)中，加入三乙胺(10μL,0.075mmol)和2-丙胺(21.2μL,0.25mmol)，并将混合物在120℃下加热过夜。将混合物用MeOH稀释，并通过制备LCMS(pH 10)纯化，得到期望的化合物(2.8mg,29％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.29(3H,m)；6.92(3H,m)；6.78(1H,m)；6.55(1H,m)；5.80(1H,s)；4.68(1H,m)；4.45(1H,m)；4.00(1H,m)；2.20(3H,s)；2.02(3H,s)；1.20(3H,m)；1.09(3H,m)。LCMS计算值C₂₃H₂₅N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝389.2；实测值：389.2。

实施例26

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用甲胺。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(2.1mg,13％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):d 7.29(3H,m)；6.93(3H,m)；6.83(1H,m)；6.79(1H,m)；5.70(1H,s)；4.61(1H,m)；4.43(1H,m)；2.87(3H,m)；2.11(3H,s)；2.03(3H,s)；1.49(1H,m)。LCMS计算值C₂₁H₂₁N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝361.2；实测值：361.2。

实施例27

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用乙胺。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(6.0mg,42％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):d 7.29(3H,m)；6.93(3H,m)；6.87(1H,m)；6.78(1H,m)；5.78(1H,s)；4.63(1H,m)；4.43(1H,m)；3.32(2H,m)；2.20(3H,s)；2.02(3H,s)；1.12(3H,m)。LCMS计算值C₂₂H₂₃N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝375.2；实测值：375.2。

实施例28

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N,N-二甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用二甲胺。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(6.7mg,72％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δ7.29(3H,m)；7.00(1H,m)；6.85(3H,m)；6.11(1H,s)；4.52(2H,m)；2.99(6H,s)；2.20(3H,s)；2.02(3H,s)。LCMS计算值C₂₂H₂₃N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝375.2；实测值：375.2

实施例29

2-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}乙醇

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用乙醇胺[Aldrich#411000]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(5.5mg,40％)。LCMS计算值C₂₂H₂₃N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝391.2；实测值：391.2。

实施例30

2-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}丙-1-醇(非对映异构体1)

实施例31

2-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}丙-1-醇(非对映异构体2)

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用DL-丙氨醇[Aldrich#192171]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物的两种消旋非对映异构体。

非对映异构体 1.峰 I.实施例30(3.9mg,27％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):d 7.30(4H,m)；6.92(3H,m)；6.79(1H,m)；6.53(1H,m)；5.82(1H,s)；4.76(1H,m)；4.68(1H,m)；4.43(1H,m)；3.92(1H,m)；3.45(1H,m)；3.20(1H,m)；2.20(3H,s)；2.03(3H,s)；1.19(3H,m)。LCMS计算值C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝405.2；实测值：405.2。

非对映异构体 2.峰 2.实施例 31.LCMS计算值C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝405.2；实测值：405.2。

实施例32

1-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}丙-2-醇

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用1-氨基-2-丙醇[Aldrich#110248]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(5.3mg,37％)，为非对映异构体的混合物。LCMS计算值C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝405.2；实测值：405.2。

实施例33

2-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氨基}-2-甲基丙-1-醇

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用2-氨基-2-甲基-1-丙醇[Aldrich#A65182]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(1.5mg,10％)。LCMS计算值C₂₄H₂₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝419.2；实测值：419.2。

实施例34

2-[[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基](甲基)氨基]乙醇

通过类似于实施例25的方法制备标题化合物，但是在步骤2中使用2-(甲基氨基)乙醇[Aldrich#471445]。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 10(用氢氧化铵)洗脱，得到标题化合物(2.6mg,18％)。LCMS计算值C₂₃H₂₅N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝405.2；实测值：405.2。

实施例35

7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将7-溴-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(100mg,0.3mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.4mL)。加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(94mg,0.45mmol)和磷酸钾(100mg,0.6mmol)在水(0.60mL)中的溶液。将反应用氮气脱氧。加入二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(7mg,0.009mmol)，并用氮气脱氧。将反应混合物在100℃下搅拌4h。加入水和EtOAc，并分离各层。将有机层在减压下浓缩。在硅胶上使用EtOAc/己烷纯化，得到标题化合物(61mg)。LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝333.1；实测值：333.2。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):d 7.40(s,1H)；7.31(m,3H)；7.13(m,2H)；6.92(m,1H)；6.79(m,1H)；6.22(s,1H)；5.49(s,1H)；4.59(m,1H)；4.41(m,1H)；3.60(s,3H)。

实施例36

9-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

向7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(32mg,0.096mmol)在THF(0.7mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(19mg,0.10mmol)。将溶液在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。在硅胶上使用EtOAc/己烷纯化，得到标题化合物，24mg。LCMS计算值C₁₉H₁₆BrN₄O₂(M+H)⁺：m/z＝411.0,413.0；实测值：411.1,413.1。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):d 7.40(s,1H)；7.31(m,3H)；7.13(m,2H)；7.08(s,1H)；6.30(s,1H)；5.50(s,1H)；4.59(m,1H)；4.41(m,1H)；3.60(s,3H)。

实施例37

9-甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将9-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(17mg,0.04mmol)、2.0M甲基氯化锌在THF(0.10mL)中的溶液和四(三苯基膦)钯(0)(2mg,0.002mmol)在THF(0.5mL)中的溶液的反应混合物在氮气下、在微波中、在130℃下加热5分钟。将标题化合物通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝347.1；实测值：347.2。

实施例38

7-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑

将1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.3g,6.3mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(0.93g,7.0mmol)和THF(6.6mL)的混合物在70℃下搅拌3h。将混合物用EtOAc萃取，干燥并在减压下浓缩。将副标题化合物通过色谱法在硅胶上使用40％己烷中的EtOAc纯化，得到期望的化合物，1.456g，95％。

步骤2. 7-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例35的方法制备标题化合物，但是使用4-氯-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:MeCN梯度缓冲pH 2洗脱，得到标题化合物。LCMS计算值C₁₉H₁₆ClN₄O₂(M+H)⁺：m/z＝367.1；实测值：367.1。

实施例39

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

将2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(15mg,0.041mmol)、0.5MTHF(0.5mL)中的溴(丙基)锌和THF(0.4mL)中的四(三苯基膦)钯(0)(2mg,0.002mmol)的反应混合物在氮气下、在微波中、在150℃下加热5分钟。使用pH10缓冲液，通过制备LCMS纯化产物，得到标题化合物。LCMS计算值C₂₀H₁₇N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝332.1；实测值：332.2。

实施例40

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-2-哌嗪-1-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

将4-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸酯(实施例60)在室温下、在4N HCl中搅拌15分钟，并蒸发。通过制备LCMS在pH 10下纯化，得到分离的期望的化合物，为二盐酸盐。LCMS计算值C₂₄H₂₆N₅O₂(M+H)⁺：m/z＝416.2；实测值：416.2。

实施例41

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,4-二苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(14mg,0.039mmol)、苯基硼酸(5.6mg,0.046mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的络合物(1:1)(2mg,0.002mmol)以及1,4-二噁烷(0.2mL)中的碳酸钾(16mg,0.12mmol)和水(0.1mL)的混合物。将所得到的混合物在80℃下加热3h。将反应混合物用MeOH稀释，并在制备LCMS上使用pH 10缓冲液纯化，得到期望的化合物。

LCMS计算值C₂₆H₂₂N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝408.2；实测值：408.2。

实施例42

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-苯基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲腈

将9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(6.9mg,0.016mmol)、氰化锌(19mg,0.16mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(2.8mg,0.0024mmol)溶解于DMF(1.6mL)，并将溶液脱氧。将搅拌的反应混合物在150℃下、在微波中下加热5分钟。将混合物用MeOH稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物。LCMS计算值C₂₁H₁₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝373.1；实测值：373.2。

实施例43

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,9-二苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(9.0mg,0.021mmol)、苯基硼酸(3.1mg,0.025mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的络合物(1:1)(0.9mg,0.001mmol)以及1,4-二噁烷(0.1mL)中的碳酸钾(8.8mg,0.063mmol)和水(0.07mL)的混合物在80℃下加热3h。将反应混合物用MeOH稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物。LCMS计算值C₂₆H₂₂N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝424.2；实测值：424.0。

实施例44

7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑

将1,4-二甲基-1H-吡唑(50mg,0.5mmol)在THF(2mL)中搅拌，并冷却至0℃。通过注射器滴加1.6M正丁基锂在己烷(390mL)中的溶液，并将混合物经2h升至室温。将混合物冷却至-78℃，并通过注射器滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼烷(110mL,0.52mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，并在0℃下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过色谱法在硅胶上使用己烷中的EtOAc纯化，得到副标题化合物。LCMS计算值C₁₁H₂₀BN₂O₂(M+H)⁺：m/z＝223.2；实测值：223.0。

步骤2. 7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将7-溴-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(28mg,0.084mmol)溶解于1,4-二噁烷(0.67mL)。加入1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(28mg,0.13mmol)和水(0.17mL)中的磷酸钾(40mg,0.2mmol)。将反应混合物用氮气脱氧。加入二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(2mg,0.002mmol)，将混合物重新用氮气脱氧。然后，将反应混合物在90℃下、在氮气下搅拌2h。将产物使用制备LCMS(pH 10)纯化，得到标题化合物。LCMS计算值C₁₉H₁₇N₅O₂(M+H)⁺：m/z＝348.1；实测值：348.0。

实施例45

9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例36的方法制备标题化合物，但是使用7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮。LCMS计算值C₂₀H₁₇BrN₃O₃(M+H)⁺：m/z＝426.0；实测值：426.0。

实施例46

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-甲基-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例37的方法制备标题化合物，但是使用9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮。LCMS计算值C₂₁H₂₀N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝362.1；实测值：362.2。

实施例47A-52

用于制备实施例47A至52的化合物的实验程序总结于下面的表1。实施例47A和47B以及实施例48A和48B是成对的非对映异构体，将其通过类似于上文所述的分离方法进行色谱分离。

表1

¹根据类似于用于所示实施例化合物的合成的实验程序合成。

实施例53-60

用于制备实施例53至61的化合物的实验程序总结于下面的表2。

表2

¹根据所列出的化合物的实验程序合成；

实施例61A

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,5-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体1)

实施例61B

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,5-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体2)

步骤1. 2-溴-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮

在室温下，向2-甲基-(1-吡啶-2-基)丙-1-酮(2.0g,13mmol)在乙酸(20mL)中的混合物中缓慢加入溶解于乙酸(1mL)中的溴(2.1g,13.4mmol)。将反应加热至105℃，持续3h，使其冷却至室温并在真空下浓缩，得到深色半固体物。将粗产物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到2-溴-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮，为非常深色的油状物(3.0g,98％)。LCMS计算值C₉H₁₁BrNO(M+H)⁺：m/z＝227.9,229.9；实测值：228.1,230.1。

步骤2. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5,5-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

通过类似于实施例13的方法制备标题化合物，但是在步骤1中使用2-溴-2-甲基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮。通过制备HPLC纯化产物，在C-18柱上用水:乙腈梯度缓冲pH 10洗脱，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物。通过手性柱色谱法，使用以下条件分离异构体：柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5μm,21,2x250mm，流动相：45％EtOH/己烷，梯度条件：在18mL/分钟下等度，装载：在900μL中13.0mg，运行时间：18分钟，峰时间：9.0和12.0分钟.

非对映异构体1，峰1，为固体残余物。LCMS计算值C₂₁H₂₁N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝377.1；实测值：377.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.41(dt,J＝4.0,0.9Hz,1H),7.74(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(s,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.36(s,3H),1.11(s,3H)。

非对映异构体，峰2，为固体残余物。LCMS计算值C₂₁H₂₁N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝377.1；实测值：377.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),8.41(dt,J＝4.0,0.9Hz,1H),7.74(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(s,1H),2.27(s,3H),2.11(s,3H),1.36(s,3H),1.11(s,3H)。

实施例62A

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(羟甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体1)

实施例62B

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(羟甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体2)

实施例62C

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(羟甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体3)

实施例62D

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-(羟甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体4)

向来自实施例20的乙基7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-5-甲酸酯(20mg,0.05mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)中加入四氢硼酸锂(1.6mg,0.071mmol)。将反应物在70℃下搅拌3h，然后在水与乙酸乙酯之间进行分配。将有机层浓缩，并将粗产物通过FCC在硅胶上用己烷：乙酸乙酯梯度洗脱来纯化以获得产物，为非对映异构体的混合物。通过手性柱色谱法，使用以下条件分离异构体：柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5μm,21,2x250mm，流动相：45％EtOH/己烷，梯度条件：在18mL/分钟下等度，装载：在900μL中13.5mg，运行时间：18分钟，峰时间：9.0、12.1、24.2和15.0分钟。

非对映异构体1，峰1，为固体残余物。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝379.1；实测值：379.1。

非对映异构体2，峰2，为固体残余物。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝379.1；实测值：379.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.47(d,J＝4.1Hz,1H),7.79–7.65(m,1H),7.26(dd,J＝7.0,5.2Hz,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.37(d,J＝3.2Hz,1H),5.22(t,J＝5.4Hz,1H),4.71–4.57(m,1H),3.45(q,J＝5.5Hz,2H),2.17(s,3H),2.01(s,3H)。

非对映异构体3，峰3，为固体残余物。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝379.1；实测值：379.1。

非对映异构体4，峰4，为固体残余物。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝379.1；实测值：379.1。

实施例63A

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(非对映异构体1)

实施例63B

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯(非对映异构体2)

步骤1. 4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

在帕尔瓶中，将来自实施例13的三环中间体，4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.25g,0.98mmol)部分溶解于甲醇(50.0mL)和12.0M水(1.0mL,12mmol)中的氯化氢。将反应用氮气脱气，随后加入钯(10％负载于碳上)并向反应中充入55PSI氢气，并振摇6天。将反应物过滤以去除催化剂并在真空下浓缩，得到4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为深色油状物(0.21g,82％)。LCMS计算值C₁₄H₁₈N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝260.1；实测值：260.1。

步骤2. 7-溴-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将步骤1的4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.20g,0.77mmol)在室温下溶解于乙酸(10.0mL,176mmol)，并缓慢加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.14g,0.77mmol)。将反应物搅拌2h并在真空下浓缩，得到残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯，用碳酸钾水溶液洗涤，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到7-溴-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为深色油状物(0.22g,85％)。LCMS计算值C₁₄H₁₇BrN₃O₂(M+H)⁺：m/z＝338.0,340.0；实测值：338.0,340.0。

步骤3. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯

将步骤2的7-溴-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.025g,0.074mmol)与1,4-二噁烷(3.0mL)中的(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.016g,0.11mmol)以及水(0.38mL)中的碳酸钾(0.02g,0.15mmol)合并，并用氮气脱气。加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(0.006g,0.007mmol)，并将反应物在密封管中加热至100℃。搅拌2h后，使反应冷却至室温，并在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，为深色油状物。将产物在制备HPLC上使用C-18柱水:乙腈梯度缓冲至pH 2(含TFA)洗脱纯化，得到7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为两个级分。

非对映异构体1，峰1，为固体残余物(0.008g,30％)。LCMS计算值C₁₉H₂₃N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝355.1；实测值：355.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.13(d,J＝12.8Hz,1H),8.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(d,J＝12.3Hz,1H),4.42(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.02(dd,J＝12.3,2.8Hz,1H),3.37(s,2H),3.26(d,J＝10.5Hz,2H),2.84(s,1H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),2.01(d,J＝13.3Hz,1H),1.75(d,J＝13.2Hz,1H),1.64–1.52(m,1H),1.47(s,1H)。

非对映异构体2，峰2，为固体残余物(0.007g,27％)。LCMS计算值C₁₉H₂₃N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝355.1；实测值：355.1。

实施例69A

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体1)

实施例69B

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体2)

步骤1. 2-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1-吡啶-3-基乙酮

在室温下，向2-氨基-3-硝基苯酚(300mg,2mmol)和碳酸钾(400mg,3mmol)在丙酮(30mL,400mmol)中的混合物中，加入2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(600mg,2mmol)(HBr盐)。将反应物在室温下搅拌18h，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品2-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1-吡啶-3-基乙酮(0.35g,60％)。LCMS计算值C₁₃H₁₂N₃O₄(M+H)⁺：m/z＝274.1；实测值：274.1。

步骤2. 2-硝基-6-[(2-吡啶-2-基丙-2-烯-1-基)氧基]苯胺

在氮气下，向甲基三苯基溴化鏻(3.0g,8mmol)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮液中加入叔丁醇钾(1.10g,9.9mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，随后加入2-(2-氨基-3-硝基苯氧基)-1-吡啶-2-基乙酮(2g,8mmol)。将混合物搅拌3h，然后在水与乙醚之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过FCC在硅胶上用己烷：乙酸乙酯梯度洗脱来纯化产物，得到2-硝基-6-[(2-吡啶-2-基丙-2-烯-1-基)氧]苯胺，为浅棕色固体(0.5g,20％)。LCMS计算值C₁₄H₁₄N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝272.1；实测值：272.1。

步骤3. 2-{1-[(2-叠氮基-3-硝基苯氧基)甲基]乙烯基}吡啶

在0℃下，向2-硝基-6-[(2-吡啶-2-基丙-2-烯-1-基)氧]苯胺(350mg,1.3mmol)在水(4mL,10mmol)中的4.0M氯化氢中的溶液中加入水(4mL,60mmol)中的亚硝酸钠(100mg,2mmol)。将反应物搅拌5分钟，然后用固体碳酸氢钠中和至pH 6-7。将水(2mL)中的叠氮化钠(80mg,1mmol)滴加至混合物，随后搅拌30分钟，在这段时间反应混合物变为稠浆。将所得到的混合物过滤并干燥，得到2-{1-[(2-叠氮基-3-硝基苯氧基)甲基]乙烯基}吡啶，为深黄色固体(0.25g.83％)。LCMS计算值C₁₄H₁₂N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝298.1；实测值：298.1

步骤4. 7-硝基-1a-吡啶-2-基-1a,2-二氢-1H-氮杂环丙烯基[2,1-c][1,4]苯并噁嗪

将2-{1-[(2-叠氮基-3-硝基苯氧基)甲基]乙烯基}吡啶(250mg,0.84mmol)在苯(15mL)中的混合物在80℃下回流15h。将反应浓缩，得到粗产物。通过FCC在硅胶上用己烷：乙酸乙酯梯度洗脱来纯化产物，得到7-硝基-1a-吡啶-2-基-1a,2-二氢-1H-四氢氮杂环丙烯并(azireno)[2,1-c][1,4]苯并噁嗪，为固体(0.225g,90％)。LCMS计算值C₁₄H₁₂N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝270.1；实测值：270.1。

步骤5. 3-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺

在帕尔瓶中，将7-硝基-1a-吡啶-2-基-1a,2-二氢-1H-四氢氮杂环丙烯并[2,1-c][1,4]苯并噁嗪(100mg,0.4mmol)在甲醇(6mL)和四氢呋喃(2mL)中的混合物用氮气脱气，随后加入钯(10％负载于碳上)(30mg,0.28mmol)。将反应用氢气充至40psi，并振摇6小时。将反应物过滤并浓缩，得到粗品3-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(0.030g.30％)。LCMS计算值C₁₄H₁₆N₃O(M+H)⁺：m/z＝242.1；实测值：242.1。

步骤6. 4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

在室温下，将三光气(40mg,0.1mmol)加至3-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(90mg,0.4mmol)在四氢呋喃(10mL)和N,N-二异丙基乙胺(100μL)中的溶液。将反应物搅拌1h，然后在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为半固体物(0.10g.90％)。LCMS计算值C₁₅H₁₄N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝268.1；实测值：268.0。

步骤7. 7-溴-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

在0℃下，将N-溴代琥珀酰亚胺(60mg,0.3mmol)加至4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(90mg,0.3mmol)、乙酸(6mL)和乙腈(6mL)的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，用水猝灭并浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到深色油状物。通过FCC在硅胶上用含有20％乙醇的己烷：乙酸乙酯梯度洗脱来纯化产物，得到7-溴-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为灰白色固体(0.090g.80％)。LCMS计算值C₁₅H₁₃BrN₃O₂(M+H)⁺：m/z＝346.1,348.1；实测值：345.9,347.9。

步骤8. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将7-溴-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(80mg,0.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中与(3,5-二甲基异噁唑-4-基)(三氟)硼酸钾(0.070g,0.35mmol)以及水(5mL)中的碳酸钾(60mg,0.5mmol)合并，并用氮气脱气。加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(30mg,0.04mmol)，并将反应物在80℃下搅拌4h，此时使反应混合物冷却至室温，并在水与乙酸乙酯之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。通过FCC在硅胶上用含有20％乙醇的己烷：乙酸乙酯梯度洗脱来纯化产物，得到7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为澄清油状物。在手性柱上，使用以下条件分离对映异构体：Phenomenex Lux Cellulose C-4,5μm,21x2x250mm；流动相：45％己烷中的乙醇梯度：18mL/分钟等度；运行时间：11分钟；装载：900μL中4mg；峰时间：7.1和8.8分钟。

非对映异构体1，峰1，为白色无定形固体(0.010g.10％)。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝363.1；实测值：363.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),8.55(d,J＝4.5Hz,1H),7.83–7.69(m,1H),7.29(dd,J＝7.3,4.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(d,J＝11.1Hz,1H),4.19(d,J＝11.1Hz,1H),2.17(s,3H),1.99(s,3H),1.95(s,3H)。

非对映异构体2，峰2，为白色无定形固体(0.010g.10％)。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝363.1；实测值：363.1。

实施例70

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯

步骤1. 5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪

将5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪和5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-醇(中间体，实施例13)(200mg,0.7mmol)的混合物在室温下溶解于乙腈(0.2mL)和乙酸(0.8mL)，并搅拌10分钟。将反应用乙腈(15mL)稀释并在室温下浓缩以去除残留乙酸，得到5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪，为浅绿色固体(0.20g.100％)。LCMS计算值C₁₃H₁₀N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝256.1；实测值：255.9。

步骤2. 3-乙基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪

向5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪(0.025g,0.88mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中，滴加0.5M苯-环己烷(1.8mL,0.88mmol)中的乙基锂，冷却至-78℃。将反应物在-78℃下搅拌1h，然后用甲醇猝灭。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间进行分配，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过FCC在硅胶上用己烷：乙酸乙酯梯度洗脱来纯化产物，得到3-乙基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪，为固体(0.021g.84％)。LCMS计算值C₁₅H₁₆N₃O₃(M+H)⁺：m/z＝286.1；实测值：286.0。

步骤3. 3-乙基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺

在帕尔瓶中，将3-乙基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪(10mg,0.3mmol)溶解于甲醇(10mL)，用氮气脱气，并加入钯(10％负载于碳上)(10mg)。将反应容器用氢气加压至50PSI，并振摇2h。将反应混合物过滤并浓缩，得到粗品3-乙基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(0.005g,40％)。LCMS计算值C₁₅H₁₈N₃O(M+H)⁺：m/z＝256.1；实测值：256.0。

步骤4. 4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将三光气(40mg,0.1mmol)加至3-乙基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(80mg,0.3mmol)在四氢呋喃(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)中的溶液。将反应物在室温下搅拌1h，然后在之间进行分配水和乙酸乙酯。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.060g.60％)。LCMS计算值C₁₆H₁₆N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝282.1；实测值：282.0。

步骤5. 7-溴-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

向冷却至0℃的4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(80mg,0.4mmol)在乙腈(5mL)和乙酸(10mL)中的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(70mg,0.4mmol)。将反应物搅拌30分钟，浓缩以去除残留乙酸，并将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品7-溴-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.07g.80％)。LCMS计算值C₁₆H₁₅BrN₃O₂(M+H)⁺：m/z＝360.1,362.1；实测值：359.8,361.8。

步骤6. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮2,2,2-三氟乙酸酯

将7-溴-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(50mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中与(3,5-二甲基异噁唑-4-基)(三氟)硼酸钾(42mg,0.21mmol)以及水(3mL)中的碳酸钾(40mg,0.3mmol)合并，并用氮气脱气。加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(20mg,0.02mmol)，并将混合物在100℃下搅拌18h。使反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。将产物在制备HPLC上使用C-18柱水:乙腈梯度缓冲至pH 2(含TFA)洗脱纯化，得到7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-乙基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为白色固体(0.005g,10％)。LCMS计算值C₂₁H₂₁N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝377.1；实测值：377.0。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),8.58–8.47(m,1H),7.75(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.28(dd,J＝6.6,4.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),4.84(d,J＝11.2Hz,1H),4.29(d,J＝11.2Hz,1H),2.71–2.51(m,1H),2.37–2.21(m,1H),2.16(s,3H),1.98(s,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例71

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

步骤1. 5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈

向5-硝基-3-吡啶-2-基-2H-1,4-苯并噁嗪(1g,4mmol)(实施例70，步骤1)在乙腈(20mL)中的溶液中加入氰化钾(500mg,7mmol)，并在室温下搅拌过夜。将反应物在乙酸乙酯与水之间进行分配，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将产物由二氯甲烷结晶，得到5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈，为深黄色粉末(0.60g.60％)。LCMS计算值C₁₄H₁₁N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝283.1；实测值：282.9

步骤2. 5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-羧酸

将5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈(80mg,0.3mmol)溶解于浓盐酸(3mL,100mmol)，并加热至100℃，持续2h。使反应物冷却至室温，用水稀释，并用碳酸氢钠调节pH至pH 7。然后，用乙酸乙酯萃取中和的溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗品5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-羧酸，为固体(0.025g.30％)。LCMS计算值C₁₄H₁₂N₃O₅(M+H)⁺：m/z＝302.1；实测值：301.9。

步骤3. N-甲基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺

在室温下，将N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-羧酸(0.044g.0.15mmol)与N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐[Oakwood#:023926](160mg,0.42mmol)和N,N-二异丙基乙胺(100μL,0.6mmol)合并。加入3.0M乙醇(0.2mL,0.6mmol)中的甲胺，并将所得到的混合物搅拌1h，此时将混合物在水与乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用1N HCl洗涤，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品N-甲基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺固体(0.020g.30％)。LCMS计算值C₁₅H₁₅N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝315.1；实测值：315.0。

步骤4. 5-氨基-N-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺

在帕尔瓶中，将N-甲基-5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺(25mg,0.080mmol)溶解于甲醇(5mL)，用氮气脱气，随后加入钯(10％负载于碳上)(5mg,0.05mmol)。将反应容器充至50PSI氢气，并振摇2h。将反应混合物过滤并在真空下浓缩，得到粗品5-氨基-N-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺(0.005g.100％)。LCMS计算值C₁₅H₁₇N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝285.1；实测值：285.0。

步骤5. N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺

在室温下，将三光气(10mg,0.04mmol)加至5-氨基-N-甲基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺(30mg,0.1mmol)在四氢呋喃(3mL)和N,N-二异丙基乙胺(40μL,0.2mmol)中的溶液，并搅拌1h。然后将反应混合物在乙酸乙酯与水之间进行分配，并将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗品N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺，为半固体物(0.031g,100％)。LCMS计算值C₁₆H₁₅N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝311.1；实测值：311.1。

步骤6. 7-溴-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺

将N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺(20mg,0.1mmol)溶解于乙腈(3mL)和乙酸(2mL)，冷却至0℃，随后加入N-溴代琥珀酰亚胺(20mg,0.1mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩得到粗残余物。将残余物溶解于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品7-溴-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺(0.020g,50％)。LCMS计算值C₁₆H₁₄BrN₄O₃(M+H)⁺：m/z＝389.1,391.1；实测值：388.9,390.9。

步骤7. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

将7-溴-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺(20mg,0.05mmol)与1,4-二噁烷(2mL)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)(三氟)硼酸钾(16mg,0.077mmol)以及水(1mL,60mmol)中的碳酸钾(10mg,0.1mmol)合并，并用氮气脱气。加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(7mg,0.008mmol)，并将反应混合物在110℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。将产物在制备HPLC上使用C-18柱水:乙腈梯度缓冲至pH 2(含TFA)洗脱纯化，得到7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺，为灰白色固体(0.007g,30％)。LCMS计算值C₂₁H₂₀N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝406.1；实测值：405.9。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),8.57–8.45(m,1H),8.19(d,J＝4.7Hz,1H),7.82(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(ddd,J＝7.6,4.8,1.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(s,2H),2.72–2.60(m,3H),2.22(s,3H),2.04(s,3H)。

实施例72

N-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

步骤1. 1-(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲胺

在室温下，向5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈(50mg,0.2mmol)(实施例71，步骤1)的甲苯(5mL)溶液中滴加1.0M甲苯(200μL,0.2mmol)中的二异丁基氢化铝。将反应混合物搅拌10分钟，然后用甲醇猝灭。将所得到的混合物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品1-(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲胺固体(0.05g.100％)。LCMS计算值C₁₄H₁₅N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝287.1；实测值：287.1。

步骤2. N-[(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙酰胺

向1-(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲胺(50mg,0.2mmol)在二氯甲烷(3mL)、N,N-二异丙基乙胺(60μL)中的混合物中加入乙酰氯(15μL,0.21mmol)，并在室温下搅拌1h。然后将反应混合物在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品N-[(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙酰胺(0.040g.70％)。LCMS计算值C₁₆H₁₇N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝329.1；实测值：329.0

步骤3. N-[(5-氨基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙酰胺

在帕尔瓶(Parr bottle)中，将N-[(5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙酰胺(0.040g.0.122mmol)溶解于乙醇(5mL)，用氮气脱气，随后加入钯(10％负载于碳上)(10mg,0.09mmol)催化剂。将反应容器用氢气充至50PSI，并振摇2h。然后，将混合物过滤并浓缩，得到粗品N-[(5-氨基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙酰胺(0.040g,80％)。LCMS计算值C₁₆H₁₉N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝299.1；实测值：299.0。

步骤4. N-[(2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙酰胺

在室温下，将三光气(20mg,0.07mmol)加至N-[(5-氨基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-基)甲基]乙酰胺(50mg,0.2mmol)、四氢呋喃(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(60μL)的混合物。将反应物搅拌1h，然后在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品N-[(2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙酰胺(0.040g.70％)。LCMS计算值C₁₇H₁₇N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝325.1；实测值：325.1。

步骤5. N-[(7-溴-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙酰胺

向N-[(2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙酰胺在乙腈(5mL)和乙酸(3mL)中的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(40mg,0.2mmol)，并冷却至0℃。将反应物搅拌1h，浓缩以去除残留乙酸，并在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品N-[(7-溴-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙酰胺(0.040g.60％)。LCMS计算值C₁₇H₁₆BrN₄O₃(M+H)⁺：m/z＝403.1,405.1；实测值：402.9,405.0。

步骤6. N-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

将N-[(7-溴-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)甲基]乙酰胺(20mg,0.05mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中与(3,5-二甲基异噁唑-4-基)(三氟)硼酸钾(16mg,0.077mmol)以及水(1mL)中的碳酸钾(10mg,0.1mmol)合并，并用氮气脱气。加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(7mg,0.008mmol)，并将反应物在110℃下搅拌5h。使反应混合物冷却至室温，此时将其在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。将产物在制备HPLC上使用C-18柱水:乙腈梯度缓冲至pH 2(含TFA)洗脱纯化，得到N-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙酰胺，为灰白色固体(0.010g,50％)。LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝420.1；实测值：420.1。

实施例73

4-(氨甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮双(2,2,2-三氟乙酸酯)

将N-{[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]甲基}乙酰胺(10mg,0.02mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)和水(800μL)中的浓盐酸(200μL,6mmol)。将反应加热至100℃，持续4h，然后未经后处理即通过制备HPLC在C-18柱水:乙腈梯度缓冲pH 2(含TFA)洗脱纯化，得到4-(氨甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为灰白色固体(0.0045g,40％)。LCMS计算值C₂₀H₂₀N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝378.1；实测值：378.1。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.40(s,1H),8.68–8.58(m,1H),8.20(bs,2H),7.84(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.48–7.37(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),4.73(d,1H),4.41(d,1H),4.12–3.97(m,1H),3.75–3.58(m,1H),2.18(s,3H),2.00(s,3H)。

实施例74

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

步骤1. 5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺

在室温下，将5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲腈(100mg,0.4mmol)加至氧化铝(100mg,1mmol)和甲磺酸(2mL,30mmol)的剧烈搅拌的混合物。然后将反应混合物加热至120℃，持续20分钟，使其冷却至室温并在水与乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过FCC在硅胶上用己烷：乙酸乙酯梯度洗脱来纯化产物，得到5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺，为澄清油状物(0.040g.40％)。LCMS计算值C₁₄H₁₃N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝301.1；实测值：301.1。

步骤2. 5-氨基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺

在帕尔瓶中，将5-硝基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺(0.040g,0.13mmol)溶解于甲醇(5mL)，用氮气脱气，随后加入钯(10％负载于碳上)(20mg,0.2mmol)。将反应容器用氢气充至50PSI，并振摇2h。然后将反应混合物过滤并浓缩，得到粗品5-氨基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺，为玻璃状物(0.040g.100％)。LCMS计算值C₁₄H₁₅N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝271.1；实测值：271.1。

步骤3. 2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺

在室温下，将三光气(20mg,0.07mmol)加至5-氨基-3-吡啶-2-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-甲酰胺(40mg,0.2mmol)在四氢呋喃(5mL)和N,N-二异丙基乙胺(60μL,0.3mmol)中的溶液。将反应物搅拌1h，然后在乙酸乙酯与水之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺(0.040g.80％)。LCMS计算值C₁₅H₁₃N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝297.1；实测值：297.1。

步骤4. 7-溴-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺

将N-溴代琥珀酰亚胺(40mg,0.2mmol)加至2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺、乙腈(5mL)和乙酸(3mL)的溶液，并冷却至0℃。将反应混合物搅拌1h，然后浓缩以去除残留的乙酸。将所得到的残余物在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品7-溴-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺(0.040g.60％)。LCMS计算值C₁₅H₁₂BrN₄O₃(M+H)⁺：m/z＝375.1,377.1；实测值：375.0,376.9。

步骤5. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯

将7-溴-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺(20mg,0.05mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中与(3,5-二甲基异噁唑-4-基)(三氟)硼酸钾(16mg,0.077mmol)以及水(1mL)中的碳酸钾(10mg,0.1mmol)合并，并用氮气脱气。加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(7mg,0.008mmol)，并用氮气脱气。将反应物在110℃下搅拌5h，使其冷却至室温，并在乙酸乙酯与水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物。将产物在制备HPLC上使用C-18柱水:乙腈梯度缓冲至pH 2洗脱纯化，得到7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-甲酰胺，为灰白色固体(0.010g.50％)。LCMS计算值C₂₀H₁₈N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝392.1；实测值：392.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.04(s,1H),8.56–8.48(m,1H),7.83(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.78–7.70(m,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,1H),7.42–7.32(m,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.76(d,J＝11.2Hz,1H),4.71(d,1H),2.23(s,3H),2.05(s,3H)。

实施例79

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基]-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将胺7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-哌啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(0.05g,0.14mmol)(实施例63)在室温、氮气下溶解于二氯甲烷(2.0mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.049mL,0.28mmol)。加入甲磺酰氯(0.010mL,0.14mmol)，并将反应物在室温下搅拌。搅拌1h后，将反应物溶解于乙酸乙酯并用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粗产物，为深色油状物。将产物在制备HPLC上使用C-18柱水:乙腈梯度缓冲至pH 2(含TFA)洗脱纯化，得到7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-2-基]-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，为两个级分：

实施例79，峰1，为固体残余物(0.015g,26％)。LCMS计算值C₂₀H₂₅N₄O₅S(M+H)⁺：m/z＝433.1；实测值：433.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.69(s,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.89–4.65(m,3H),4.4-3.9(m,2H),3.62(m,1H),2.28(s,3H),2.11(s,3H),1.96(m,1H),1.82(s,3H),1.73–1.51(m,3H),1.41(m,1H),1.1(m,1H)。

实施例79，峰2，为固体残余物(0.010g,18％)。LCMS计算值C₂₀H₂₅N₄O₄S(M+H)⁺：m/z＝433.1；实测值：433.2。

实施例75-87

用于制备实施例75至87的化合物的实验程序总结于下面的表3。

表3

^*根据所列出的实施例编号的实验程序合成。

实施例88

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-乙烯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

将(4S)-2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(277mg,0.755mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.19mL,1.1mmol)[Aldrich，目录号633348]和磷酸钾(0.3g,2mmol)[Aldrich，目录号P5629]溶解于水(2.4mL)和1,4-二噁烷(10mL)。将反应混合物用氮气脱氧，并加入二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(0.03g,0.04mmol)[Aldrich，目录号741825]。所得到的混合物用氮气脱氧，并在80℃下加热3h。然后使反应混合物冷却至室温。加入乙酸乙酯，并将混合物用水和盐水洗涤，然后，经硫酸钠干燥，并浓缩。将所得到的残余物通过快速色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(75-100％，乙酸乙酯含有20％MeOH)洗脱，得到期望的产物(0.21g,78％)。C₂₁H₁₉O₂N₄的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝359.2；实测值359.3；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.61–8.53(m,1H),7.74(m,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝4.1Hz,1H),6.69(d,J＝11.4Hz,1H),6.34(dd,J＝17.5,1.0Hz,1H),6.09(dd,J＝2.5Hz,2H),5.68(dd,J＝11.4,1.0Hz,1H),4.96(dd,J＝11.6,2.1Hz,1H),4.64(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),2.29(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例89

(1R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙烷-1,2-二醇

将(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-乙烯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(40mg,0.1mmol)溶解于叔丁醇(4mL)和水(4mL)。在室温下，向所得到的溶液中加入A-D mixβ(300mg,0.7mmol)[Aldrich，目录号392766]的混合物。将所得到的混合物搅拌过夜。加入饱和亚硫酸钠水溶液(2mL)，并将悬浮液在室温下搅拌15分钟。然后，用二氯甲烷萃取混合物。合并有机萃取物，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(0.021g,50％)。C₂₁H₂₁O₄N₄的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝393.2；实测值393.2。

实施例90

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙醇

步骤1. (4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲醛

将(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-2-乙烯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(0.05g,0.1mmol)溶解于四氢呋喃(1.7mL)。将所得到的溶液冷却至0℃，然后加入0.16M四氧化锇水(0.3mL,0.04mmol)溶液[Aldrich，目录号251755]和偏高碘酸钠(140mg,0.66mmol)[Aldrich，目录号S1878]在水(0.1mL)中的溶液。使反应升温至室温并搅拌1h。在室温下，用饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)猝灭反应10分钟。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将垫用二氯甲烷冲洗。将有机层在真空下浓缩。所得到的残余物通过快速色谱纯化，用己烷中的(75-100％，乙酸乙酯含有20％MeOH)乙酸乙酯，得到期望的产物(0.053g,100％)。C₂₀H₁₇O₃N₄的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝361.1；实测值361.2。

步骤2. 1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]乙醇

在0℃下，向(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲醛(8mg,0.02mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液中，滴加3.0M甲基氯化镁的THF溶液(0.01mL,0.04mmol)[Aldrich，目录号189901]。在0℃下连续搅拌30分钟后，通过滴加饱和氯化铵水溶液(0.5mL)来猝灭反应。将所得到的混合物用乙酸乙酯/盐水(3:1)稀释，分离有机层。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物，为非对映异构体的混合物(4mg,50％)。C₂₁H₂₁O₃N₄的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝377.2，实测值377.1。

实施例91

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N,N-二甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酰胺

实施例92

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

实施例93

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酸叔丁酯

在室温下，将(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲醛(15mg,0.042mmol)和盐酸二甲胺(0.0041g,0.050mmol)[Aldrich，目录号126365]溶解于乙腈(1.5mL)。向所得到的混合物中，加入五水合硫酸铜(II)(0.0005g,0.002mmol)[Aldrich，目录号209198]、碳酸钙(0.0046g,0.046mmol)[Aldrich，目录号C6763]和癸烷中的6.0M叔丁基过氧化氢(0.0076mL,0.046mmol)[Aldrich，目录号416665]。将反应容器加盖、脱气，并使其在40℃下搅拌10小时。经硅藻土过滤后，浓缩溶液，并将所得到的残余物通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水梯度洗脱，在60mL/分钟流速下)，得到以下三种化合物：

实施例91 (7.2mg,43％)C₂₂H₂₂O₃N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝404.2；实测值404.2。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.49(d,J＝4.6Hz,1H),7.81–7.71(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.37–7.28(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝7.9Hz,2H),6.15(d,J＝3.6Hz,1H),5.48(s,1H),4.79(dd,J＝11.8,3.9Hz,2H),4.70(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),3.38(s,3H),2.94(s,3H),2.30(s,3H),2.15(s,3H)。

实施例92 (2.4mg,17％)C₁₉H₁₇O₂N₄的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝333.1；实测值333.2¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.61(d,J＝3.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.83(dd,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.36(m,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),5.94(s,1H),4.82–4.74(m,2H),4.74–4.67(m,2H),2.32(s,3H),2.18(s,3H)。

实施例93 (3.2mg,18％)C₂₄H₂₅O₄N₄的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝433.2，实测值433.2；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.77–7.67(m,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.9Hz,1H),6.40(s,1H),5.00(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.69(dd,J＝11.8,3.1Hz,1H),2.28(s,3H),2.14(s,3H),1.47(s,9H)。

实施例94

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(吗啉-4-基羰基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

通过类似于实施例91的方法制备标题化合物，使用吗啉[Aldrich，目录号252360]作为亲核试剂。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到标题化合物。C₂₄H₂₄O₄N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝446.2，实测值446.1；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.51(d,J＝4.2Hz,1H),7.78(m,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.34(dd,J＝7.1,5.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.20(m,1H),4.81(dd,J＝11.8,3.7Hz,1H),4.72(dd,J＝11.7,3.3Hz,1H),4.12(s,2H),3.83–3.69(m,2H),3.59(t,J＝8.1Hz,4H),2.16(s,3H),2.04(s,3H)。

实施例95

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酰胺

通过类似于实施例91的方法制备标题化合物，使用2.0M甲胺的四氢呋喃溶液[Aldrich，目录号395056]作为亲核试剂。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到标题化合物。C₂₁H₂₀O₃N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝390.2，实测值390.2；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(dd,J＝6.9,4.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),6.56–6.50(m,1H),4.96(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.65(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),2.88(s,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H)。

实施例96

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-甲酰胺

通过类似于实施例91的方法制备标题化合物，使用盐酸羟胺[Aldrich，目录号159417]作为亲核试剂。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到标题化合物。C₂₀H₁₈O₃N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝376.1，实测值376.2；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(s,1H),7.69(m,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(dd,J＝6.9,4.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(d,J＝7.9Hz,1H),6.33(m,1H),4.96(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.65(dd,J＝11.7,3.0Hz,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H)。

实施例97

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

将(4S)-2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(80mg,0.2mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(100mg,0.4mmol)[Aldrich，目录号CDS015890]和磷酸钾(0.09g,0.4mmol)[Aldrich，目录号P5629]悬浮于1,4-二噁烷(3mL)和水(0.70mL)中。将所得到的混合物用氮气脱气10分钟，并加入二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦-(2'-氨基联苯-2-基)(氯)钯(1:1)(0.008g,0.01mmol)[Aldrich，目录号741825]，随后再脱气10分钟。将反应混合物密封，并在50℃下加热16h。冷却至室温后，用二氯甲烷萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(75-100％)洗脱，得到期望的产物(98mg,90％)。C₂₉H₃₂O₄N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝514.2，实测值514.2；¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.54(d,J＝4.7Hz,1H),7.72(m,2H),7.44–7.27(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.14(s,1H),6.07(d,J＝2.8Hz,1H),4.78(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.59(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),4.11–3.72(m,2H),3.51(d,J＝16.0Hz,2H),2.60(s,2H),2.25(s,3H),2.10(s,3H),1.42(s,9H)。

实施例98

3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯

通过类似于实施例97的方法制备标题化合物，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯[Combi-Blocks，目录号FM2879]作为Suzuki偶联试剂。将粗产物通过快速色谱用己烷中的乙酸乙酯(75-100％)纯化，得到标题化合物。C₂₈H₃₀O₄N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝500.2，实测值500.4；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.64–8.52(m,1H),7.78–7.67(m,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.39–7.29(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(m,1H),6.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(s,1H),4.95(d,J＝11.6Hz,1H),4.69(s,1H),4.63(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),4.57(s,1H),4.32(d,J＝17.3Hz,1H),4.21(d,J＝17.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),1.51(s,6H),1.48(s,3H)。

实施例99

5-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

通过类似于实施例97的方法制备标题化合物，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯[Anisyn，目录号CT603191]作为Suzuki偶联试剂。将粗产物通过快速色谱用己烷中的乙酸乙酯(75-100％)洗脱而纯化，得到标题化合物。C₂₉H₃₂O₄N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝514.2，实测值514.2；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.56(m,1H),7.74(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.33(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.30(s,1H),6.08(t,J＝2.8Hz,1H),4.81(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),4.39(s,2H),4.14–4.02(m,2H),3.50(m,1H),3.31(m,1H),2.27(s,3H),2.13(s,3H),1.47(s,9H)。

实施例100

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将(4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(80mg,0.2mmol)溶解于甲醇(6mL)，将混合物用氮气脱气15分钟，随后加入钯碳(30mg,0.02mmol)[Aldrich，目录号130108]。三次真空/氮气再充气循环后，用气球向混合物中充入1atm氢气。在室温下搅拌2h后，将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤，随后用甲醇(30mL)洗涤过滤器。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱纯化，用己烷中的乙酸乙酯(75-100％)洗脱，得到期望的产物(48mg,60％)。C₂₉H₃₄O₄N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝516.3，实测值516.2；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.59–8.49(m,1H),7.73(m,1H),7.36–7.28(m,2H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.00(m,1H),4.89(dd,J＝11.7,3.1Hz,1H),4.60(dd,J＝11.6,3.1Hz,1H),4.16(d,J＝13.4Hz,1H),4.04(d,J＝13.5Hz,1H),2.95(ddd,J＝11.8,8.3,3.6Hz,1H),2.88–2.51(m,2H),2.25(s,3H),2.11(s,3H),2.06–1.94(m,1H),1.92–1.66(m,2H),1.44(s,9H)。

实施例101A

3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体1)

实施例101B

3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(非对映异构体2)

通过类似于实施例99的方法制备标题化合物，使用3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯作为起始物料。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到标题化合物，为两个非对映异构体。

非对映异构体1.制备LCMS峰I.C₂₈H₃₂O₄N₅的LCMS(M+H)⁺：计算值m/z＝502.2；实测值502.1；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.57(s,1H),7.78(s,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.93–6.77(m,1H),6.04(s,1H),4.96(d,J＝12.8Hz,1H),4.64(dd,J＝11.7,2.9Hz,1H),3.63(d,J＝5.0Hz,2H),3.38(m,1H),2.40(m,1H),2.29(s,3H),2.15(s,3H),1.45(s,3H),1.39(s,6H)。

非对映异构体2.制备LCMS峰II.C₂₈H₃₂O₄N₅的LCMS(M+H)⁺：计算值m/z＝502.2；实测值502.1；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.57(d,J＝4.5Hz,1H),7.76(m,1H),7.42–7.29(m,2H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.91–6.73(m,1H),6.04(s,1H),4.93(dd,J＝11.7,2.0Hz,2H),4.64(d,J＝10.5Hz,1H),3.96–3.82(m,1H),3.80–3.49(m,1H),2.29(s,3H),2.14(s,3H),2.11–1.82(m,2H),1.47(s,9H)。

实施例102

3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

通过类似于实施例100的方法制备标题化合物，使用5-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯作为起始物料。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到标题化合物。C₂₉H₃₄O₄N₅的LCMS(M+H)⁺：计算值m/z＝516.3，实测值516.2。

实施例103

(4S)-2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

在室温下，将4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3mg,0.006mmol)溶解于甲醇(0.5mL)，随后加入4.0M氯化氢的二噁烷(0.5mL,2mmol)溶液[Aldrich，目录号345547]。将所得到的混合物在室温下搅拌10分钟。在氮气流下脱除溶剂。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到标题化合物(1.8mg,70％)。C₂₄H₂₆O₂N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝416.2，实测值416.2。

实施例104-108

用于制备表4中实施例104至108的化合物的实验程序类似于用于实施例化合物103的合成的那些。

表4

实施例109

在室温下，向4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.8mg,0.017mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中，加入4.0M氯化氢的二噁烷(1ml)溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌10分钟。然后，在氮气流下蒸发溶剂。向所得到的残余物中加入三乙胺(0.23mL,1.7mmol)，随后加入乙酰氯(0.029mL,0.41mmol)。然后，将混合物在室温下、在氮气流下搅拌5分钟，随后去除溶剂和残留的试剂。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到标题化合物(6.3mg,81％)。C₂₆H₂₈O₃N₅的LCMS(M+H)+：计算值m/z＝458.2，实测值458.2。

实施例110-121

用于制备表5中实施例110至121的化合物的实验程序类似于用于实施例109的合成的那些。

表5

实施例120

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

步骤1. 2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉

将2-苯基喹啉(0.248g,1.21mmol)[Aldrich，目录号299650]在乙酸(6.0mL)中的溶液用硼烷-吡啶络合物(0.605mL,5.99mmol)处理，并在室温下搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用3M氢氧化钠溶液(70mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品油状物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至25％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物(0.247g,98％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₅H₁₆N(M+H)⁺：m/z＝210.1；实测值：210.1。

步骤2. N-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺

在0℃下，将2-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉(2.13g,10.2mmol)和三乙胺(4.26mL,30.5mmol)在四氢呋喃(30.0mL)中的溶液加至三光气(3.20g,10.8mmol)在四氢呋喃(38.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1h，用甲氧基胺盐酸盐(1.70g,20.3mmol)和三乙胺(4.26mL,30.5mmol)处理，并在室温下再搅拌19h。将反应混合物用水稀释(200mL)，并用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品油状物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至70％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯含有5％甲醇)，得到期望的产物(2.25g,78％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₇H₁₉N₂O₂(M+H)⁺：m/z＝283.1；实测值：283.1。

步骤3. 1-甲氧基-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

在0℃下，N-甲氧基-2-苯基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺(0.869g,3.08mmol)在氯仿(23.2mL)中的溶液用[I,I-双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.59g,3.69mmol)经20分钟分四份处理。将所得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品油状物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至70％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯含有5％甲醇)，得到期望的产物(0.576g,66％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₇H₁₇N₂O₂(M+H)⁺：m/z＝281.1；实测值：281.1。

步骤4. 4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

加热1-甲氧基-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(0.575g,2.05mmol)在乙醇(35.9mL,615mmol)中的悬浮液以溶解残留固体，并将所得到的溶液冷却至室温。将溶液用乙酸(0.233mL,4.10mmol)处理，用氮气脱气，用钯催化剂(0.575g,100wt％)(10％Pd/碳，Degussa型)处理并氢化17h。过滤反应混合物，并用乙醇和甲醇洗涤催化剂。然后，将滤液浓缩得到期望的产物(0.436g,85％)，为外消旋混合物，将其未经进一步纯化即使用。LCMS计算值C₁₆H₁₅N₂O(M+H)⁺：m/z＝251.1；实测值：251.1。

步骤5. 7-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

加热4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(0.200g,0.799mmol)在乙腈(10.0mL)和乙酸(2.42mL)中的悬浮液以溶解残留固体，并将所得到的溶液冷却至0℃。在0℃下，将所得到的溶液用滴加的N-溴代琥珀酰亚胺(0.144g,0.807mmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液处理，随后在0℃下搅拌1h。将反应混合物浓缩为残余物，将残余物溶解于氯仿(50mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品固体。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至50％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯含有5％甲醇)，得到期望的产物(0.177g,67％)，为4.4:1比例的消旋混合物与另外的其他溴化异构体，即8-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(不必分离)。LCMS计算值C₁₆H₁₄BrN₂O(M+H)⁺：m/z＝329.0,331.0；实测值：329.0,331.0。

步骤6. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

将7-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(0.050g,0.15mmol)(异构体的4.4:1混合物，8-溴-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮为较少的异构体)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(10.7mg,0.0759mmol)和碳酸铯(99.0mg,0.304mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1.21mL)和水(0.303mL)中的混合物用氮气脱气5分钟。将反应混合物用PEPPSI-IPr(5.2mg,0.0076mmol)[Aldrich，目录号669032]处理，用氮气脱气5分钟，并在90℃下加热1h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(14.7mg,28％)，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ10.00(s,1H),7.34–7.20(m,3H),7.08–6.95(m,3H),6.88–6.76(m,1H),5.54(s,1H),2.45–1.96(m,10H)；LCMS计算值C₂₁H₂₀N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝346.2；实测值：346.1。

实施例121

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲基-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

将7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-苯基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(10.7g,0.031mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液用碳酸铯(20.2g,0.062mmol)处理，随后用甲基碘(2.9μL,46.5μmol)处理，并在室温下搅拌16h。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(8.2mg,74％)，为外消旋混合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35–7.20(m,3H),7.03(d,J＝6.9Hz,2H),6.99–6.93(m,1H),6.93–6.84(m,1H),5.53(s,1H),3.49(s,3H),2.48–2.11(m,7H),2.09–1.84(m,3H)；LCMS计算值C₂₂H₂₂N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝360.2；实测值：360.1。

实施例122

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮三氟乙酸酯

步骤1. 2-吡啶-2-基喹啉

将2-溴代喹啉(1.00g,4.81mmol)[Aldrich，目录号716278]在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液(用氮气脱气)用2-(三丁基锡烷基)吡啶(1.83mL,4.81mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.337g,0.481mmol)处理。将反应混合物用氮气脱气5分钟，并在110℃下加热17h。然后，将反应混合物用水(50mL)和乙醚(50mL)稀释，并通过硅藻土过滤。将固体用另外的醚(150mL)洗涤。将滤液用水(150mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至70％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯含有5％甲醇)，得到期望的产物(0.771g,78％)。LCMS计算值C₁₄H₁₁N₂(M+H)⁺：m/z＝207.1；实测值：207.1。

步骤2. 2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢喹啉

将2-吡啶-2-基喹啉(0.767g,3.72mmol)、1,4-二氢-3,5-二乙酯基-2,6-二甲基吡啶(2.17g,8.55mmol)和磷酸二苯酯(0.0093g,0.037mmol)在苯(18.6mL)中的悬浮液在60℃下加热10h。将反应混合物用2-苯基喹啉(0.305g,1.49mmol)处理，并在60℃下加热3h。然后将反应混合物浓缩为粗品固体。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至50％乙酸乙酯/己烷[乙酸乙酯含有5％甲醇])，得到期望的产物(0.735g,94％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₄H₁₅N₂(M+H)⁺：m/z＝211.1；实测值：211.1。

步骤3. N-甲氧基-2-吡啶-2-基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺

2-吡啶-2-基-1,2,3,4-四氢喹啉(0.723g,3.44mmol)在二氯甲烷(10.3mL)中的溶液用甲氧基氨基甲酸4-硝基苯酯(0.948g,4.47mmol)处理(Org.Process Res.Dev.2012,16,109-116)，随后滴加N,N-二异丙基乙胺(1.20mL,6.88mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌1.5h。然后将反应混合物倾入水(25mL)和饱和的碳酸氢钠(25mL)中，并用二氯甲烷萃取(2x 50mL)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品油状固体。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至20％乙酸乙酯/己烷[乙酸乙酯含有5％甲醇])，得到期望的产物(0.923g,95％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₆H₁₈N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝284.1；实测值：284.0。

步骤4. 1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

根据实施例120，步骤3的程序合成该化合物，使用N-甲氧基-2-吡啶-2-基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酰胺作为起始物料。LCMS计算值C₁₆H₁₆N₃O₂(M+H)⁺：m/z＝282.1；实测值：282.0。

步骤5. 7-溴-1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

根据实施例120，步骤5的程序合成该化合物，使用1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮作为起始物料。LCMS计算值C₁₆H₁₅BrN₃O₂(M+H)⁺：m/z＝360.0,362.0；实测值：359.9,361.9。

步骤6. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮三氟乙酸酯

将7-溴-1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮(0.132g,0.367mmol)(为溴化异构体的混合物)和氟化铯(0.195g,1.29mmol)在叔丁醇(1.22mL)和水(0.612mL)中的悬浮液用氮气脱气10分钟。将反应混合物用(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.0518g,0.367mmol)处理，随后加入4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-二氯钯(2:1)(5.2mg,7.35μmol)。将混合物再用氮气脱气5分钟，并在80℃下加热1.5h，此时将反应混合物用氟化铯(0.0558g,0.367mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(0.104g,0.735mmol)和4-(二-叔丁基膦基)-N,N-二甲基苯胺-二氯钯(2:1)(5.20mg,0.00735mmol)处理，用氮气脱气，并在100℃下搅拌14h。用乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)稀释反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗残余物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至20％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯含有5％甲醇)，得到粗产物。经由制备LCMS进一步纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(95mg,53％)，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.52(d,J＝4.3Hz,1H),7.84(dd,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.31(m,1H),7.31–7.23(m,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),7.04–6.90(m,1H),5.44(s,1H),4.02(s,3H),2.54–2.46(m,3H),2.45–2.31(m,2H),2.29–2.16(m,2H),2.08(d,J＝25.9Hz,3H)；LCMS计算值C₂₁H₂₁N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝377.2；实测值：377.0。

实施例123

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮三氟乙酸酯

步骤1. 4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

根据实施例120，步骤4的程序合成该化合物，使用1-甲氧基-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮作为起始物料。LCMS计算值C₁₅H₁₄N₃O(M+H)⁺：m/z＝252.1；实测值：252.1。

步骤2. 7-溴-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮

根据实施例120，步骤5的程序合成该化合物，使用4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮作为起始物料。LCMS计算值C₁₅H₁₃BrN₃O(M+H)⁺：m/z＝330.0,332.0；实测值：329.9,331.9。

步骤3. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮三氟乙酸酯

根据实施例120，步骤6的程序合成该化合物，使用7-溴-4-吡啶-2-基-5,6-二氢-4H-咪唑并[4,5,1-ij]喹啉-2(1H)-酮作为起始物料。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.89(s,1H),8.55(d,J＝4.3Hz,1H),7.85(dd,J＝7.3Hz,1H),7.49–7.31(m,1H),7.25–7.10(m,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.90–6.72(m,1H),5.41(s,1H),2.55–2.28(m,5H),2.27–1.89(m,5H)；LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝347.1；实测值：347.1。

实施例124

7-[5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

步骤1. 苯甲酸丙-2-炔-1-基酯

在0℃下，将2-丙炔-1-醇(10.0mL,172mmol)在二氯甲烷(496mL)和三乙胺(47.9mL,344mmol)中的溶液用5分钟时间内加入的苯甲酰氯(20.0mL,172mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在室温下再搅拌2h。将反应混合物用水(300mL)猝灭。分离水层，并用二氯甲烷(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 200mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(27g,98％)，将其未经进一步纯化即使用。LCMS计算值C₁₀H₉O₂(M+H)⁺：m/z＝161.1；实测值：161.0。

步骤2. (3-甲基异噁唑-5-基)甲基苯甲酸酯

将丙-2-炔-1-基苯甲酸酯(26.0g,162mmol)在氯仿(598mL)中的溶液用三乙胺(11.3mL,81.2mmol)和乙醛肟(14.4g,244mmol)处理。将反应混合物冷却至0℃，用次氯酸钠(551mL,487mmol)(商业级～5％水溶液)处理，并在室温下搅拌过夜。分离各层，并用二氯甲烷(2x 200mL)萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至30％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物(20.1g,57％)。LCMS计算值C₁₂H₁₂NO₃(M+H)⁺：m/z＝218.1；实测值：218.1。

步骤3. (4-溴-3-甲基异噁唑-5-基)甲基苯甲酸酯

将(3-甲基异噁唑-5-基)甲基苯甲酸酯(20.1g,92.4mmol)在乙酸(77.3mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(19.7g,111mmol)处理，并在密封管中、在90℃下加热4h。将反应混合物用盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至20％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物(21.6g,79％)。LCMS计算值C₁₂H₁₁BrNO₃(M+H)⁺：m/z＝296.0,298.0；实测值：296.0,298.0。

步骤4. {5-[(苯甲酰氧基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-基}硼酸

将装有双(乙腈)氯化钯(II)(0.40g,1.6mmol)和2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基联苯-2-胺(2.10g,5.34mmol)的烧瓶抽空，并回填氮气(重复三次循环)。加入(4-溴-3-甲基异噁唑-5-基)甲基苯甲酸酯(14.9g,50.4mmol)(为1,4-二噁烷(32mL)中的溶液)，随后加入四氢呋喃(85.7mL)中的1.0M 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷，以及三乙胺(21.1mL,151mmol)。向所得到的混合物中鼓入氮气5分钟，然后在100℃下加热1h。然后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗硼酸酯。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至40％乙酸乙酯/己烷)，得到中间体硼酸酯。将纯化的硼酸酯溶解于四氢呋喃(110mL)，用水稀释(50mL)，并用高碘酸钠(20.3g,94.7mmol)处理。将反应混合物搅拌剧烈15分钟，用水(64.0mL)中的1.0M氯化氢处理，并在室温下搅拌2h。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取(3x 60mL)，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗品硼酸。由乙酸乙酯/己烷重结晶，得到期望的产物(2.2g)。将滤液浓缩，并所得到的残余物用己烷洗涤，得到另外的产物(4.85g)(共7.05g，54％合并产率)。LCMS计算值C₁₂H₁₃BNO₅(M+H)⁺：m/z＝262.1；实测值：262.1。

步骤5. [3-甲基-4-(2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-7-基)异噁唑-5-基]甲基苯甲酸酯

将7-溴-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(687mg,2.07mmol)和{5-[(苯甲酰氧基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-基}硼酸(1.08g,4.14mmol)在1,4-二噁烷(15.7mL)和水(4mL)中的溶液用氮气脱气。将反应混合物用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷的络合物(1:1)(253mg,0.310mmol)处理，用氮气脱气，并在密封管中、在80℃下加热30分钟，此时将反应混合物用{5-[(苯甲酰氧基)甲基]-3-甲基异噁唑-4-基}硼酸(1.08g,4.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)，与二氯甲烷的络合物(1:1)(10mg,12.2μmol)处理，用氮气脱气，并在80℃下再加热30分钟。然后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱纯化(30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯[乙酸乙酯含有5％甲醇])，得到期望的产物(0.589g,58％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₂₆H₂₁N₄O₅(M+H)⁺：m/z＝469.1；实测值：469.1。

步骤6. 7-[5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将[3-甲基-4-(2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-7-基)异噁唑-5-基]甲基苯甲酸酯(15.0mg,0.0320mmol)在四氢呋喃(1.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液用2.0M水(0.10mL,0.20mmol)中的氢氧化锂处理，并在室温下搅拌20分钟。将反应混合物用6N水中的氯化氢猝灭(至pH～2)，然后浓缩。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以30mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(8g,69％)，为外消旋混合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.77(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(s,1H),4.77(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),4.42(dd,J＝11.4,3.1Hz,1H),4.36(s,2H),3.15(s,1H),2.06(s,3H)；LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝365.1；实测值：365.1。

实施例125

7-[5-(氟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮三氟乙酸酯

将7-[5-(羟甲基)-3-甲基异噁唑-4-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(15.0mg,0.0412mmol)在二氯甲烷(0.30mL)中的溶液冷却至-78℃，用二甲氨基三氟化硫(6.03mg,0.0453mmol)处理，并使其升至室温过夜。然后将反应混合物浓缩，得到粗残余物。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以30mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(8mg,40％)，为外消旋混合物。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ8.59(d,J＝4.2Hz,1H),7.89(ddd,J＝7.8,7.8,1.7Hz,1H),7.43(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),5.60(dd,J＝2.7,2.7Hz,1H),5.37(s,1H),5.21(s,1H),4.82(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),4.52(dd,J＝11.5,3.2Hz,1H),2.19(s,3H)；LCMS计算值C₁₉H₁₆FN₄O₃(M+H)⁺：m/z＝367.1；实测值：367.1。

实施例126

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈

步骤1. 2-溴-1-(2-溴吡啶-3-基)乙酮

将1-(2-溴吡啶-3-基)乙酮(2.10g,10.5mmol)在乙酸(28.0mL)中的溶液用溴(595μL,11.5mmol)处理，并在90℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离水层，并用乙酸乙酯进一步萃取(2x 80mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱纯化(10％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物(2.15g,73％)。LCMS计算值C₇H₆Br₂NO(M+H)⁺：m/z＝277.9,279.9,281.9；实测值：277.7,279.7,281.8。

步骤2. 3-(2-溴吡啶-3-基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-醇

将2-溴-1-(2-溴吡啶-3-基)乙酮(2.15g,7.71mmol)在二氯甲烷(77.1mL)和水(19.3mL)中的溶液用碳酸钾(2.13g,15.4mmol)、四正丁基溴化铵(500mg,1.50mmol)和2-氨基-3-硝基苯酚(1.31g,8.48mmol)处理，并在40℃下加热5h。然后将反应混合物用盐水稀释。分离水层，并用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱纯化(100％己烷至35％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物(2.45g,90％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₃H₁₁BrN₃O₄(M+H)⁺：m/z＝352.0,354.0；实测值：351.7,353.8。

步骤3. 3-(2-溴吡啶-3-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺

将铁(1.71g,30.7mmol)(<10微米)在乙醇(33.5mL)中的悬浮液用水(3.1mL,3.1mmol)中的1.0M氯化氢处理，并在60℃下搅拌2h。然后，将混合物冷却至55-60℃并用5.0M水(5.3mL,26.4mmol)中的氯化铵处理，随后加入3-(2-溴吡啶-3-基)-5-硝基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-醇(2.16g,6.13mmol，用5mL乙醇洗涤)。将所得到的悬浮液在60-65℃下搅拌2h。将悬浮液用乙腈稀释至约100mL，并经过硅藻土过滤。将固体用另外的乙腈洗涤，并将滤液浓缩为固体。将该固体溶解于乙酸乙酯，然后经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(1.85g,99％)，未经进一步纯化即使用。LCMS计算值C₁₃H₁₁BrN₃O(M+H)⁺：m/z＝304.0,306.0；实测值：304.0,306.0。

步骤4. 3-(2-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺三-三氟乙酸酯

将3-(2-溴吡啶-3-基)-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(1.85g,6.08mmol)在乙醇(20.0mL)和水(4.0mL)中的悬浮液用硼氢化钠(460mg,12.2mmol)处理，并在室温下搅拌过夜，此时将混合物用另外的硼氢化钠(200mg,5.3mmol)处理，并在90℃下加热2h。将反应混合物用乙酸猝灭，并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(1.69mg,66％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₃H₁₃BrN₃O(M+H)⁺：m/z＝306.0,308.0；实测值：305.9,307.9。

步骤5. 4-(2-溴吡啶-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

在50℃下，将3-(2-溴吡啶-3-基)-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺三-三氟乙酸酯(1.69g,4.01mmol)在乙酸乙酯(17.8mL)中的溶液用N,N-羰基二咪唑(0.78g,4.8mmol)处理，并在50℃下搅拌1h。然后将反应混合物冷却至0℃。经过滤收集所得到的沉淀，并用乙醚洗涤。将滤液浓缩，得到粗品固体.通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以30mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物，与沉淀的物质合并(共0.970g,73％合并产率)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₄H₁₁BrN₃O₂(M+H)⁺：m/z＝332.0,334.0；实测值：331.8,333.8。

步骤6. 3-(2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)吡啶-2-甲腈

将4-(2-溴吡啶-3-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(964mg,2.90mmol)、氰化锌(1.00g,8.70mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(335mg,0.290mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20.4mL)中的悬浮液脱气，并在微波中、在160℃下加热20分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物悬浮于热乙酸乙酯中，并用己烷稀释至两倍体积，得到固体的沉淀。过滤收集固体，用乙酸乙酯洗涤，得到期望的产物(656mg)。将滤液浓缩为残余物，通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物，与沉淀的物质合并(共0.709g,88％合并产率)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₅H₁₁N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝279.1；实测值：278.9。

步骤7. 3-(7-溴-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)吡啶-2-甲腈

将3-(2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)吡啶-2-甲腈(709mg,2.548mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25.0mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(630mg,3.54mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(0.44g,48％)，为外消旋混合物。LCMS计算值C₁₅H₁₀BrN₄O₂(M+H)⁺：m/z＝357.0,359.0；实测值：356.8,358.8。

步骤8. 3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈

将装有4-(二-叔丁基膦)-N,N-二甲基苯胺-二氯钯(2:1)(11.5mg,0.0162mmol)、氟化铯(574mg,3.78mmol)、3-(7-溴-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基)吡啶-2-甲腈(386mg,1.01mmol)和(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(533mg,3.78mmol)的密封管抽真空，并回填氮气(重复3x)。向密封管中加入1-丁醇(4.92mL)和水(1.2mL)，通过鼓入氮气将混合物脱气15分钟，并在100℃下加热2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(342g,85％)，为外消旋混合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.00(br s,1H),8.81–8.66(m,1H),7.80–7.62(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.74–5.51(m,1H),4.58(d,J＝3.4Hz,2H),2.29(s,3H),2.12(s,3H)；LCMS计算值C₂₀H₁₆N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝374.1；实测值：374.1。

实施例127

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸酯

将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(12.0mg,0.0321mmol)在二甲基砜(120μL)中的溶液在0℃下用过氧化氢(5.36μL,0.0524mmol)(30％溶液)处理，随后用碳酸钾(1mg,0.008mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以30mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(10mg,62％)，为外消旋混合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.06(s,1H),8.73–8.49(m,1H),8.34(s,1H),7.84(s,1H),7.49(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),6.56–6.41(m,1H),4.53(d,J＝2.1Hz,2H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)；LCMS计算值C₂₀H₁₈N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝392.1；实测值：392.1。

实施例128

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺

步骤1. 3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-羧酸盐酸盐

将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(342mg,0.916mmol)在6.0M盐酸盐的水溶液(32.6mL,196mmol)中的溶液在微波中在160℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩，得到期望的产物(357mg,91％)，为外消旋混合物，将其未经进一步纯化即使用。LCMS计算值C₂₀H₁₇N₄O₅(M+H)⁺：m/z＝393.1；实测值：392.9。

步骤2. 3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺

将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-羧酸(10.0mg,0.026mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中的溶液用甲胺盐酸盐(4.30mg,0.064mmol)处理，随后用N,N-二异丙基乙胺(22.2μL,0.127mmol)处理，并在室温下搅拌5分钟。将反应混合物用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐[Aldrich#：226084](16.9mg,0.038mmol)处理，并在室温下搅拌1h。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(5g,48％)，为外消旋混合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.06–8.91(m,1H),8.57(d,J＝3.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.93–6.74(m,2H),6.47(s,1H),4.65–4.37(m,2H),2.62(d,J＝10.1Hz,6H),2.24(s,1.5H),2.07(s,1.5H)；LCMS计算值C₂₁H₂₀N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝406.1；实测值：406.1。

实施例129

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N,N-二甲基吡啶-2-甲酰胺

根据实施例128，步骤2的程序合成标题化合物，替代二甲胺作为起始物料。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.53(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.40(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),7.33(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.27(dd,J＝3.3,3.3Hz,1H),4.47–4.28(m,2H),3.04(s,1.5H),2.86(s,1.5H),2.62(d,J＝10.1Hz,6H),2.27(s,1.5H),2.10(s,1.5H)；LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝420.2；实测值：420.1。

实施例130

4-[2-(氨甲基)吡啶-3-基]-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮双(三氟乙酸酯)

在帕尔瓶中，将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(50.0mg,0.134mmol)在甲醇(25.0mL)中的溶液和6.0M水(0.250mL,1.50mmol)中的氯化氢用氮气吹扫，并用钯催化剂(28.5mg,0.013mmol)(10％Pd/碳,Degussa型)处理。将反应容器充至50PSI氢气，并振摇5h。然后，将反应混合物经硅藻土过滤。将固体用另外的甲醇(150mL)洗涤，并将滤液浓缩，得到粗产物。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(39mg,48％)，为外消旋混合物。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),8.60(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),8.48–8.23(m,2H),7.54–7.28(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.80–5.54(m,1H),4.85–4.30(m,4H),2.29(s,3H),2.12(s,3H)；LCMS计算值C₂₀H₂₀N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝378.2；实测值：378.1。

实施例131

N-({3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-基}甲基)乙酰胺

将4-[2-(氨甲基)吡啶-3-基]-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮双(三氟乙酸酯)(35.0mg,0.058mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(50.3μL,0.289mmol)处理，并搅拌。一旦起始物料完全溶解，就用乙酰氯(49.3μL,0.069mmol)(以二氯甲烷中的10％溶液加入)处理反应混合物，并在室温下搅拌1h。将反应混合物用甲醇猝灭并浓缩溶剂，得到粗产物。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(18g,74％)，为外消旋混合物。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.98(br s,1H),8.50–8.47(m,1H),8.44(dd,J＝5.2,5.2Hz,1H),7.26(dd,J＝7.9,4.7Hz,1H),7.23–7.16(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(dd,J＝3.1,3.1Hz,1H),4.71(dd,J＝15.1,6.1Hz,1H),4.55–4.47(m,2H),4.44(dd,J＝11.6,3.2Hz,1H),2.28(s,3H),2.12(s,3H),1.88(s,3H)；LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝420.2；实测值：420.1。

实施例132

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲酸甲酯

将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-羧酸(294mg,0.7493mmol)在甲醇(60.0mL)中的溶液用一滴浓硫酸处理，并在密封管中、在80℃下加热过夜.然后将反应混合物浓缩为粗残余物。该残余物用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并在室温下搅拌1小时。溶解后，分离水层，并用乙酸乙酯萃取(2x)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(300g,99％)，为外消旋混合物。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H),7.29(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.00(dd,J＝2.9,2.9Hz,1H),4.53(d,J＝2.9Hz,2H),3.91(s,3H),2.26(s,3H),2.09(s,3H)；LCMS计算值C₂₁H₁₉N₄O₅(M+H)⁺：m/z＝407.1；实测值：407.0。

实施例133

3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-乙基吡啶-2-甲酰胺的单个对映异构体

步骤1. 3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈的异构体的分离

将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈的外消旋混合物通过手性HPLC(Phenomenex LuxCellulose C2柱，21.2x 250mm,5微米粒度，用己烷中60％的乙醇以18mL/分钟洗脱，90mg/进样)分离，得到峰1(RT＝9.2分钟)和峰2(RT＝15.9分钟)。确定峰1更有活性，将其用于后续类似物的合成。

步骤2. 3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-羧酸的单个对映异构体

将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-甲腈(2.23mg,5.97mmol)(来自步骤1的峰1)在6.0M氯化氢的水溶液(50mL,300mmol)中的溶液在微波中在160℃下加热30分钟。将反应混合物浓缩，得到粗产物。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(1.41g,60％)，为单个对映异构体。LCMS计算值C₂₀H₁₇N₄O₅(M+H)⁺：m/z＝393.1；实测值：393.1。

步骤3. 3-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]-N-乙基吡啶-2-甲酰胺

将3-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]吡啶-2-羧酸(30.0mg,0.0764mmol)(来自步骤2)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液用乙胺(10.8μL,0.191mmol)处理，随后用N,N-二异丙基乙胺(66.6μL,0.382mmol)处理，并在室温下搅拌5分钟。随后，将反应混合物用苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐[Aldrich#:226084](50.7mg,0.115mmol)处理，并在室温下搅拌1h。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(23mg,71％)，为单个对映异构体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.03(t,J＝5.9Hz,1H),8.58(dd,J＝4.6,1.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,4.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.54–6.41(m,1H),4.64–4.45(m,2H),3.43–3.24(m,2H),2.24(s,3H),2.07(s,3H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝420.2；实测值：420.2。

实施例134-136

根据实施例133的程序合成表6中列出的实施例134-136，为单个对映异构体。

表6

实施例137

(4S)-9-(氨甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮双(三氟乙酸酯)

步骤1. (4S)-9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(2.50g,7.18mmol)在四氢呋喃(47mL)中的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(1.40g,7.89mmol)处理，在室温下搅拌1h，此时用另外的N-溴代琥珀酰亚胺(0.70g,3.93mmol)反应混合物，并在45℃下搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，得到期望的产物(3.0g,98％)，为单个对映异构体。LCMS计算值C₁₉H₁₆BrN₄O₃(M+H)⁺：m/z＝427.1,429.1；实测值：426.8,428.8。

步骤2. (4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-9-乙烯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将(4S)-9-溴-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(3.00g,7.02mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.14mL,12.6mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物(1:1)(570mg,0.70mmol)和碳酸钾(2.90g,21mmol)在1,4-二噁烷(40mL)和水(20mL)中的混合物在80℃下加热1h。然后，将混合物倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷至90％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物(1.69g,64％)，为单个对映异构体。LCMS计算值C₂₁H₁₉N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝375.1；实测值：375.1。

步骤3. (4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛

将(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-9-乙烯基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(1690mg,4.51mmol)在水(7.8mL)和四氢呋喃(104mL)中的混合物用偏高碘酸钠(2.90g,13.5mmol)处理，在60℃下加热1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱纯化(50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)，得到期望的产物(0.797g,47％)，为单个对映异构体。LCMS计算值C₂₀H₁₇N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝377.1；实测值：376.9。

步骤4. (4S)-9-{[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]甲基}-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(250mg,0.664mmol)在乙醇(12.5mL)中的溶液用1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺[Aldrich#:432725](150μL,0.996mmol)和乙酸(20.0μL,0.352mmol)处理，并在60℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温，用氰基硼氢化钠(210mg,3.3mmol)处理，并在室温下搅拌3h。然后，将反应混合物用乙酸(1mL)猝灭，并用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到期望的产物(0.40g,97％)，为单个对映异构体，将其未经进一步纯化即使用。LCMS计算值C₂₉H₃₀N₅O₅(M+H)⁺：m/z＝528.2；实测值：528.0。

步骤5. (4S)-9-(氨甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮双(三氟乙酸酯)

将(4S)-9-{[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]甲基}-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(70.0mg,0.133mmol)在三氟乙酸(5mL)和水(30μL)中的溶液在微波中、在120℃下加热10分钟。将反应混合物浓缩，得到粗残余物。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(66mg,82％)，为单个对映异构体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.28(s,1H),8.48(d,J＝4.4Hz,1H),8.18(br s,2H),7.80(ddd,J＝7.7,7.7,1.7Hz,1H),7.32(dd,J＝7.1,5.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),5.59(s,1H),4.89–4.73(m,1H),4.44(dd,J＝11.5,3.0Hz,1H),4.13(d,J＝5.5Hz,2H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)；LCMS计算值C₂₀H₂₀N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝378.2；实测值：378.0。

实施例138

N-{[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-基]甲基}乙酰胺三氟乙酸酯

将(4S)-9-(氨甲基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮双(三氟乙酸酯)(10.0mg,0.0265mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液用N,N-二异丙基乙胺(13.8μL,0.0795mmol)处理，随后用乙酰氯(2.26μL,0.0318mmol)处理，并在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到粗残余物。经由制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％三氟乙酸的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物(9mg,81％)，为单个对映异构体。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.89(s,1H),8.52(d,J＝4.1Hz,1H),8.31(dd,J＝5.7,5.7Hz,1H),7.79(ddd,J＝7.7,7.7,1.8Hz,1H),7.41–7.27(m,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(s,1H),5.53(dd,J＝2.4,2.4Hz,1H),4.76(dd,J＝11.5,2.0Hz,1H),4.41(dd,J＝11.5,3.1Hz,1H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),2.22(s,3H),2.05(s,3H),1.87(s,3H)；LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₄(M+H)⁺：m/z＝420.2；实测值：420.0。

实施例139-143

根据实施例138的程序合成表7的实施例139至142，为单个对映异构体。

根据实施例128，步骤2的程序合成表7的实施例143。

表7

实施例144A

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(1-羟乙基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体1)

实施例144B

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(1-羟乙基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(非对映异构体2)

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(1.30g,3.45mmol)(来自实施例137，步骤3的单个对映异构体)在四氢呋喃(30.0mL)中的溶液用3.0M甲基碘化镁的乙醚(4.03mL,12.1mmol)溶液处理，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备LCMS纯化(XBridge C18柱，用含有0.1％氢氧化铵的乙腈/水以60mL/分钟流速梯度洗脱)，得到期望的产物，为非对映异构体的混合物。将非对映异构体通过手性HPLC(Chiracel AD-H柱，20x 250mm，5微米粒度，用己烷中的50％乙醇以12mL/分钟洗脱，45mg/进样)分离，得到峰1(非对映异构体1，RT＝10.2分钟)和峰2(非对映异构体2，RT＝12.6分钟)。

非对映异构体1，峰1:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(br s,1H),8.51(d,J＝4.7Hz,1H),7.78(ddd,J＝7.7,7.7,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),7.09(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(s,1H),5.52(s,1H),5.21(br s,1H),4.95(q,J＝6.3Hz,1H),4.76(dd,J＝11.4,1.5Hz,1H),4.42(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.05(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS计算值C₂₁H₂₁N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝393.2；实测值：393.0。

非对映异构体2，峰2:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(br s,1H),8.52(d,J＝4.7Hz,1H),7.78(ddd,J＝7.7,7.7,1.4Hz,1H),7.32(dd,J＝7.4,4.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.80(s,1H),5.50(s,1H),5.20(br s,1H),4.92(q,J＝6.3Hz,1H),4.75(dd,J＝11.4,1.7Hz,1H),4.39(dd,J＝11.4,3.0Hz,1H),2.23(s,3H),2.06(s,3H),1.40(d,J＝6.4Hz,3H)；LCMS计算值C₂₁H₂₁N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝393.2；实测值：393.1。

实施例145

(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺

步骤1. (3R)-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺

向N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-羧酸(150mg,0.70mmol)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.4mmol)和1-羟基苯并三唑(94mg,0.70mmol)。将混合物在室温下搅拌5分钟，随后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg,0.77mmol)。然后，将混合物搅拌20分钟，加入2-丙胺(59μL,0.69mmol)，并将混合物搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离水层，用另外的乙酸乙酯萃取。合并的有机层，经硫酸镁干燥，浓缩，并通过制备LCMS使用pH 2缓冲液纯化，得到期望的boc-保护的中间体。将产物级分浓缩，并用1,4-二噁烷(2.0mL)中的4.0M氯化氢处理30分钟，此时将混合物浓缩并溶解于DCM/MeOH，并用三胺树脂(Silicycle)处理30分钟。将所得到的混合物过滤并蒸发溶剂，得到期望的化合物(63mg,58％)，将其未经进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS计算值C₈H₁₇N₂O(M+H)⁺：m/z＝157.1；实测值：157.2。

步骤2. (3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺

将三乙胺(110μL,0.79mmol)和(3R)-N-异丙基吡咯烷-3-甲酰胺(120mg,0.74mmol)加至(4S)-2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(66.0mg,0.18mmol)在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中的溶液，并将所得到的混合物在微波中、在120℃下加热5分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化两次，得到标题化合物(8.9mg,10％)。LCMS计算值C₂₇H₃₁N₆O₃(M+H)⁺：m/z＝487.2；实测值：487.3。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.54(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.29(dd,J＝6.8,4.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.09(t,1H),4.82(dd,J＝11.4,1.3Hz,1H),4.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.85–3.71(m,3H),3.43(dd,J＝9.6,7.6Hz,1H),3.39–3.32(m,1H),2.90(p,J＝7.8Hz,1H),2.19(s,3H),2.02(s,3H),2.00–1.89(m,2H),1.01(dd,J＝10.1,6.6Hz,6H)。

实施例146A

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇(非对映异构体1)

实施例146B

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇(非对映异构体2)

实施例146C

1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇(非对映异构体的混合物)

向N-甲基吡咯烷酮(3mL)中的(4S)-2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(100mg,0.27mmol)中加入三乙胺(0.76mL,5.5mmol)和3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(563mg,4.09mmol)，并将所得到的混合物在微波中、在150℃下加热20分钟。然后，将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS用pH 2缓冲液，随后通过制备LCMC用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(47.1mg,40％)。LCMS计算值C₂₄H₂₆N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝432.2；实测值：432.2。通过手性柱色谱法分离异构体：柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5μm,21,2x250mm，流动相：20％EtOH/己烷，梯度条件：在18mL/分钟下等度，运行时间：30分钟，峰时间：23.0和25.7分钟。

实施例146A，峰1，12.6mg，11％，LCMS计算值C₂₄H₂₆N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝432.2；实测值：432.2。

实施例146B，峰2，12.6mg，11％，LCMS计算值C₂₄H₂₆N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝432.2；实测值：432.2。

实施例147

4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺

步骤1. 4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

通过类似于实施例146的方法制备标题化合物，用1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯替代。将混合物浓缩，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(63mg,36％)。LCMS计算值C₂₉H₃₅N₆O₄(M+H)⁺：m/z＝531.3；实测值：531.3。

步骤2. (4S)-2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

将4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(53mg,0.10mmol)用4.0M氯化氢在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液处理10分钟。将混合物浓缩，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(28.5mg,66％)。LCMS计算值C₂₄H₂₇N₆O₂(M+H)⁺：m/z＝431.2；实测值：431.3。

步骤3. 4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺

将(4S)-2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(5.8mg,0.013mmol)和磺酰胺(7.8mg,0.081mmol)溶解于吡啶(0.71mL)，并将溶液在微波中、在120℃下加热3分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(5.1mg,74％)。LCMS计算值C₂₄H₂₇N₇O₄S(M+H)⁺：m/z＝510.2；实测值：509.7。

实施例148

(4S)-2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

向(4S)-2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(5.0mg,0.012mmol)在二氯甲烷(0.44mL)中的溶液中，加入三乙胺(8.1μL,0.058mmol)，随后加入乙酰氯(1.6μL,0.023mmol)，并将混合物搅拌5分钟。然后，将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(3.5mg,64％)。LCMS计算值C₂₆H₂₉N₆O₃(M+H)⁺：m/z＝473.2；实测值：473.3。

实施例149

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-[4-(甲基磺酰基)-1,4-二氮杂环庚-1-基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

将三乙胺(8.1μL,0.058mmol)加至(4S)-2-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(5.0mg,0.012mmol)在二氯甲烷(0.44mL)中的溶液，并将混合物冷却至0℃。然后，加入甲磺酰氯(1.8μL,0.023mmol)，并将混合物在0℃下搅拌5分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(3.8mg,64％)。LCMS计算值C₂₅H₂₉N₆O₄S(M+H)⁺：m/z＝509.2；实测值：509.2。

实施例150

(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-哌嗪-1-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪三盐酸盐

步骤1. 4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯

通过类似于实施例146的方法制备标题化合物，替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将混合物浓缩，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到产物。LCMS计算值C₂₈H₃₃N₆O₄(M+H)⁺：m/z＝517.3；实测值：517.4。

步骤2. (4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-哌嗪-1-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪三盐酸盐

将4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg,0.087mmol)在二噁烷(3mL)和甲醇(2mL)中的4N HCl中搅拌30分钟，此时将溶剂蒸发，得到标题化合物(45mg,92％)。LCMS计算值C₂₇H₃₂N₇O₃(M+H)⁺：m/z＝417.2；实测值：417.3。

实施例151

2-{4-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]哌嗪-1-基}-N,N-二甲基乙酰胺

向(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-哌嗪-1-基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪三盐酸盐(10mg,0.03mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中，加入碳酸钾(18mg,0.13mmol)，随后加入2-氯-N,N-二甲基乙酰胺(2.7μL,0.026mmol)，并将混合物搅拌5分钟。然后，将混合物在60℃下加热过夜。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物，(3.7mg,30％)。LCMS计算值C₂₇H₃₂N₇O₃(M+H)⁺：m/z＝502.2；实测值：502.3。

实施例152

2-氰基-N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基乙酰胺

将三乙胺(8.2μL,0.059mmol)和乙醇(1.0mL)加至(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]-N-甲基吡咯烷-3-胺(8.5mg,0.020mmol)在二氯甲烷(0.50mL)中的溶液，随后加入3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧]-3-氧代丙腈(7.2mg,0.039mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后，将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(1.4mg,14％)。LCMS计算值C₂₇H₂₈N₇O₃(M+H)⁺：m/z＝498.2；实测值：498.3。

实施例153

N-{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}吗啉-4-甲酰胺

向(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-胺三盐酸盐(35mg,0.068mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中，加入三乙胺(18μL,0.13mmol)，随后加入吗啉-4-氨基甲酰氯(10μL,0.1mmol)，并将混合物搅拌5分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物，(4.1mg,30％)。LCMS计算值C₂₈H₃₂N₇O₄(M+H)⁺：m/z＝530.2；实测值：530.3。

实施例154

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲基-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

将2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(45mg,0.12mmol)、THF(310μL)中的2.0M甲基氯化锌和THF(2mL)中的四(三苯基膦)钯(0)(7mg,0.006mmol)的混合物在氮气下、在微波中在150℃下加热5分钟。使用pH10缓冲液，通过制备LCMS纯化，得到标题化合物(21mg,49％)。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₂(M+H)⁺：m/z＝347.1；实测值：347.2。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),6.03(s,1H),4.55(dd,J＝11.5,2.8Hz,2H),4.29–4.09(m,1H),4.00–3.71(m,2H),3.63–3.50(m,3H),3.40(dd,J＝9.8,4.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.23–2.11(m,1H),2.08(s,3H),1.98–1.83(m,1H)。

实施例155

{(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯

步骤1. (3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-胺三盐酸盐

将(4S)-2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(300mg,0.8mmol)(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.57g,24.5mmol)和三乙胺(570μL,4.1mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中搅拌，并在微波中加热至150℃，持续5分钟。通过制备LCMS(pH 10)纯化，得到期望的boc-保护的中间体。用4N二噁烷/甲醇中的HCl处理，随后蒸发溶剂，得到标题化合物(36mg,100％)。LCMS计算值C₂₃H₂₅N₆O₂(M+H)⁺：m/z＝417.2；实测值：417.3。

步骤2. {(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸甲酯

将(3R)-1-[(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-胺三盐酸盐(35mg,0.068mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中与三乙胺(47μL,0.34mmol)搅拌，随后加入氯甲酸甲酯(10μL,0.14mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，并浓缩。使用pH 10缓冲液，通过制备LCMS纯化，得到标题化合物(24mg,75％)。LCMS计算值C₂₅H₂₇N₆O₄(M+H)⁺：m/z＝475.2；实测值：475.3。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.32(dd,J＝7.1,5.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),6.03(s,1H),4.55(dd,J＝11.5,2.8Hz,2H),4.29–4.09(m,1H),4.00–3.71(m,2H),3.63–3.50(m,3H),3.40(dd,J＝9.8,4.6Hz,1H),2.23(s,3H),2.23–2.11(m,1H),2.08(s,3H),1.98–1.83(m,1H)。

实施例155

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-N,N-二甲基-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

步骤1. 6-溴-4-氟-2,3-二硝基苯酚

向2-溴-4-氟-5-硝基苯酚(4.0g,17mmol)在二氯甲烷(29.5mL)中的溶液中，加入DCM(25mL)中的2.0M硝酸，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物倾入冷水，并用萃取二氯甲烷，得到产物。

步骤2. 2-氨基-6-溴-4-氟-3-硝基苯酚

将6-溴-4-氟-2,3-二硝基苯酚(4.4g,16mmol)在甲醇(88mL)和12.0M水(40mL)中的氯化氢中搅拌，随后加入氯化亚锡二水合物(11g,47mmol)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。分离并浓缩有机层。在硅胶上纯化(用己烷中的乙酸乙酯洗脱)得到胺产物。

步骤3. 8-溴-6-氟-5-硝基-3-吡啶-3-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-醇

2-氨基-6-溴-4-氟-3-硝基苯酚(500mg,2.0mmol)和碳酸钾(780mg,5.7mmol)在丙酮(8mL)中搅拌15分钟，随后在5分钟内加入2-溴-1-吡啶-3-基乙酮氢溴酸盐(530mg,1.9mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，并倾入水。将含水混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化(用己烷中的乙酸乙酯洗脱)得到双环产物。LCMS计算值C₁₃H₁₀BrFN₃O₄(M+H)⁺：m/z＝370.0；实测值：370.0。

步骤4. 8-溴-6-氟-3-吡啶-3-基-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺

向8-溴-6-氟-5-硝基-3-吡啶-3-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-3-醇(121.0mg,0.3269mmol)在乙酸(3mL)中的混合物中加入铁(91mg,1.6mmol)，并在60℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，并浓缩有机层。在硅胶上纯化(用己烷中的乙酸乙酯洗脱)得到产物。LCMS计算值C₁₃H₁₀BrFN₃O(M+H)⁺：m/z＝322.0；实测值：322.0。

步骤5. 8-溴-6-氟-3-吡啶-3-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺

向8-溴-6-氟-3-吡啶-3-基-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(190mg,0.58mmol)在乙醇(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入硼氢化钠(44mg,1.2mmol)，并在90℃下加热15分钟。将混合物浓缩，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。蒸发有机溶剂以得到产物。LCMS计算值C₁₃H₁₂BrFN₃O(M+H)⁺：m/z＝324.0；实测值：324.0。

步骤6. 7-溴-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将三乙胺(140μL,1.0mmol)加至8-溴-6-氟-3-吡啶-3-基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-5-胺(160mg,0.50mmol))在THF(6.0mL)中的溶液，随后加入三光气(60mg,0.2mmol)，随后将混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，并浓缩。在硅胶上用己烷中的乙酸乙酯洗脱来纯化，得到标题化合物。LCMS计算值C₁₄H₁₀BrFN₃O₂(M+H)⁺：m/z＝350.0；实测值：350.0。

步骤7. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将7-溴-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(50mg,0.14mmol)、(3,5-二甲基异噁唑-4-基)(三氟)硼酸钾(1-)(43mg,0.21mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷的络合物(1:1)(10mg,0.01mmol)和碳酸钾(39mg,0.28mmol)在1,4-二噁烷(1.1mL)和水(0.28mL)中、在氮气流下搅拌5分钟。然后，将混合物加热至90℃，持续6h。将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集并蒸发有机萃取物，得到期望的化合物。LCMS计算值C₁₉H₁₆FN₄O₃(M+H)⁺：m/z＝367.1；实测值：367.1。

步骤8. 2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪

将磷酰氯(1.5mL,16mmol)加至装有7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(32mg,0.087mmol)的小瓶，并将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物用冰冷的水猝灭，用NaHCO₃稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集并蒸发有机萃取物，得到标题化合物。LCMS计算值C₁₉H₁₅ClFN₄O₂(M+H)⁺：m/z＝385.1；实测值：385.1。

步骤9. 7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-N,N-二甲基-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

将三乙胺(16μL,0.12mmol)和二甲胺(0.2mL,4mmol)加至N-甲基吡咯烷酮(0.41mL)中的2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(15mg,0.040mmol)，并将混合物在微波中、在150℃下加热20分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(3.0mg,19％)。LCMS计算值C₂₁H₂₁FN₅O₂(M+H)⁺：m/z＝394.2；实测值：394.1。

实施例157

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇

将三乙胺(16μL,0.12mmol)和3-吡咯烷醇(0.2mL,3mmol)加至N-甲基吡咯烷酮(0.41mL)中的2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(15mg,0.040mmol)，并将混合物在微波中、在150℃下加热20分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(2.4mg,14％)。LCMS计算值C₂₃H₂₃FN₅O₃(M+H)⁺：m/z＝436.2；实测值：436.1。

实施例158

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-乙基-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-胺

将三乙胺(16μL,0.12mmol)和乙胺(0.2mL,3mmol)加至N-甲基吡咯烷酮(0.41mL)中的2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-氟-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪(15mg,0.040mmol)，并将混合物在微波中、在150℃下加热20分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物(3.0mg,19％)。LCMS计算值C₂₁H₂₁FN₅O₂(M+H)⁺：m/z＝394.2；实测值：394.1。

实施例159A

(3R)-1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇(非对映异构体1)

实施例159B

(3R)-1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇(非对映异构体2A)

实施例159C

(3R)-1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇(非对映异构体2B)

实施例159D

(3R)-1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇(非对映异构体3)

实施例159E

(3R)-1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]吡咯烷-3-醇(非对映异构体的混合物)

通过类似于实施例157的方法制备标题化合物，替代2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪和3R-吡咯烷醇。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物，为非对映异构体的混合物(13.3mg,75％)。LCMS计算值C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝418.2；实测值：418.2。通过手性柱色谱法，使用以下条件分离异构体：柱：phenomenex Lux Cellulose C-2 5μm,21,2x250mm，流动相：45％EtOH/己烷，梯度条件：在18mL/分钟下等度，装载：在900μL中5.0mg，运行时间：18分钟，峰时间：12.0、14.0和16.0分钟。

实施例159A，峰1，LCMS计算值C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝418.2；实测值：418.2。

分离峰2，为2种非对映异构体的混合物，并通过制备手性柱色谱法进一步分离：柱：phenomenex Lux Cellulose C-4 5μm,21,2x250mm，流动相：30％EtOH/己烷，梯度条件：在18mL/分钟下等度，装载：在900μL中1.5mg，运行时间：23分钟，峰时间：18.5和20.0分钟。

实施例159B，峰2A，LCMS计算值C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝418.2；实测值：418.2。

实施例159C，峰2B，LCMS计算值C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝418.2；实测值：418.2。

实施例159D，峰3，LCMS计算值C₂₃H₂₄N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝418.2；实测值：418.2。

实施例160A

1-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2-基]氮杂环丁-3-醇

实施例160B

实施例160C

实施例160D

通过类似于实施例157的方法制备标题化合物，替代2-氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪、氮杂环丁-3-醇盐酸盐，并将反应时间延长到60分钟。将混合物用甲醇稀释，并通过制备LCMS使用pH 10缓冲液纯化，得到标题化合物，为外消旋混合物(16mg,23％)。LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝404.2；实测值：404.2。通过手性柱色谱法，使用以下条件分离异构体：柱：phenomenex LuxCellulose C-2 5μm,21,2x250mm，流动相：45％EtOH/己烷，梯度条件：在18mL/分钟下等度，装载：在900μL中2.0mg，运行时间：24分钟，峰时间：12.0、14.0、16.0和21.0分钟。

实施例160A，峰1，LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝404.2；实测值：404.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(t,1H),5.07(d,J＝3.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.00(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.17(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)。

实施例160B，峰2，LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝404.2；实测值：404.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(t,1H),5.07(d,J＝3.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.00(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.17(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)。

实施例160C，峰3，LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝404.2；实测值：404.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(t,1H),5.07(d,J＝3.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.00(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.17(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)。

实施例160D，峰4，LCMS计算值C₂₂H₂₂N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝404.2；实测值：404.2。¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.47(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.58(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.35(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.42(t,1H),5.07(d,J＝3.8Hz,1H),4.61(dd,J＝11.6,1.9Hz,1H),4.36(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),4.00(d,J＝3.5Hz,1H),3.91(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H),3.67(dd,J＝11.5,4.2Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.17(dd,J＝14.3,4.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.07(s,3H)。

实施例161-251

实施例161至251的化合物列于下面的表8。

表8

*这一列数字代表用于制备化合物的程序的实施例编号。

实施例252

(4S)-8,9-二氯-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮双三氟乙酸酯

将(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(35mg,0.10mmol)、N-氯琥珀酰亚胺(15mg,0.11mmol)和四氢呋喃(1.0mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc萃取，干燥，浓缩，在硅胶上纯化，用己烷中的40％EtOAc洗脱。使用pH 2缓冲液，通过制备LCMS纯化，得到标题化合物，为双三氟乙酸盐。LCMS计算值C₁₉H₁₅Cl₂N₄O₃(M+H)⁺：m/z＝417.0；实测值：417.2。

实施例253

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-[(异丙基氨基)甲基]-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将来自实施例137，步骤3的7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(15mg,0.04mmol)与2-丙胺(10.μL,0.12mmol)在甲醇(1.0mL)中搅拌，随后加入氰基硼氢化钠(7.5mg,0.12mmol)。将混合物在60℃下加热过夜，然后用甲醇稀释。通过制备LCMS(pH 10)纯化，得到标题化合物。LCMS计算值C₂₃H₂₆N₅O₃(M+H)⁺：m/z＝420.2；实测值：420.1。

实施例254

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-(羟甲基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮

将来自实施例137，步骤3的7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-4-吡啶-2-基-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-9-甲醛(15mg,0.040mmol)在乙醇(0.58mL)中搅拌，随后加入四氢硼酸钠(2.3mg,0.060mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。通过制备LCMS(pH 10)纯化，得到标题化合物。LCMS计算值C₂₀H₁₉N₄O₄(M+H)⁺：m/z＝379.1；实测值：379.2。

实施例255

7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-硫酮

将来自实施例13的7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮(50mg,0.1mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中搅拌，并加入2,4-双(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫代-1,3,2,4-二硫杂二磷烷[Aldrich#:227439](58mg,0.14mmol)。将混合物加热至100℃，持续3h，并浓缩。通过制备LCMS(pH 10)纯化，得到标题化合物。LCMS计算值C₁₉H₁₇N₄O₂S(M+H)⁺：m/z＝365.1；实测值：365.1。

实施例256-269B

用于制备实施例256至269B的化合物的实验程序总结于下面的表9。

表9

*这一列数字代表用于制备化合物的程序的实施例编号。

分析数据

下面的表10中提供了实施例47A-51、75-87、104-108、110-119、134-136和139-143的化合物的¹HNMR数据(Varian Inova 500波谱仪，Mercury 400波谱仪或Varian(或Mercury)300波谱仪)和LCMS质谱数据(MS)。

表10

生物测定程序：

实施例A1

BRD4AlphaScreen^TM测定

在白色384孔聚苯乙烯板中进行BRD4-BD1和BRD4-BD2测定，BD1的最终体积为20μL，BD2的最终体积为40μL。首先，将抑制剂在DMSO中系列稀释，并加至平板孔，然后加入其他反应成分。测定中DMSO的最终浓度是1.25％(BD1)和0.83％(BD2)。在含有50nM生物素标记的四乙酰化组蛋白H4肽(H4Ac4)、3.8nM(BRD4-BD1,BPS Bioscience#31040)或20nM(BRD4-BD2,BPS Bioscience#31041)的测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.4,100mM NaCl,0.05％CHAPS,0.01％BSA)中，在室温下进行75分钟测定。反应后，加入补充有4μg/mL链霉亲和素供体珠(PerkinElmer 6760002)和GSH受体珠(PerkinElmer-AL109C)的20μL测定缓冲液，在弱光照下。平板密封后，将平板在室温下暗处孵育75分钟，然后在PHERAstar FS读板仪(BMGLabtech)上读数。通过对照活性％对比抑制剂浓度的对数的拟合曲线，使用GraphPadPrism5.0软件进行IC₅₀测定。

表11中给出了通过测定A1测定的实施例的化合物的IC₅₀数据。

表11

*使用的符号：

+：IC₅₀≤100nM

++：100nM<IC₅₀≤1000nM

+++：1000nM至10000nM

NT＝未测试

实施例A2

BRD4 AlphaScreen^TM测定

在白色384孔聚苯乙烯板中进行BRD4-BD1和BRD4-BD2测定，BD1的最终体积为40μL，BD2的最终体积为60μL。首先，将抑制剂在DMSO中系列稀释，并加至平板孔，然后加入其他反应成分。测定中DMSO的最终浓度是1.25％(BD1)和0.83％(BD2)。在室温下，在含有50nM生物素标记的四乙酰化组蛋白H4肽(H4Ac4)和BRD4-BD1或BRD4-BD2蛋白的低于1nM浓度的测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.5,0.01％吐温-20,0.01％BSA,5mM DTT)中进行测定。孵育75分钟后，在弱光照下加入20μL补充有链霉亲和素供体珠(PerkinElmer 6760002)和GSH受体珠(PerkinElmer-AL109C)的2-4μg/mL最终浓度的测定缓冲液。平板密封后，将平板在室温下暗处孵育75分钟，然后在PHERAstar FS读板仪(BMG Labtech)上读数。通过对照活性％对比抑制剂浓度的对数的拟合曲线，使用GraphPad Prism5.0软件进行IC₅₀测定。

表12中给出了通过测定A2测定的实施例的化合物的IC₅₀数据。

表12

*使用的符号：

+：IC₅₀≤100nM

++：100nM<IC₅₀≤1000nM

+++：1000nM至10000nM

NT＝未测试

实施例B1：KMS.12.BM细胞活力测定

KMS.12.BM细胞系(人骨髓瘤)购自JCRB(Osaka，日本)，保持在RPMI与10％FBS培养基中。为了通过ATP定量测量化合物的细胞毒性活性，在一定浓度范围的测试化合物存在或不存在下，将KMS.12.BM细胞以5000细胞/孔/100μL铺板96孔聚苯乙烯透明黑色组织培养平板(Greiner-bio-one，通过VWR，NJ)内的RPMI培养基中。3天后，向各孔中加入100mL CellTiter-GLO发光(Promega,Madison,WI)细胞培养剂，在室温下持续10分钟以稳定发光信号。这样基于存在ATP的定量测定了培养基中的活细胞个数，存在ATP表明存在代谢活性细胞的。用Top Count 384(Packard Bioscience，通过Perkin Elmer，Boston，MA)测量发光。相对于未用药物培养的细胞而测定化合物抑制，将IC₅₀报告为50％细胞死亡所需的化合物浓度。

表13中给出了通过测定B1测定的实施例的化合物的IC₅₀数据。

表13

*使用的符号：

+：IC₅₀≤1000nM

++：1000nM<IC₅₀≤10000nM

NT＝未测试

实施例C1

KMS.12.BMC-myc ELISA测定

KMS.12.BM细胞系(人骨髓瘤)购自JCRB(Osaka，日本)，保持在RPMI与10％FBS培养基中。为了测量化合物的C-myc抑制活性，在一定浓度范围的测试化合物存在或不存在下，将KMS.12.BM细胞以75000细胞/孔/200μL铺板在96孔平底聚苯乙烯组织培养平板(Corning，通过VWR，NJ)内的RPMI培养基中。2h后，将细胞沉淀并在蛋白酶抑制剂(LifeTechnologies,Grand Island,NY和Sigma,St Louis,MO)存在下，用细胞提取缓冲液(BioSource,Carlsbad,CA)裂解。在C-myc商业ELISA(Life Technologies,Grand Island,NY)中测试澄清的裂解液。相对于未用药物培养的细胞而测定化合物抑制，将IC₅₀报告为50％C-myc抑制所需的化合物浓度。

表14中给出了通过测定C1测定的实施例的化合物的IC₅₀数据。

表14

*使用的符号：

+：IC₅₀≤1000nM

++：1000nM<IC₅₀≤10000nM

NT＝未测试

根据以上描述，除了本文描述的修改方案以外，本发明的各种修改方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些修改方案也意图落入附加权利要求的范围内。公开中引用的每篇参考文献，包括所有专利、专利申请和公开，均以引用方式整体并入本文。

Claims

1.一种式(Ia)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

表示单键；

Cy¹选自异噁唑基和吡唑基，其中Cy¹的所述异噁唑基和吡唑基任选地被1或2个独立地选自R¹¹的基团取代；

R⁵是＝O，

R¹¹在每次出现时独立地选自H、甲基、乙基、氯和甲氧基；

R¹⁶在每次出现时独立地选自H、吗啉基和哌啶基。

2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy¹是被1或2个独立地选自R¹¹的基团取代的异噁唑基。

3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy¹是3,5-二甲基异噁唑-4-基。

4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy¹是被1或2个独立地选自R¹¹的基团取代的吡唑基。

5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是H。

6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是甲基。

7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是-C(＝O)OCH₂CH₃。

8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是C(＝O)N(H)CH₂CH₃。

9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是C(＝O)N(H)CH₂CH₂OH。

10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是-C(＝O)N(CH₃)₂。

11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的苯基。

12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的吡啶基。

13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的氧化吡啶基。

14.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的噻唑基。

15.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的环己基。

16.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的二氢苯并呋喃基。

17.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Cy³是任选地被1、2、3或4个独立地选自R¹³的基团取代的四氢呋喃基。

18.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是H。

19.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷选自H、Br、甲基和CN。

20.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是H。

21.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是Br。

22.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是甲基。

23.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷是CN。

24.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(IVa)：

25.化合物，其选自：

2-{2-[7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-氧代-1,2,4,5-四氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-4-基]苯氧基}-N,N-二甲基乙酰胺；和

或其药学上可接受的盐。

26.化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐。

27.一种化合物，其具有以下结构：

或其药学上可接受的盐。

28.一种化合物，其为(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，或其药学上可接受的盐。

29.一种化合物，其为(4R)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，或其药学上可接受的盐。

30.一种化合物，其为：

31.一种化合物，其为(4S)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮。

32.一种化合物，其为(4R)-7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-2-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮。

33.一种化合物，其为7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮，或其药学上可接受的盐。

34.一种化合物，其为7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-4-吡啶-3-基-4,5-二氢咪唑并[1,5,4-de][1,4]苯并噁嗪-2(1H)-酮。

35.一种药物组合物，其包含如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

36.一种药物组合物，其包含如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

37.一种药物组合物，其包含如权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

38.一种药物组合物，其包含如权利要求30所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。

39.一种药物组合物，其包含如权利要求31所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。

40.一种药物组合物，其包含如权利要求32所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。

41.一种药物组合物，其包含如权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

42.一种药物组合物，其包含如权利要求34所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体。

43.一种药物组合物，其包含如权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。

44.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制BET蛋白的药物中的用途。

45.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与BET蛋白有关的疾病或病状的药物中的用途。

46.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性病症的药物中的用途。

47.如权利要求46所述的用途，其中所述增殖性病症是癌症。

48.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症是腺癌、膀胱癌、胚细胞瘤、骨癌、脑癌、子宫颈癌、食管癌、胃肠癌、多形性胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、胆囊癌、头颈癌、肾癌、喉癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、肝癌、间皮瘤、多发性骨髓瘤、眼癌、视神经肿瘤、口腔癌、卵巢癌、垂体瘤、咽癌、肉瘤、皮肤癌、脊柱肿瘤、睾丸癌、喉癌、泌尿生殖器癌、子宫癌或阴道癌。

49.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症是乳腺癌、髓样肉瘤、胃癌、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、T-细胞性白血病、T-细胞淋巴瘤、甲状腺癌或维尔姆斯瘤。

50.如权利要求47所述的用途，其中所述癌症是结肠直肠癌、直肠癌、小肠癌或尿路上皮癌。

51.如权利要求46所述的用途，其中所述增殖性病症是非癌性增殖性病症。

52.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗自身免疫或炎性疾病的药物中的用途。

53.如权利要求52所述的用途，其中所述自身免疫或炎性疾病选自过敏、关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、退行性关节病、皮肤炎、器官排斥、湿疹，肝炎、炎性肠病、多发性硬化、重症肌无力、银屑病、败血症、全身性红斑狼疮、组织移植排斥、I型糖尿病。

54.如权利要求52所述的用途，其中所述自身免疫或炎性疾病是过敏性鼻炎。

55.如权利要求52所述的用途，其中所述自身免疫或炎性疾病是败血症综合征。

56.如权利要求52所述的用途，其中所述自身免疫或炎性疾病是败血性休克。

57.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染的药物中的用途。

58.如权利要求57所述的用途，其中所述病毒感染是感染以下病毒：腺病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、疱疹病毒、人类免疫缺陷病毒、人乳头状瘤病毒或痘病毒。

59.如权利要求57所述的用途，其中所述病毒感染是感染爱泼斯坦-巴尔病毒。