CN101553473A - 在取代的吡唑、包含它们的组合物、生产方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其涉及新化学化合物，特别地取代的吡唑，包含它们的组合物和它们作为药物的用途。

Description

在取代的吡唑、包含它们的组合物、生产方法和用途
本发明特别地涉及新的化合物，特别地取代的吡唑，包含它们的组合物和它们作为药物的用途。
更特别地，根据第一方面，本发明涉及新的具有抗癌活性(通过调节蛋白质，特别地激酶的活性)的特定的取代的吡唑。
蛋白激酶是一类催化蛋白质(如酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸)的特定残基的羟基的磷酸化作用的酶。这种磷酸化作用可以大量地改变蛋白质的功能；因此，蛋白激酶在调节多种细胞过程中起重要作用，特别地包括新陈代谢、细胞增殖、细胞分化、细胞迁移或细胞存活。在各种细胞功能(在其中涉及蛋白激酶活性)中，某些过程代表用于治疗癌症疾病以及其它疾病的有用的靶。
因此，本发明的目的之一是提出具有抗癌活性的组合物，特别地通过作用于激酶。在对其活性调节是期望的激酶中，可以提到KDR、Tie2、VEGFR-1、PDGFR、FGFR和FLT1。KDR和/或Tie2是优选的。
对应于以下通式(I)的产物：
Figure A20078004553300111
式(I)
其中
1)A和Ar独立地选自：芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基；
2)L选自：NH-CO-NH和O-CO-NH；
3)R1选自：H、R6、COR6、SO2R6，其中R6选自H、OR7、NR8R9、烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基，其中R7选自H、苯基、烷基，其中R8和R9独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基或者R8和R9彼此连接以形成饱和的5-8个链节的环，其包含0-3个选自O、S和N的杂原子；
4)X选自：O和NH；
5)R3选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基；
6)R4a选自：H和(C1-C4)烷基；
7)R4b选自：H和(C1-C4)烷基；
8)R5选自：H、卤素、R10、CN、O(R10)、OC(O)(R10)、OC(O)N(R10)(R11)、OS(O2)(R10)、N(R10)(R11)、N＝C(R10)(R11)、N(R10)C(O)(R11)、N(R10)C(O)O(R11)、N(R12)C(O)N(R10)(R11)、N(R12)C(S)N(R10)(R11)、N(R10)S(O2)(R11)、C(O)(R10)、C(O)O(R10)、C(O)N(R10)(R11)、C(＝N(R11))(R10)、C(＝N(OR11))(R10)、S(R10)、S(O)(R10)、S(O2)(R10)、S(O2)O(R10)、S(O2)N(R10)(R11)；其中R10、R11、R12各自独立地选自H、烷基、亚烷基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的亚烷基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基。
当R1是H时，在下面指出的两种互变异构形式属于本发明：
Figure A20078004553300121
在式(I)产物中，R1有利地是H。
在式(I)产物中，R3有利地是H和X有利地是NH，或者R3有利地是甲基和X有利地是O。
在式(I)产物中，R5有利地是H。
根据本发明的取代基Ar可以选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和吡咯基，其用R’5进行取代，其中R’5具有与R5相同的定义。
在式(I)产物中，Ar-L-A有利地是：
Figure A20078004553300131
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R’5，其中R’5具有与R5相同的定义。
更特别地，R’5可以选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。取代基Ar有利地是苯基，其中R’5是H。
根据本发明的取代基A可以选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基；其任选地被取代。
更特别地，根据本发明的取代基A可以选自苯基、吡唑基和异噁唑基；其任选地被取代。取代基A有利地是苯基，其任选地被取代。
在本发明目的的式(I)产物中，尤其可以提到第一组产物，对于它们而言，R4a和R4b是H，和A、Ar、L、R1、X，R3和R5为如上所定义。
在第一组产物中，尤其可以提到第一小组产物，对于它们而言：
1)A和Ar为任选地被取代的苯基；
2)L选自：NH-CO-NH和O-CO-NH；
3)X是NH和R3是H，或者X是O和R3是甲基；
4)R1、R4a、R4b和R5是H；
在第一小组中，还可以提到一小组产物，对于它们而言：
1)A和Ar是任选地被取代的苯基；
2)L是NH-CO-NH；
3)X是NH和R3是H；
4)R1、R4a、R4b和R5是H。
在第一小组产物中，尤其可以提到第二小组产物，对于它们而言：
1)A是任选地被取代的苯基和Ar是任选地被取代的吡啶；
2)L选自：NH-CO-NH和O-CO-NH；
3)X是NH和R3是H，或者X是O和R3是甲基；
4)R1、R4a、R4b和R5是H；
在第二小组中，尤其可以提到一小组产物，对于它们而言：
1)A是任选地被取代的苯基和Ar是任选地被取代的吡啶；
2)L是NH-CO-NH；
3)X是NH和R3是H；
4)R1、R4a、R4b和R5是H；
在本发明目的的式(I)产物中，尤其可以提到第二组产物，对于它们而言，R4a是H，R4b是(C1-C4)烷基，和A、Ar、L、R1、X、R3和R5为如上所定义。
在第二组产物中，尤其可以提到第一小组产物，对于它们而言：
1)A和Ar是任选地被取代的苯基；
2)L是NH-CO-NH；
3)X是NH和R3是H；
4)R1、R4a和R5是H；
5)R4b是甲基。
在本发明目的的式(I)产物中，尤其可以提到第三组产物，对于它们而言，R4a是(C1-C4)烷基、R4b是H，和A、Ar、L、R1、X、R3和R5为如上所定义。
在第三组产物中，尤其可以提到第一小组产物，对于它们而言：
1)A和Ar是任选地被取代的苯基；
2)L是NH-CO-NH；
3)X是NH和R3是H；
4)R1、R4b和R5是H；
5)R4a是甲基。
在第三组产物中，尤其可以提到第二小组产物，对于它们而言：
1)A和Ar是任选地被取代的苯基；
2)L是NH-CO-NH；
3)X是NH和R3是H；
4)R1、R4b和R5是H；
5)R4a是乙基。
A可以用一个或多个选自以下的取代基取代：H、F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、COO-烷基、CON(R14)(R15)、CN、NO2、N(R14)CO(R15)、N(R14)(R15)、烷基、卤代烷基、烷基-OH、烷基-N(R14)(R15)、烷基(R16)、烷基-COOM、烷基-SO3M、环烷基、亚烷基、炔基、芳基、杂芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基和S-杂芳基，各自任选地用选自以下的取代基取代：烷基、卤素、O-烷基、N(R14)(R15)；其中R14和R15独立地选自H、烷基、烷基-OH、卤代烷基、烷基-NH2，烷基-COOM和烷基-SO3M；其中，当R14和R15同时不是H时，它们可以被连接以形成5-7个链节(
Figure A20078004553300151
)的环，该环包含0-3个选自O、N和S的杂原子；其中M是H或选自Li，Na和K的碱金属阳离子；其中R16是H或任选地被取代的非芳族杂环，该杂环包含2-7碳原子，和1-3个选自N、O和S的杂原子。当A被双取代时，该两个取代基可以彼此被连接以形成5-7个链节的环，该环包含0-3个选自N、O和S的杂原子。
A还可以用一个或多个选自上面提到的取代基进行取代，所述取代基还增补有SiMe3、S-CHF3和SF5。
更特别地，A可以选自苯基、吡唑基或异噁唑基，其用至少一个选自以下的基团取代：H、卤素、烷基、卤代烷基、O-烷基、COO-烷基和O-卤代烷基。取代基A有利地选自：苯基、2-氟代-5-(三氟甲基)苯基、2-氟苯基、2-甲氧基苯基、2-氟代-3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3-氟代-5-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯代-3-(三氟甲基)苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、2-氯代-4-(三氟甲基)苯基、4-甲基苯基、2，5-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、3-乙基苯基、3，5-双(三氟甲基)苯基、3-氟苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3-氯代-4-(二氟甲氧基)苯基、2，5-二氟苯基和4-甲基-3-(三氟甲基)苯基。
取代基A更有利地选自：2-氯代-5-三氟甲基-苯基、3-氯代-4-氟代-苯基、3，4-二氯代-苯基、3-氯代-5-三氟甲基-苯基、3-三甲基甲硅烷基-4-氟代-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-吡啶-2-基、4-甲氧基-吡啶-2-基、3-三氟甲基-4-氯代-苯基、2-氯代-5-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基硫烷基-苯基、3-异丙基-苯基、3-异丙基-4-氟代-苯基、3-五氟代硫烷基-苯基、2-甲氧基-5-叔丁基-苯基、4-异丙基-苯基、2-氯代-4-异丙基-苯基、2-氟代-5-甲基-苯基、2-氟代-4-三氟甲基-苯基、2-氟代-4-甲基-苯基、2-氯代-4-甲基-苯基和2-氯代-5-甲基-苯基。
本发明还包含对应于上面提到的小组的组合的目的。
根据本发明的产物可以是：
1)非手性形式，或
2)外消旋形式，或
3)富含一种立体异构体形式，或
4)富含一种对映异构体形式；
并可以任选地成盐。
本发明还涉及包含根据本发明的产物的药物组合物，所述产物根据所选择的给药方式与可药用的赋形剂组合。该药物组合物可以是固体或液体形式或脂质体形式。
在所述固体组合物中，可以提到粉末、胶囊和片剂。在口服形式中，还可以包括面对胃的酸性介质受保护的固体形式。用于固体形式的载体特别地由无机载体组成，如磷酸盐或碳酸盐，或有机载体，如乳糖、纤维素、淀粉或聚合物。液体形式包括溶液、悬浮体或分散体。它们包含水或有机溶剂(乙醇、NMP等等)或表面活化剂和溶剂的混合物或者络合剂(agentscomplexants)和溶剂的混合物作为分散性载体。
液体形式优选地是可注射的，因此将具有可用于这种用途的配方。
可接受的注射给药途径包括静脉内、腹膜内、肌内和皮下途径，静脉内途径通常是优选的。
本发明的化合物的给药剂量将由开业医生根据对患者的给药途径和患者的状况进行调节。
本发明的产物用作为通过激酶催化的反应的抑制剂。KDR和/或Tie2是本发明的产物对于它们而言作为抑制剂是特别有用的激酶。
选择上述激酶的理由如下：
KDR
KDR(激酶插入区域受体)，还被称为VEGF-R2(血管内皮生长因子受体2)，仅仅在内皮细胞中被表达。这种受体与血管内皮生长因子VEGF连接，因此通过活化它的细胞内激酶区域而起转导信号媒介(médiateur àsignal transductionnel)的作用。在外源VEGF(血管内皮细胞生长因子)存在下，VEGF-R2的激酶活性的直接抑制可以减少血管发生现象(VascularEndothelial Growth Factor：facteur de croissance vasculaireendothélial)(Strawn等，Cancer Research，1996，第56卷，第3540-3545页)。该过程已被证实尤其借助于使用VEGF-R2突变体(Millauer等，Cancer Research，1996，第56卷，第1615-1620页)。除了与VEGF的血管生成活性有关的功能，VEGF-R2受体看起来在成人中没有其它功能。除了在动态血管生成过程中的中心作用，最近结果提出VEGF的表达有助于肿瘤细胞在化疗和放疗之后的存活，加强了KDR抑制剂与其它剂的潜在协同作用(Lee等Cancer Research，2000，第60卷，第5565-5570页)。
Tie2
Tie-2(TEK)是酪氨酸激酶受体族的会员，其对内皮细胞是特异的。Tie2是具有酪氨酸激酶活性的第一受体，同时知道它的刺激受体自身磷酸化和细胞发生信号激动剂(血管生成素1或Ang1)[S.Davis等(1996)Cell 87，1161-1169]和拮抗剂(血管生成素2或Ang2)[P.C.Maisonpierre等(1997)Science 277，55-60]。血管生成素1在新血管生成的最后阶段可以具有与VEGF协同作用[Asahara T.Circ.Res.(1998)233-240]。表达Tie2或Ang1的剔除实验和转基因操作产生了具有血管生成缺陷的动物[D.J.Dumont等(1994)Genes Dev.8，1897-1909和C.Suri(1996)Cell 87，1171-1180]。Ang1与它的受体的连接导致Tie2的激酶区域的自身磷酸化，其对于新血管生成以及对于血管与外膜细胞和平滑肌细胞的征集和互相作用是必不可少的；这些现象有助于新形成的血管的成熟和稳定性。[P.C.Maisonpierre等(1997)Science 277，55-60]。Lin等(1997)J.Clin.invest.100，8：2072-2078和Lin P.(1998)PNAS 95，8829-8834中已经证明，当在黑素瘤和乳腺肿瘤异种移植模型中的腺病毒感染或Tie-2(Tek)胞外域注射时，对肿瘤生长和血管生成的抑制以及肺转移的降低。。
由于下面的原因，Tie2抑制剂可以用于其中新血管生成或血管不适当地发生的情况中，即不仅在一般癌症中，而且在特定癌症中，如卡波济氏肉瘤或婴儿原发性肝癌(hémoangiome infantile)、类风湿性关节炎、骨关节炎和/或相关的疼痛、肠的炎症疾病(如出血性直肠-结肠炎的或克罗恩病(maladie de Crohn’s)、眼病状，如与年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、慢性炎症和牛皮癣。
血管发生是从在前存在的血管产生新的毛细血管的过程。对于肿瘤生长是必不可少的肿瘤血管发生(新血管的形成)同样是转移扩散的重要因素。(Oncogene.2003 May 19；22(20)：3172-9；Nat.Med.1995Jan；1(1)：27-31)。
这种新血管生成是由于在由癌细胞和基质细胞分泌的血管生成因子影响下内皮细胞的迁移然后增殖和分化(Recent Prog.Horm.Res.2000；55：15-35；35-6)。
血管生成素1/Tie2受体系统通过允许内皮外细胞(cellulespéri-endothéliales)的征集(recrutement)在血管的成熟中起着主要作用以稳定血管(Cell.1996 Dec.27；87(7)：1161-9，Recent Prog.Horm.Res.2004；59：51-71)。因此，已经显示Tie-2受体(exTek)胞外域可溶解重组形式的给药在鼠科动物肿瘤模型中抑制肿瘤血管发生以及转移生长(Proc.Natl Acad.Sci.USA.1998 Jul 21；95(15)：8829-34；Cancer ImmunolImmunother.2004 Jul；53(7)：600-8)。在培养中的内皮细胞中，Tie-2的刺激激活PI3激酶的途径，在细胞增殖和迁移中涉及的p42/p44途径；PAF的合成(Cell Signal.2006 Apr 14；ahead of print)，在促炎性活性中涉及的途径。Tie2的刺激激活了Akt途径并抑制凋亡(Exp.Cell Res.2004Aug.1；298(1)：167-77)，转导途径(其由于它在细胞存活中的重要性而已知)。
加入exTek(Tie2的可溶解受体)抑制在Matrigel上的内皮细胞的假小管(pseudo tubules)的形成(Cancer Immunol Immunother.2004 Jul；53(7)：600-8)。上述研究表明Tie2/血管生成素系统在成熟组织中的血管芽形成的第一阶段期间是必需的，和Tie-2受体的一个功能是在血管生成期间提高内皮细胞的存活。而且，血管生成素-1刺激淋巴管内皮细胞的增殖以及淋巴管生成(新的淋巴管的发育)，对于转移生长有利的达到途径(Blood.2005 Jun 15；105(12)：4649-56)。
血管发生过程还在许多实体瘤的进展中起主要作用。而且，已经显示随着原发肿瘤的血管生成增加，新陈代谢开始的可能性极大地提高(BrJ Cancer.2002 May 20；86(10)：1566-77。
促血管生成剂在白血病和淋巴瘤中的潜在作用近年来也已经被记载。事实上，一般地已经报道在这些病状中的细胞克隆可以通过免疫系统被自然地破坏或者回复到有利于它们存活随后它们增殖的血管生成表现型。由于超表达血管生成因子(尤其通过巨噬细胞)和/或这些因子从细胞外基质开始的转移(mobilisation de ces facteurs àpartir de la matrice extracellular)导致了这种在表现型的变化(Thomas DA，Giles FJ，Cortes J，Albitar M，Kantarjian HM.，Acta Haematol.，(2001)，第207卷，第106-190页。
在CML(慢性髓性单核细胞白血病)中骨髓的血管发生过程和″髓外病(extramedullar disease)″之间存在相关性。各种研究表明抑制血管发生可以代表在这种病状中的精选治疗(Leuk.Res.2006 Jan；30(1)：54-9；Histol.Histopathol.2004 Oct.；19(4)：1245-60)。而且，强烈提出，在病人遭受多发性骨髓瘤情况下，在骨髓的血管发生的发展中涉及Tie2/血管生成素系统的活化(Blood.2003 Jul 15；102(2)：638-45。
类风湿性关节炎(RA)是其病原学是未知的慢性疾病。虽然它感染许多器官，RA的最严重形式是关节的渐进性滑膜炎，其导致关节的损坏。血管发生看起来显著地影响这种病状的进展。因此，已经显示，Tie2的活化调节在滑膜组织中的血管发生，促进类风湿性关节炎的发展(Arthritis Rheum.2003Sep；48(9)：2461-71).
还已经显示，在遭受骨关节炎的病人的滑膜组织中超表达血管生成素1和Tie2与活性新血管生成相关(Shahrara S等，Arthritis Res.2002；4(3))。因此，已经显示，通过使用产生exTek(可溶解的Tie2受体)的腺病毒来阻滞Tie2的作用，在小鼠模型(其中关节病为胶原诱导产生)中获得了血管发生、关节病的发展的抑制和保护骨降解(Arthritis Rheum.2005May；52(5)：1346-8)。
IBD(炎症性肠疾病)包含两种形式的肠的慢性炎症性疾病：UC(溃疡性结肠炎)和克罗恩病(CD)。IBD特征为免疫机能障碍，其表现为炎症性细胞因子的不适当的产生，其诱导局部微血管系统的建立。这种炎症起因的血管发生导致由血管收缩诱导的肠局部缺血(Inflamm.Bowel Dis.2006Jun；12(6)：515-23)。
与新血管生成现象有关的眼睛病状，如年龄相关的黄斑变性，是在发达国家中大多数失明病例的原因。控制在眼睛中新血管生成现象的分子信号，如VEGFs或血管生成素，是在这些病状中所选择的靶(Campochiaro PA.Expert Opin.Biol.Ther.2004 Sep；4(9))。因此，已经表明通过使用产生exTek(可溶解的Tie2受体)的腺病毒阻滞Tie2的活化来抑制视黄醇和脉络膜新血管生成，视黄醇和脉络膜新血管生成是视力下降最常见的原因(Hum.Gene Ther.2001 Jul 1；12(10)：1311-21)。
根据本发明的产物可以用来制备用于治疗病理状态(特别地为癌)的药物。
由于它们的低毒性和它们的药理学的和生物学性质，本发明的化合物可用于治疗任何具有较高的血管生成程度的或引起转移的癌，或最终用于如淋巴瘤和白血病类型的病状。
这些化合物代表单独的或与适当的化疗或放疗组合的和/或与其它具有抗血管生成活性的化合物(例如VEGF或者FGF的抑制剂)组合的所选治疗。因此，通式(I)的产物尤其用于治疗或预防病理学状态，所述病理学状态特征在于单独地或与其它活性成分，尤其抗癌剂(如细胞毒性产物、抑制细胞的产物、抗血管生成或抗转移的产物)组合给药该产物。
本发明的化合物因此可以单独地或与其它抗癌剂的混合物形式进行给药。在可能的组合中，其可以提到：
·烷基化剂，尤其环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、白消安、噻替哌、松龙苯芥、亚硝脲氮芥、环己亚硝脲、甲环己氯乙亚硝脲、链脲佐菌素(steptozotocine)、decarbazine、替莫唑胺、普鲁苄肼和六甲三聚氰胺
·铂衍生物，尤其如顺铂、卡铂或奥沙利铂
·抗生素，尤其如博莱霉素、丝裂霉素或更生霉素
·抗微管药剂尤其如长春碱、长春新碱、长春酰胺、安可平、长春烯碱、和紫杉醇类(紫杉醇和多西紫杉醇)
·蒽环类，尤其如阿霉素、柔红霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、洛索蒽醌(losoxantrone)
·I类和II类拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、替尼泊苷、胺苯吖啶、伊立替康、拓扑替康和雷替曲塞(tomudex)
·氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶、UFT和氟尿苷
·胞苷类似物，如5-氮胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、6-mercaptomurine、6-硫代鸟嘌呤
·阿糖腺苷类似物，如喷司他丁、阿糖胞苷或氟达拉滨磷酸盐
·甲氨蝶呤和亚叶酸
·各种酶和化合物，如左天冬酰胺酶、羟基脲、反式视黄酸、suramine、右丙亚胺、阿米斯丁和单克隆抗体以及雌激素和雄激素
·抗血管剂，如考布他汀(combretastatin)衍生物，例如CA4P、查耳酮或秋水仙碱衍生物，例如ZD6126和其前体药物
·抗血管生成剂，如bevacizumab、索拉非尼(sorafenib)或舒尼替尼苹果酸盐(sunitinib malate)
·抑制其它酪氨酸激酶的治疗剂，如伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(gefitinib)和埃罗替尼(erlotinib)。
当本发明的化合物与其它治疗或与放射治疗相结合时，那么这些治疗可以同时地、分开地或顺序地给药。治疗将由开业医生根据待治疗的疾病进行改变。
定义
术语“卤素″是指选自F、Cl、Br和I的元素。
术语″烷基″是指直链或支链的饱和烃基取代基，其具有1-6个碳原子。甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基和3，3-二甲基丁基取代基为烷基取代基的实例。
术语″亚烷基″是指具有一个或多个不饱和，并具有2-6个碳原子的直链或支链的烃基取代基。乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-1-烯基、E-1-甲基丙-1-烯基、Z-1，2-二甲基丙-1-烯基、E-1，2-二甲基丙-1-烯基、丁-1，3-二烯基、1-亚甲基丙-2-烯基、Z-2-甲基丁-1，3-二烯基、E-2-甲基丁-1，3-二烯基和2-甲基-1-亚甲基丙-2-烯基取代基为亚烷基取代基的实例。
术语″炔基″是指具有至少两个由一对相邻碳原子携带的不饱和，并具有2-6个碳原子的直链或支链的烃基取代基。乙炔基；丙-1炔基；丙-2炔基；和丁-1炔基取代基为炔基取代基的实例。
术语″芳基″是指具有6-14个碳原子的单环或多环的芳族取代基。苯基、萘-1-基；萘-2-基；蒽-9-基；1，2，3，4-四氢萘-5-基；和1，2，3，4-四氢萘-6-基取代基为芳基取代基的实例。
术语″杂芳基″是指具有1-13个碳原子和1-4个杂原子的单环或多环的杂芳族取代基。吡咯-1-基；吡咯-2-基；吡咯-3-基；呋喃基；噻吩基；咪唑基；噁唑基；噻唑基；异噁唑基；异噻唑基；1，2，4-三唑基；噁二唑基；噻二唑基；四唑基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；1，3，5-三嗪基；吲哚基；苯并[b]呋喃基；苯并[b]噻吩基；吲唑基；苯并咪唑基；氮杂吲哚基；喹啉基；异喹啉基；咔唑基；和吖啶基取代基为杂芳基取代基的实例。
术语″杂原子″在这里是指不同于碳的至少二价的原子。N；O；S；和Se为杂原子的实例。
术语″环烷基″是指具有3-12碳原子的饱和的或部分不饱和的环状烃基取代基。环丙基；环丁基；环戊基；环戊烯基；环戊二烯基；环己基；环己烯基；环庚基；双环[2.2.1]庚基；环辛基；双环[2.2.2]辛基；金刚烷基；和全氢萘基取代基为环烷基取代基的实例。
术语″杂环基″是指具有1-13个碳原子和1-4个杂原子的饱和或部分不饱和的环状烃基取代基。优选地，饱和或部分不饱和的环状烃基取代基将是单环的并将包含4或5个碳原子和1-3个杂原子。
术语″取代的″是指一个或多个不同于H的取代基，例如卤素；烷基；芳基；杂芳基、环烷基；杂环基；亚烷基；炔基；OH；O-烷基；O-亚烷基；O-芳基；O-杂芳基；NH2；NH-烷基；NH-芳基；NH-杂芳基；N-烷基-烷基′，其中烷基′和烷基是两个相同或不同的烷基；SH；S-烷基；S-芳基；S(O2)H；S(O2)-烷基；S(O2)-芳基；SO3H；SO3-烷基；SO3-芳基；CHO；C(O)-烷基；C(O)-芳基；C(O)OH；C(O)O-烷基；C(O)O-芳基；OC(O)-烷基；OC(O)-芳基；C(O)NH2；C(O)NH-烷基；C(O)NH-芳基；NHCHO；NHC(O)-烷基；NHC(O)-芳基；NH-环烷基；NH-杂环基。
本发明的目的还是以下通式(I)产物的制备方法：
其中R1、R3、R4b、R5、X、Ar、L和A如上所定义，特征在于使以下通式(II)产物：
其中R’3是R3或R3的前体，和X、R1、R3和R5如上所定义，与以下式(III)产物进行反应：
其中R4b、Ar、L和A如上所定义，得到通式(I)产物。
本发明的目的还是，作为中间产物，通式(II)产物，对于其而言，R’3、X、R1和R5如上所定义，以及通式(III)产物，对于其而言，Ar、L和A如上所定义。
本发明的目的还是以下通式(II)中间产物的制备方法：
其中R’3、X、R1和R5如上所定义，特征在于使以下通式(IV)产物：
Figure A20078004553300233
其中R1和R5如上所定义，与以下通式(V)产物进行反应：
R′3-X-Gp(V)
其中Gp是保护基团，X和R’3如上所定义，得到通式(II)产物。
本发明的目的还是以下通式(III)中间产物的制备方法：
Figure A20078004553300234
其中R4b、Ar和A如上所定义，和L是NH-CO-NH，特征在于以下通式(VI)产物：
其中R4b、Ar如上所定义，与以下通式(VII)产物进行反应：
Figure A20078004553300242
其中A如上所定义，以得到通式(III)产物。
本发明的目的还是通式(I)产物的制备方法
Figure A20078004553300243
其中R1、R3、R4a、R4b、R5、X、Ar和A如上所定义，和L是NHCONH，特征在于使以下通式(VIII)产物：
Figure A20078004553300244
其中R’3是R3或R3的前体，和X、R1、R3、R4a、R4b和R5如上所定义，与以下式(VII)产物进行反应：
Figure A20078004553300245
其中A如上所定义，以得到以下通式(I’)产物
Figure A20078004553300251
其中前体R’3被转化为R3以便得到通式(I)产物。
本发明的目的还是通式(VIII)中间产物的制备方法
Figure A20078004553300252
其中R’3是R3或R3的前体，和Ar、X、R1、R3、R4a、R4b和R5如上所定义，特征在于使以下通式(IX)产物：
Figure A20078004553300253
经受还原反应以得到通式(VIII)产物。
本发明的目的还是通式(IXa)中间产物的制备方法
Figure A20078004553300254
其中R’3是R3或R3的前体，R4a是(C1-C4)烷基，和R4b是H，和X、R1、R3和R5如上所定义，特征在于以下通式(IXc)产物：
其中R’3是R3或R3的前体，R4a和R4b是H，和X、R1、R3和R5如上所定义，经受氨基烷基化反应以得到上面通式(IXa)产物。
本发明的目的还是通式(IXc)中间产物的制备方法
其中R’3是R3或R3的前体，R4a和R4b是H，和Ar、X、R1、R3和R5如上所定义，特征在于使以下通式(II)产物：
其中R’3、X、R1和R5如上所定义，与以下通式(Xc)产物进行反应：
Figure A20078004553300264
其中R4b是H和Ar如上所定义，以得到上面通式(IXc)产物。
本发明的目的还是通式(IXb)中间产物的制备方法
Figure A20078004553300265
其中R’3是R3或R3的前体，R4a是H，和R4b是(C1-C4)烷基，和Ar、X、R1、R3和R5如上所定义，特征在于使以下通式(II)产物：
Figure A20078004553300271
其中R’3、X、R1和R5如上所定义，与以下通式(Xb)产物进行反应：
Figure A20078004553300272
其中R4b是(C1-C4)烷基和Ar如上所定义，然后经历还原反应以得到上面通式(IXb)产物。
使用的起始产品可从市场上买到或者通过本领域的技术人员已知的方法进行制备。
对于″保护基Gp″，理解为在一方面在合成期间可以保护活性官能(如羟基或者胺)和另一方面在合成结束时再产生完好的活性官能的基团。保护基的实例以及保护和去保护方法的实例给在″Protective Groupsin Organic Synthesis″Green等，第2版(John Wiley&Sons，在inc.，NewYork)中。
对于″R3的前体″，理解为在反应或者合成结束时可以产生基团R3的基团。例如当X是NH时候，它是-CH2-Rink树脂，或者2，4-二甲氧基苄基。
根据本发明的产物可以使用有机化学的常规方法进行制备。在下面的方案1举例说明用来制备实施例1-31的方法。在这一方面，它不应该构成对本发明关于所要求保护的化合物的制备方法的范围的限制。
方案1
Figure A20078004553300281
1-中间体树脂(ii)的制备
使Rink树脂(v)在DMF中溶胀。将DMF滤出然后用在DMF中的50％哌啶溶液替换。在环境温度下搅拌30分钟之后，过滤混合物然后树脂先后用DMF、甲醇和DMF进行洗涤。
然后，将3当量的4-硝基-3-吡唑甲酸(iv)、3当量的HOBt(羟基苯并三唑)和3当量的二异丙基碳二亚胺(DIC)在DMF中的溶液加入到该树脂中。在环境温度搅拌该混合物过夜然后通过过滤除去反应混合物。树脂用DMF洗涤3次，用甲醇洗涤两次和用DMF洗涤五次。在环境温度下然后用氯化锡(SnCl2)摩尔溶液处理该树脂过夜。该反应混合物通过过滤被除去。树脂用DMF洗涤五次，用甲醇洗涤两次，用DCM(二氯甲烷)洗涤3次和用醚洗涤两次，然后在真空下干燥得到树脂(ii)。
2-通过还原性氨基化制备the产物(i’)
在管瓶中，在二氯乙烷(DCE)中使该树脂(ii)溶胀。加入3当量溶解于DMF中的醛(iii)，然后加入5当量在包含10％乙酸的甲醇中的氰基氢硼化钠。使混合物在80℃达2小时。冷却后，过滤反应介质，并且树脂先后用甲醇洗涤两次，用DCM(二氯甲烷)洗涤3次，用甲醇洗涤两次和用DCM洗涤3次。在环境温度通过用三氟乙酸/DCM溶液(50/50)裂解2小时而获得最终产物。产物通过过滤和蒸发溶剂进行分离。产物(i’)通过正相液相色谱或通过制备LC/MS进行纯化。
原料和方法
LC/MS分析法A：
分析在与Agilent HP 1100 HPLC仪器连接的Waters ZQ型号质谱仪(负和正电喷雾模式)(范围为10-1200amu)上进行。在被维持在60℃的WatersXbridge C18柱(3×50mm，2.5μm粒子直径)上，通过使用乙腈/水(包含0.1％(v/v)甲酸)的梯度和以1.1ml/分钟流量进行分离。梯度为在5分钟期间5％到100％乙腈，在100％维持30秒然后在1分钟期间被返回到5％。总共分离时间为7分钟。除了质谱分析，UV检测(二极管列阵)在210-400nm波长进行，以及使用Sedere Sedex 85仪器进行ELSD测量(蒸发光散射)。
LC/MS分析方法B：
分析在与Waters Alliance HT仪器连接的Waters ZQ型号质谱仪(负和正电喷雾模式)(范围为10-1200amu)上进行。在维持在25℃的WatersAtlantis dC18柱(2.1×50mm，5μm粒子直径)上，通过使用乙腈/水(包含0.1％(v/v)三氟乙酸)的梯度和以0.5ml/分钟的流量进行分离。梯度为在5分钟期间从5％到85％乙腈，然后在90％维持1分钟。总共分离时间为7分钟。除了质谱分析外，UV检测(二极管列阵)在波长210-400nm进行。
LC/MS制备方法C：
产物通过制备LC/MS，通过使用Waters Fraction Lynx系统进行纯化，所述系统由Waters 600型号泵(用于梯度)、Waters 515型号泵(用于再生)、Waters Reagent Manager泵、2700型号自动注射器、两个Theodyne LabPro型号切换器、Waters二极管列阵检测器、Waters ZMD型号质谱仪和204型号级分收集器组成。仪器是通过Waters Fraction Lynx软件进行控制。在分离柱的出口，使用LC Packing Accurate分流器物分流出物流的1/1000；该物流与甲醇(流量0.5ml/分钟)混合并送到检测器：3/4被送到二极管列阵和1/4被送到质谱仪；该物流的剩余部分(999/1000)被送到级分收集器。如果通过FractionLynx观测到质量峰，收集该产物，否则该物流直接被抛弃。产物的分子式被传输到FractionLynx软件，并且当检测到[M+H]+和[M+Na]+质量峰时收集该产物。将级分收集在管瓶中，其在JouanRC10.10型号旋转蒸发器中进行蒸发。获得的产物的重量通过测定在蒸发溶剂后管瓶的重量进行确定。关于所使用的柱和梯度的信息在下面部分中的每个实施例中给出。
LC/MS分析方法D：
分析在与Waters Alliance HT仪器连接的Waters SQD质谱仪上(负和正电喷雾模式)(范围为10-1200amu)来进行。所述分离在维持在25℃的BEH柱(2.1×50mm，1.7μm粒子直径)上，通过使用乙腈/水(包含0.1％(v/v)三氟乙酸)的梯度和以1ml/分钟的流量来进行。梯度为在2分钟期间从5％到100％乙腈。除了质谱分析外，UV检测(二极管列阵)在210-400nm的波长进行。
实施例1：4-{[3-苯基]氨基甲酰基}氧基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300301
制备树脂(ii)：
使30g Rink树脂(PolymerLab；0.99mmol/g)在150ml DMF中进行溶胀。在搅拌10分钟后，过滤出DMF并用150ml在DMF中的哌啶溶液(50/50，v/v)替换。搅拌该混合物1小时然后过滤。树脂先后用5次150mlDMF，2次150ml甲醇和3次150ml DMF进行洗涤。然后，将14.1g 4-硝基-3-吡唑甲酸(90mmol，3当量)和13.8g HOBt(90mmol，3当量)在150mlDMF中的溶液加入到该树脂中，随后立即加入13.8ml DIC(90mmol；3当量)。在环境温度下搅拌该混合物16小时。过滤溶液，树脂先后用5次150mlDMF，2次150ml甲醇和3次150ml DMF洗涤，然后用150ml 1M SnCl2溶液(33g在150ml中)进行洗涤。在环境温度下维持搅拌24小时然后过滤混合物，树脂用5次150ml DMF，2次150ml甲醇，3次150ml DCM和2次150ml乙醚进行洗涤。真空下干燥后，分离出31g中间体树脂(ii)。
制备实施例1：
使100mg树脂(ii)在0.3ml DCE中进行溶胀，然后加入在0.2ml DMF中的溶液形式的72mg苯基氨基甲酸3-甲酰基苯基酯(0.3mmol；～3当量)的，随后加入33mg氰基氢硼化钠(0.5mmol；～5当量)。在80℃加热该混合物1小时，然后在冷却至环境温度后进行过滤。然后树脂先后用2次1mlMeOH，5次1ml DMF，3次1ml MeOH和5次1ml DCM进行洗涤。产物通过用1ml 50/50的TFA/DCM溶液处理树脂进行裂解(clivé)。蒸发溶液，获得的粗制产物通过制备HPLC进行直接纯化。获得了2.4mg期望产物1(产率＝5％)。([M+H]+)：352)。RT＝2.49min(方法A)
实施例2a：4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]-氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐和实施例2b：4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
Figure A20078004553300311
制备1-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲：
484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和290μl 2-氟代-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯在4ml DCE中的混合物在CEM Discover微波炉中在100℃被处理10分钟(功率90)。冷却后，将该混合物倒在100ml硫酸氢钾饱和溶液中并用2次50ml乙酸乙酯进行萃取。合并后的有机相用水进行洗涤，用硫酸钠进行干燥并进行蒸发。获得了740mg具有82％的LC/MS纯度的期望的醛(产率＝57％)。粗制产物被直接用于后面的步骤。([M+H]+)：327。RT＝4.28min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例2a：
实施例2a根据对于实施例1所描述的方法，使用1g树脂(ii)，520mg1-(2-氟代-5-三氟甲基苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(1.6mmol，2当量)和264mg氰基氢硼化钠(4mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，获得产物2a(EIMS([M+H]+)：437。RT＝3.45min。(方法A)。
制备实施例2b：
实施例2b根据对于实施例1所描述的方法，使用1g树脂(ii)，520mg1-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(1.6mmol，2当量)和264mg氰基氢硼化钠(4mmol；～5当量)进行制备。在过滤和蒸发后，分离出301mg粗制产物(LC/MS纯度83％)。该粗制产物在二氧化硅柱上使用DCM/MeOH混合物(90/10)作为洗脱剂进行纯化。分离出151mg浅黄色固体(产率43％)。将该产物溶解于2ml MeOH中并通过加入在二噁烷中的4NHCl溶液被转化为它的盐酸盐。蒸发后，分离出浅黄色固体形式的产物2b。
(EIMS([M+H]+)：437。RT＝3.45min。(方法A)。1H NMR(D6-MeOD)(600MHz)：4.62(s，2H)；7.19(d，1H)；7.36(2s，2H)；7.40(m，1H)；7.49(m，1H)；7.76(s，1H)；7.78(s，1H)；8.62(m，1H)
实施例3：4-[(3-{[(2-氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300321
制备1-(2-氟代-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的548mg 2-氟代-苯基异氰酸酯进行制备。冷却后，将该混合物倒入在100ml硫酸氢钾饱和溶液中并用2次50ml乙酸乙酯进行萃取。合并后的有机相用水进行洗涤，用硫酸钠干燥并进行蒸发。分离出864mg树胶形式的期望的醛，其具有77％的LC/MS纯度。结晶部分在乙醚中研磨后获得。分离出165mg固体([M+H]+)：259。RT＝4.28min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例3：
实施例3根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，104mg 1-(2-氟代-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(0.4mmol，2当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出33mg产物3。(产率＝43％)。EIMS([M+H]+)：369。RT＝3.70min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例4：4-[(3-{[(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
制备1-(2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的597mg 2-甲氧基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出300mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：271。RT＝5.14min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例4：
实施例4根据对于实施例1所描述的方法进行制备，使用200mg树脂(ii)，162mg 1-(2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)。在通过制备HPLC纯化后，分离出10.4mg产物4。(产率＝11％)。EIMS([M+H]+)：381。RT＝3.84min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例5：4-{[3-({[2-氟代-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]-氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
制备1-(2-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的820mg 2-氟代-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出300mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：327。RT＝4.21min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例5：
实施例5根据对于实施例1所描述的方法，由200mg树脂(ii)，195mg1-(2-氟代-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出31.4mg产物5。(产率＝29％)。EIMS([M+H]+)：437。RT＝3.33min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例6：4-[(3-{[(3-甲氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300341
制备1-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的597mg 3-甲氧基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出598mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：271。RT＝5.05min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例6：
实施例6根据对于实施例1所描述的方法，通过使用200mg树脂(ii)，162mg 1-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出17mg产物6。(产率＝17％)。EIMS([M+H]+)：381。RT＝2.47min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例7：4-{[3-({[3-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]-氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300351
制备1-(3-氟代-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的597mg 3-氟代-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出924mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：327。RT＝4.48min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例7：
实施例7根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，196mg 1-(3-氟代-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出33.6mg产物7。(产率＝31％)。EIMS([M+H]+)：437。RT＝3.55min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例8：4-{[3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300352
制备1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的812mg 4-三氟甲氧基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出558mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：325。RT＝4.13min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例8：
实施例8根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，195mg 1-(4-三氟甲氧基-苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出26.3mg产物8。(产率＝24％)。EIMS([M+H]+)：435。RT＝3.34min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例9：3-{[(3-{[(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐
Figure A20078004553300361
制备1-(3-甲氧基羰基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的812mg3-异氰基-苯甲酸甲酯(4mmol)进行制备。分离出695mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：299。RT＝2.94min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例9：
实施例9根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，180mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出25.3mg产物9。(产率＝24％)。EIMS([M+H]+)：409。RT＝2.67min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例10：4-{[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300371
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的748mg 4-三氟甲基苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出896mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：309。RT＝4.14min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例10：
实施例10根据对于实施例1所描述的方法进行制备，使用200mg树脂(ii)，185mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)。在通过制备HPLC纯化后，分离出20.9mg产物10。(产率＝19％)。EIMS([M+H]+)：419。RT＝3.33min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例11：4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300372
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的748mg 3-三氟甲基苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出744mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：309。RT＝4.04min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例11：
实施例11根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，185mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出25.9mg产物11。(产率＝24％)。EIMS([M+H]+)：419。RT＝3.25min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例12：4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300381
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的748mg 2-三氟甲基苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出744mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：309。RT＝5.51min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例12：
实施例12根据对于实施例1所描述的方法进行制备，使用200mg树脂(ii)，185mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)。在通过制备HPLC纯化后，分离出17.5mg产物12。(产率＝16％)。EIMS([M+H]+)：419。RT＝2.64min(5％-100％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例13：4-[(3-{[(3，5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300391
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的717mg 3，5-二甲氧基苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出893mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：301。RT＝2.99min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例13：
实施例13根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，180mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出14.9mg产物13。(产率＝14％)。EIMS([M+H]+)：411。RT＝4.61min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法A)。
实施例14：4-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300392
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3-甲苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的533mg 3-甲苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出629mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：255。RT＝3.27min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例14：
实施例14根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，153mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出17mg产物14。(产率＝18％)。EIMS([M+H]+)：365。RT＝4.66min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例15：4-[(3-{[(4-甲氧基-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300401
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的597mg 4-甲氧基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出747mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：271。RT＝2.53min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例15：
实施例15根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，162mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出2.6mg产物15。(产率＝3％)。EIMS([M+H]+)：381。RT＝4.3min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例16：4-[(3-{[(4-氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300402
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-氟代-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的548mg 4-氟代-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出760mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：259。RT＝2.86min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例16：
实施例16根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，155mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出0.6mg产物16。(产率＝1％)。EIMS([M+H]+)：369。RT＝4.44min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例17：4-{[3-({[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]-氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3-三氟代-4-氯代-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的886mg 4-氯代-3-三氟氟代-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出117mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：343。RT＝4.66min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例17：
实施例17a根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，206mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出7.3mg产物17。(产率＝6％)。EIMS([M+H]+)：453。RT＝5.38min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例18：4-{[3-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300421
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-二氟甲氧基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的741mg 4-二氟甲氧基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出840mg粗制的期望的醛，并直接用于后面的步骤。([M+H]+)：307。RT＝3.39min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例18：
实施例18根据对于实施例1所描述的方法进行制备，使用200mg树脂(ii)，184mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)。在通过制备HPLC纯化后，分离出28.5mg产物18。(产率＝27％)。EIMS([M+H]+)：417。RT＝4.9min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例19：4-{[3-({[2-氯代-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]-氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300422
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(2-氯代-4-三氟甲基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的886mg 2-氯代-4-三氟甲基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出1g粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：343。RT＝4.66min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例19：
实施例19根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，206mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出24.3mg产物19。(产率＝22％)。EIMS([M+H]+)：453。RT＝5.36min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例20：4-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的533mg 4-甲苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出683mg粗制的期望的醛，并直接用于后面的步骤。([M+H]+)：255。RT＝3.16min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例20：
实施例20根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，153mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出15.3mg产物20。(产率＝16％)。EIMS([M+H]+)：365。RT＝4.58min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例21：4-[(3-{[(2，5-二甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300432
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(2，5-二甲基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的589mg 2，5-二甲基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出660mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：269。RT＝3.39min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例21：
实施例21根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，161mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出26.7mg产物21。(产率＝27％)。EIMS([M+H]+)：379。RT＝4.68min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例22：4-[(3-{[(3，4-二甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300441
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3，4-二甲基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的589mg 3，4-二甲基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出621mg粗制的期望的醛，并直接用于后面的步骤。([M+H]+)：269。RT＝3.55min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例22：
实施例22根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，161mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出32mg产物22。(产率＝32％)。EIMS([M+H]+)：379。RT＝4.8min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例23：4-[(3-{[(2-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(2-甲苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的533mg 2-甲苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出621mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：255。RT＝5.14min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例23：
实施例23根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，153mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出16.7mg产物23。(产率＝17％)。EIMS([M+H]+)：365。RT＝4.5min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例24：4-[(3-{[(3-乙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300452
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3-乙基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地进行制备，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的589mg 3-乙基苯基异氰酸酯(4mmol)。分离出732mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：255。RT＝5.51min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例24：
实施例24根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，160mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出12.2mg产物24。(产率＝12％)。EIMS([M+H]+)：365。RT＝4.5min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例25：4-{[3-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3，5-双-三氟甲基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的1.02g 3，5-双-三氟甲基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出489mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：377。RT＝5.05min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例25：
实施例25根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，225mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出3.3mg产物25。(产率＝4％)。EIMS([M+H]+)：365。RT＝4.5min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例26：4-[(3-{[(3-氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300471
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3-氟代-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的548mg 3-氟代-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出723mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：259。RT＝4.04min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例26：
实施例26根据对于实施例1所描述的方法，使用200mg树脂(ii)，155mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出23.5mg产物26。(产率＝25％)。EIMS([M+H]+)：369。RT＝4.7min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例27：4-[(3-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300472
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的653mg 2-甲氧基-5-甲基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出797mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：285。RT＝2.94min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例27：
实施例27根据对于实施例1所描述的方法，通过使用200mg树脂(ii)，170mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出20mg产物27。(产率＝25％)。EIMS([M+H]+)：395。RT＝5min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例28：4-[(3-{[(2，5-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300481
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(2，5-二甲氧基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的717mg 2，5-二甲氧基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出853mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：301。RT＝4.14min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例28：
实施例28根据对于实施例1所描述的方法，通过使用200mg树脂(ii)，170mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出11.8mg产物28。(产率＝12％)。EIMS([M+H]+)：411。RT＝4.72min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例29：4-{[3-({[3-氯代-4-(二氟甲氧基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300482
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(3-氯代-4-二氟甲氧基-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，使用484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的878mg 3-氯代-4-二氟甲氧基-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出936mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：341。RT＝4.21min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例29：
实施例29根据对于实施例1所描述的方法，通过使用200mg树脂(ii)，204mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出8.3mg产物29。(产率＝7％)。EIMS([M+H]+)：451。RT＝5.36min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例30：4-[(3-{[(2，5-二氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300491
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(2，5-二氟代-苯基)脲：
该产物如在实施例2中所描述地，由484mg 3-氨基苯甲醛(4mmol)(聚合形式)和在4ml DCE中的620mg 2，5-二氟代-苯基异氰酸酯(4mmol)进行制备。分离出952mg粗制的期望的醛，其直接用于后面的步骤。([M+H]+)：277。RT＝4.13min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例30：
实施例30根据对于实施例1所描述的方法，通过使用200mg树脂(ii)，167mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出14.1mg产物30。(产率＝14％)。EIMS([M+H]+)：387。RT＝4.82min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例31：4-{[3-({[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]-氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure A20078004553300501
制备1-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)脲
Figure A20078004553300502
按下面方式进行制备脲：使在250ml甲苯中溶液形式的3g 3-硝基苯甲醛(20mmol)，3.4ml乙二醇(60mmol)和0.3g对-甲苯磺酸沸腾4小时，然后将该混合物倒在100ml碳酸氢钠饱和的溶液中并使用2次50ml乙酸乙酯进行萃取。合并后的有机相用水进行洗涤，用硫酸钠干燥并真空下进行蒸发。该粗制产物在20ml THF中在存在160mg氧化铂时在Parr烧瓶(appareilde Parr)中进行直接氢化。在环境温度下氢化4小时后，该反应混合物使用硅藻土(Celite)进行过滤。为了避免任何降解，将获得的苯胺以10mmol/20ml浓度溶解于THF中并以这种形式用于形成脲。
在环境温度下，用200mg 4-甲基-3-三氟甲基-苯基异氰酸酯处理2ml苯胺溶液(1mmol)4小时。将该混合物倒入在100ml 10％HCl溶液中并用2次50ml乙酸乙酯进行萃取。合并后的有机相用水进行洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下进行蒸发。分离出320mg固体形式的期望产物。(定量产率)EIMS([M+H]+)：323。RT＝4.37min(30％-90％的乙腈/水梯度-方法B)。
制备实施例31：
实施例31根据对于实施例1所描述的方法，通过使用200mg树脂(ii)，193mg脲(0.6mmol，3当量)和66mg氰基氢硼化钠(1mmol；～5当量)进行制备。在通过制备HPLC纯化后，分离出36.7mg产物31。(产率＝34％)。EIMS([M+H]+)：433。RT＝4.64min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例32：4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]-氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯三氟乙酸盐
Figure A20078004553300511
化合物32通过直接还原性氨基化4-氨基-3-吡唑甲酸甲酯进行制备。44mg 4-氨基-3-吡唑甲酸甲酯(0.31mmol)和100mg 1-(2-氟代-5-三氟甲基苯基)-3-(3-甲酰基-苯基)脲(参看实施例2)在0.6ml DCE和0.5ml DMF的混合物中的溶液用59mg氰基氢硼化钠在0.5ml甲醇和0.05ml乙酸中的溶液进行处理。在80℃搅拌该混合物2小时，然后使其冷却并倒在20ml水中。该混合物用2次20ml乙酸乙酯进行萃取。合并后的有机相用水进行洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下进行蒸发。在通过制备HPLC纯化后，分离出20.8mg产物32。(产率＝12％)。EIMS([M+H]+)：452。RT＝5.52min(5％-85％的乙腈/水梯度-方法B)。
实施例33：4-(1-{3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基苯基)脲基]苯基-乙基氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐(1∶1)
Figure A20078004553300512
制备1-(3-乙酰基-苯基)-3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲：
在环境温度下，搅拌181mg 3-氨基乙酰苯(1.34mmol)和275mg 2-氟代-5-三氟甲基-苯基异氰酸酯(1.34mmol)在1ml THF中的混合物1小时和然后蒸发。将固体溶解在醚中并过滤。分离出307mg期望的酮(产率＝69％)，其具有87％的LC/MS纯度。该粗制产物直接用于后面的步骤。([M+H]+)：341。保留时间：6.06min(方法A)。
制备实施例33：
使450mg树脂I(0.45mmol)在2ml DCE中溶胀，然后加入在2ml DMF中溶液形式的307mg 1-(3-乙酰基-苯基)-3-(2-氟代-5-三氟甲基苯基)脲(0.9mmol；2当量)，随后加入149mg氰基氢硼化钠(2.25mmol；5当量)。在CEM Discover微波炉中在100℃处理该混合物10分钟(功率90)。然后树脂先后用2次2ml MeOH，3次2ml二氯甲烷，2次2ml MeOH和3次2ml二氯甲烷洗涤。产物是通过用4ml 50/50的三氟乙酸/二氯甲烷溶液处理树脂进行裂解。蒸发溶液和获得的粗制产物通过制备HPLC进行直接纯化。在冻干后，获得13.5mg期望产物(白色固体，产率＝5％)。([M+H]+)：451)。RT：4.77min(方法A)
实施例34：4-({3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure A20078004553300521
在20℃，在0.25g 4-[(3-氨基-苄基)甲基-氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺在25ml无水THF中的溶液中，加入0.14ml 1-氟代-2-异氰酰基-4-三氟甲基-苯溶液。在20℃，搅拌该反应介质12小时和然后用100ml乙酸乙酯稀释。有机相用50ml蒸馏水洗涤，然后滗析，使用硫酸镁进行干燥和在减压下被蒸发至干。获得的残留物在二氧化硅柱上(15g粒度15-45μm的Merck二氧化硅短柱，柱直径2.2cm，5ml级分(fraction de 5ml)，10ml/min流量，洗脱剂95/5的二氯甲烷/甲醇(体积))进行色层分离。合并级分35-95和在减压下被蒸发至干。获得0.02g固体形式的4-({3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}甲基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。([M+H]+)：451)。RT：3.55min(方法A)
以下面方式获得4-[(3-氨基苄基)甲基氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺：
在20℃，将3.6g氯化锡二水合物按小份加入到1.26g 4-[甲基(3-硝基-苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺在90ml无水乙醇中的溶液中。在20℃搅拌该反应介质15小时，然后在减压下使其干燥。残留物用500ml 90/10的亚甲基氯/甲醇混合物(体积)和500ml碳酸氢钾饱和水溶液进行溶解。在20℃搅拌该介质2小时和然后进行过滤。获得的固体在过滤后用100ml90/10的亚甲基氯/甲醇(体积)的混合物萃取两次，合并液相并滗析。水相用2次200ml亚甲基氯进行萃取，合并有机相，用300ml氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下被蒸发至干。获得0.6g奶油烤蛋白(meringue crème)形式的4-[(3-氨基-苄基)甲基氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。([M+H]+)：246)。RT：0.3min(方法A)
以下面方式制备4-[甲基(3-硝基苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺：
在2.49g 4-[甲基(3-硝基苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基苄基酰胺在30ml甲苯中的溶液中，加入4.45g对甲苯磺酸单水合物，然后在甲苯的回流温度下加热该反应介质17小时。在该反应介质被冷却至环境温度后，加入15ml甲醇，然后加入700ml乙酸乙酯和最后加入300ml蒸馏水。通过加入100ml 1N氢氧化钠水溶液将该介质的pH调节到值11。过滤该溶液，固体用30ml乙酸乙酯萃取2次，合并所述液相然后滗析。水相用2次200ml亚甲基氯进行萃取，合并有机相，用300ml氯化钠饱和水溶液洗涤，使用硫酸镁进行干燥，过滤和在减压下被蒸发至干。获得1.41g浅褐色固体形式的4-[甲基(3-硝基-苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺，其在166℃融化。([M+H]+)：276)。RT：2.61min(方法A)
以下面方式获得4-[甲基(3-硝基-苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基苄基酰胺：
在环境温度下，搅拌1.61g 4-(3-硝基苄基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基苄基酰胺，1.25g低聚甲醛(paraformaldehyde)和0.94g无水硫酸镁在70ml冰醋酸中的溶液4小时。然后在该溶液中按小份地加入1.23g氰基氢硼化钠。在环境温度下，搅拌该反应介质2小时，然后倒在300ml 5N氢氧化钠水溶液和120g碎冰上，同时将pH调节到11。然后加入300ml氯化钠饱和溶液。过滤该溶液，固体用3次60ml蒸馏水洗涤。如此收集的固体用空气进行干燥。获得了1.51g浅黄色固体形式的4-[甲基(3-硝基苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺。([M+H]+)：426)。RT：3.87min(方法A)。
4-(3-硝基-苄基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺以下面方式获得：
在15.43g 4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸-2，4-二甲氧基-苄基酰胺盐酸盐和7.01g二异丙基乙基胺在490ml无水四氢呋喃中的溶液中，加入8.2g 3-硝基苯甲醛和5.9g无水硫酸镁。加热回流该反应介质1小时30分钟，使其返回到20℃和然后使用冰浴冷却至5℃。在获得的乳酪色悬浮液中，按小份加入15.5g氰基氢硼化钠。在5℃，搅拌该反应介质5分钟，然后使其返回到环境温度。在环境温度下对其搅拌20小时。将获得的橙色-棕色的浑浊溶液倒在1500ml蒸馏水中。在获得的浅棕色奶状溶液中加入1000ml二氯甲烷。搅拌后，然后滗析出二氯甲烷相，用2次500ml二氯甲烷再萃取该水相。合并有机相然后用500ml氯化钠饱和水溶液洗涤，使用硫酸镁进行干燥，使用滤纸(papier)过滤，然后在旋转蒸发器上使其干燥(温度40℃ P：15mbar)。获得27.19g发粘的棕黄色固体，其在360ml回流的乙腈中进行再结晶。获得第一批7.7g黄色固体形式的4-(3-硝基-苄基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸2.4-二甲氧基苄基酰胺。
回收乙腈滤液然后在旋转蒸发器(温度40℃ P：15mbar)上使其干燥。获得19.7g发粘的赭石色(ocre)物质，其在20℃用50ml乙腈研磨1小时。获得的悬浮液通过No.3烧结漏斗(VF n°3)进行过滤，用2次15ml乙腈进行洗涤。在用空气干燥然后在Héraeus烘箱中(温度40℃ P：0.2mbar)干燥后，获得第二批6.59g黄色固体形式的4-(3-硝基-苄基氨基)-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基苄基酰胺。
([M+H]+)：412)。RT：3.93min(方法A)
以下面方式制备4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺：
在10.72g 4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基苄基酰胺在600ml无水乙醇中的悬浮液中，按小份加入27.64g氯化锡二水合物。在20℃搅拌该反应介质48小时。获得的棕色透明溶液使用旋转蒸发器进行干燥。获得的棕色透明烤蛋白状物用700ml 90/10(体积)的亚甲基氯/甲醇的混合物进行溶解。在获得棕色溶液中加入700ml碳酸氢钠饱和水溶液。在环境温度下搅拌获得的乳酪色悬浮液1小时。将30g Clarcel Flo加入到悬浮液中，然后在环境温度下搅拌10分钟。过滤，滤饼用2次250ml 90/10(体积)的亚甲基氯/甲醇的混合物洗涤。使固体脱水，回收滤液然后将其转移到分液漏斗(ampoule à décanter)中。滗析出二氯甲烷相然后用2次250ml二氯甲烷再萃取水相。合并有机相，然后使用硫酸镁进行干燥，使用滤纸进行过滤然后在旋转蒸发器上使其干燥。获得8.53g浅红色固体形式的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺。([M+H]+)：277)。RT：2.36min(方法A)
以下面方式获得4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺：
在28.76g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和20.27g1-羟基苯并三唑在100ml二甲基甲酰胺中的溶液中，加入23g 2，4-二甲氧基苄基酰胺、然后20.04g 98％的4-硝基-3-吡唑甲酸。在环境温度下搅拌该反应介质20小时。然后将获得的透明黄色溶液倒在1000ml蒸馏水中。获得白色悬浮液，其在环境温度下放置1小时。过滤该悬浮液，滤饼用3次250ml蒸馏水进行洗涤。使获得的固体脱水，使用空气进行干燥然后在Heraeus烘箱中在真空下(温度40℃ P：0.2mbar)进行干燥。获得40.65g白色固体，使该产物在750ml回流的异丙醇中研磨20分钟。使获得的悬浮液在水+冰浴中冷却2小时，然后过滤。滤饼用2次100ml异丙醇然后2次100ml异丙基醚洗涤。获得的固体使用空气进行干燥然后在Heraeus烘箱(温度40℃ P：0.2mbar)中进行干燥。获得32.16g白色固体形式的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺，其在204℃融化。([M+H]+)：307)。RT：3.12min
实施例35：4-(乙基{3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure A20078004553300551
根据在实施例34中描述的操作方式，4-(乙基-{3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺通过使1-氟代-2-异氰酰基-4-三氟甲基苯与4-[(3-氨基苄基)乙基氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺缩合进行制备，后者衍生物本身是由4-[(3-硝基苄基)乙基氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺根据同样在实施例34中描述的操作方式进行制备。
以下面方式获得4-[(3-硝基苄基)乙基氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺：
搅拌2.2g 4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺盐酸盐、1.3ml二异丙基乙基胺在70ml THF中的溶液5分钟，随后在该溶液中加入1.2g 3-硝基苯甲醛和0.85g硫酸镁。使该反应介质回流1小时，随后被冷却到45℃后，按小份加入7.4g三乙酰氧基氢硼化钠，随后再加热回流3小时。由于不是所有的起始原料都已消失，在冷却至45℃后，按小份加入7.4g三乙酰氧基氢硼化钠，随后再加热回流2小时。使该反应介质冷却至环境温度后，将其倒在350ml蒸馏水中。通过加入60ml 2N氢氧化钠水溶液使如此获得的浅黄色奶状溶液调节到pH8-9。加入250ml二氯甲烷，随后在滗析后，然后用2次150ml二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用250ml氯化钠饱和水溶液进行洗涤，使用硫酸镁对其进行干燥，过滤并在减压下浓缩至干。获得3.19g发粘的油状物，该产物在二氧化硅柱上(90g 15-45μm粒度的Merck二氧化硅短柱，柱直径4.7cm，15ml级分，18ml/min流量，洗脱剂70/30(体积)的乙酸乙酯/环己烷)进行色层分离。合并级分34-110并在减压下被蒸发至干。获得2.22g黄色烤蛋白状物形式的4-[(3-硝基苄基)乙基氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺。([M+H]+)：453)。RT：4.02min(方法A)
实施例36：4-({3-[3-(2-氯代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}甲基-氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure A20078004553300561
根据在实施例34中描述的操作方式，4-({3-[3-(2-氯代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺通过使1-氯代-2-异氰酰基-4-三氟甲基苯与4-[(3-氨基苄基)甲基氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺缩合获得。
([M+H]+)：467)。RT：3.81min(方法A)
实施例37：4-{3-[3-(4-三氟甲基吡啶-2-基)脲基]苄基氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
在20℃，在0.12g 4-(3-氨基-苄基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺在5ml无水THF中的溶液中，加入88μl三乙基胺和0.18g(4-三氟甲基-吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯。该反应介质进行微波加热20分钟，随后在冷却后，用25ml乙酸乙酯进行稀释。有机相用2次15ml蒸馏水洗涤，然后滗析，使用硫酸镁进行干燥并在减压下被蒸发至干。获得的残留物在二氧化硅柱上(15g15-45μm粒度的Merck二氧化硅短柱，柱直径2.2cm，3.5ml级分，流量7ml/min，洗脱剂乙酸乙酯)进行色层分离。合并级分36-60，在减压下被蒸发至干。获得0.06g白色固体形式的4-{3-[3-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)脲基]苄基氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺。([M+H]+)：420)。RT：0.78min(方法D)。
(4-三氟甲基-吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯以下面方式进行制备：
在2-氨基-4-三氟甲基吡啶在65ml无水四氢呋喃中的溶液中加入0.81ml吡啶，将该反应混合物冷却到5℃，然后在该温度下加入0.95ml苯基氯甲酸酯。在5℃搅拌2小时后，使该反应混合物返回到环境温度，然后将其倒在20ml蒸馏水中同时使温度维持在20℃。然后加入50ml乙酸乙酯，滗析，水相用20ml乙酸乙酯萃取2次。合并有机相，使用硫酸镁进行干燥，过滤然后蒸发至干。获得的固体在10ml二异丙基醚中进行研磨。获得1.07g白色固体形式的4-三氟甲基-吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯，其在161℃融化。([M+H])：281)。RT：4.30min(方法A)
实施例38：4-{3-[3-(4-甲氧基-吡啶-2-基)脲基]苄基氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure A20078004553300581
实施例39：(RS)-4-(1-{3-[3-(2-氯代-4-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure A20078004553300582
根据在实施例34中描述的操作方式，在以下表中的描述实施例40-58通过使相应的异氰酸酯(盐)与4-[(3-氨基苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺缩合获得或可以获得。
表A
Figure A20078004553300591
Figure A20078004553300601
Figure A20078004553300611
n.d.未进行测定
化合物活性的测定-试验方案
1.KDR
所述化合物的抑制效果在通过酶KDR的体外底物磷酸化试验中通过闪烁技术(96孔板，NEN)进行测定。
人的KDR酶的细胞质区域以GST融合形式被克隆到pFastBac杆状病毒表达载体中。蛋白质在SF21细胞中进行表达并纯化到大约60％同质性(homogénéité)。
KDR的激酶活性在20mM MOPS、10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、2.5mM EGTA、10mM b-甘油磷酸盐中(pH＝7.2)，在10mMMgCl2、100μM Na3VO4、1mM NaF存在下进行测量。在4℃，将10μl化合物加入到70μl包含100ng KDR酶的激酶缓冲液中。反应通过加入20μl包含2μg底物(以GST融合蛋白标记物形式表示的PLCγ的SH2-SH3碎片)、2μCiγ33P[ATP]和2μM的冷ATP的溶液而开始。在37℃培育1小时之后，通过加入1体积(100μl)的200mM EDTA停止反应。除去培育缓冲液，孔用300μl PBS洗涤3次。在每个孔中放射性使用Top CountNXT放射性计数器(Packard)进行测量。
背景噪声通过测量在四个不同的仅仅包含放射性ATP和底物的孔中的放射性进行确定。
总活性对照( d’activité)在四个不同的包含全部试剂(γ33P-[ATP]、KDR和底物PLCγ)但没有化合物的孔中进行测定。，
用本发明的化合物抑制KDR活性被表示为在没有化合物时测定的对照活性的抑制百分比。
在每个板中加入化合物SU5614(Calbiochem)(1μM)作为抑制对照。
2.Tie2
对应于胞内区域776-1124的氨基酸的人Tie2的编码序列由PCR通过使用从人的胎盘(作为模型)分离出的cDNA而产生。该序列以GST融合蛋白形式被引入到pFastBacGT杆状病毒(baculovirus pFastBacGT)表达载体中。
所述分子的抑制效果在用Tie2磷酸化PLC的试验中在GST-Tie2(被纯化到大约80％同质性)存在下进行测定。底物由以GST融合蛋白形式表示的PLC的SH2-SH3碎片组成。
Tie2的激酶活性在MOPS 20mM pH7.2缓冲液中进行测量，所说缓冲液包含10mM MgCl2、10mM MnCl2、1mM DTT、10mM甘油磷酸盐。在冰上保持的FlashPlate 96-孔板中，沉积由70μL每孔包含100ng GST-Tie2的激酶缓冲液组成的反应混合物。然后，加入10μL待测试分子(其在DMSO中被稀释到最高浓度10％)。对于给定浓度，每次测量在四次试验中进行。反应通过加入20μl溶液而启动，所述溶液包含2μg GST-PLC、2μM冷的ATP和1μCi δ33P[ATP]。在37℃培育1小时之后，通过加入1体积(100μl)200mM EDTA停止该反应。在除去该培育缓冲液后，所述孔用300μlPBS洗涤3次。使用MicroBeta 1450Wallac测量放射性。
Tie2活性的抑制以相对于在没有化合物时测定的对照活性的抑制百分比进行计算和表示。
结果：
本发明的实施例的化合物具有抑制50％激酶对KDR和/或Tie2的活性的浓度，该浓度通常在0.1nM和2μM之间，优选地在0.1nM和500nM之间，还更优选地在0.1nM和50nM之间。在下面表格1中给出值作为举例说明。
表格1：
  实施例   KDR   TIE2
  2a   8   20
  7   4.5   72.7
  9   21.8   4510.4
  13   11.8   1461.9
  32   64.1   1000.8

Claims (28)

1.以下通式(I)的产物：
式(I)
其中
1)A和Ar独立地选自：芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基；
2)L选自：NH-CO-NH和O-CO-NH；
3)R1选自：H、R6、COR6、SO2R6，其中R6选自H、OR7、NR8R9、烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基，其中R7选自H、苯基、烷基，其中R8和R9独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或者R8和R9彼此连接以形成饱和的5-8个链节的环，其包含0-3个选自O、S和N的杂原子；
4)X选自：O和NH；
5)R3选自：H、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基；
6)R4a选自：H和(C1-C4)烷基；
7)R4b选自：H和(C1-C4)烷基；
8)R5选自：H、卤素、R10、CN、O(R10)、OC(O)(R10)、OC(O)N(R10)(R11)、OS(O2)(R10)、N(R10)(R11)、N＝C(R10)(R11)、N(R10)C(O)(R11)、N(R10)C(O)O(R11)、N(R12)C(O)N(R10)(R11)、N(R12)C(S)N(R10)(R11)、N(R10)S(O2)(R11)、C(O)(R10)、C(O)O(R10)、C(O)N(R10)(R11)、C(＝N(R11))(R10)、C(＝N(OR11))(R10)、S(R10)、S(O)(R10)、S(O2)(R10)、S(O2)O(R10)、S(O2)N(R10)(R11)；其中R10、R11、R12各自独立地选自H、烷基、亚烷基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、取代的烷基、取代的亚烷基、取代的炔基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基、取代的杂环基。
2.根据权利要求1的产物，特征在于R4a和R4b是H。
3.根据权利要求1的产物，特征在于R4a是H和R4b是(C1-C4)烷基。
4.根据权利要求1的产物，特征在于R4a是(C1-C4)烷基和R4b是H。
5.根据权利要求1-4任一项的产物，特征在于R1是H。
6.根据权利要求1-5任一项的产物，特征在于R3是H和X是NH。
7.根据权利要求1-5任一项的产物，特征在于R3是甲基和X是O。
8.根据权利要求1-7任一项的产物，特征在于R5是H。
9.根据权利要求1-8任一项的产物，特征在于L是NHCONH。
10.根据权利要求1-9任一项的产物，特征在于Ar-L-A是：
其中X1、X2、X3和X4各自独立地选自N和C-R’5，其中R’5具有与R5相同的定义。
11.根据权利要求10的产物，特征在于R’5选自H、F、Cl、甲基、NH2、OCF3和CONH2。
12.根据权利要求9的产物，特征在于A选自苯基、吡唑基和异噁唑基；其任选地被取代。
13.根据权利要求1-12任一项的产物，特征在于A用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下基团组成的组：H、F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、COO-烷基、CON(R14)(R15)、CN、NO2、N(R14)CO(R15)、N(R14)(R15)、烷基、卤代烷基、烷基-OH、烷基-N(R14)(R15)、烷基-(R16)、烷基-COOM、烷基-SO3M、环烷基、亚烷基、炔基、芳基、杂芳基、O-烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-烷基、S-芳基和S-杂芳基，其中各自任选地用选自以下的取代基取代：烷基、卤素、O-烷基、N(R14)(R15)；其中R14和R15独立地选自H、烷基、烷基-OH、卤代烷基、烷基-NH2，烷基-COOM、烷基-SO3M；其中，当R14和R15同时不是H时，它们可以被连接以形成5-7个链节的环，该环包含0-3个选自O、N和S的杂原子；其中M是H或选自Li，Na和K的碱金属阳离子；其中R16是H或任选地被取代的非芳族杂环，该杂环包含2-7碳原子，和1-3个选自N、O和S的杂原子；当A被双取代时，所述两个取代基可以彼此被连接以形成5-7个链节的环，该环包含0-3个选自N、O和S的杂原子。
14.根据权利要求13的产物，特征在于A用一个或多个选自所述组的取代基取代，所述组还增补有SiMe3、S-CHF3和SF5。
15.根据前述权利要求任一项的产物，特征在于它是：
4-{[3-苯基]氨基甲酰基}氧基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐；
4-[(3-{[(2-氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(2-甲氧基-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[2-氟代-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(3-甲氧基-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[3-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
3-{[(3-{[(3-氨基甲酰基-1H-吡唑-4-基)氨基]甲基}苯基)氨基甲酰基]氨基}苯甲酸甲酯三氟乙酸盐；
4-{[3-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[2-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(3，5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(3-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(4-甲氧基-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(4-氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[4-氯代-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[2-氯代-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(4-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(2，5-二甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(3，4-二甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(2-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(3-乙基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(3-氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(2，5-二甲氧基-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[3-氯代-4-(二氟甲氧基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-[(3-{[(2，5-二氟代-苯基)氨基甲酰基]氨基}苄基)氨基]-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-{[3-({[2-氟代-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酸甲酯三氟乙酸盐。
16.根据前述权利要求任一项的产物，特征在于它是：
4-(1-{3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苯基乙基氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺三氟乙酸盐；
4-({3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-(乙基-{3-[3-(2-氟代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-({3-[3-(2-氯代-5-三氟甲基-苯基)脲基]苄基}甲基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-三氟甲基吡啶-2-基)脲基]苄基氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{3-[3-(4-甲氧基吡啶-2-基)脲基]苄基氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-氯代-4-氟代-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3，4-二氯代-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-氯代-5-三氟甲基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-三甲基甲硅烷基-4-氟代-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-三氟甲氧基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-三氟甲基-4-氯代-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-氯代-5-三氟甲基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-三氟甲基硫烷基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-异丙基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-异丙基-4-氟代-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[3-五氟代硫烷基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-甲氧基-5-叔-丁基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[4-异丙基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-氯代-4-异丙基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-氟代-5-甲基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-氟代-4-三氟甲基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-氟代-4-甲基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-氯代-4-甲基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
4-{[3-({[2-氯代-5-甲基-苯基]氨基甲酰基}氨基)苄基]氨基}-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(RS)-4-(1-{3-[3-(2-氯代-4-三氟甲基-苯基)脲基]苯基}乙基氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。
17.根据前述权利要求任一项的产物，特征在于它是：
1)非手性形式，或
2)外消旋形式，或
3)富含一种立体异构体的形式，或
4)富含一种对映异构体的形式；
18.包含根据权利要求1-17任一项的产物的药物组合物，所述产物与可药用的赋形剂组合。
19.根据权利要求1-17任一项的产物作为一种或多种由激酶催化的反应的抑制剂的用途。
20.根据权利要求19的产物的用途，其中所述激酶选自KDR和Tie2。
21.根据权利要求1-20任一项的产物的用途，用于制备用来治疗病理状态的药物。
22.根据权利要求21的用途，特征在于所述病理状态是癌。
23.以下通式(Ib)产物的制备方法：
Figure A2007800455330008C1
其中R1、R3、R4b、R5、X、Ar、L和A如在权利要求1中所定义，和R4a是H，特征在于使以下通式(II)产物：
Figure A2007800455330008C2
其中R’3是R3或R3的前体，和X、R1、R3和R5如在权利要求1中所定义，与以下式(III)产物反应：
Figure A2007800455330008C3
其中R4b、Ar、L和A如在权利要求1中所定义，以得到通式(Ib)产物。
24.作为中间产物，通式(II)产物，对于它们而言R’3、X、R1和R5如在权利要求23中所定义，和通式(III)产物，对于它们而言R4b、Ar、L和A如在权利要求23中所定义。
25.以下通式(II)中间产物的制备方法：
Figure A2007800455330009C1
其中R’3、X、R1和R5如在权利要求23中所定义，特征在于使以下通式(IV)产物：
Figure A2007800455330009C2
其中R1和R5如在权利要求23中所定义，与以下通式(V)产物反应：
R′3-X-Gp(V)
其中Gp是保护基团，X和R’3如在权利要求23中所定义，以得到通式(II)产物。
26.以下通式(III)中间产物的制备方法：
其中R4b、Ar和A如在权利要求23中所定义，和L是NH-CO-NH，特征在于使以下通式(VI)产物：
Figure A2007800455330009C4
其中Ar是如在权利要求23中所定义，与以下通式(VII)产物反应：
Figure A2007800455330009C5
其中A如在权利要求23中所定义，以得到通式(III)产物。
27.以下通式(I)产物的制备方法：
Figure A2007800455330010C1
其中R1、R3、R4a、R4b、R5、X、Ar和A如在权利要求1中所定义，和L是NHCONH，特征在于使以下通式(VIII)产物：
Figure A2007800455330010C2
其中R’3是R3或R3的前体，和X、Ar、R1、R3、R4a、R4b和R5如在权利要求1中所定义，与以下式(VII)产物反应：
Figure A2007800455330010C3
其中A如在权利要求1中所定义，以得到以下通式(I’)产物
Figure A2007800455330010C4
其中前体R’3被转化为R3以便得到通式(I)产物。
28.作为中间产物的通式(VIII)产物，对于它们而言Ar、R’3、X、R1、R4a、R4b和R5如在权利要求27中所定义。
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