JP7434274B2 - ブロモドメイン阻害剤の合成方法 - Google Patents
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本出願は、35U.S.C.§119(e)の下、米国仮特許出願第62/702,085号(2018年7月23日出願)の優先権を主張し、この開示の全体は、参照によって本明細書に援用される。
の化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供され、ここで、当該方法は、式IIの化合物を、式IIIの化合物とカップリングさせて、式Iの化合物を得ることを含む:
[式中、
XはCl、Br、またはIであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、OH、適宜置換されていてもよいC1-C8アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C8アルコキシ、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択されるか;あるいは、R1、R2、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素および0~5個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5~10員環を形成する]。
[式中、
Qはそれぞれ独立して、-O-、-NH-、-N(R5)-、または適宜置換されていてもよいメチレンから選択され;
Wは-O-、-NH-、または-N(R5)-であり;
R4はそれぞれ独立して、H、OH、CN、適宜置換されていてもよいアミノ、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
R5はそれぞれ独立して、H、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
pは0~4である。]
を有する。
[式中、
R4はそれぞれ独立して、H、OH、CN、適宜置換されていてもよいアミノ、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員シクロアルキルから選択され;
R5はそれぞれ独立して、H、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
pが0~4である。]
を有する。
[式中、X’はCl、Br、またはIである]
を有する。
の化合物の一臭素化により、式VI:
の化合物を生じ、式VIの化合物のO-アルキル化によって式IVの化合物を生じることによって、製造することができ、ここで、X’はBrである。一臭素化は、約95:5以上の比率で、式Vの化合物の二臭素化よりも進行しうる。別の局面において、一臭素化は、約99:1以上の比率で、式Vの化合物の二臭素化よりも進行しうる。
[式中、
R3は、SO2R4、NO2、CN、SO3H、CHO、C(O)R4、COOR4、CO2H、C(O)N(R4)2、およびC(O)NH2から成る群から選択され;
R4は、H、適宜置換されていてもよいC1-C8アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、および適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールである]
を有し、ここで、式VIIIの化合物は、約99重量%以上の純度を有する。
I.概要
本出願は、化合物1の好ましい合成工程または方法の開発に関する。特に、好ましい実施態様において、当該方法は、化合物1の大規模または数キログラム規模の合成を提供することができる。別の好ましい実施態様において、合成方法は、分取クロマトグラフィーまたは複雑な精製手順を必要としない。ある局面において、化合物1の合成のための最終合成工程は、以下に示すように、ボロン酸エステル化合物2’および臭化化合物3のクロスカップリング反応を含む。
ある局面において、式Iの化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供され、ここで、式Iの化合物は以下の構造を有する:
当該工程または方法は、好ましくは、式IIの化合物を式IIIの化合物とカップリングさせ、式Iの化合物を得ることを含み:
[式中、
XはCl、Br、またはIであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、OH、適宜置換されていてもよいC1-C8アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C8アルコキシ、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択されるか;あるいは、R1、R2、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素および0~5個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5~10員環を形成する。
[式中、
Qはそれぞれ独立して、-O-、-NH-、または-N(R5)-、または適宜置換されていてもよいメチレンから選択され;
Wは-O-、-NH-、または-N(R5)-であり;
R4はそれぞれ独立して、H、OH、CN、適宜置換されていてもよいアミノ、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
R5はそれぞれ独立して、H、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
pは0~4である。]
で示されるものである。
[式中、
R4はそれぞれ独立して、H、OH、CN、適宜置換されていてもよいアミノ、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
R5はそれぞれ独立して、H、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
pは0~4である。]
で示されるものである。
[式中、Cyはシクロヘキシルである。]
を有する、SPhos Pd(クロチル)Clである。
いくつかの実施態様において、式IIの化合物は、式IV:
[式中、X’はCl、Br、またはIである]
の化合物を、ビス(ピナコラト)ジボロン(B2pin2)、パラジウム触媒、およびジエタノールアミン(DEA)と反応させることによって生成される。いくつかの実施態様において、X’はBrである。
の化合物の一臭素化によって、式VI:
の化合物を生成し、式VIの化合物のO-アルキル化によって、式IVの化合物を生成することによって得られ、ここで、X’はBrである(化合物6)。
の化合物の一臭素化によって、式(VIII):
の化合物を生成する方法が記載され、ここで、
R3は、SO2R4、NO2、CN、SO3H、CHO、C(O)R4、COOR4、CO2H、C(O)N(R4)2、およびC(O)NH2から成る群から選択され;
R4は、H、適宜置換されていてもよいC1-C8アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C8シクロアルキル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、および適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリールであり;
ここで、式VIIIの化合物は、約90重量%、約91重量%、約92重量%、約93重量%、約94重量%、約95重量%、約96重量%、約97重量%、約98重量%、または約99重量%より高い純度を有する。工程または方法は、式VIIの化合物の一臭素化により、式VIIIの化合物を生成することを含みうる。
ある実施態様において、化合物1の化合物、その水和物、溶媒和物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な塩の製造のための方法が提供され:
ここで、当該方法は、式IIの化合物を式IIIの化合物とカップリングさせて、式Iの化合物を提供することを含む;
[式中、
Xは、Cl、Br、またはIであり;
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、OH、適宜置換されていてもよいC1-C8アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C8アルコキシ、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択されるか;あるいは、R1、R2、およびそれらが結合するホウ素は、一緒になって、炭素および0~5個のヘテロ原子を含む、適宜置換されていてもよい5~10員環を形成する。]
ギ酸および水からの結晶化による化合物1の精製方法が、本明細書において記載される。最も安定な形態である形態1、および2つの準安定形態である形態4などの、化合物1の3つの異なる多形体を得るための方法もまた記載される。
結晶化はまた、シードを添加しなくても進行しうる。異なる水の添加回数および最終的な保持時間を用いることができる。異なる洗浄工程を用いることができる。乾燥:10から60℃の温度範囲が、乾燥に用いられうる。触媒:異なる金属およびリガンドの組み合わせが用いられうる。金属/リガンドの組み合わせの例は、Maluenda, Irene; Navarro, Oscar, Molecules, 2015, 20, 7528に存在しうる。様々な触媒として、以下が挙げられる:XPhos-3G(cas#1445085-55-1);cataCXium(登録商標)A Pd 3G(CAS#1651823-59-4);PdCl2(DtBPF)(CAS#95408-45-0);SPhos 3G(Cas#1445085-82-4);AmPhos 3G(Cas#1820817-64-8);PCy3 3G(Cas#1445086-12-3);Pd PEPPSI IPent Cas#1158652-41-5);Pd(PPh3)2Cl2(Cas#13965-03-2)。ボロン酸エステル2または7を用いて3にカップリングする、化合物1を生じることが実証されている触媒系の例を、以下の表4に列挙する。
ギ酸および水からの結晶化による化合物1の精製方法が、本明細書において記載される。最も安定な形態である形態1、および2つの準安定形態である形態4および形態5などの、化合物1の3つの異なる多形体を得るための方法もまた記載される。以下の例において、3つの全ての形態についてのサポートデータ(XRPD、DSC、顕微鏡撮影)を提供する。
以下の定義は、本明細書を通して用いられる特定の用語の理解を容易にするために提供される。
で置き換えられたアルキル基をいう。置換ヘテロアルキルは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る基から選択される、1~5個、好ましくは1~3個、さらに好ましくは1~2個の置換基を有するヘテロアルキル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りである。
で置き換えられたアルケニル基をいう。置換ヘテロアルケニルは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、1~5個、好ましくは1~3個、またはさらに好ましくは1~2個の置換基を有するヘテロアルケニル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りである。
で置き換えられたアルキニル基をいう。置換ヘテロアルキニルは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、(カルボキシルエステル)アミノ、(カルボキシルエステル)オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式基、置換ヘテロ環式基、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、SO3H、置換スルホニル、置換スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオから成る群から選択される、1~5個、好ましくは1~3個、またはさらに好ましくは1~2個の置換基を有するヘテロアルキニル基をいい、ここで、前記置換基は本明細書において定義される通りである。
で置き換えられたアルキレン基をいう。「置換ヘテロアルキレン」は、置換アルキレンについて開示された置換基から選択される、1~3個の置換基、および好ましくは1~2個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基をいう。
で置き換えられた、アルケニレン基をいう。「置換ヘテロアルケニレン」は、置換アルケニレンについて開示される置換基から選択される、1~3個の置換基、および好ましくは1~2個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基をいう。
で置き換えられた、アルキニレン基をいう。「置換ヘテロアルキニレン」は、置換アルキニレンについて開示される置換基から選択される、1~3個の置換基、および好ましくは1~2個の置換基を有する、ヘテロアルキニレン基をいう。
によって例示されるように、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環をスピロ結合(環の唯一共通メンバーである、単一の原子によって形成される結合)を介して有する、3~10個の炭素原子の二価環状基をいう。
化合物1の合成は、以下のスキーム1に従って達成した。スキーム1に関して、合成は出発物質、4-(メチルスルホニル)フェノール4の臭素化から開始して、化合物5を生じた。化合物5は、(ブロモメチル)シクロプロパンによってO-アルキル化され、化合物6を生じた。次いで、化合物6をPd触媒およびビス(ピナコラト)ジボロンによってホウ素化することによって、ボロン酸化合物2を生成し、一過性の化合物7を生じ、これを次いでジエタノールアミン(DEA)によって処理し、クロスカップリング対、化合物2を生じた。クロスカップリング対、化合物3は、市販の化合物8から開始して、ワンポットで生成した。化合物8をN-メチル化し、ブロモ化して、化合物3を得た。化合物2および3をクロスカップリングして(Norio, M. and Suzuki, A., Chem. Rev., 95(7), 2457-2483 (1995))、目的の化合物1を得た。
化合物4を臭素化して、化合物5を生成すること自体は単純であるが、一臭素化化合物5で止めるのは困難であった。ビスブロモ化化合物5-a(以下のスキーム2を参照)は、下流に合流して除去が困難な不純物を形成するため、特に悪質な不純物である。
化合物1への最終的な結合形成工程は、以下のスキーム3に示すように、化合物2および3の鈴木-宮原カップリングである(Norio, M. and Suzuki, A., Chem. Rev., 95(7), 2457-2483 (1995))。初期の研究では、イソキノリン化合物3-aのボロン酸エステルは、物理的特性および固相安定性が低いことが示された(Kaila, N. et al., J. Med. Chem., 57: 1299-1322 (2014))。O-アルキルフェノール、化合物7のボロン酸ピナコールは、許容可能な固相安定性を有し、結晶化によって単離されうる。
1はスキーム10に従って、以下のように、3および2の鈴木クロスカップリングによって合成される。
化合物1の最終的な単離には、研磨濾過が必要である。このために、バッチを完全に可溶性にしなければならない。残念ながら、化合物1は、ヒト使用のための医薬品規制調和国際会議(ICH)クラス3および共通クラス2(例えば、THF、MeCN)のほとんど全ての溶媒(ICH調和ガイドライン「不純物:残留溶媒についてのガイドライン Q3C(R6)」2016年10月20日)において、低い溶解度を有する。妥当な溶解度は、温かいMeCN-水混合物において得られるが、これは最適な系ではない(加熱濾過を必要とし、MeCNは、残留溶媒制限がわずか410ppmである)。妥当な溶解度(>50mg/ml)を有するさらなる溶媒としては、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)およびジメチルアセトアミド(DMAc)が挙げられるが;これらの溶媒からの単離の進行には、大量の体積を必要とし、残留溶媒制限の懸念も生じた(NMTについて530ppm以下、およびDMAcについて1090ppm以下)。
3へのカップリングにおいてボロン酸エステル2または7を用いて、化合物1を生じることが実証されている触媒系の例は、以下の表4に列挙する。
化合物1の最終的な単離には、研磨濾過が必要である。このために、バッチを完全に可溶性にしなければならない。残念ながら、化合物1は、ヒト使用のための医薬品規制調和国際会議(ICH)クラス3および共通クラス2(例えば、THF、MeCN)のほとんど全ての溶媒(ICH調和ガイドライン「不純物:残留溶媒についてのガイドライン Q3C(R6)」2016年10月20日)において、低い溶解度を有する。妥当な溶解度は、温かいMeCN-水混合物において得られるが、これは最適な系ではない(加熱濾過を必要とし、MeCNは、残留溶媒制限がわずか410ppmである)。妥当な溶解度(>50mg/ml)を有するさらなる溶媒としては、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)およびジメチルアセトアミド(DMAc)が挙げられるが;これらの溶媒からの単離の進行には、大量の体積を必要とし、残留溶媒制限の懸念も生じた(NMTについて530ppm以下、およびDMAcについて1090ppm以下)。
以下の工程は、ハイスループット実験反応の例である。
この実施例は、ギ酸および水からの結晶化による、化合物1の精製のための方法を記載する。また、最も安定な形態である形態1などの、化合物1の3つの異なる多形体を得るための方法も、詳細に記載されている。
* * *
Claims (11)
- 式I:
の化合物、またはその水和物、溶媒和物、または薬学的に許容可能な塩の合成方法であって、
式II-aの化合物を、式IIIの化合物とカップリングさせて、式Iの化合物を得ること:
[式中、
Xは、Cl、Br、またはIであり;
Qは、それぞれ独立して、-O-、-NH-、-N(R5)-、または適宜置換されていてもよいメチレンから選択され;
Wは、-O-、-NH-、または-N(R5)-であり;
R4は、それぞれ独立して、H、OH、CN、適宜置換されていてもよいアミノ、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC2-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC2-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
R5は、それぞれ独立して、H、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC2-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC2-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
pは、0~4である。]
を含む方法。 - XがBrである、請求項1に記載の方法。
- 式II-aの化合物が、式II-b:
[式中、
R4がそれぞれ独立して、H、OH、CN、適宜置換されていてもよいアミノ、-C(O)R5、-COOR5、-C(O)N(R5)2、-SO2R5、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
R5がそれぞれ独立して、H、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルケニル、適宜置換されていてもよいC1-C5アルキニル、適宜置換されていてもよい4~10員のヘテロシクリル、適宜置換されていてもよい5~10員のヘテロアリール、適宜置換されていてもよい6~10員のアリール、または適宜置換されていてもよい4~7員のシクロアルキルから選択され;
pは、0~4である。]
で示される、請求項1または2に記載の方法。 - 一臭素化が、95:5以上の比率で、式Vの化合物の二臭素化よりも進行する、請求項6に記載の方法。
- 一臭素化が、99:1以上の比率で、式Vの化合物の二臭素化よりも進行する、請求項6に記載の方法。
- ギ酸および水の混合物から式Iの化合物を結晶化させることをさらに含む、請求項1~8のいずれか1項に記載の方法。
- 式Iの化合物の純度が、少なくとも90%、95%、または99%である、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
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