CN102432639B - 1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其药物用途。药理实验表明：本发明所述化合物对肺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，而且对肺癌A549细胞的抑制活性要好于对H322细胞的抑制活性；预示这类新型的含二茂铁基手性吡唑衍生物具备临床应用开发前景，对于抗肿瘤药物的开发有重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及含手性β-氨基醇结构的二茂铁基吡唑衍生物，尤其涉及手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
β-氨基醇结构是很多药物的主要药效基团，是一些药物分子和天然产物分子的合成子。例如专利WO2008104875中描述的β-氨基醇类衍生物能够抑制胆固醇的载体NPC1L1，从而减少胆固醇的吸收，该类化合物具有预防动脉粥样化形成的作用。专利WO2011038152中描述的β-氨基醇类化合物具有抗菌抗腐的作用。专利CN101415412与专利CN101573325中描述的部分β-氨基醇类衍生物是细胞因子的抑制剂并具有抗炎性质以及减轻疼痛病况(其中涉及到细胞因子)中疼痛的性质。专利CN101087780中报道了β-氨基醇类化合物作为抗炎药的用途。专利CN1910135中报道的β-氨基醇类化合物可以作为心血管紧张肽原酶抑制剂。专利CN1910141中报道的β-氨基醇类衍生物可以作为肾素抑制剂，用于治疗高血压、充血性心力衰竭、心脏肥大、心脏的纤维化、梗塞后心肌病、糖尿病并发症等。专利WO2004002939、专利WO2005061433、专利WO200232897及专利CN101039902分别描述了用作β3肾上腺素能受体激动剂的β-氨基醇衍生物。
手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物是在保留了具有高效活性的β-氨基醇基团的基础上，引入了具有广谱抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、止痛镇静作用的吡唑环结构，同时将二茂铁基团引入到药物分子中，实现了对药物分子的进一步修饰，有利于改善药物的理化性质，经检索，目前还未见有相关的文献及专利报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型含手性β-氨基醇结构的二茂铁基吡唑衍生物，即手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物用下述通式(I)表示：
其中：
R代表氢、C1～C4烷基、烷氧基、卤素(一个或多个)、硝基或芳基。
上述的化合物，优选方式是：
R代表氢，2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-异丙基，2-丁基，2-异丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，3-甲基，3-乙基，3-丙基，3-异丙基，3-丁基，3-异丁基，3-叔丁基，3-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-异丙基，4-丁基，4-异丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氟，3-氟，4-氟，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴，2，4-二氟，2，4-二氯，2，4-二溴，2-氯-4-溴，2-溴-4-氯，2，4，6-三氟，2，4，6-三氯，2，4，6-三溴，2-氯甲基，2-溴甲基，4-氯甲基，4-溴甲基，2-硝基，3-硝基，4-硝基，2，3-二硝基，2，4-二硝基，2-氯-4-硝基，2-溴-4-硝基，2-硝基-4-氯，2-硝基-4-溴，4-苯基，4-(3-呋喃基)，4-(3-噻吩基)，4-(1-吡咯基)，4-(3-吡咯基)，4-(2-吡啶基)，4-(3-吡啶基)或4-(4-吡啶基)。
进一步优选方式是：
R代表氢、2-甲基、4-甲基、2-乙基、4-乙基、2-甲氧基、2-乙氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-氯、4-溴、2-硝基、4-硝基，4-氯甲基或4-溴甲基。
最优选方式是：
R代表4-甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、4-乙氧基、2-氯、3-氯、4-氯或4-溴。
本发明所述通式(I)表示的化合物的制备方法，包括下述步骤：
将(S)或者(R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯与3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩尔数比为1∶1～2.0的比例加入到极性溶剂中，以2～5摩尔比加入缚酸剂，在回流条件下，反应0.5～5小时；TLC检测终点。反应后的混合液减压浓缩，除去溶剂。加入乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩。浓缩物用硅胶柱层析分离，得到(R)或者(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。
中间产物的合成方法如下图所示：
上述得到的(R)或者(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与取代苯胺以摩尔比为1∶1～3的比例加入溶剂中溶解，向溶液中加入硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用100～300W微波辐射0.5～5分钟，反应完毕后，硅胶柱层析分离，得到(S)或者(R)-1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物，合成过程如图所示：
在上述化合物的制备方法中：所述的(S)或者(R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯与二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯摩尔比优选为1∶1，缚酸剂用量优选为3当量；所述的(R)或者(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯与取代苯胺的摩尔比优选为1∶1。
上述化合物的制备方法中所述的极性溶剂是：乙腈，丙酮，甲醇，乙醇或正丁醇。
上述化合物的制备方法中所述的缚酸剂是：碳酸钠，碳酸钾，碳酸锶，醋酸钠或吡啶。
其中：极性溶剂优选乙腈，缚酸剂优选碳酸钾。
本发明所述通式(I)表示的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
其中：所述抗肿瘤药物优选是抗肺癌药物，具体的是抑制人肺癌A549细胞或H322细胞增殖的药物。
应用SRB法测试了本发明所述1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物对肺癌A549和H322细胞增殖的影响，实验结果表明：1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物对肺癌细胞的增殖具有显著的抑制作用，而且对肺癌A549的抑制活性要好于对H322的抑制活性；预示这类新型的手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑衍生物具备临床应用开发前景。
本发明公开并合成了一系列新型的1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物，所述手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物是在保留了具有高效活性的β-氨基醇基团的基础上，引入了具有广谱抗菌消炎、抗病毒、抗肿瘤、止痛镇静作用的吡唑环结构，同时将二茂铁基团引入到药物分子中，实验结果表明，所合成的化合物对肺癌A549和H322的增殖具有显著的抑制作用，对于抗肿瘤药物的开发具有重要意义。
具体实施方式
实施例1：中间体1即：(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在250毫升的圆底烧瓶中加入9.72克3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和6.84克，(R)-对甲苯磺酸缩水甘油酯，碳酸钾12.48克，和无水乙腈150毫升，加回流冷凝装置，氮气保护。加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4小时。反应后的混合物减压浓缩干，加入100毫升乙酸乙酯，充分溶解后，减压抽滤，所得滤液减压浓缩。用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂，硅胶柱层析分离(200～300目硅胶)，得到(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯5.80克，产率为51％。
分子式：C19H20FeN2O3
分子量：380.08
性状：红色固体
熔点：95-98℃
比旋光度：-3.4°(c＝3.0，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.54(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H，CH2)，2.79(dd，J＝4.8，4.2Hz，1H，CH2)，3.36-3.42(m，1H，CH)，4.07(s，5H，C5H5)，4.28(t，J＝1.8Hz，2H，C5H5)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.68(t，J＝1.8Hz，2H，C5H5)，4.72(dd，J＝14.3，4.8Hz，1H，CH2)，4.85(dd，J＝14.3，4.0Hz，1H，CH2)，6.85(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3416，3093，2986，2951，1718，1565，1506，1268，1107，1019，817，763。
质谱数据如下：
HRMS(C19H21FeN2O3)：理论值[M+Na+：403.0716；测试值：403.0681。
实施例2：中间体2即：(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在250毫升的圆底烧瓶中加入9.72克3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯和6.84克(S)-对甲苯磺酸缩水甘油酯，碳酸钾12.48克，和无水乙腈150毫升，加回流冷凝装置，氮气保护。加热回流，用TLC检测反应至原料完全消耗，反应时间为4小时。反应后的混合物减压浓缩干，加入100毫升乙酸乙酯，充分溶解后，减压抽滤，所得滤液减压浓缩。用乙酸乙酯-石油醚(V/V＝1/3)作洗脱剂，硅胶柱层析分离(200～300目硅胶)，得到(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯5.60克，产率为49％。
分子式：C19H20FeN2O3
分子量：380.08
性状：红色固体
熔点：94-97℃
比旋光度：+3.4°(c＝3.0，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.54(dd，J＝4.8，2.4Hz，1H，CH2)，2.79(dd，J＝4.8，4.2Hz，1H，CH2)，3.36-3.42(m，1H，CH)，4.07(s，5H，C5H5)，4.28(t，J＝1.8Hz，2H，C5H5)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.68(t，J＝1.8Hz，2H，C5H5)，4.73(dd，J＝14.4，4.8Hz，1H，CH2)，4.86(dd，J＝14.4，4.0Hz，1H，CH2)，6.85(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3417，3094，2986，2950，1719，1565，1505，1268，1107，1018，818，764。
质谱数据如下：
HRMS(C19H21FeN2O3)：理论值[M+Na]+：403.0716；测试值：403.0675。
实施例3：化合物1即：(R)-1-(2-羟基-3-(对甲苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、268毫克对甲苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-(对甲苯胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯596毫克，产率49％。
分子式：C26H29FeN3O3
分子量：488.16
性状：黄色固体
熔点：130-131℃
比旋光度：-11.5°(c＝1.7，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.13(s，3H，CH3)，2.88-3.07(m，2H，CH2)，4.03(s，5H，C5H5)，3.99-4.06(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.29(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.49(dd，J＝13.5，5.6Hz，1H，CH2)，4.60(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H，CH2)，4.75(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，5.11(d，J＝5.4Hz，1H，OH)，5.28(t，J＝6.0Hz，1H，NH)，6.46(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.00(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3497，3353，2986，1712，1524，1461，1263，1087，817，767。
质谱数据如下：
HRMS(C26H30FeN3O3)：理论值[M+H+：488.1637；测试值：488.1638。
实施例4：化合物2即：(R)-1-(2-羟基-3-(对甲氧苯基)氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、307毫克对甲氧基苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-(对甲氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯603毫克，产率48％。
分子式：C26H29FeN3O4
分子量：504.16
性状：黄色固体
熔点：86-88℃
比旋光度：-8.1°(c＝2.1，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.86-3.04(m，2H，CH2)，3.62(s，3H，OCH3)，4.03(s，5H，C5H5)，4.00-4.06(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.29(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.51(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H，CH2)，4.59(dd，J＝13.5，7.0Hz，1H，CH2)，4.75(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，5.10(t，J＝5.4Hz，1H，NH)，5.11(d，J＝5.4Hz，1H，OH)，6.51(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，6.69(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，7.00(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3509，3351，2930，1713，1516，1460，1263，1087，818，763。
质谱数据如下：
HRMS(C26H30FeN3O4)：理论值[M+H]+：504.1586；测试值：504.1586。
实施例5：化合物3即：(R)-1-(2-羟基-3-((2-甲氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、307毫克邻甲氧基苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-((2-甲氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯940毫克，产率75％。
分子式：C26H29FeN3O4
分子量：504.16
性状：黄色固体
熔点：100-101℃
比旋光度：-12.0°(c＝2.4，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1HNMR(300MHz，DMSO)：δ1.31(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.92-3.13(m，2H，CH2)，3.78(s，3H，CH3)，4.03(s，5H，C5H5)，4.02-4.10(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.30(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.51(dd，J＝13.2，5.7Hz，1H，CH2)，4.60(dd，J＝13.2，6.9Hz，1H，CH2)，4.76(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.88(t，J＝6.1Hz，1H，NH)，5.27(d，J＝5.7Hz，1H，OH)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.55(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.74(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.01(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3506，3406，3372，3114，2908，1711，1517，1265，1119，1023，839，733。
质谱数据如下：
HRMS(C26H30FeN3O4)：理论值[M+H]+：504.1586；测试值：504.1584。
实施例6：化合物4即：(R)-1-(2-羟基-3-((4-乙氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、342毫克4-乙氧基苯胺、30毫克乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-((4-乙氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯750毫克，产率58％。
分子式：C27H31FeN3O4
分子量：518.17
性状：红色液体
比旋光度：-8.6°(c＝2.0，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.25(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.86-3.04(m，2H，CH2)，3.86(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.03(s，5H，C5H5)，3.99-4.05(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，.4.29(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.50(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H，CH2)，4.59(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H，CH2)，4.75(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，5.08(t，J＝6.3Hz，1H，NH)，5.11(d，J＝5.4Hz，1H，OH)，6.50(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，6.80(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.00(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3397，3091，2978，2928，1718，1512，1405，1260，1109，817，765。
质谱数据如下：
HRMS(C27H32FeN3O4)：理论值[M+H]+：518.1742；测试值：518.1738。
实施例7：化合物5即：(R)-1-(2-羟基-3-((4-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、318毫克对氯苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射2分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-((4-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯874毫克，产率69％。
分子式：C25H26ClFeN3O3
分子量：508.10
性状：黄色固体
熔点：98-99℃
比旋光度：-12.4°(c＝2.9，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.90-3.09(m，2H，CH2)，4.03(s，5H，C5H5)，4.00-4.06(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.29(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.51(dd，J＝13.5，5.7Hz，1H，CH2)，4.58(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H，CH2)，4.75(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，5.16(d，J＝5.7Hz，1H，OH)，5.81(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，6.56(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，7.00(s，1H，4-H)，7.05(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3409，3257，2924，1726，1599，1505，1254，1174，1083，810，759。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27ClFeN3O3)：理论值[M+H]+：508.1090；测试值：508.1082。
实施例8：化合物6即：(R)-1-(2-羟基-3-((2-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、318毫克2-氯苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射0.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-((2-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯964毫克，产率76％。
分子式：C25H26ClFeN3O3
分子量：508.10
性状：黄色固体
熔点：144-145℃
比旋光度：-17.8°(c＝1.8，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.01-3.21(m，2H，CH2)，4.03(s，5H，C5H5)，4.04-4.12(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.30(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.53(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H，CH2)，4.61(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H，CH2)，4.76(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，5.25(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，5.38(d，J＝5.7Hz，1H，OH)，6.59(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，6.67(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.01(s，1H，4-H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.25(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3367，3227，2923，1716，1595，1505，1460，1259，1089，823，746。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27ClFeN3O3)：理论值[M+H]+：508.1090；测试值：508.1077。
实施例9：化合物7即：(R)-1-(2-羟基-3-((3-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、318毫克3-氯苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-((3-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯900毫克，产率71％。
分子式：C25H26ClFeN3O3
分子量：508.10
性状：黄色固体
熔点：102-104℃
比旋光度：-11.3°(c＝3.5，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.32(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.92-3.12(m，2H，CH2)，4.03(s，5H，C5H5)，3.99-4.06(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.29(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.50(dd，J＝13.5，5.7Hz，1H，CH2)，4.58(dd，J＝13.5，7.1Hz，1H，CH2)，4.75(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，5.18(d，J＝5.4Hz，1H，OH)，5.99(t，J＝5.7Hz，1H，NH)，6.50(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，6.56(s，1H，ArH)，7.01(s，1H，4-H)，7.04(t，J＝8.4Hz，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3435，3266，3081，2916，1719，1602，1502，1260，1105，818，765。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27ClFeN3O3)：理论值[M+H]+：508.1090；测试值：508.1085。
实施例10：化合物8即：(R)-1-(2-羟基-3-((4-溴苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(S)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、428毫克4-溴苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(R)-1-(2-羟基-3-((4-溴苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯923毫克，产率67％。
分子式：C25H26BrFeN3O3
分子量：552.06
性状：黄色固体
熔点：89-90℃
比旋光度：-11.3°(c＝3.3，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
H NMR(300MHz，DMSO)：δ1.31(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，2.90-3.09(m，2H，CH2)，4.03(s，5H，C5H5)，3.95-4.10(m，1H，CH)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.29(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.51(dd，J＝13.5，5.4Hz，1H，CH2)，4.58(dd，J＝13.5，7.2Hz，1H，CH2)，4.75(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，5.16(d，J＝5.4Hz，1H，OH)，5.84(t，J＝6.0Hz，1H，NH)，6.52(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.00(s，1H，4-H)，7.17(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3409，3256，2956，1722，1595，1503，1464，1258，1083，813，761。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27BrFeN3O3)：理论值[M+H]+：552.0585；测试值：552.0582。
实施例11：化合物9即：(S)-1-(2-羟基-3-(对甲苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、268毫克对甲苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-(对甲苯胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯560毫克，产率46％。
分子式：C26H29FeN3O3
分子量：488.16
性状：黄色固体
熔点：130-131℃
比旋光度：+11.4°(c＝1.8，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，2.24(s，3H，CH3)，3.15(dd，J＝12.7，6.1Hz，1H，CH2)，3.21(dd，J＝12.7，5.2Hz，1H，CH2)，3.98(d，J＝4.2Hz，1H，OH)，4.06(s，5H，C5H5)，4.10-4.20(b r，1H，NH)，4.20-4.28(m，1H，CH)，4.30(t，J＝1.9Hz，2H，C5H4)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.67(dd，J＝14.1，6.7Hz，1H，CH2)，4.68(t，J＝1.9Hz，2H，C5H4)，4.82(dd，J＝14.1，3.1Hz，1H，CH2)，6.60(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)，6.85(s，1H，4-H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3497，3353，2987，1711，1613，1524，1460，1263，1087，816，766。
质谱数据如下：
HRMS(C26H30FeN3O3)：理论值[M+H]+：488.1637；测试值：488.1636。
实施例12：化合物10即：(S)-1-(2-羟基-3-(对甲氧苯基)氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、307毫克对甲氧基苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-(对甲氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯603毫克，产率48％。
分子式：C26H29FeN3O4
分子量：504.16
性状：黄色固体
熔点：85-87℃
比旋光度：+8.3°(c＝2.4，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.12(dd，J＝12.8，6.4Hz，1H，CH2)，3.20(dd，J＝12.8，5.1Hz，1H，CH2)，3.74(s，3H，CH3)，4.06(s，5H，C5H5)，3.98-4.09(br，1H，NH)，4.24-4.28(m，1H，CH)，4.29(t，J＝1.9Hz，2H，C5H4)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.67(t，J＝1.9Hz，2H，C5H4)，4.68(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H，CH2)，4.82(dd，J＝14.0，3.3Hz，1H，CH2)，6.65(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，6.78(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，6.85(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3508，3352，2986，1713，1516，1461，1263，1087，819，764。
质谱数据如下：
HRMS(C26H30FeN3O4)：理论值[M+H]+：504.1586；测试值：504.1587。
实施例13：化合物11即：(S)-1-(2-羟基-3-((2-甲氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、307毫克邻甲氧基苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-((2-甲氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯943毫克，产率75％。
分子式：C26H29FeN3O4
分子量：504.16
性状：黄色固体
熔点：99-100℃
比旋光度：+13.4°(c＝3.1，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.20(dd，J＝13.0，6.7Hz，1H，CH2)，3.30(dd，J＝13.0，4.9Hz，1H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，4.06(s，5H，C5H5)，3.93-3.98(b r，1H，OH)，4.29(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.30-4.40(b r，1H，CH)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.67(dd，J＝14.1，6.9Hz，1H，CH2)，4.68(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.86(dd，J＝14.1，3.0Hz，1H，CH2)，6.68(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，6.78(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，6.86(s，1H，4-H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3501，3387，2936，1717，1600，1512，1457，1256，1088，766，733。
质谱数据如下：
HRMS(C26H30FeN3O4)：理论值[M+H]+：504.1586；测试值：504.1583。
实施例14：化合物12即：(S)-1-(2-羟基-3-((4-乙氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、342毫克4-乙氧基苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-((4-乙氧苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯775毫克，产率60％。
分子式：C27H31FeN3O4
分子量：518.17
性状：红色液体
比旋光度：+7.7°(c＝2.2，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.37(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.12(dd，J＝12.7，6.4Hz，1H，CH2)，3.20(dd，J＝12.7，5.2Hz，1H，CH2)，3.95(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，3.92-4.0(b r，1H，OH)，4.06(s，5H，C5H5)，4.25-4.30(m，1H，CH)，4.29(t，J＝1.9Hz，2H，C5H4)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.66(dd，J＝13.9，7.0Hz，1H，CH2)，4.66(t，J＝1.9Hz，2H，C5H4)，4.82(dd，J＝13.9，3.3Hz，1H，CH2)，6.64(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，6.78(d，J＝8.8Hz，2H，ArH)，6.85(s，1H，4-H)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3377，3095，2977，2929，1719，1512，1461，1259，1088，1050，819，767。
质谱数据如下：
HRMS(C27H32FeN3O4)：理论值[M+H]+：518.1742；测试值：518.1744。
实施例15：化合物13即：(S)-1-(2-羟基-3-((4-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、318毫克对氯苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射2分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-((4-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯786毫克，产率62％。
分子式：C25H26ClFeN3O3
分子量：508.10
性状：黄色固体
熔点：42-43℃
比旋光度：+12.3°(c＝3.5，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.14(dd，J＝12.9，6.3Hz，1H，CH2)，3.20(dd，J＝12.9，5.2Hz，1H，CH2)，4.06(s，5H，C5H5)，4.02-4.10(m，1H，CH)，4.21-4.30(b r，2H，NH，OH)，4.30(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.68(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.68(dd，J＝14.0，6.7Hz，1H，CH2)，4.82(dd，J＝14.0，3.0Hz，1H，CH2)，6.59(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，6.85(s，1H，4-H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3396，3091，2932，1717，1599，1502，1259，1087，816，764。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27ClFeN3O3)：理论值[M+H]+：508.1090；测试值：508.1076。
实施例16：化合物14即：(S)-1-(2-羟基-3-((2-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、318毫克2-氯苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射0.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-((2-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯875毫克，产率69％。
分子式：C25H26ClFeN3O3
分子量：508.10
性状：黄色固体
熔点：142-143℃
比旋光度：+18.7°(c＝1.8，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.25(dd，J＝13.3，6.4Hz，1H，CH2)，3.29(dd，J＝13.3，5.5Hz，1H，CH2)，4.07(s，5H，C5H5)，4.28-4.35(m，4H，C5H4，NH，OH)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.70(s，2H，C5H4)，4.69(dd，J＝14.1，6.3Hz，1H，CH2)，4.87(dd，J＝14.1，3.1Hz，1H，CH2)，6.64(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.72(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.86(s，1H，4-H)，7.14(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)，7.26(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3367，3236，2923，1716，1596，1505，1460，1258，1089，823，746。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27ClFeN3O3)：理论值[M+H]+：508.1090；测试值：508.1084。
实施例17：化合物15即：(S)-1-(2-羟基-3-((3-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、318毫克3-氯苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1.5分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-((3-氯苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯938毫克，产率74％。
分子式：C25H26ClFeN3O3
分子量：508.11
性状：黄色固体
熔点：101-103℃
比旋光度：+11.3°(c＝3.6，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，3.15(dd，J＝12.9，6.3Hz，1H，CH2)，3.20(dd，J＝12.9，5.4Hz，1H，CH2)，4.07(s，5H，C5H5)，4.07-4.12(b r，1H，OH)，4.19-4.30(m，1H，CH)，4.32(s，2H，C5H4)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.69(s，2H，C5H4)，4.68(dd，J＝14.1，6.3Hz，1H，CH2)，4.82(dd，J＝14.1，3.0Hz，1H，CH2)，6.54(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.64(s，1H，ArH)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H，ArH)，6.85(s，1H，4-H)，7.07(t，J＝7.9Hz，1H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3433，3372，3086，2931，1719，1560，1503，1260，1106，818，764。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27ClFeN3O3)：理论值[M+H]+：508.1090；测试值：508.1090。
实施例18：化合物16即：(S)-1-(2-羟基-3-((4-溴苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的合成
在50毫升的圆底烧瓶中加入950毫克(R)-1-(环氧乙基-2-亚甲基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯、428毫克4-溴苯胺、30毫升乙酸乙酯，待固体完全溶解后，向溶液中加入2克硅胶，混合均匀后减压蒸馏除去溶剂，用280W微波辐射1分钟，TLC检测反应完毕，将固体混合物硅胶柱层析分离，得到(S)-1-(2-羟基-3-((4-溴苯基)胺基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯950毫克，产率69％。
分子式：C25H26BrFeN3O3
分子量：552.06
性状：黄色固体
熔点：40-42℃
比旋光度：+13.0°(c＝3.6，溶剂为氯仿)
核磁共振数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，3.13(dd，J＝12.6，6.1Hz，1H，CH2)，3.19(dd，J＝12.6，4.9Hz，1H，CH2)；4.03-4.07(br，1H，OH)，4.06(s，5H，C5H5)，4.28-4.31(m，2H，CH，NH)，4.30(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)，4.66(dd，J＝14.0，6.9Hz，1H，CH2)，4.67(t，J＝1.8Hz，2H，C5H4)，4.82(dd，J＝14.0，3.1Hz，1H，CH2)，6.54(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，6.86(s，1H，4-H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)。
红外光谱数据如下：
IR(KBr)，v/cm-1：3400，3091，2924，1717，1595，1501，1461，1259，1086，814，764。
质谱数据如下：
HRMS(C25H27ClFeN3O3)：理论值[M+H]+：552.0585；测试值：552.0581。
实施例19：本发明所述手性1-(2-羟基-3-(苯氨基)丙基)-3-二茂铁基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯化合物抑制细胞增殖试验
取肺癌A549和H322细胞在37℃和5％CO2，95％空气条件下，培养在加入10％的牛血清和80U/ml的庆大霉素的RPMI 1640培养液中，待细胞生长至对数生长期植入96孔培养板，细胞密度为1.25×104/cm2，用上述实施例制备的化合物1-16分别以40μtM的浓度处理细胞48h。
(1)测定SRB，细胞存活率测定结果见表1。
(2)计算半抑制浓度IC50(μM)，其中化合物1，2，4，9，12的实验结果见表2。
表1化合物1-16在40μM浓度处理48h后肺癌A549细胞存活率(％)
表2化合物1，2，4，9，12抑制
肺癌A549和H322细胞增殖的半抑制浓度IC50(μM)(48小时)
Claims (3)
1.下述通式(I)的化合物，
其中：
R代表4-甲基，2-甲氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，3-氯，4-氯或4-溴。
2.权利要求1中所述的化合物在制备抗肺癌药物中的应用。
3.按照权利要求2所述的应用，其特征是：所述抗肺癌药物是抑制人肺癌A549细胞或H322细胞增殖的药物。
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