JP5538893B2 - 置換ピラゾール、これらを含有する組成物、製造方法および使用 - Google Patents
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Description
1)AおよびArは、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
2)Lは、NH−CO−NHおよびO−CO−NHからなる群から選択され;
3)R1は、H、R6、COR6、SO2R6からなる群から選択され、ここで、R6は、H、OR7、NR8R9、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され、ここで、R7は、H、フェニルおよびアルキルから選択され、R8およびR9は、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、または代替的にR8およびR9は、一緒に結合して、O、SおよびNから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する飽和5員環から8員環を形成し;
4)Xは、OおよびNHからなる群から選択され;
5)R3は、H、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択され;
6)R4aは、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群から選択され;
7)R4bは、Hおよび(C1−C4)アルキルからなる群から選択され;
8)R5は、H、ハロゲン、R10、CN、O(R10)、OC(O)(R10)、OC(O)N(R10)(R11)、OS(O2)(R10)、N(R10)(R11)、N=C(R10)(R11)、N(R10)C(O)(R11)、N(R10)C(O)O(R11)、N(R12)C(O)N(R10)(R11)、N(R12)C(S)N(R10)(R11)、N(R10)S(O2)(R11)、C(O)(R10)、C(O)O(R10)、C(O)N(R10)(R11)、C(=N(R11))(R10)、C(=N(OR11))(R10)、S(R10)、S(O)(R10)、S(O2)(R10)、S(O2)O(R10)、S(O2)N(R10)(R11)からなる群から選択され;ここで、各R10、R11、R12は、H、アルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換アルキル、置換アルキレン、置換アルキニル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリルからなる群から独立して選択される。]に対応する。
1)AおよびArが、場合によって置換されているフェニルであり;
2)Lが、NH−CO−NHおよびO−CO−NHからなる群から選択され;
3)XがNHであり、R3がHであり、または代替的に、XがOであり、R3がメチルであり;
4)R1、R4a、R4bおよびR5がHである、
第1の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
1)AおよびArが、場合によって置換されているフェニルであり;
2)LがNH−CO−NHであり;
3)XがNHであり、R3がHであり;
4)R1、R4a、R4bおよびR5がHである、
下位グループの生成物をさらに挙げることができる。
1)Aが、場合によって置換されているフェニルであり、Arが、場合によって置換されているピリジンであり;
2)Lが、NH−CO−NHおよびO−CO−NHからなる群から選択され;
3)XがNHであり、R3がHであり、または代替的に、XがOであり、R3がメチルであり;
4)R1、R4a、R4bおよびR5がHである、
第2の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
1)Aが、場合によって置換されているフェニルであり、Arが、場合によって置換されているピリジンであり;
2)LがNH−CO−NHであり;
3)XがNHであり、R3がHであり、
4)R1、R4a、R4bおよびR5がHである、
下位グループの生成物を特に挙げることができる。
1)AおよびArが、場合によって置換されているフェニルであり;
2)LがNH−CO−NHであり;
3)XがNHであり、R3がHであり;
4)R1、R4aおよびR5がHであり;
5)R4bがメチルである、
第1の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
1)AおよびArが、場合によって置換されているフェニルであり;
2)LがNH−CO−NHであり;
3)XがNHであり、R3がHであり;
4)R1、R4bおよびR5がHであり;
5)R4aがメチルである、
第1の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
1)AおよびArが、場合によって置換されているフェニルであり;
2)LがNH−CO−NHであり;
3)XがNHであり、R3がHであり;
4)R1、R4bおよびR5がHであり;
5)R4aがエチルである、
第2の下位グループの生成物を特に挙げることができる。
1)非キラル形態であり、または
2)ラセミ形態であり、または
3)1種の立体異性体が高純度であり、または
4)1種のエナンチオマーが高純度であってよく、
場合によって塩にされ得る。
KDR
KDR(キナーゼインサートドメイン受容体)は、VEGF−R2(血管内皮増殖因子受容体2)としても公知であり、もっぱら内皮細胞内で発現される。この受容体は、血管新生増殖因子VEGFと結合し、こうしてこの細胞内キナーゼドメインの活性化を介してシグナル伝達メディエーターとして機能する。VEGF−R2のキナーゼ活性を直接阻害することにより、外因性VEGF(血管内皮増殖因子)の存在下で血管新生現象を減らすことができる(Strawnら、Cancer Research、1996、56巻、3540−3545頁)。このプロセスは、VEGF−R2変異体を使用して特に示されている(Millauerら、Cancer Research、1996、56巻、1615−1620頁)。VEGF−R2受容体は、成人においてVEGFの血管新生活性に関連する機能以外の機能を有していないと考えられる。ダイナミックな血管新生プロセスにおけるこの中心的役割に加え、近年の結果は、VEGFの発現が化学療法および放射線療法後の腫瘍細胞の生存に寄与していることを示唆しており、KDR阻害剤と他の薬剤との潜在的な相乗作用を示している(Leeら、Cancer Research、2000、60巻、5565−5570頁)。
Tie−2(TEK)は、内皮細胞に特異的なチロシンキナーゼ受容体のファミリーのメンバーである。Tie2は、受容体の自動リン酸化および細胞シグナリングを刺激するアゴニスト(アンジオポエチン1またはAng1)[S.Davisら(1996)Cell 87、1161−1169頁]ならびにアンタゴニスト(アンジオポエチン2またはAng2)[P.C.Maisonpierreら(1997)Science 277、55−60頁]の両方が公知であるチロシンキナーゼ活性を有する最初の受容体である。アンジオポエチン1は、血管新生の最終段階においてVEGFと協力することができる[Asahara T.Circ.Res.(1998)233−240頁]。Tie2またはAng1の発現のノックアウト実験およびトランスジェニック操作は、血管形成の欠損を表す動物を導く[D.J.Dumontら(1994)Genes Dev.8、1897−1909頁およびC.Suri(1996)Cell 87、1171−1180頁]。Ang1のこの受容体への結合は、新血管形成、さらには周皮細胞および平滑筋細胞による血管のリクルートメントおよび相互作用にも不可欠なTie2のキナーゼドメインの自動リン酸化を導き;これらの現象は、新たに形成された血管の成熟および安定に寄与する[P.C.Maisonpierreら(1997)Science 277、55−60頁]。Linら(1997)J.Clin.Invest.100、8:2072−2078頁およびLin P.(1998)PNAS 95、8829−8834頁は、黒色腫および乳腫のゼノグラフトモデルへのアデノウイルス感染またはTie−2(Tek)の細胞外ドメインの注入の間に腫瘍増殖および血管形成が阻害されること、さらには肺転移が減少することも示している。
アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン(decarbazine)、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
白金誘導体、例えば、特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチン
抗生物質、例えば、特にブレオマイシン、マイトマイシンおよびダクチノマイシン
抗微小管剤、例えば、特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびタキソイド(パクリタキセルおよびドセタキセル)
アントラサイクリン、例えば、特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロンおよびロソキサントロン
I群およびII群のトポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトミュデックス
フルオロピリミジン、例えば、5−フルオロウラシル、UFTおよびフロクスウリジン
シチジンアナログ、例えば、5−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、6−メルカプトムリン(6−mercaptomurine)および6−チオグアニン
アデノシンアナログ、例えば、ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビン
メトトレキサートおよびホリニン酸
種々の酵素および化合物、例えば、L−アスパラギナーゼ、ヒドロキシウレア、トランス−レチノイン酸、スラミン、デクスラゾキサン、アミホスチンおよびハーセプチン、ならびにさらにエストロゲンベースのホルモンおよびアンドロゲン性ホルモン
抗血管剤、例えば、コンブレタスタチン誘導体、例えばCA4P、カルコンまたはコルヒチン誘導体、例えばZD6126およびこれらのプロドラッグ
抗血管新生剤、例えばベバシズマブ、ソラフェニブまたはリンゴ酸スニチニブ
他のチロシンキナーゼを阻害する治療剤、例えばイマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブ。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIから選択される元素を意味する。
Rinkレジン(v)をDMF中で膨張させる。DMFを濾別し、次いでピペリジンのDMF中50%溶液に置き換える。室温で30分間撹拌した後、混合物を濾過し、次いでレジンをDMF、メタノールおよびDMFにより連続的に洗浄する。
バイアル中において、レジン(ii)をジクロロエタン(DCE)中で膨張させる。DMF中に溶解させた3当量のアルデヒド(iii)を添加し、次いで10%酢酸を含有するメタノール中の5当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加する。混合物を80℃で2時間維持する。冷却後、反応媒体を濾過し、レジンをメタノールにより2回、DCM(ジクロロメタン)により3回、メタノールにより2回、DCMにより3回連続的に洗浄する。トリフルオロ酢酸/DCM溶液(50/50)により室温で2時間開裂させることにより、最終生成物を得る。生成物を、濾過および溶媒の蒸発により単離する。生成物(i’)を、順相液体クロマトグラフィーまたは分取LC/MSのいずれかにより精製する。
LC/MS分析方法A:
分析は、Agilent HP1100HPLC機器に接続されている、ネガティブおよびポジティブエレクトロスプレーモード(10amuから1200amuの範囲)のWatersZQモデル質量分析器上で実施する。分離は、60℃に維持したWaters Xbridge C18カラム(3×50mm、2.5μm粒径)上で、0.1%(v/v)のギ酸を含有するアセトニトリル/水の勾配を使用して1.1ml/分の流速で実施する。勾配は、5分間にわたり5%から100%のアセトニトリルに上昇し、100%のアセトニトリルで30秒間維持し、次いで1分間にわたり5%に戻す。総分離時間は7分間である。質量分析による分析に加え、UV検出(ダイオードアレイ)を210nmから400nmの波長において実施するとともに、Sedere Sedex85機器を使用してELSD測定(蒸発光散乱)を行う。
分析は、Waters Alliance HT機器に接続されている、ネガティブおよびポジティブエレクトロスプレーモード(10amuから1200amuの範囲)のWatersモデルZQ質量分析器上で実施する。分離は、25℃に維持したWaters Atlantis dC18カラム(2.1×50mm、5μm粒径)上で、0.1%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の勾配を使用して0.5ml/分の流速で実施する。勾配は、5分間にわたり5%から85%のアセトニトリルに上昇し、次いで90%のアセトニトリルで1分間維持する。総分離時間は7分間である。質量分析による分析に加え、UV検出(ダイオードアレイ)を210nmから400nmの波長において実施する。
生成物は、Watersモデル600勾配用ポンプ、Watersモデル515再生用ポンプ、Waters Reagent Managerポンプ、モデル2700自動インジェクター、2つのLabProモデルTheodyneスイッチ、Watersダイオードアレイ検出器、Waters ZMDモデル質量分析器およびモデル204フラクションコレクターからなるWaters FractionLynxシステムを使用して分取LC/MSにより精製する。機器は、Waters FractionLynxソフトウエアにより作動させる。分離カラムのアウトレットにおいて、1/1000の流れをLC Packing Accurateスプリッターにより分岐させ;この流れをメタノール(流速0.5ml/分)と混合し、検出器に送り;3/4をダイオードアレイに送り、1/4を質量分析器に送り、残りの流れ(999/1000)をフラクションコレクターに送る。質量ピークがFractionLynxにより観察されたら生成物を回収し、そうでなければ流れを直接廃棄する。生成物の分子式は、FractionLynxソフトウエアに移し、質量ピーク[M+H]+および[M+Na]+が検出された場合に生成物を回収する。フラクションはバイアル中に回収し、バイアルをJouanモデルRC10.10回転蒸発器内で蒸発させる。得られた生成物の重量は、溶媒蒸発後のバイアルの重量を測ることにより測定する。使用するカラムおよび勾配に関する情報は、以下のセクションの各実施例について挙げる。
分析は、Waters Alliance HT機器に接続されている、ネガティブおよびポジティブエレクトロスプレーモード(10amuから1200amuの範囲)のWaters SQD質量分析器上で実施する。分離は、25℃に維持したBEHカラム(2.1×50mm、1.7μm粒径)上で、0.1%(v/v)のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル/水の勾配を使用して1ml/分の流速で実施する。勾配は、2分間にわたり5%から100%のアセトニトリルに上昇する。質量分析による分析に加え、UV検出(ダイオードアレイ)を210nmから400nmの波長において実施する。
30gのRinkレジン(PolymerLab;0.99mmol/g)を、150mlのDMF中で膨張させる。10分間撹拌した後、DMFを濾別し、150mlのピペリジンのDMF中溶液(50/50、v/v)に置き換える。混合物を1時間撹拌し、次いで濾過する。レジンを、150mlのDMFにより5回、150mlのメタノールにより2回、150mlのDMFにより3回連続的に洗浄する。次に、14.1gの4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸(90mmol、3当量)および13.8gのHOBt(90mmol、3当量)の150mlのDMF中溶液をレジンに添加し、次いで直ちに13.8mlのDIC(90mmol、3当量)を添加する。混合物を室温で16時間撹拌する。溶液を濾過し、レジンを、150mlのDMFにより5回、150mlのメタノールにより2回、150mlのDMFにより3回、次いで150mlの1MのSnCl2溶液(150ml中33g)により連続的に洗浄する。混合物を室温で24時間撹拌し、次いで濾過し、レジンを、150mlのDMFにより5回、150mlのメタノールにより2回、150mlのDCMにより3回、150mlのエチルエーテルにより2回洗浄する。真空下で乾燥させた後、31gの中間体レジン(ii)を単離する。
100mgのレジン(ii)を、0.3mlのDCE中で膨張させ、次いで0.2mlのDMF中に溶解させた72mgのフェニルカルバミン酸3−ホルミルフェニルエステル(0.3mmol;〜3当量)を添加し、次いで33mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.5mmol;〜5当量)を添加する。混合物を80℃で1時間加熱し、次いで室温に冷却後濾過する。次いで、レジンを、1mlのMeOHにより2回、1mlのDMFにより5回、1mlのMeOHにより3回、1mlのDCMにより5回連続的に洗浄する。レジンを1mlの50/50のTFA/DCM溶液により処理することにより生成物を開裂させる。溶液を蒸発させ、得られた粗製生成物を分取HPLCにより直接精製する。2.4mgの予期生成物1を得る(収率=5%)。([M+H]+):352)。RT=2.49分(方法A)
4mlのDCE中、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および290μlの2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートの混合物を、CEM Discoverマイクロ波オーブン内で100℃で10分間で処理する(出力90)。冷却後、混合物を100mlの飽和硫酸水素カリウム溶液中に注ぎ、50mlの酢酸エチルにより2回抽出する。合わせた有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。740mgの予期アルデヒド(収率=57%)を、LC/MS純度82%で得る。粗製生成物を以下の段階のために直接使用する。([M+H]+):327。RT=4.28分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例2aは、1gのレジン(ii)、520mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(1.6mmol、2当量)および264mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、生成物2aを得る(EIMS([M+H]+):437。RT=3.45分。(方法A)。
実施例2bは、1gのレジン(ii)、520mgの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(1.6mmol、2当量)および264mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(4mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。濾過および蒸発後、301mgの粗製生成物を単離する(LC/MS純度83%)。粗製生成物を、DCM/MeOH混合物(90/10)を溶出剤として使用してシリカのカラム上で精製する。151mgの淡黄色固体を単離する(収率43%)。生成物を2mlのMeOH中に溶解させ、HClのジオキサン中4N溶液の添加によりこの塩酸塩に変換する。蒸発後、生成物2bを淡黄色固体の形態で単離する。(EIMS([M+H]+):437。RT=3.45分。(方法A)。1H NMR(D6−MeOD)(600MHz):4.62(s,2H);7.19(d,1H);7.36(2s,2H);7.40(m,1H);7.49(m,1H);7.76(s,1H);7.78(s,1H);8.62(m,1H)
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の、548mgの2−フルオロフェニルイソシアネートから出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。冷却後、混合物を100mlの飽和硫酸水素カリウム溶液中に注ぎ、50mlの酢酸エチルにより2回抽出する。合わせた有機相を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させる。864mgの予期アルデヒドをガム状物の形態で、LC/MS純度77%で単離する。エチルエーテルからの粉砕後に結晶化したフラクションを得る。165mgの固体を単離する([M+H]+):259。RT=4.28分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例3は、200mgのレジン(ii)、104mgの1−(2−フルオロフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(0.4mmol、2当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、33mgの生成物3を単離する。(収率=43%)。EIMS([M+H]+):369。RT=3.70分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の597mgの2−メトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。300mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):271。RT=5.14分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例4は、200mgのレジン(ii)、162mgの1−(2−メトキシフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、10.4mgの生成物4を単離する。(収率=11%)。EIMS([M+H]+):381。RT=3.84分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の820mgの2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。300mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):327。RT=4.21分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例5は、200mgのレジン(ii)、195mgの1−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、31.4mgの生成物5を単離する。(収率=29%)。EIMS([M+H]+):437。RT=3.33分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の597mgの3−メトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。598mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):271。RT=5.05分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例6は、200mgのレジン(ii)、162mgの1−(3−メトキシフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、17mgの生成物6を単離する。(収率=17%)。EIMS([M+H]+):381。RT=2.47分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の597mgの3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。924mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):327。RT=4.48分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例7は、200mgのレジン(ii)、196mgの1−(3−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、33.6mgの生成物7を単離する。(収率=31%)。EIMS([M+H]+):437。RT=3.55分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の812mgの4−トリフルオロメトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。558mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):325。RT=4.13分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例8は、200mgのレジン(ii)、195mgの1−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−3−(3−ホルミルフェニル)ウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、26.3mgの生成物8を単離する。(収率=24%)。EIMS([M+H]+):435。RT=3.34分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の812mgのメチル3−イソシアノベンゾエート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。695mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):299。RT=2.94分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例9は、200mgのレジン(ii)、180mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、25.3mgの生成物9を単離する。(収率=24%)。EIMS([M+H]+):409。RT=2.67分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の748mgの4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。896mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):309。RT=4.14分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例10は、200mgのレジン(ii)、185mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、20.9mgの生成物10を単離する。(収率=19%)。EIMS([M+H]+):419。RT=3.33分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の748mgの3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。744mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):309。RT=4.04分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例11は、200mgのレジン(ii)、185mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、25.9mgの生成物11を単離する。(収率=24%)。EIMS([M+H]+):419。RT=3.25分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の748mgの2−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。744mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):309。RT=5.51分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例12は、200mgのレジン(ii)、185mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、17.5mgの生成物12を単離する。(収率=16%)。EIMS([M+H]+):419。RT=2.64分(5%から100%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の717mgの3,5−ジメトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。893mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):301。RT=2.99分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例13は、200mgのレジン(ii)、180mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、14.9mgの生成物13を単離する。(収率=14%)。EIMS([M+H]+):411。RT=4.61分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法A)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の533mgの3−トリルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。629mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):255。RT=3.27分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例14は、200mgのレジン(ii)、153mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、17mgの生成物14を単離する。(収率=18%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.66分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の597mgの4−メトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。747mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):271。RT=2.53分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例15は、200mgのレジン(ii)、162mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、2.6mgの生成物15を単離する。(収率=3%)。EIMS([M+H]+):381。RT=4.3分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の548mgの4−フルオロフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。760mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):259。RT=2.86分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例16は、200mgのレジン(ii)、155mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、0.6mgの生成物16を単離する。(収率=1%)。EIMS([M+H]+):369。RT=4.44分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の886mgの4−クロロ−3−トリフルオロフルオロフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。117mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):343。RT=4.66分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例17は、200mgのレジン(ii)、206mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、7.3mgの生成物17を単離する。(収率=6%)。EIMS([M+H]+):453。RT=5.38分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の741mgの4−ジフルオロメトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。840mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):307。RT=3.39分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例18は、200mgのレジン(ii)、184mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、28.5mgの生成物18を単離する。(収率=27%)。EIMS([M+H]+):417。RT=4.9分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の886mgの2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。1gの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):343。RT=4.66分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例19は、200mgのレジン(ii)、206mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、24.3mgの生成物19を単離する。(収率=22%)。EIMS([M+H]+):453。RT=5.36分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の533mgの4−トリルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。683mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):255。RT=3.16分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例20は、200mgのレジン(ii)、153mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、15.3mgの生成物20を単離する。(収率=16%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.58分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の589mgの2,5−ジメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。660mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):269。RT=3.39分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例21は、200mgのレジン(ii)、161mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、26.7mgの生成物21を単離する。(収率=27%)。EIMS([M+H]+):379。RT=4.68分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の589mgの3,4−ジメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。621mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):269。RT=3.55分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例22は、200mgのレジン(ii)、161mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、32mgの生成物22を単離する。(収率=32%)。EIMS([M+H]+):379。RT=4.8分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の533mgの2−トリルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。621mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):255。RT=5.14分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例23は、200mgのレジン(ii)、153mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、16.7mgの生成物23を単離する。(収率=17%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.5分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の589mgの3−エチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。732mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):255。RT=5.51分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例24は、200mgのレジン(ii)、160mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、12.2mgの生成物24を単離する。(収率=12%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.5分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の1.02gの3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。489mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):377。RT=5.05分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例25は、200mgのレジン(ii)、225mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、3.3mgの生成物25を単離する。(収率=4%)。EIMS([M+H]+):365。RT=4.5分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の548mgの3−フルオロフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。723mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):259。RT=4.04分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例26は、200mgのレジン(ii)、155mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、23.5mgの生成物26を単離する。(収率=25%)。EIMS([M+H]+):369。RT=4.7分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の653mgの2−メトキシ−5−メチルフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。797mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):285。RT=2.94分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例27は、200mgのレジン(ii)、170mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、20mgの生成物27を単離する。(収率=25%)。EIMS([M+H]+):395。RT=5分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の717mgの2,5−ジメトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。853mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):301。RT=4.14分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例28は、200mgのレジン(ii)、170mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、11.8mgの生成物28を単離する。(収率=12%)。EIMS([M+H]+):411。RT=4.72分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の878mgの3−クロロ−4−ジフルオロメトキシフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。936mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):341。RT=4.21分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例29は、200mgのレジン(ii)、204mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、8.3mgの生成物29を単離する。(収率=7%)。EIMS([M+H]+):451。RT=5.36分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
生成物は、484mgの3−アミノベンズアルデヒド(4mmol)(重合形態)および4mlのDCE中の620mgの2,5−ジフルオロフェニルイソシアネート(4mmol)から出発して、実施例2に記載のとおりに調製した。952mgの粗製予期アルデヒドを単離し、以下の段階に直接使用する。([M+H]+):277。RT=4.13分(30%から90%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例30は、200mgのレジン(ii)、167mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、14.1mgの生成物30を単離する。(収率=14%)。EIMS([M+H]+):387。RT=4.82分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
実施例31は、200mgのレジン(ii)、193mgのウレア(0.6mmol、3当量)および66mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1mmol;〜5当量)から出発して、実施例1のために記載されている方法により調製した。分取HPLCにより精製した後、36.7mgの生成物31を単離する。(収率=34%)。EIMS([M+H]+):433。RT=4.64分(5%から85%のアセトニトリル/水勾配−方法B)。
181mgの3−アミノアセトフェノン(1.34mmol)および275mgの2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(1.34mmol)の1mlのTHF中混合物を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発させる。固体をエーテル中に取り、濾別する。307mgの予期ケトン(収率=69%)を、LC/MS純度87%で単離する。粗製生成物を以下の段階に直接使用する。([M+H]+):341。保持時間:6.06分(方法A)。
450mgのレジンI(0.45mmol)を2mlのDCE中で膨張させ、次いで2mlのDMF中に溶解させた307mgの1−(3−アセチルフェニル)−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレア(0.9mmol;2当量)を添加し、次いで149mgのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.25mmol;5当量)を添加する。混合物をCEM Discoverマイクロ波オーブン内で100℃で10分間処理する(出力90)。次いで、レジンを、2mlのMeOHにより2回、2mlのジクロロメタンにより3回、2mlのMeOHにより2回、2mlのジクロロメタンにより3回連続的に洗浄する。レジンを4mlの50/50のトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液により処理することにより、生成物を清浄する。溶液を蒸発させ、得られた粗製生成物を分取HPLCにより直接精製する。凍結乾燥後、13.5mgの予期生成物を得る(白色固体、収率=5%)。([M+H]+):451)。RT=4.77分(方法A)
3.6gの塩化スズ二水和物を、1.26gの4−[メチル(3−ニトロベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの90mlの絶対エタノール中溶液に20℃で分けて添加する。反応媒体を20℃で15時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥物にする。残留物を500mlの90/10の塩化メチレン/メタノール混合物(容量)および500mlの飽和炭酸水素カリウム溶液中に取る。この媒体を20℃で2時間撹拌し、次いで濾過する。濾過後に得られた固体を、100mlの90/10の塩化メチレン/メタノール混合物(容量)により2回抽出し、液相を合わせ、沈降により分離する。水相を200mlの塩化メチレンにより2回抽出し、有機相を合わせ、300mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。0.6gの4−[(3−アミノベンジル)メチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、クリーム色の泡状物の形態で得る。([M+H]+):246)。RT=0.3分(方法A)
4.45gのパラ−トルエンスルホン酸一水和物を、2.49gの4−[メチル(3−ニトロベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2,4−ジメトキシベンジルアミドの30mlのトルエン中溶液に添加し、次いで反応媒体をトルエンの還流温度で17時間加熱する。反応媒体を室温に冷却した後、15mlのメタノールを添加し、次いで700mlの酢酸エチルを添加し、最後に300mlの蒸留水を添加する。この媒体のpHを、100mlの1N水酸化ナトリウム水溶液の添加により11の値に調節する。この溶液を濾過し、固体を30mlの酢酸エチルにより2回抽出し、液相を合わせ、次いで相の沈降により分離する。水相を200mlの塩化メチレンにより2回抽出し、有機相を合わせ、300mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。1.41gの4−[メチル(3−ニトロベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、166℃で融解するベージュ色の固体の形態で得る。([M+H]+):276)。RT=2.61分(方法A)
1.61gの4−(3−ニトロベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2,4−ジメトキシベンジルアミド、1.25gのパラホルムアルデヒドおよび0.94gの無水硫酸マグネシウムの70mlの氷酢酸中溶液を、室温で4時間撹拌する。次いで、1.23gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムをこの溶液に分けて添加する。反応媒体を室温で2時間撹拌し、次いで300mlの5Nの水酸化ナトリウム水溶液および120gの砕氷上に注ぎ、pHを11に調節する。次いで、300mlの飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。この溶液を濾過し、固体を60mlの蒸留水により3回洗浄する。こうして回収した固体を空気乾燥させる。1.51gの4−[メチル(3−ニトロベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2,4−ジメトキシベンジルアミドを、淡黄色固体の形態で得る。([M+H]+):426)。RT=3.87分(方法A)。
8.2gの3−ニトロベンズアルデヒドおよび5.9gの無水硫酸マグネシウムを、15.43gの4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸−2,4−ジメトキシベンジルアミド塩酸塩および7.01gのジイソプロピルエチルアミンの490mlの無水テトラヒドロフラン中溶液に添加する。反応媒体を1時間30分還流させ、20℃に冷却しておき、次いで氷浴を使用して5℃に冷却する。15.5gのシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、得られたクリーム色の懸濁液に分けて添加する。反応媒体を5℃で5分間撹拌し、次いで室温に加温しておく。これを室温で20時間撹拌させておく。得られた濁った橙褐色溶液を1500mlの蒸留水中に注ぐ。1000mlのジクロロメタンを、得られた淡褐色の乳様溶液に添加する。撹拌し、次いでクロロメチレン相を沈降により分別した後、水相を500mlのジクロロメタンにより2回再抽出する。有機相を合わせ、次いで500mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、紙に通して濾過し、次いで回転蒸発器(温度40℃ 圧力:15mbar)上で乾燥物にする。27.19gの粘着性黄色固体を得、生成物を360mlの還流アセトニトリルから再結晶化させる。7.7gの4−(3−ニトロベンジルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2.4−ジメトキシベンジルアミドの第1の収穫物を、黄色固体の形態で得る。
([M+H]+):412)。RT=3.93分(方法A)
27.64gの塩化スズ二水和物を、10.72gの4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2,4−ジメトキシベンジルアミドの600mlの絶対エタノール中懸濁液に分けて添加する。反応媒体を20℃で48時間撹拌する。得られた澄明な褐色溶液を回転蒸発器上で乾燥物にする。得られた澄明な褐色泡状物を700mlの90/10(容量)の塩化メチレン/メタノール混合物中に取る。700mlの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、得られた褐色溶液に添加する。得られたクリーム色の懸濁液を、室温で1時間撹拌する。30gのClarcel Floを懸濁液に添加し、次いで混合物を室温で10分間撹拌する。生じた混合物を濾過し、濾過ケークを250mlの90/10(容量)の塩化メチレン/メタノール混合物により2回洗浄する。固体を、吸引により排水し、濾液を回収し、次いで分離漏斗中に移す。クロロメチレン相を沈降により分別し、次いで水相を250mlのジクロロメタンにより2回再抽出する。有機相を合わせ、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、紙に通して濾過し、次いで回転蒸発器上で乾燥物にする。8.53gの4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2,4−ジメトキシベンジルアミドを淡桃色固体の形態で得る。([M+H]+):277)。RT=2.36分(方法A)
23gの2,4−ジメトキシベンジルアミン、次いで20.04gの98%の4−ニトロ−3−ピラゾールカルボン酸を、28.76gの1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および20.27gの1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの100mlのジメチルホルムアミド中溶液に添加する。反応媒体を室温で20時間撹拌する。次いで、得られた澄明な黄色溶液を1000mlの蒸留水中に注ぐ。白色懸濁液を得、白色懸濁液を室温で1時間放置する。懸濁液を濾過し、濾過ケークを250mlの蒸留水により3回洗浄する。得られた固体を、吸引により排水し、空気中で乾燥させ、次いでHaraeusオーブン(温度40℃ 圧力:0.2mbar)内で真空下で乾燥させる。40.65gの白色固体を得、生成物を750mlの還流イソプロパノール中で20分間粉砕する。得られた懸濁液を水+氷浴中で2時間冷却し、次いで濾別する。濾過ケークを100mlのイソプロパノールにより2回、次いで100mlのイソプロピルエーテルにより2回洗浄する。得られた固体を空気中で乾燥させ、次いでHaraeusオーブン(温度40℃ 圧力:0.2mbar)内で乾燥させる。32.16gの4−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2,4−ジメトキシベンジルアミドを、204℃で融解する白色固体の形態で得る。([M+H]+):307)。RT=3.12分
2.2gの4−アミノ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸2,4−ジメトキシベンジルアミド塩酸塩および1.3mlのジイソプロピルエチルアミンの70mlのTHF中溶液を5分間撹拌し、次いで1.2gの3−ニトロベンズアルデヒドおよび0.85gの硫酸マグネシウムをこの溶液に添加する。反応媒体を1時間還流させ、45℃に冷却した後、74gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを分けて添加し、混合物をさらに3時間還流させる。全ての出発材料が消えたわけではなかったので、45℃に冷却した後、7.4gのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを分けて添加し、混合物をさらに2時間還流させる。反応媒体を室温に冷却した後、これを350mlの蒸留水中に注ぐ。こうして得られた淡黄色の乳様溶液を、60mlの2N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH8−9にする。250mlのジクロロメタンを添加し、沈降により相を分離し、次いで水相を150mlのジクロロメタンにより2回抽出した後、有機相を合わせ、250mlの飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固させる。3.19gの粘着性油状物を得、生成物をシリカのカラム(15μmから45μmの粒度を有する90gのMerckカートリッジシリカ、カラム直径4.7cm、15mlのフラクション、18ml/分の流速、溶出剤70/30の酢酸エチル/シクロヘキサン(容量))上でクロマトグラフィーにかける。フラクション34から110を合わせ、減圧下で蒸発乾固させる。2.22gの4−[(3−ニトロベンジル)エチルアミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドを、黄色泡状物の形態で得る。([M+H]+):453)。RT=4.02分(方法A)
([M+H]+):467)。RT=3.81分(方法A)
0.81mlのピリジンを、2−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジンの65mlの無水テトラヒドロフラン中溶液に添加し、反応混合物を5℃に冷却し、次いで0.95mlのフェニルクロロホルメートをこの温度で添加する。5℃で2時間撹拌した後、反応混合物を室温に加温しておき、次いで20mlの蒸留水中に注ぎ、20℃の温度で維持する。次いで、50mlの酢酸エチルを添加し、相を沈降により分離し、水相を20mlの酢酸エチルにより2回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いで蒸発乾固させる。得られた固体を10mlのジイソプロピルエーテル中で粉砕する。1.07gのフェニル4−トリフルオロメチルピリド−2−イル)カルバメートを、161℃で融解する白色固体の形態で得る。([M+H]):281)。Rt:4.30分(方法A)
1.KDR
化合物の阻害作用は、シンチレーション技術を介する酵素KDRによる基質のリン酸化のインビトロ試験(96ウェルプレート、NEN)において測定する。
細胞内ドメイン776−1124のアミノ酸に対応するヒトTie2のコード配列を、ヒト胎盤から単離されたcDNAを型として使用してPCRにより生成した。この配列を、pFastBacGTバキュロウイルス発現ベクター中にGST融合タンパク質の形態で導入した。
本発明の実施例の化合物は、キナーゼ活性を50%阻害する濃度が、KDRおよび/またはTie2につき一般に0.1nMから2μM、好ましくは0.1nMから500nM、より好ましくは0.1nMから50nMである。例示として、以下の表1の値を挙げる。
Claims (23)
- R4aおよびR4bがHであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R4aがHであり、R4bが(C1−C4)アルキルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R4aが(C1−C4)アルキルであり、R4bがHであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- R3がHであり、XがNHであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルであり、XがOであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- LがNHCONHであることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- R’5が、H、FおよびClからなる群から選択されることを特徴とする、請求項8に記載の化合物。
- Aが、場合によって置換されているフェニル、ピラゾリルおよびイソオキサゾリルから選択されることを特徴とする、請求項7に記載の化合物。
- Aが、H、F、Cl、Br、I、OH、SH、SO3M、COOM、COO−アルキル、CON(R14)(R15)、CN、NO2、N(R14)CO(R15)、N(R14)(R15)、アルキル、ハロアルキル、アルキル−OH、アルキル−N(R14)(R15)、アルキル(R16)、アルキル−COOM、アルキル−SO3M、シクロアルキル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、O−アルキル、O−アリール、O−ヘテロアリール、S−アルキル、S−アリールおよびS−ヘテロアリールからなる群から選択される1個または複数の置換基で置換されており、それぞれ、アルキル、ハロゲン、O−アルキルおよびN(R14)(R15)から選択される置換基で場合によって置換されており;ここで、R14およびR15は、H、アルキル、アルキル−OH、ハロアルキル、アルキル−NH2、アルキル−COOMおよびアルキル−SO3Mから独立して選択され;ここで、R14およびR15が同時にH以外である場合、結合して、O、NおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含む5員環から7員環を形成することができ;Mは、HまたはLi、NaおよびKから選択されるアルカリ金属のカチオンであり;R16は、Hまたは場合によって置換されている、2個から7個の炭素原子ならびにN、OおよびSから選択される1個から3個のヘテロ原子を含有する非芳香族複素環であり;Aが二置換されている場合、2個の置換基は一緒になって結合して、N、OおよびSから選択される0個から3個のヘテロ原子を含有する5員環から7員環を形成することができることを特徴とする、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、SiMe3、S−CHF3およびSF5も含む前記群から選択される1個または複数の置換基で置換されていることを特徴とする、請求項11に記載の化合物。
- 4−{[3−フェニル]カルバモイル}オキシ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩;
4−[(3−{[(2−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(2−メトキシフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(3−メトキシフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
メチル3−{[(3−{[(3−カルバモイル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]メチル}フェニル)カルバモイル]−アミノ}ベンゾエートトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[2−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(3,5−ジメトキシフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(3−メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(4−メトキシフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(4−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[4−(ジフルオロメトキシ)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(4−メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(2,5−ジメチルフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(3,4−ジメチルフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(2−メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(3−エチルフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(3−フルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(2,5−ジメトキシフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[3−クロロ−4−(ジフルオロメトキシフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−[(3−{[(2,5−ジフルオロフェニル)カルバモイル]アミノ}ベンジル)アミノ]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−{[3−({[4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
メチル4−{[3−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート
であることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - 4−(1−{3−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニルエチルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドトリフルオロアセテート;
4−({3−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}メチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−(エチル−{3−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}アミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−({3−[3−(2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]ベンジル}メチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{3−[3−(4−トリフルオロメチルピリド−2−イル)ウレイド]ベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{3−[3−(4−メトキシピリド−2−イル)ウレイド]ベンジルアミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−クロロ−4−フルオロフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3,4−ジクロロフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−トリメチルシリル−4−フルオロフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−トリフルオロメトキシフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−トリフルオロメチル−4−クロロフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−トリフルオロメチルスルファニルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−イソプロピルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−イソプロピル−4−フルオロフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[3−ペンタフルオロスルファニルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[2−メトキシ−5−tert−ブチルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[4−イソプロピルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[2−クロロ−4−イソプロピルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
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4−{[3−({[2−クロロ−4−メチルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
4−{[3−({[2−クロロ−5−メチルフェニル]カルバモイル}アミノ)ベンジル]アミノ}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
(RS)−4−(1−{3−[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ウレイド]フェニル}エチルアミノ)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
であることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。 - 1)非キラル形態であり、または
2)ラセミ形態であり、または
3)1種の立体異性体が高純度であり、または
4)1種のエナンチオマーが高純度であること;
および場合によって塩にされていることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物を、医薬として許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- キナーゼにより触媒される1種または複数の反応阻害用の、請求項16に記載の医薬組成物。
- キナーゼがKDRおよびTie2から選択される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 病理学的状態の治療に有用な医薬品の製造のための、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 病理学的状態が癌であることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
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