CN110099685A

CN110099685A - 溴结构域抑制剂

Info

Publication number: CN110099685A
Application number: CN201780076154.0A
Authority: CN
Inventors: J·M·贝坦科特; J·A·斯塔福德; R·斯坦斯菲尔德; J·M·威尔
Original assignee: Sell Gene Guangdis Research Co
Current assignee: Sell Gene Guangdis Research Co; Celgene Quanticel Research Inc
Priority date: 2016-10-20
Filing date: 2017-10-19
Publication date: 2019-08-06
Also published as: AU2017345468A1; AU2017345468B2; EP3528810A1; JP7129973B2; AR109859A1; TW201821062A; EP3528810A4; WO2018075796A1; JP2024056905A; JP2022095897A; JP2019535671A

Abstract

本文描述了溴结构域抑制剂4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮，包括其晶体形式、无定形形式、溶剂化物及其水合物、以及包括该溴结构域抑制剂的药物组合物。在一些实施方式中，药物组合物包含已通过微粉化或喷雾干燥分散加工的4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮。在一些实施方式中，药物组合物进一步包含至少一种聚合物。在一些实施方式中，药物组合物包括含有4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮和至少一种聚合物的固体聚合物基质。包含4‑[2‑(环丙基甲氧基)‑5‑甲基磺酰基苯基]‑2‑甲基异喹啉‑1‑酮的药物组合物可用于治疗癌症或瘤性疾病。

Description

溴结构域抑制剂

相关申请

本申请要求于2016年10月20日提交的美国临时专利申请号62/410,756和于2016年4月22日提交的美国专利申请号15/136,761的优先权权益，美国专利申请号15/136,761要求于2015年4月22日提交的美国临时专利申请号62/151,205的优先权权益，其均都通过引用完全并入本文，用于所有用途。

技术领域

本实施方式提供可用于治疗癌症的化合物和药物组合物，如，例如，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮。

背景技术

本领域存在有效治疗癌症和瘤性疾病的需求。

发明内容

本实施方式提供了溴结构域抑制剂，化合物4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(“化合物1”)，该化合物包括其晶体形式、无定形形式、溶剂化物和水合物；以及包含该化合物的药物组合物。

至少一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基-异喹啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物。在具体实施方式中，4-[2-(环丙基-甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异-喹啉-1-酮的晶体形式A呈现在7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5的2θ处的X射线粉末衍射(XRPD)2θ(2θ)反射峰。

至少一个实施方式提供了包含无定形4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物。

在至少一个实施方式中，药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和至少一种固体基质聚合物。相关实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是约1：1至约1：9的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：1的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基-甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：2的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：3的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异-喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：4的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：5的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：6的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：7的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基-苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：8的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：9的药物组合物。

至少一个实施方式提供了包含聚乙烯-吡咯烷酮(polyvinyl-pyrrolididone)衍生物的固体基质。至少一个实施方式提供了包含纤维素衍生物的固体基质。纤维素衍生物可以是以下中的至少一种：羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate)、或琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate)。另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素的药物组合物。另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的药物组合物。另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素的药物组合物。另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素的药物组合物。

在至少一个实施方式中，药物组合物包含无定形4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和固体聚合物基质。

在一些实施方式中，药物组合物包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的喷雾干燥的分散体，和任选地进一步包含固体聚合物基质。在一些实施方式中，药物组合物包含微粉化的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基-磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮，和任选地进一步包含固体聚合物基质。

至少一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮已通过包含喷雾干燥的方法被制备。

至少一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮已通过包括超临界CO₂溶液快速膨胀(RESS)微粉化的方法被制备。

至少一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和固体基质聚合物的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基-异喹啉-1-酮已通过喷雾干燥被加工，并且固体基质聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolididone)衍生物。

至少一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮和固体基质聚合物的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥被加工，并且固体基质聚合物是纤维素衍生物。

至少一个实施方式提供了用于治疗癌症的药物，其中该药物包括含有4-[2-(环丙基-甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中该药物组合物包括4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基-磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(任选地和固体基质聚合物)的喷雾干燥分散体。至少一个实施方式提供了用于治疗癌症的药物，其中该药物包括含有4-[2-(环丙基甲-氧基)-5-甲基-磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(任选地和固体基质聚合物)的药物组合物，其中该药物组合物通过包括喷雾干燥分散的方法制备。癌症可以是睾丸核蛋白(NUT)中线癌(NMC)、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑素瘤。癌症可以是伯基特(Burkitts)淋巴瘤。癌症可以是成胶质细胞瘤(GBM)、基底细胞癌、胰腺(癌)、多发性骨髓瘤、或急性髓性白血病(AML)。

至少一个实施方式提供了治疗对其需要的对象中的癌症的方法，包括向对象给予包含4-[2-(环丙基-甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中通过包括喷雾干燥分散的方法制备药物组合物。在某些实施方式中，癌症是NMC、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑素瘤。在另一实施方式中，癌症是伯基特淋巴瘤。在其它实施方式中，癌症是GBM、基底细胞癌、胰腺(癌)、多发性骨髓瘤、或AML。

附图说明

图1显示了化合物1的晶体形式A的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。

图2显示了无定形化合物1的XRPD图谱。

图3呈现了来自4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物1)的晶体形式A的差示扫描量热法(DSC)实验的数据。

图4显示了来自化合物1的晶体形式A的重量分析蒸气吸附(gravimetric vapoursorption)(GVS)/(DVS)等温线图实验的数据。◆循环1吸附；■循环1解吸；▲循环2吸附；□循环2解吸；■循环3吸附。

图5是来自化合物1的晶体形式A的完整大鼠药代动力学(PK)研究的AUG 0-20小时(hr ng/mL)柱状图。以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、或300mg/kg进行PO用药。

图6显示了来自6小时小鼠PK研究的数据，其中化合物1被加工为包含化合物1和聚合物的四种不同制剂的喷雾干燥的分散体(SDD)。

图7示例了处于SDD的无定形化合物1的XRPD图谱。

图8a示例了利用包含化合物1的SDD进行的大鼠PK研究，显示了AUC 0-24小时(hr*ng/mL)；通过口服给予(PO)以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、或300mg/kg用药。图8b示例了利用包含化合物1的SDD进行的小狗PK研究，显示了AUC 0-24小时(hr*ng/mL)；以1mg/kg、3mg/kg、或10mg/kg进行PO用药。

图9示例了口服给予各种SDD制剂后大鼠中化合物1的血浆暴露水平。

具体实施方式

应当理解，本发明不限于本文所述的具体方法、方案和试剂等，并因此可以变化。本文使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。

所述所有专利和其它出版物均通过引用并入本文以用于描述和公开，例如，的这些出版物中描述的方法可以与本发明结合使用，但将不提供对与本文所示那些不一致的术语定义。提供这些出版物仅仅是为了其在本申请的申请日之前的公开内容。在这方面的任何内容都不应被解释为承认发明人因发明在先或任何其它原因而无权先于该公开内容。关于日期的所有陈述或关于这些文件内容的表示均基于申请人可获得的信息，并不构成对这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。

如在此和权利要求中所使用的，单数形式“一”、“一个/种”和“所述”包括复数指代，除非上下文明确另有说明。在整个说明书中，除非另有说明，否则“包括”、“包含”和“含有”被包涵性地而不是排他性地使用，使得所述整数或整数组可包括一个或多个其它未说明的整数或整数组。术语“或”是包涵性的，除非例如通过“任一者”进行修饰。因此，除非上下文另有说明，否则词语“或”意为具体列举中的任一个成员，并且还包括该列举成员的任意组合。除了在操作实例中或另有说明的情况下，本文所用的所有表示成分或反应条件的数量的数字应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。

标题仅为方便起见而提供，且不应解释为以任何方式限制本发明。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，并不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求限定。为了更容易理解本公开，首先定义某些术语。另外的定义在整个详细描述中阐述。

本文所述的溴结构域抑制剂化合物(即，化合物1)是溴结构域4(BRD4)抑制剂。在初步的体外研究中，除了其他癌症相关的抑制性活性外，在若干不同细胞系(Raji，人伯基特淋巴瘤细胞；HL-60，人白血病前期(proleukemia)细胞；和NCI-H460，人非小细胞肺癌细胞)中还观察到了BRD4抑制。参见美国专利申请号14/517,705。

“化合物1”或“4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮”、“所述化合物”或任意其它适当的名称指代具有以下结构的化合物：

在本实施方式的环境中，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮或化合物1及类似名称包括其晶体形式、无定形形式、溶剂化物、水合物及药学上可接受的盐，除非上下文要求明确(例如，“形式A”)；以及包括该化合物的药物组合物。除非另有说明，本文所述的结构意图包括区别仅在于构成这种化合物的一个或多个原子处存在一个或多个同位素富集原子或非天然比例的原子同位素的化合物。

因此，如本文所述，化合物1可以以各种固体形式制备，包括但不限于，无定形相、晶体形式、研磨形式、微粉化形式、纳米颗粒形式。在一些实施方式中，化合物1是无定形的。在一些实施方式中，化合物1是无定形的并且无水的。在一些实施方式中，化合物1是晶体的。在一些实施方式中，化合物1是晶体的并且无水的。在一些实施方式中，化合物1是晶体的和研磨的。在一些实施方式中，化合物1是晶体的并且微粉化形式的。在一些实施方式中，化合物1是无定形的并且微粉化形式的。在一些实施方式中，化合物1是晶体的并且纳米颗粒形式的。在一些实施方式中，化合物1是无定形的并且用另外的有机材料分散。在一些实施方式中，化合物1是无定形的并且与聚合物基质赋形剂组合。在一些实施方式中，化合物1是无定形的并且通过喷雾干燥分散加工。

因此，如本文所述，化合物1可以是溶剂化物形式。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量量的溶剂，并且可在药物物质合成或分离、或药物产品配制或分离期间用药学上可接受的溶剂形成，如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙基醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈及类似物。一方面，溶剂化物利用但不限于类别3(Class 3)溶剂(一种或多种)形成。溶剂的分类在例如InternationalConference on Harmonization of Technical Requirements for Registration ofPharmaceuticals for Human Use(ICH),Impurities:Guidelines for ResidualSolvents,Q3C(R5)(2011年2月)中限定。在一些实施方式中，化合物1的溶剂化物是无水的。水合物是当溶剂是水时所形成的具体溶剂化物；而当溶剂是醇时，形成醇化物。在一些实施方式中，化合物1的溶剂化物是水合物。在一些实施方式中，化合物1以非溶剂化形式存在。

无定形化合物1

在一些实施方式中，化合物1是无定形的。在一些实施方式中，无定形化合物1具有显示出缺乏结晶性的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。图2示例了无定形化合物1的XRPD图谱。一个实施方式提供了包含无定形4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物。

形式A化合物1

在一些实施方式中，化合物1是晶体的(结晶的，crystalline)。在一些实施方式中，化合物1是晶体形式A。图1显示了晶体化合物1形式A的XRPD图谱。因此，一些实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物。

一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物，该晶体形式A呈现选自7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5 2θ的至少一个XRPD反射峰。一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物，该晶体形式A呈现选自7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5 2θ的至少两个XRPD反射峰。一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物，该晶体形式A呈现选自7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5 2θ的至少三个XRPD反射峰。一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹-啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物，该晶体形式A呈现选自7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5 2θ的至少四个XRPD反射峰。一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物，该晶体形式A呈现在7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5 2θ处的XRPD反射峰。一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式A的药物组合物，该晶体形式A呈现图1的XRPD图谱。

晶体形式的制备

在一些实施方式中，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式如实施例中所述制备。注意，本文展示的溶剂、温度和其它反应条件可以变化。

适合的溶剂

可向诸如人的哺乳动物给予的治疗剂必须遵从管控指南来制备。这种政府管控的指南被称为Good Manufacturing Practice(GMP)。GMP指南概述了活性治疗剂的可接受污染水平，如，例如，最终产物中的残留溶剂量。优选的溶剂是适用于GMP设施并且符合工业安全考虑的那些溶剂。溶剂的分类在例如International Conference on Harmonization ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use(ICH),Impurities:Guidelines for Residual Solvents,Q3C(R5),(2011年2月)中限定。

溶剂被分成三个类别。类别1溶剂是有毒的并且将被避免的。类别2溶剂是在治疗剂生产过程中限制使用的溶剂。类别3溶剂是具有低毒潜力并且对人体健康风险较低的溶剂。类别3溶剂的数据表明其在急性或短期研究中毒性较小，并且在遗传毒性研究中呈阴性。

类别1溶剂的实例——药物产品中避免其可测量量——包括苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷。

类别2溶剂的实例是：乙腈、氯苯、氯仿、环己烷、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、N-甲基吡咯烷、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、四氢化萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯和二甲苯。

类别3溶剂的实例——具有低毒性——包括乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚(MTBE)、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。

活性药物成分(API)中的残留溶剂源自API的制造。在一些情况下，溶剂通过实际生产技术不完全去除。适当选择用于API合成的溶剂可以提高收率，或者确定诸如晶型、纯度和溶解度的特征。因此，溶剂是合成过程中的关键参数。还可考虑从API到药物成品过程中携带的残留溶剂量。

在一些实施方式中，包含化合物1的组合物包括有机溶剂(一种或多种)。在一些实施方式中，包含化合物1的组合物包含残量或痕量的有机溶剂(一种或多种)。在一些实施方式中，包含化合物1的组合物包含残量的类别3溶剂。在一些实施方式中，有机溶剂是类别3溶剂。在一些实施方式中，类别3溶剂选自乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯和四氢呋喃。在一些实施方式中，类别3溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、叔丁基甲基醚、庚烷、异丙醇和乙醇。

某些术语

关于药物组合物、制剂或成分，术语“可接受的”或“药学上可接受的”意为对被治疗对象的总体健康不具有持久有害作用，不消除化合物的生物活性或性质，并且被认为是相对无毒的。

如本文所用，通过给予具体化合物或药物组合物造成的具体疾病、障碍或状况的症状的“改善”指代可归因于或关联于化合物或组合物给予的任何严重程度降低、发作延迟、进展放缓、或持续时间缩短，不论是持久的还是暂时的、持续的还是瞬时的。

“生物利用度”指代剂量中被递送到所研究动物或人的总体循环中的API(例如，化合物1)的百分比。当静脉内给予时，药物的总暴露量(AUC_(0-∞))通常被定义为100％生物利用度(F％)。“口服生物利用度”指代与静脉内注射相比，当药物组合物被口服时API(例如，化合物1)被吸收到总体循环中的程度。

“血浆浓度”指代对象的血液的血浆组分中化合物1的浓度。应当理解，由于代谢方面的可变性和/或与其它治疗剂可能的相互作用，对象与对象之间化合物1的血浆浓度可显著变化(差异，vary)。根据本文公开的一个实施方式，化合物1的血浆浓度可以因对象而异。同样地，诸如最大血浆浓度(C_max)或达到最大血浆浓度的时间(T_max)或血浆浓度时间曲线下方的总面积(AUC_(0-∞))的值可以因对象而异。由于这种可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所需的量可以因对象而异。

如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”指代将在一定程度上缓解所治疗疾病或状况的一种或多种症状的所给予用剂或化合物的充足量。结果可以是减少和/或减轻疾病的体征、症状或病因，或生物系统的任何其它期望的改变。例如，治疗用途的“有效量”是实现疾病症状的临床上显著减少而无过度不利副作用所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。可以利用诸如剂量递增研究的技术来确定任何个案中的适当的“有效量”。术语“治疗有效量”包括，例如，预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效实现期望的药理学效果或治疗改善而无过度不利副作用的量。应理解，由于化合物1代谢、年龄、体重、对象总体状况、所治疗状况、所治疗状况的严重程度和处方医师判断的差异，“有效量”或“治疗有效量”可因对象而异。仅作为举例，治疗有效量可通过常规实验确定，包括但不限于剂量递增临床试验。

术语“增强”或“提高”意为增加或延长期望效果的效力或持续时间。举例来说，“增强”治疗剂的效果指代在效力或持续时间任一方面，增加或延长治疗疾病、障碍或状况期间治疗剂效果的能力。如本文所用，“增强有效量”指代足以增强疾病、障碍或状况治疗中的治疗剂效果的量。当在患者中使用时，此用途的有效量将取决于疾病、障碍或状况的严重程度和进程、在前的治疗、患者的健康状态和药物响应、以及治疗医师的判断。

如本文所用，术语“调节”意为直接或间接与目标相互作用以改变目标的活性，包括——仅作为举例——增强目标的活性、抑制目标的活性、限制目标的活性、或延长目标的活性。

如本文所用，术语“调节剂”是指改变分子活性的化合物。例如，调节剂可以使分子某种活性的量级与不存在调节剂时的活性量级相比增加或减少。在某些实施方式中，调节剂是抑制剂，其减少分子的一种或多种活性的量级。在某些实施方式中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方式中，调节剂是活化剂，其增加分子的至少一种活性的量级。在某些实施方式中，调节剂的存在产生在不存在调节剂时不存在的活性。

“任选的”或“任选地”是指所述事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括该事件或情况发生时的案例和其不发生时的案例。

“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。本文所述的任何一种取代型杂环衍生物化合物的药学上可接受的盐旨在包括任何和所有药学上适合的盐形式。化合物1的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

如本文所用，术语“预防有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗疾病、障碍或状况的一种或多种症状的施用于患者的组合物的量。在这种预防性应用中，这样的量可取决于患者的健康状态、体重等。本领域技术人员熟知通过常规实验确定这种预防有效量，包括但不限于剂量递增临床试验。

如本文所用的术语“对象”指代作为治疗、观察或实验的目标的动物。仅举例来说，对象可以是但不限于动物，如哺乳动物，包括人或非人灵长类动物。术语患者和对象可以互换使用。

如本文所用，术语“目标活性”指代能够被选择性调节剂调节的生物活性。某些示例性目标活性包括但不限于结合亲和力、信号转导、酶活性、肿瘤生长、炎症或炎症相关过程、以及与疾病或状况相关的一种或多种症状的改善。

本文所用的术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括缓解、减轻或改善疾病或状况症状、预防其它症状、改善或预防症状的潜在代谢病因、抑制疾病或状况，例如，阻止疾病或状况发展、缓解疾病或状况、引起疾病或状况消退、缓解由疾病或状况引起的状况、或者终止疾病或状况的症状。术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括但不限于预防性和/或治疗性治疗。

药物组合物/制剂

药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括便于活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。适当的制剂取决于所选择的给予途径。任何被理解为是药学上可接受的公知技术、载体和赋形剂可以在适合时和如本领域所理解的使用。药学上可接受的赋形剂和制剂是本领域已知的。参见，例如，REMINGTON:SCIENCE&PRACTICE OF PHARMACY,19th Ed.(Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995)；PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS(Liberman&Lachman,eds.,MarcelDecker,New York,NY,1980)；PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS&DRUG DELIVERY SYSTEMS,7th Ed.(Lippincott Williams&Wilkins,1999)。

如本文所用的药物组合物或药物制剂指代化合物1与例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂的其它赋形剂或用于缓释或控释的手段(means)的混合物。药物组合物可以促进化合物1向对象如哺乳动物的给予。在实践本文提供的治疗或使用方法时，治疗有效量的化合物1总体上在药物组合物中被给予患有待治疗疾病、障碍或状况的对象。对象可以是哺乳动物，例如人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、对象的年龄和相对健康情况、所用化合物的效力和其它因素而宽泛变化。化合物1可以单独使用或与一种或多种治疗剂作为混合物组分组合使用。化合物1可以用作唯一的治疗性治疗，或在治疗疾病状况中与一种或多种治疗剂或治疗模式组合使用。

在一些实施方式中，包含晶体化合物1的药物组合物被配制用于固体口服给予。在其它实施方式中，包含晶体化合物1的药物组合物被配制用于非口服给予。本文所述的药物组合物包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气溶胶、固体剂型、粉末、片剂、胶囊、丸剂、速释(immediate release)制剂、速融制剂(fast meltformulation)、缓释制剂、控释制剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂(pulsatile release formulation)、多颗粒制剂、或包含混合速释和控释形式的制剂。因此，本文所述的药物组合物可通过多种给予途径给予对象，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、口腔(buccal)、局部、直肠或经皮给予途径。

包括化合物1的药物组合物可以以常规方式制备，如，仅举例来说，通过常规混合、微粉化、喷雾干燥分散、纳米颗粒形成、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或压缩(压制，compression)法。

本文所述的药物组合物可以被配制用于通过任何常规手段给予对象(例如哺乳动物)，包括但不限于口服、肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌内)、口腔、鼻内、直肠或经皮给予途径。

因此，一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥被加工，并且固体基质聚合物是聚乙烯吡咯烷酮衍生物。

一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲-氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基-甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥被加工，并且固体基质聚合物是纤维素衍生物。

另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是约1：1至约1：9的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基-磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：1的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基-磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：2的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基-甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：3的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基-甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：4的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环-丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：5的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：6的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：7的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：8的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是1：9的药物组合物。

另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是羟丙基甲基纤维素的药物组合物。另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的药物组合物。另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素的药物组合物。另一实施方式提供了其中纤维素衍生物是琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素的药物组合物。另一实施方式提供了其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮是无定形的并且组合物通过SDD制备的药物组合物。

剂型

本文所述的药物组合物(其包括化合物1)可以被配制成任何适合的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控释制剂、速融制剂、泡腾制剂、片剂、粉剂、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂、和混合速释和控释制剂。

口服使用的剂型可以通过以下获得：将至少一种适合的固体赋形剂与至少化合物1混合，任选地研磨所得混合物以形成颗粒，和加工颗粒混合物——任选地在添加适合的助剂之后，以获得片剂或糖锭芯。适合的赋形剂包括，例如，药学上可接受的填充剂，如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。如需，可以添加崩解剂，如交联的交联羧甲纤维素钠(cross-linked croscarmellose sodium)、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者海藻酸或其盐如海藻酸钠。

口服使用的药物制剂还包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与诸如下列的赋形剂混合的活性成分——即化合物1：填充剂，例如乳糖；粘合剂，如淀粉；或润滑剂，如滑石或硬脂酸镁；和任选地稳定剂。在软胶囊中，活性化合物(一种或多种)可以溶解或悬浮在适合的液体中，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服给予的所有制剂均应该处于适于这种给予的剂量。

在一些实施方式中，本文所述的固体剂型可以是以下形式：片剂(包括悬浮片剂(suspension tablet)、速融片剂(fast-melt tablet)、咬合崩解片剂(bite-disintegration tablet)、快速崩解片剂、泡腾片剂、或囊片)、丸剂、粉末(包括无菌包装粉末、可分散粉末(dispensable powder)、或泡腾粉末)、胶囊(包括软胶囊和硬胶囊两者，例如，由动物源明胶或植物源HPMC制成的胶囊、或“喷洒式胶囊”(sprinkle capsules))、固体分散体、固体溶液、生物易蚀性剂型、缓释剂型、控释剂型、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、或丸粒或颗粒，或者可以是气溶胶形式。在其它实施方式中，剂型是粉末。在再其它实施方式中，剂型是片剂形式，包括但不限于，速融片剂。另外，本文所述的剂型可作为单胶囊(singlecapsule)或以多胶囊(multiple capsule)剂型被给予。在一些实施方式中，剂型以两个、或三个、或四个胶囊或片剂被给予。

在一些实施方式中，通过将化合物1的颗粒与至少一种药物赋形剂混合形成散装掺混(bulk blend)组合物来制备固体剂型，例如片剂、泡腾片剂和胶囊。当称这些散装掺混组合物均匀时，意为化合物1的颗粒遍及组合物均匀地分散，使得组合物可以容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。个体单位剂型还可以包括膜包衣，该膜包衣在口服摄入后或在在与稀释剂接触后崩解。这些剂型可通过常规药理学技术制造。

常规药理学技术包括，例如，下列一种方法或方法的组合：(1)干混，(2)直接压缩，(3)研磨，(4)干法或非水性制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman et al.,THEORY&PRACTICE OF INDUS.PHARM.(Lea&Febiger,1986)。其它方法包括，例如，喷雾干燥、锅包衣(pan coating)、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如，沃斯特包衣)、切向包衣、顶喷、制片、挤出等。

药物吸收是一个由多种物理化学因素驱动的复杂过程。例如，粒度可在缓慢溶解型药物的吸收中起主要作用。固体颗粒的溶解速率通常与表面积成正比，并且表面积与粒度直接相关。口服使用的剂型可通过研磨或其它物理手段获得，以减少API、赋形剂或其混合物的粒度。微粉化是减小固体材料粒度直径的方法。在至少一个实施方式中，化合物1被微粉化。在一些实施方式中，微粉化的化合物1通过物理手段如研磨或碾磨获得。在其它实施方式中，微粉化的化合物1通过超临界CO₂溶液快速膨胀(RESS)法被微粉化。在一些实施方式中，微粉化的化合物1具有约200nm至约600nm、约600nm至约1,000nm、约1,000nm至约1,400nm、或约1400nm至约1,800nm的粒度分布。在一些实施方式中，微粉化的化合物1是晶体形式A。在一些实施方式中，微粉化的化合物1是无定形的。

至少一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过喷雾干燥被加工。

一个实施方式提供了包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过RESS法被微粉化。

口服使用的剂型还可以通过利用喷雾干燥、熔融挤出或热动力混合技术获得。一般，利用喷雾干燥技术得到的材料是无定形API在固体基质内的分散体。得到的固体分散体呈现药物表面积增大、药物结晶度降低、并且可以提高API在储存期间的稳定性。固体基质一般是水溶性或水混溶性有机或无机聚合物。

适合的基质聚合物包括源自诸如下列的糖类的那些：乳糖、葡萄糖、蔗糖(例如，)、右旋糖、糊精、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、多糖酸、微晶右旋糖、直链淀粉；纤维素制剂，如淀粉、玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、预胶凝淀粉马铃薯淀粉、微晶纤维素(例如，)、落叶松阿拉伯半乳聚糖；蛋白质，如明胶；天然或合成胶质，如阿拉伯胶、印度胶、车前子壳胶(mucilage of isapol husks)、黄芪胶；有机聚合物，如甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、交联羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基甲基纤维素(例如，Hypromellose或)、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HS-LF和HS)、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、HPMCAS-L、HMPCAS-M、HPMCAS-H；合成聚合物，如聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、交联聚维酮(交联聚乙烯N-吡咯烷酮)、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP，例如，CL、CL、XL-10、K-12)、聚乙二醇；或粘土，如硅酸镁铝(例如，)或膨润土(吸收性层状硅酸铝粘土)。

按照本领域公知优化过程步骤，如进料溶液制备、进料溶液雾化和喷雾干燥器入口和出口温度。参见，例如，REMINGTON’S PHARM.SCI.,20TH ED.(2000)。在一些实施方式中，本文所述的药物固体剂型包括已通过喷雾干燥加工的化合物1。在一些实施方式中，本文所述的剂型包括包含化合物1的固体基质，该化合物1已通过喷雾干燥分散掺入固体基质。

本文所述的药物固体剂型可包括化合物1和至少一种药学上可接受的添加剂，如相容性载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或其一种或多种组合。在再其它方面中，利用标准包衣程序(如，例如，在REMINGTON'S,2000中描述的那些)，膜包衣被提供在化合物1的制剂的周围。在一个实施方式中，化合物1的一些或所有颗粒被包衣。在另一实施方式中，化合物1的一些或所有颗粒被微囊化。在再一个实施方式中，化合物1的颗粒既不被微囊化也不被包衣。

适用于本文所述固体剂型的载体包括，但不限于，阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、丙三醇、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉藻聚糖、甘油单酯、甘油二酯、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖、微晶纤维素、乳糖、甘露醇及类似物。

适用于本文所述固体剂型的填充剂包括，但不限于，乳糖、碳酸钙、磷酸钙、二碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、右旋糖、葡聚糖结合剂、葡聚糖、淀粉、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、氯化钠、聚乙二醇及类似物。

为了尽可能有效地从固体剂型基质释放API，通常在制剂中使用崩解剂，尤其是当剂型与粘合剂一起压缩时。当水分被吸收到剂型中时，崩解剂有助于通过溶胀或毛细作用破裂剂型基质。适用于本文所述固体剂型的崩解剂包括，但不限于，天然淀粉如玉米淀粉或马铃薯淀粉、预胶凝淀粉如National 1551或或淀粉乙醇酸钠(sodium starchglycolate)如或纤维素如木制品、甲基晶体纤维素例如PH101、PH102、PH105、P100、Ming和甲基纤维素、交联羧甲纤维素、或交联纤维素如交联羧甲基纤维素钠交联羧甲基纤维素、或交联的交联羧甲纤维素、交联淀粉如淀粉乙醇酸钠、交联聚合物如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐如海藻酸或海藻酸盐如海藻酸钠、粘土如(硅酸镁铝)、胶质如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、梧桐胶、果胶、或黄芪胶、淀粉乙醇酸钠、膨润土、天然海绵、表面活性剂、树脂如阳离子交换树脂、柑橘果肉(citrus pulp)、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠与淀粉的组合及类似物。在本文提供的一些实施方式中，崩解剂选自天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基晶体纤维素、甲基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联的交联羧甲纤维素、交联淀粉如淀粉乙醇酸钠、交联聚合物如交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土、或胶质。在本文提供的一些实施方式中，崩解剂是交联羧甲纤维素钠。

粘合剂赋予固体口服剂型制剂粘聚性。例如，在粉末填充型胶囊制剂中，粘合剂有助于形成可被填充到软壳或硬壳胶囊中的塞状物；而对于片剂制剂，其确保片剂在压缩后保持完整，并有助于确保在压缩或填充步骤之前的掺混均匀性。适用作本文所述固体剂型中的粘合剂的材料包括，但不限于，羧甲基纤维素、甲基纤维素(例如，)、羟丙基-甲基纤维素(例如Hypromellose USP Pharmacoat-603)、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素(Aqoate HS-LF和HS)、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，)、乙基纤维素(例如，)和微晶纤维素(例如，)、微晶右旋糖、直链淀粉、硅酸镁铝、多糖酸、膨润土、明胶、聚乙烯-吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物、交联聚维酮、聚维酮、淀粉、预胶凝淀粉、黄芪胶、糊精、糖类如蔗糖(例如，)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(例如，)、乳糖、天然或合成胶质如阿拉伯胶、黄芪胶、印度胶、车前子壳胶、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(例如，CL、CL、XL-10和K-12)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、聚乙二醇、蜡、海藻酸钠及类似物。

总体上，20％至70％的粘合剂水平可用于粉末填充型明胶胶囊制剂中。片剂制剂中的粘合剂使用水平因下列而异：直接压缩、湿法制粒、辊式压实的应用、或可以充当温和粘合剂的诸如填充剂的其它赋形剂的使用。本领域配制人员可以确定制剂的粘合剂水平，但片剂制剂中上至70％的粘合剂水平是常见的。

适用于本文所述固体剂型的润滑剂或助流剂可包括硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、碱金属和碱土金属盐——如铝、钙、镁、锌、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇如Carbowax^TM、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000、丙二醇、油酸钠、山嵛酸甘油酯、棕榈硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、十二烷基硫酸镁或钠、及类似物。在本文提供的一些实施方式中，润滑剂选自硬脂酸、氢氧化钙、滑石、玉米淀粉、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸锌和蜡。在一些实施方式中，润滑剂是硬脂酸镁。

适用于本文所述固体剂型的稀释剂包括，但不限于，糖类(包括乳糖、蔗糖和右旋糖)、多糖(包括葡聚糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇(包括甘露醇、木糖醇和山梨醇)、环糊精及类似物。在本文提供的一些实施方式中，稀释剂选自乳糖、蔗糖、右旋糖、葡聚糖结合剂、麦芽糊精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、微纤维素和滑石。在本文提供的一些实施方式中，稀释剂是微晶纤维素。

术语“非水溶性稀释剂”表示一般用于配制药物组合物和剂型的化合物，如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素、以及微纤维素(例如，密度为约0.45g/cm³，例如Avicel，粉末状纤维素)和滑石。

适用于本文所述固体剂型的润湿剂包括，例如，油酸、单硬脂酸甘油酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、季铵化合物(例如，Polyquat)、油酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、多库酯钠、三醋汀、维生素E TPGS及类似物。

适用于本文所述固体剂型的表面活性剂包括，例如，十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomers)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如，(BASF)及类似物。在本文提供的一些实施方式中，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物。在本文提供的一些实施方式中，表面活性剂是十二烷基硫酸钠。

适用于本文所述固体剂型的悬浮剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮，例如，聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25、或聚乙烯吡咯烷酮K30；聚乙二醇，例如，聚乙二醇的分子量可以是约300至约6000、或约3350至约4000、或约7000至约5400；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚山梨醇酯80、羟乙基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、海藻酸钠、胶质如例如黄芪胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄素(xanthans)——包括黄原胶、糖类、纤维素类如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚山梨醇酯80、海藻酸钠、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮及类似物。

适用于本文所述固体剂型的抗氧化剂包括，例如，丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、生育酚、或生育三烯酚类。

应该理解，用于本文所述固体剂型的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上面列出的添加剂应该被视为只是示例——而非限制——本文所述固体剂型中可包括的添加剂类型。这种添加剂的量可容易被本领域技术人员根据期望的具体性质确定。

在其它实施方式中，药物制剂的一层或多层被塑化。作为示例，增塑剂总体上是高沸点固体或液体。可添加占包衣组合物的按重量计(w/w)约0.01％至约50％的适当增塑剂。增塑剂包括，但不限于，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋汀、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂(stearol)、硬脂酸酯和蓖麻油。

压缩片剂是通过压实上述制剂的散装掺混物所制备的固体剂型。在各种实施方式中，被设计以在口中溶解的压缩片剂包括一种或多种调味剂。在其它实施方式中，压缩片剂包括包围最终压缩片剂的膜(即，膜包衣)。在一些实施方式中，膜包衣可以提供化合物1从制剂的延迟释放。在其它实施方式中，膜包衣有助于患者依从性(例如，方便口服给予的包衣或糖衣)。包括在内的膜包衣的范围一般是片剂重量的约1％至约3％。如述，在一些实施方式中，压缩片剂包括一种或多种另外的赋形剂。

可例如通过将化合物1的制剂的散装掺混物置于胶囊内来制备胶囊。在一些实施方式中，制剂(非水性悬浮液和溶液)被置于软明胶胶囊中。在其它实施方式中，制剂被置于标准明胶胶囊或非明胶胶囊(如包含HPMC的胶囊)中。在其它实施方式中，制剂被置于喷洒胶囊中，其中该胶囊可被整体吞服或者该胶囊可在食用前被打开并且内容物可被喷洒在食物上。在一些实施方式中，治疗剂量被分到多个(例如，两个、三个、或四个)胶囊中。在一些实施方式中，制剂的完整剂量以胶囊形式递送。

在各种实施方式中，将化合物1和一种或多种赋形剂的颗粒被干混并压缩成块，如片剂，其硬度足以提供这样的药物组合物：在口服给予后预定时间框架内基本上崩解，从而将制剂释放到胃肠液中：如在少于约30分钟、少于约35分钟、少于约40分钟、少于约45分钟、少于约50分钟、少于约55分钟、或少于约60分钟内。

另一方面，剂型可包括微囊化制剂。在一些实施方式中，一种或多种其它相容性材料存在于微囊化材料中。示例性材料包括，但不限于，pH调节剂、腐蚀促进剂、消泡剂、抗氧化剂、调味剂、和载体材料，如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂和稀释剂。可用于微囊化的材料包括可与化合物1相容的使化合物1充分地与制剂的其它非相容性赋形剂或组分分离的材料。

可与化合物1微囊化相容的材料可包括延迟化合物1体内释放的那些。可用于延迟释放包括本文所述化合物的制剂的示例性微囊化材料包括，但不限于，羟丙基纤维素醚(HPC)如或Nisso HPC、低取代的羟丙基纤维素醚(L-HPC)、羟丙基甲基纤维素醚(HPMC)如Seppifilm-LC、Metolose SR、-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824和Benecel MP843、甲基纤维素聚合物如-A、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素Aqoat(HF-LS、HF-LG、HF-MS)和乙基纤维素(EC)及其混合物如E461、聚乙烯醇(PVA)如Opadry AMB、羟乙基纤维素如羧甲基纤维素和羧甲基纤维素(CMC)盐如聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物如Kollicoat甘油单酯(Myverol)、甘油三酯(KLX)、聚乙二醇、改性食品淀粉、丙烯酸聚合物和丙烯酸聚合物与纤维素醚的混合物如EPO、L30D-55、FS 30DL100-55、L100、S100、RD100、E100、L12.5、S12.5、NE30D和NE40D、邻苯二甲酸乙酸纤维素、sepifilms如HPMC与硬脂酸的混合物、环糊精、以及这些材料的混合物。

在再其它实施方式中，增塑剂如聚乙二醇，例如，PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG1450、PEG 3350和PEG 800、硬脂酸、丙二醇、油酸和三醋汀，被掺入微囊化材料中。在其它实施方式中，可用于延迟药物组合物释放的微囊化材料来自USP或National Formulary(NF)。在又其它实施方式中，微囊化材料是Klucel^TM羟丙基纤维素。在再其它实施方式中，微囊化材料是Methocel^TM纤维素醚。

微囊化的化合物1可以通过本领域普通技术人员已知的方法配制。这种已知的方法包括例如喷雾干燥法、旋转盘-溶剂法、热熔融法、喷雾冷却法、流化床、静电沉积、离心挤出、旋转悬浮分离、液-气或固-气界面聚合、压力挤出或喷涂溶剂萃取浴。除此之外，还可以使用几种化学技术，例如复合凝聚、溶剂蒸发、聚合物-聚合物不相容性、液体介质中的界面聚合、原位聚合、液体中干燥和液体介质中的去溶剂化。此外，还可以使用其它方法，例如辊式压实、挤出/滚圆(spheronization)、凝聚或纳米颗粒包衣。

在一个实施方式中，化合物1的颗粒在配制成以上形式中的一种之前被微囊化。在再一个实施方式中，一些或大部分颗粒被包衣，然后利用标准包衣程序(如REMINGTON’S,2000中描述的那些)被进一步配制。

在其它实施方式中，化合物1的固体剂型制剂被塑化(包衣)一层或多层。示例地，增塑剂总体上是高沸点固体或液体。可添加占包衣组合物的按重量计(w/w)约0.01％至约50％的适当增塑剂。增塑剂包括，但不限于，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙酰化甘油酯、三醋汀、聚丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂剂、硬脂酸酯和蓖麻油。

在其它实施方式中，包括具有化合物1的制剂的粉末可被配制以包括一种或多种药物赋形剂和调味剂。这种粉末可例如通过将制剂与任选的药物赋形剂混合从而形成散装掺混组合物来制备。另外的实施方式还包括悬浮剂和/或润湿剂。该散装掺混物被均匀地细分成单位剂量包装或多剂量包装单位。

在一些实施方式中，提供了包括化合物1和至少一种分散剂或悬浮剂的颗粒的药物制剂，用于向对象口服给予。该制剂可以是用于悬浮的粉末或颗粒，并且在与水混合后获得基本上均匀的悬浮液。

应理解，上文列举的用于本文所述水性分散体或悬浮液的添加剂之间存在重叠，因为给定的添加剂通常被本领域的不同从业者不同地分类，或常用于若干不同功能中的任一种。因此，上文列举的添加剂应视为仅是示例——而非限制——本文所述制剂中可包括的添加剂类型。这种添加剂的量可容易被本领域技术人员根据期望的具体性质确定。

溴结构域抑制

染色质是构成染色体的DNA与蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当DNA缠绕的线轴。染色质结构的变化受组蛋白蛋白质的共价修饰和非组蛋白结合蛋白的影响。已知几类酶在不同位点修饰组蛋白。

表观遗传学是对由基础DNA序列以外的机制引起的基因表达的遗传变化的研究。在表观遗传调控中起作用的分子机制包括DNA甲基化和染色质/组蛋白修饰。

真核生物的基因组是细胞核内高度组织化的。需要进行高度压实以将人基因组的30亿个核苷酸封装到细胞核中，其中染色体存在于被称为染色质的核酸与蛋白质的复合物中。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分。有总共六类组蛋白(HI、H2A、H2B、H3、H4和H5)被组织成两类：核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)和接头组蛋白(HI和H5)。染色质的基本单元是核小体，其包含围绕核心组蛋白八聚体的DNA的约147个碱基对，包括各核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个拷贝。然后这些核小体单元通过核小体的聚集和折叠进一步组织和凝缩，以形成高度凝缩的染色质结构。多种不同的凝缩状态是可能的，并且染色质结构的紧密度在细胞周期中变化，在细胞分裂过程中最紧凑。

因此，染色质结构在调控基因转录中起关键作用，基因转录在高度凝缩的染色质中不能有效发生。染色质结构通过对组蛋白蛋白质——特别是组蛋白H3和H4，并且最常见于延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾”内——的一系列翻译后修饰来控制。这些翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、SUMO化(sumoylation)、泛素化、瓜氨酸化、脱亚氨化和生物素化。除了组蛋白尾，组蛋白H2A和H3的核心也可以被修饰。鉴于组蛋白在染色质中的功能，组蛋白修饰是诸如基因表达、DNA复制、DNA修复和染色体凝缩的各种生物过程不可或缺的。

组蛋白乙酰化和溴结构域

组蛋白乙酰化总体上与基因转录的激活有关，因为已知修饰通过改变静电状态来放松DNA和组蛋白八聚体的相互作用。除了这种物理变化之外，已知特定蛋白质与组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基结合，以根据表观遗传密码工作。溴结构域是蛋白质中通常但不唯一与组蛋白情况的乙酰化赖氨酸残基结合的小型(～110个氨基酸)个别结构域。已知大约50种蛋白质含有溴结构域，并且其在细胞内具有多种功能。

含溴结构域蛋白质的BET家族包括四种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t)，该蛋白质含有能够结合于两个位置很近的乙酰化赖氨酸残基的串联溴结构域，提高相互作用的特异性。识别组蛋白(如BET蛋白和非BET蛋白)上的乙酰化赖氨酸的含溴结构域蛋白质牵涉增殖性疾病。例如，纯合BRD4敲除小鼠其维持内细胞团的能力受损并在胚胎植入后不久就死亡，并且杂合子BRD4敲除显示出生前和出生后的与增殖速率降低相关的生长缺陷。BRD4调控M/G1期间表达的基因，包括与生长相关的基因，并且在整个细胞周期中保持与染色质结合。Dey,et al.,20Mol.Biol.Cell 4899(2009)。BRD4还与介体(Mediator)和P-TEFb(细胞周期蛋白依赖性激酶9[CDK9]、细胞周期蛋白K、细胞周期蛋白T或细胞周期蛋白T2a或T2b的异源二聚体)物理结合，以促进转录伸长。Yang et al.,24Oncogene 1653(2005)；Yang etal.,19Mol.Cell 535(2005)。CDK9与c-Myc依赖性转录相关，因此是慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的经验证的靶标。Phelps et al.,113Blood 2637(2009)；Rahl et al.,141Cell432(2010)。

此外，BRD4在患有致死性中线癌(人类鳞状细胞癌的侵袭性形式)的患者中易位至睾丸中的核蛋白(NUT蛋白)。French et al.,159Am.J.Pathol.1987(2001)。用RNAi进行的体外分析支持了BRD4在复发性染色体易位t(15；19)(q13；p13.1)(其限定致死性中线癌)中的因果作用。French et al.,63Cancer Res.304(2003)。此外，已发现BRD4溴结构域的抑制导致体外和体内BRD4-NUT细胞系的生长停滞/分化。Filippakopoulos et al.,SelectiveInhibition of BET Bromodomains,468Nature 1067(2010)。

含溴结构域蛋白质(如BET蛋白)也牵涉炎性疾病。BET蛋白(例如，BRD2、BRD3、BRD4和BRDT)调控组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的组装，该复合物控制炎性基因表达。Hargreaves et al.,138Cell 129(2009)；LeRoy et al.,30Molec.Cell 51(2008)；Janget al.,19Molec.Cell 523(2005)；Yang et al.,19Molec.Cell 535(2005)。关键的炎性基因(二级响应基因)在BET亚家族的溴结构域抑制后被下调，并且非响应基因(一级响应基因)平稳用于转录。BET溴结构域抑制防止体内LPS诱导的内毒素休克和细菌诱导的脓毒症。Nicodeme et al.,Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic,468Nature 1119(2010)。

还发现含溴结构域蛋白质(例如BET蛋白)在病毒感染中起作用。例如，BRD4牵涉基底上皮细胞的人乳头瘤病毒(HPV)感染的初级和持续阶段，其中BRD4结合使病毒基因组保持为染色体外游离基因。在一些HPV菌株中，与HPV转录激活蛋白E2(早期蛋白2)结合的BRD4将病毒基因组拴系至被感染的细胞染色体。BRD4-E2结合对于反式激活E2和抑制两种HPV癌蛋白(早期蛋白6[E6]和早期蛋白7[E7])的转录至关重要。BRD4或BRD4-E2相互作用的破坏阻断E2依赖性基因激活。BRD4还作用于将其它种类的病毒基因组(例如，疱疹(Herpes)病毒、爱泼斯坦-巴尔(Epstein-Barr)病毒)拴系至被感染细胞的染色质。Kurg,in DNAREPLICATION-CURRENT ADVANCES 613(Seligmann,ed.,InTech,Rijeka,Croatia,2011)。

还发现含溴结构域蛋白质与组蛋白之外的蛋白质上的乙酰化赖氨酸残基结合。例如，CREB结合蛋白转录共激活因子(CBP)的溴结构域允许通过乙酰化Lys382识别p53。溴结构域和乙酰基-p53之间的相互作用遵循DNA损伤并促进p53诱导的CDK抑制剂p21的转录激活和细胞周期停滞。

另一新型含溴结构域蛋白质是BAZ2B，其生物学功能被认为与ACF1(果蝇(Drosophila)BAZ2B直向同源物)功能相似。ACF复合物起到在染色质组装过程中建立规律核小体间隔和影响目标座位处的不同重塑结果的作用。

一个实施方式提供了调控细胞中的基因转录的方法，包括使含溴结构域蛋白质与化合物1的化合物接触。另一实施方式提供了抑制溴结构域介导的蛋白质乙酰基赖氨酸区域识别的方法，包括使溴结构域与化合物1的化合物接触。

药物和治疗方法

本文所述的组合物总体上可用于抑制表观遗传调控涉及的一种或多种蛋白质的活性。因此，至少一个实施方式提供了通过使细胞或细胞内的染色质与化合物1接触，调节由含有乙酰基-赖氨酸识别基序(也被称为溴结构域)的一种或多种蛋白质(例如，BET蛋白，如BRD2、BRD3、BRD4或BRDT；和非BET蛋白，如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体介导的表观遗传调控的方法。至少一个实施方式提供了通过向对象给予包含化合物1的药物组合物，调节由含有乙酰基-赖氨酸识别基序(也被称为溴结构域)的一种或多种蛋白质(例如，BET蛋白，如BRD2、BRD3、BRD4或BRDT；和非BET蛋白，如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体介导的表观遗传调控的方法。在一些实施方式中，含溴结构域蛋白质是BET蛋白。在一些实施方式中，BET蛋白是BRD4。

一些实施方式提供了通过使细胞或细胞内的染色质与化合物1接触，抑制含溴结构域蛋白质如BET蛋白(BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)、非BET蛋白(如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体的活性的方法。一些实施方式提供了抑制对象中含溴结构域蛋白如BET蛋白(BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)、非BET蛋白(如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括向对象给予包含化合物1的药物组合物的步骤。在一些实施方式中，含溴结构域蛋白质是BET蛋白。在一些实施方式中，BET蛋白是BRD4。

在一些实施方式中，提供了抑制生物样本中含溴结构域蛋白质如BET蛋白(BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)、非BET蛋白(如CBP、ATAD2A、GCN5L、BAZ2B、FALZ、TAF1或BRPF1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括使所述生物样本与化合物1接触的步骤。在一些实施方式中，含溴结构域蛋白质是BET蛋白。在一些实施方式中，BET蛋白是BRD4。

根据本发明的方法可治疗的疾病和状况包括癌症、瘤性疾病和其它增殖性障碍。因此，一方面是治疗患有癌症、瘤性疾病和其它增殖性障碍的对象的方法，该方法包括向对象给予包含化合物1的药物组合物。在一个实施方式中，用包含如本文所述化合物1的药物组合物治疗人类患者，其中化合物1以有效可测量地抑制对象中的含溴结构域蛋白质活性(如BRD2、BRD3、BRD4或BRDT)的量存在。

本发明进一步提供了治疗患有癌症、瘤性疾病或其它增殖性障碍的对象(如人)的方法。该方法包括向需要这种治疗的对象给予治疗有效量的包含本文所述化合物1的药物组合物，其通过抑制溴结构域(例如，BRD4)和总体上通过调节基因表达起作用，从而引起各种细胞效应，具体地诱导或抑制基因表达、停滞细胞增殖、诱导细胞分化或诱导细胞凋亡。

本发明进一步涉及治疗或改善癌症、瘤性疾病或其它增殖性障碍的方法——通过向需要这种治疗的哺乳动物(具体地，人)给予有效量的包含本文所述化合物1的药物组合物。在本发明的一些方面中，待通过本发明的方法治疗的疾病是癌症。

一个实施方式提供了治疗有需要的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者给予包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的药物组合物，其中该药物组合物通过包括喷雾干燥分散的方法制备。

至少一个实施方式提供了用于治疗癌症、瘤性疾病、或其它增殖性障碍的药物，其中该药物包含本文所述的化合物1。该药物可包括含有化合物1和聚合物基质的药物组合物。该药物可包含其中化合物1是无定形化合物1或形式A化合物1的药物组合物。该药物可包含其中化合物1微粉化的药物组合物。

在一些实施方式中，通过包含化合物1的药物治疗的癌症是NUT中线癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、或黑素瘤。在一些实施方式中，癌症是伯基特淋巴瘤。在一些实施方式中，癌症是成胶质细胞瘤(GBM)、基底细胞癌、胰腺癌、多发性骨髓瘤、或急性髓性白血病(AML)。

实施例

用于实施本文公开的方法的以下成分、制剂、方法和程序对应于上文描述那些。鉴于本公开，其它实施方式和应用对于本领域技术人员将是显而易见的。提供以下实例仅是示例各种实施方式，而不应被解释为以任何方式限制本发明。

实施例1：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮(化合物1)的合成

除非另有说明，否则使用得自商品供应商的试剂和溶剂，如Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI,包括Sigma Chemical and Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDHInc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman KodakCompany(Rochester,NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(CostaMesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。

通过各种参考书和数据库确定本领域普通技术人员已知的方法。适合的参考书和论文详述了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了对制备进行描述的文章的参考。参见，例如，SYNTHETIC ORGANIC CHEM.(John Wiley&Sons,Inc.,NY)；Sandler etal.,ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS(2nd Ed.,Acad.Press,NY,1983)；House,MODERN SYNTHETIC REACTIONS(2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.,Menlo Park,CA,1972)；Gilchrist,HETEROCYCLIC CHEM.(2nd Ed.,John Wiley&Sons,NY,1992)；March,ADV.ORGANIC CHEM.:REACTIONS,MECH.&STRUCTURE(4th Ed.,Wiley-Intersci.,NY,1992)。其它适合的参考书和论文详述了用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了对这种制备进行描述的文章的参考。参见，例如，Fuhrhop&Penzlin,ORGANIC SYNTHESIS:CONCEPTS,METHODS,STARTING MATERIALS:SECOND,REVISED&ENLARGED ED.(John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5,1994)；Hoffman,ORGANIC CHEM.,AN INTERMEDIATE TEXT(Oxford Univ.Press,ISBN 0-19-509618-5,1996)；Larock,COMPREHENSIVE ORGANICTRANSFORMATIONS:GUIDE TO FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS(2nd Ed.,Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4,1999)；Otera(Ed.),MODERN CARBONYL CHEM.(Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1,2000)；Patai,PATAI’S 1992GUIDE TO THE CHEM.OF FUNCTIONAL GROUPS(Intersci.ISBN:0-471-93022-9,1992)；Solomons,ORGANIC CHEM.(7th Ed.,John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0,2000)；Stowell,INTERMEDIATE ORGANIC CHEM.(2ndEd.Wiley-Intersci.,ISBN:0-471-57456-2,1993)；INDUS.ORGANIC CHEM.:STARTINGMATS.&INTERMEDIATES:AN ULLMANN’S ENCYCLO.(John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,1999),在8卷中；ORGANIC REACTIONS(John Wiley&Sons,1942-2000),在超过55卷中；CHEM.OF FUNCTIONAL GROUPS(John Wiley&Sons),在73卷中。

具体和类似的反应物也可以通过美国化学学会的化学文摘社(ChemicalAbstract Service of the American Chemical Society)制作的已知化学品的标志来识别，该标志在大多数公共和大学图书馆中以及通过在线数据库可获得(更多详情可以联系华盛顿特区美国化学学会)。目录中已知但不可商业获得的化学品可由定制化学合成公司(custom chemical synthesis houses)制备，其中许多标准化学品供应公司(例如，上文列举的那些)提供定制合成服务。本文所述的取代型杂环衍生物化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是Stahl&Wermuth,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS(Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002)。

用于合成取代型杂环衍生物的一般方法被提供于但不限于以下参考文献：WO2009/158396；WO 2005/63768；WO 2006/112666；Briet et.al.,58Tetrahedron 5761(2002)；WO 2008/77550；WO 2008/77551；WO 2008/77556；WO 2007/12421；WO 2007/12422；US 2007/99911；WO 2008/77550；Havera et al.,42J.Med.Chem.3860(1999)；WO 2004/29051；和US 2009/0054434。取代型杂环衍生物合成的其它实例可在以下参考文献中找到：WO 2012/171337；WO 2011/044157；WO 2009/097567；WO 2005/030791；EP 203216；Becknell et al.,21Bioorg.&Med.Chem.Letters 7076(2011)；Svechkarev et al.,770Вiсник Харкiвського нацiонального унiверситету iменi В.Н.Каразiна201(2007)；Coskun et al.,35Synth.Commc’ns 2435(2005)；Alvarez et al.,15Sci.Synth.839(2005)；Kihara et al.,53Heterocycles 359(2000)；Couture et al.,7J.Chem.Soc’y 789(1999)；Kihara et al.,48Heterocycles 2473(1998)；Couture etal.,52Tetrahedron 4433(1996)；Couturre et al.,37Tetrahedron Letters 3697(1996)；Natsugari et al.,38J.Med.Chem.3106(1995)；Moehrle et al.,321Archiv derPharm.759(1988)；Gore et al.,3J.Chem.Soc’y481(1999)；Narasimhan et al.,3J.Chem.Soc’y,Chem.Commc’ns 191(1987)；Henry et al.,40J.Org.Chem.1760(1975)；Berti,90Gazzetta Chimica Italiana 559(1960)；Berti et al.,49Annali di Chimica2110,1253(Rome,Italy,1959)；WO 2012/000595；Couture et al.,52Tetrahedron 4433(1996)；WO 2010/069504；WO 2010/069504；WO 2006/030032；WO 2005/095384；US 2005/0222159；WO 2013/064984；Mishra et al.,2013Eur.J.Org.Chem.693(2013)；Vachhani etal.,69Tetrahedron 359(2013)；Xie et al.,45Eur.J.Med.Chem.210(2010)；Mukaiyamaet al.,15Bioorg.&Med.Chem.868(2007)；JP 2005/089352；Wang et al.,9Molecules 574(2004)；WO 2000/023487；US 2006/0287341；CN 103183675；Hares et al.,32EgyptianJ.Pharm.Sci.303(1991)；DE 2356005；DE 2133898；DE 2133998；DE 2011970；美国专利号3,816,422；Staehle et al.,8Justus Liebigs Annalen der Chem.1275(1973)。用于合成本文公开的取代型杂环衍生物化合物的其它方法对于本领域技术人员而言是容易获得的。

关于化合物1的合成，使用无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿进行对水分或氧敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似值，并且未被优化。除非另有说明，否则在硅胶上进行柱层析和薄层色谱(TLC)。光谱以ppm(δ)给出，并且耦合常数(J)以赫兹报告。对于¹HNMR光谱，溶剂峰用作参考峰。

步骤1：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮

将4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(100mg，0.42mmol)、双(频哪醇合)二硼(214mg，0.84mmol)、Pd(dppf)Cl₂(31mg，0.04mmol)和乙酸钾(104mg，1.05mmol)的二烷(2mL)悬浮液于氮气下加热至90℃135分钟。然后将混合物冷却至室温(RT)并用乙酸乙酯(8mL)稀释。用饱和NaHCO₃水溶液(8mL)和盐水(8mL)洗涤混合物。将有机相分离，经Na₂SO₄干燥，过滤和在减压下浓缩。通过正相柱层析(10％-90％EtOAc/己烷)纯化剩余物，从而给出标题化合物(44mg，37％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ8.43(d,J＝7.9Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2Hz,0.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.65(ddd,J＝8.2,8.2,1.1Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),3.63(s,3H),1.38(s,12H)。LCMS:286(M+H)⁺。

步骤2：4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮

将N₂通过2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(51mg，0.14mmol)、2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲基磺酰基苯(30mg，0.13mmol)、水性1MK₃PO₄(0.3mL)和Pd(dppf)Cl₂(10mg，0.013mmol)在二烷(1.15mL)中的混合物鼓泡约3分钟，然后将混合物在100℃下微波处理1小时，然后利用乙酸乙酯通过无水Na₂SO₄塞过滤，以转移和冲洗。通过硅胶层序纯化，用己烷中5％-50％EA洗脱经4分钟，以及继续50％等度EA，给出标题化合物。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.09(m,2H),0.29(m,1H),0.35(m,1H),0.94(m,1H),3.22(s,3H),3.57(s,3H),3.95(m,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(m,2H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H)。LCMS:384(M+H)⁺。

可选地，4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮可如下制备。

将4-溴-2-甲基异喹啉-1-酮(8.0g，33.6mmol)、双(频哪醇合)二硼(17.1g，67.2mmol)、KOAc(6.6g，67.2mmol)、Pd₂(dba)₃(3.1g，3.36mmol)和X-Phos(1.6g，3.36mmol)在无水二烷(200mL)中的混合物于60℃下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并通过硅胶上的柱层析(PE：EA＝15：1)纯化剩余物，从而给出标题化合物(6.0g，62％)，为固体。

将步骤1的标题化合物(5.0g，17.5mmol)、2-溴-1-(环丙基甲氧基)-4-甲基磺酰基苯(6.4g，21mmol)、K₃PO₄(9.3g，43.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂(1.4g，1.75mmol)在二烷/水(100mL/10mL)中的混合物于60℃下搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过硅胶上的柱层析(EA：DCM＝1：4)纯化剩余物。将适当的馏分(fractions)组合并在减压下浓缩。将所得固体由DCM/MTBE(1：1，50mL)重结晶，以给出标题化合物(4.0g，60％)，为白色固体。¹H NMR:(CDCl3,400MHz)δ8.51(dd,J1＝8.0Hz,J2＝0.8Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.4Hz,J2＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(m,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.10(m,2H),3.88(m,2H),3.66(s,3H),3.09(s,3H),1.02-0.98(m,1H),0.44-0.38(m,2H),0.11-0.09(m,2H)。LCMS:384.1(M+H)⁺。还参见美国专利申请号14/517,705。

实施例2.体外酶抑制测定

杂环衍生物BRD4抑制剂化合物1的IC₅₀确定如下进行。将His标记的BRD4克隆、表达并纯化至同种(homogeneity)。Filipakopoulos et al.,468Nature 1067-73(2010)。通过利用AlphaScreen技术(Life Technologies)监测生物素化的H4-四乙酰基肽(AnaSpec，H4K5/8/12/16(Ac)，生物素标记)与靶标的相互作用，来评估BRD4结合和抑制。在384孔ProxiPlate中，将BRD4(BD1)(最终2nM)与肽(最终15nM)在50mM HEPES(pH7.3)、10mM NaCl、0.25mM TCEP、0.1％(w/v)BSA和0.005％(w/v)Brij-35中组合——在DMSO(最终0.4％DMSO)或化合物1的DMSO连续稀释液任一者存在下。在RT下温育20分钟后，加入α链霉亲和素供体珠和镍螯合物受体珠，至最终浓度为5μg/mL。平衡2小时后，在Envision仪器上读取平板，并利用四参数非线性曲线拟合来计算IC₅₀。定量化合物1抑制BRD4活性的能力，并确定对应的IC₅₀值。用于比较的相关化合物2-甲基-4-苯基异喹啉-1-酮在此测定中的IC₅₀为2.782μM。化合物1在此测定中呈现≤0.5μM的IC₅₀值，如表1所示。

实施例3.体外基于细胞的测定

进行比色细胞增殖测定(Cell-MTS测定)，以评估本文公开的杂环衍生物BRD4抑制剂引起已建立的癌细胞系增殖的能力。

测定原理：Cell-MTS试验是7天基于平板的比色试验，其在存在或不存在测试化合物的情况下定量新产生的NADH量。NADH水平用于定量癌细胞增殖。

测定方法：从American Type Culture Collection(ATCC)获得具有多种驱动突变的已建立的癌细胞系，并按照ATCC方案常规传代。对于常规测定，将这些细胞以在培养7天后实现～90％汇合的密度接种。以每96孔15,000个细胞接种Raji——人伯基特淋巴瘤细胞(cMYC)。以每96孔5,000个细胞接种HL-60——人白血病前期(proleukemia)细胞(NRAS、p16、p53、c-Myc扩增型)。以每96孔3,000个细胞接种NCI-H460——人非小细胞肺癌细胞(KRAS、PIK3CA、STLK11、p16)。将平板接种的细胞温育24小时，然后细胞接受化合物1的11点稀释液，其中最终浓度范围为100μM至2.0nM。将细胞在药物存在下于37℃和5％CO₂温育168小时。在该温育期结束时，去除80μL培养基和20μL添加AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay溶液(Promega)。温育细胞直至达到OD₄₉₀>0.6。利用IDBS XLfit软件包计算，并且其包括减去背景的OD₄₉₀值和相对于DMSO对照的标准化。利用Chem Biography Platform上传和存档细胞增殖IC₅₀值。表1提供了用化合物1进行的体外酶抑制测定实验和体外基于细胞的测定实验的结果。

实施例4：晶体形式A化合物1的制备

收集来自化合物1的硅胶柱层析纯化(60：40Hex/EtOAc至100％EtOAc)的纯馏分，通过精细过滤器(polish filter)过滤，并浓缩至～800mL-1000mL。将所得浆液过滤并用Hex/EtOAc混合物50：50，2x 200mL)洗涤。在室温下真空干燥浅黄色固体，从而提供128.6g纯化的化合物1。

向配备有顶置式搅拌器、热电偶、冷凝器、加热罩和氮气入口的3升3颈圆底烧瓶中加入在过滤THF(840mL)中的化合物1(140.6g)。将浆液加热至40℃至45℃并保持1小时。然后过滤浆液，并用THF(100和50mL)洗涤固体两次。将固体在30℃-35℃下真空干燥，从而提供128.4g结晶化合物1。

实施例5a：化合物1的XRPD研究

还在采用Cu Kα辐射(40kV，40mA)、θ-2θ测角仪、和V4与接收狭缝的分歧、Ge单色器和Lynxeye检测器的Bruker AXS D8 Advance衍射仪上，收集XRPD图谱。用于数据收集的软件是Diffrac Plus XRD Commander v2.6.1，并且利用Diffrac Plus EVA v15.0.0.0分析和显示数据。

利用接收到的粉末，样本作为平板样品在环境条件下运行。将样本轻轻地装入切割成抛光零背景(510)硅晶片的腔中。在分析期间，使样本在其自己的平面中旋转。数据收集的详细情况是：角度范围：2 2θ至42°2θ；步幅：0.05°2θ；收集时间：0.5s/步。图1显示了形式A化合物1的XRPD衍射图。显著的XRPD反射峰包括，但不限于，在7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5 2θ下的峰。

实施例5b：无定形化合物1的XRPD研究

将晶体化合物1(516mg)溶解在二氯甲烷(11mL)中。在真空下(40℃，30毫巴)去除溶剂。在真空下(25℃，0毫巴)进一步干燥剩余固体30分钟并通过XRPD分析。XRPD衍射图未显示衍射峰。图2显示了无定形化合物1的XRPD衍射图。

实施例6：形式A化合物1的差示扫描量热法(DSC)研究

在配备有三十四(34)位自动进样器的Mettler DSC 823E上收集DSC数据。利用认证铟，校准仪器的能量和温度。一般，在销孔式铝盘中将0.5mg-5mg各样本(例如，4.877mg)以10℃/min从25℃加热至350℃。在样本上方保持50mL/min的氮气吹扫。仪器控制和数据分析软件是STARe v12.1.Wg^⁵-1，Integral-599.85mJ标准化-122.99Jg^-1。开始出现在224.33℃；可归因于样本熔融的急剧吸热出现在224.95℃，并在图3中示例。

实施例7：形式A化合物1的重量分析蒸气吸附(GVS)研究

使用通过DVS Intrinsic Control软件v1.0.1.2(或v 1.0.1.3)控制的SMS DVSIntrinsic水分吸附分析仪，获得吸附等温线。通过仪器控制将样本温度保持在25℃。通过混合干燥和湿润氮气流来控制湿度，总流动速率为200mL/min。通过位于样本附近的已校准的Rotronic探针(动态范围1.0％RH-100％RH)测量相对湿度。通过微量天平(精确度±0.005mg)不断监测作为％RH的函数的样本重量变化(质量减少(mass relaxtation))。

一般在环境条件下将5mg-20mg样本置于配衡的(去皮重的，tared)网状不锈钢篮中。在40％RH和25℃(一般的室内条件)下装载和卸载样本。在25℃下，经0％RH-90％RH范围以10％RH间隔实施标准等温线。利用DVS Analysis Suite v6.2(或6.1或6.0)，利用Microsoft Excel，进行数据分析。图4示例了吸附等温线数据的图。

实施例8：形式A化合物1的水溶性研究

利用动力学摇瓶法，测定化合物1形式A在pH＝7.4下于50mM磷酸盐缓冲液中的溶解度为2.6μg/mL-3.7μg/mL。

实施例9：确定口服给予化合物1晶体形式A后大鼠中剂量比例性(doseproportionality)的药代动力学研究

当作为在1％吐温、40％PEG400和59％的0.5％HPMC中的悬浮液以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg、或300mg/kg口服给予雌性Sprague Dawley大鼠时，化合物1的晶体形式A提供了非线性暴露水平(AUC 0-24小时)。图5中示例了该研究的总结。

实施例10：化合物1的喷雾干燥分散体的制备

通过以下制备喷雾干燥分散体(SDD)：将化合物1的二氯甲烷溶液与聚乙烯吡咯烷酮(PVP K12PF)或羟丙基甲基纤维素(Methocel E5LV)任一者以1：1或1：3的化合物1：聚合物比混合，产生四种独特的组合，然后利用实验室规模的Buchi喷雾干燥器(Buchi B290参数：入口T°80℃；出口T°57℃；抽吸器100％；喷嘴空气30mm；泵速25％；设置：开放环路)喷雾干燥各制剂。

实施例11：确定口服给予化合物1的各种SDD制剂后6小时小鼠中血浆暴露水平的PK研究

为了确定如上所述制备的四种SDD的血浆暴露水平，向雌性CD-1小鼠口服给予各制剂——作为在0.5％MC中的悬浮液。图6示例了该实验的结果。总结如下：

在化合物1：聚合物比为1：1的包含PVP聚合物的组合物中，化合物1的平均AUC0-6hr为7,193hr ng/mL。

在化合物1：聚合物比为1：3的包含PVP聚合物的组合物中，化合物1的平均AUC 0-6hr为8,872hr ng/mL。

在化合物1：聚合物比为1：1的包含HPMC聚合物的组合物中，化合物1的平均AUC0-6hr为10,484hr ng/mL。

在化合物1：聚合物比为1：3的包含HPMC聚合物的组合物中，化合物1的平均AUC0-6hr为24,430hr ng/mL。

实施例12：化合物1：聚合物比为1：3的化合物1和HPMC的SDD的制备。

通过以下制备喷雾干燥分散体：将化合物1的二氯甲烷溶液与羟丙基甲基纤维素(Methocel E5 LV)(HPMC)以1：3的化合物1：聚合物比混合，将混合物搅拌过夜，然后利用实验室规模Buchi喷雾干燥器进行喷雾干燥。

实施例13：化合物1)作为与HPMC的SDD的XRPD研究

图7中显示了实施例12中制备的25％化合物1：HPMC(即，比例1：3)喷雾干燥分散体的XRPD衍射图。

实施例14：确定口服给予化合物1SDD后大鼠或狗中的剂量比例性的PK研究

当作为口服剂型(0.5％甲基纤维素(MC)悬浮液)被给予雌性Sprague Dawley大鼠时，如实施例12所述以25％化合物1：HPMC SDD制备的化合物1显示出在剂量范围10mg/kg至300mg/kg内的近似剂量比例性。结果显示在图8a中。当如实施例12所述以25％化合物1：HPMC SDD制备的化合物1作为口服剂型(0.5％MC悬浮液)给予雄性小猎犬时，显示在剂量范围1mg/kg–10mg/kg内的近似剂量比例性。结果显示在图8b中。

实施例15：利用各种级别的HPMCAS制备化合物1的SDD

通过以下制备喷雾干燥分散体(SDD)：将化合物1的(90：10)丙酮：水溶液与琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素M或H(HPMCAS-M或HPMCAS-H)以1：9或1：3的化合物1：聚合物比混合，然后利用定制工作台规模(custom bench scale)实验室喷雾干燥器(Lab Spray Dryer)(BLD-35；过程参数：入口T°93-109℃；出口T°42-43℃；原子化压力110psi；进料速率29g/min；气体流速450g/min)喷雾干燥各制剂。

实施例16：确定口服给予化合物1的各种SDD制剂后大鼠中血浆暴露水平的PK研究。

为了确定如上所述制备的三种SDD的血浆暴露水平，将其中每一个作为在0.5％MC(用于10％HPMCAS-M SDD)中的悬浮液或作为在0.5％Methocel A4M/0.5％HPMCAS-HF/20mMTris pH7.4(用于25％HPMCAS-M和25％HPMCAS-H SDD)中的悬浮液以10mg/kg(基于化合物1)口服给予雌性Sprague Dawley大鼠。图9示例了此实验的结果。在化合物1：聚合物比为1：9的包含HPMCAS-M聚合物的组合物中，化合物1的平均AUC 0-24hr为28,069hr*ng/mL。在化合物1：聚合物比为1：3的包含HPMCAS-M聚合物的组合物中，化合物1的平均AUC 0-24hr为24,558hr*ng/mL。在化合物1：聚合物比为1：3的包含HPMCAS-H聚合物的组合物中，化合物1的平均AUC 0-24hr为27,469hr*ng/mL。

实施例17：化合物1和HPMCAS-H的喷雾干燥分散体的制备。

通过以下制备喷雾干燥分散体(SDD)：将化合物1的(90：10)丙酮：水溶液与琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS-HG)以1：1、1：2.85、或1：3的化合物1：聚合物比混合，然后利用定制工作台规模实验室喷雾干燥器(Bend Research BLD-35；过程参数：入口T 84-94℃；出口T 40-42℃；原子化压力120psi；喷嘴压力旋流/Schlick 2.0；溶液喷射速率25g/min；气流475g/min；设置：开放环路)喷雾干燥各制剂。

实施例18：含有10mg化合物1的速释片剂。

含有10mg化合物1的速释片剂总体上如下制备。将表2(下文)中描述的原料掺混，过筛并在制粒前再次掺混。利用干法制粒过程将掺混的原料制粒。然后将该干燥制粒材料与粒外(extragranular)材料掺混。利用6mm SRC(标准圆润凹面)工具将掺混的材料压缩成片剂。

实施例19：含有100mg化合物1的速释片剂。

含有100mg化合物1的速释片剂的一种形式总体上如下制备。将表3(下文)中描述的原料掺混，过筛并在制粒前再次掺混。利用干法制粒过程将掺混的原料制粒。然后将该干燥制粒材料与粒外材料掺混。利用凹面改良椭圆形工具(9.1mm x 18.1mm)将掺混的材料压缩成片剂。

实施例20：含有200mg化合物1的速释片剂。

含有200mg化合物1的速释片剂的一种形式如下制备。将表4(下文)中描述的原料掺混，过筛并在制粒前再次掺混。利用干法制粒过程将掺混的原料制粒。然后将该干燥制粒材料与粒外材料掺混。将掺混的材料压缩成片剂。

Claims

1.药物组合物，其包含4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的固体形式。

2.权利要求1所述的药物组合物，其包含命名为晶体形式A的晶体4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮。

3.权利要求2所述的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮的晶体形式A呈现在7.8、9.0、15.7、18.0、21.1、22.0、23.6和24.5的2-θ(2θ)处的XRPD反射峰。

4.权利要求1所述的药物组合物，其包含无定形4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮。

5.权利要求1所述的药物组合物，其中所述4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮通过包括下列的方法制备：(a)喷雾干燥、或(b)通过超临界CO₂溶液快速膨胀(RESS)进行的微粉化。

6.权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含至少一种固体基质聚合物。

7.权利要求6所述的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是约1：1至约1：9。

8.权利要求6所述的药物组合物，其中4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮与固体基质聚合物的比是约1：1、约1：2、约1：3、约1：4、约1：5、约1：6、约1：7、约1：8、或约1：9。

9.权利要求6所述的药物组合物，其中所述固体基质聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物。

10.权利要求6所述的药物组合物，其中所述固体基质聚合物是纤维素衍生物。

11.权利要求10所述的药物组合物，其中所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、硬脂酸乙酸羟丙基甲基纤维素和琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素。

12.权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过包括下列的方法制备：(a)喷雾干燥、或(b)通过RESS进行的微粉化。

13.权利要求6所述的药物组合物，其包含：

固体聚合物基质，所述固体聚合物基质包含(a)无定形4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮；和(b)选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、或琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素的聚合物；

其中所述固体聚合物基质是喷雾干燥的分散体。

14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1：3的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮：聚合物比存在的羟丙基甲基纤维素。

15.权利要求14所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1：1的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮：聚合物比存在的羟丙基甲基纤维素。

16.权利要求13所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1：3的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮：聚合物比存在的聚乙烯吡咯烷酮。

17.权利要求13所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1：1的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮：聚合物比存在的聚乙烯吡咯烷酮。

18.权利要求13所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1：3的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮：聚合物比存在的琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素。

19.权利要求14所述的药物组合物，其中所述聚合物是以约1：1的4-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2-甲基异喹啉-1-酮：聚合物比存在的琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素。

20.用于治疗需要这种治疗的对象中的癌症或其它瘤性疾病的方法，其包括向所述对象给予权利要求1所述的药物组合物。

21.用于治疗需要这种治疗的对象中的癌症或其它瘤性疾病的方法，其包括向所述对象给予权利要求6所述的药物组合物。

22.权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包含：

其中所述固体聚合物基质是喷雾干燥的分散体。