TW200829556A - Substituted pyrazoles, compositions containing same, manufacturing process therefor and use thereof - Google Patents

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200829556 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明尤其係關於新穎化學化合物(具體而言為經取代 °比嗤）’關於含其之組合物及關於其作為藥劑之用途。 更具體而言’且根據第-態樣，本發明係、關於經由調節 蛋白質（尤其係激酶）之活性而具有抗癌活性之新穎特異性 經取代吼唑。 【先前技術】

蛋白激酶係催化諸如酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基等特 定蛋白質殘基之經基鱗酸化的一族酵素。此等鱗酸化可大 大改良蛋白質之功能；因此，蛋白激酶在調節多種細胞過 程（具體而言包括代謝、細胞增殖、細胞分化、細胞遷移 或細胞存活）中發揮重要作用。在各種與蛋白激酶活性有 關之細胞功能中，某些過程代表對於治療癌症以及其他疾 病具有吸引力之無標。 【發明内容】 用而 可提 激酶 因此，本發明之一目的係提供藉由尤其對激酶起作 具有抗癌活性之組合物。在期望調節活性之激酶中， 及 KDR、Tie2、VEGFR]、PDGFR、fgfj^flti。 KDR及/或Tie2較佳。 【實施方式】 該等產物對應於以下通式（j): 125878.doc 200829556 ΑιΆ

其中： 1) Α及Ar係獨立選自由以下組成之群··芳

ί 經取代芳基、經取代雜芳基； 雜方基、 2) L係選自由贿._歷及〇{〇侧組成之群；

3) Rl係選自由以下組成之群：η、r6、c〇R 其中R6係選自Η、〇r7、NR8R9、烷基、 1 2 3 ' S〇久， 又7L基、雜環 經取代雜環基、芳基、經取代芳基、雜芳基及：二 基，其中R7係選自H、苯基及院基且其中^9係獨2 自由以下組成之群：H、烷基、環燒基、 ^ 四廿 _ ^基、經取代 雜環基、芳基、經取代芳基、雜芳基及經取代雜芳美，： 另一選擇為，R4及R5鍵合在一起形成含有〇至3個選自〇、\ 及N之雜原子的飽和5至8員環； 4) X係選自由Ο及NH組成之群； 125878.doc 1 Ι係選自由以下組成之群：Η、烷基、經取代烧基、 環烷基、經取代環烷基； 2

Rh係選自由Η及（C1-C4)烷基組成之群； 3 R4b係選自由Η及（C1-C4)烷基組成之群； 4 R5係選自由以下組成之群：Η、鹵素、Rl〇、CN、 5 〇(Rio)、OC(0)(Rio)、〇C(O)N(R10)(Ru)、〇s(〇2)(Rl0)、 200829556

NdoXR") 、N = C(R1(})(Rii)、N(R1G)C(0)(Ru)、 N(R10)C(O)O(Ru) > N(Ri2)C(0)N(Ri〇)(Rh) > N(R12)C(S)N(R1〇)(R11) > N(R10)S(O2)(Rn) 、 C(O)(R10) 、 C(O)〇(R10)、 C(O)N(R10)(Rn) ^ C(=N(Rn))(Rio) > C(=N(ORn))(R10). S(R10)、S(O)(R10)、S(O2)(R10)、S(O2)O(R10)、SCOJN^oXRn);其中

Rio、Rii、Ri2各自獨立選自由以下組成之群：H、烧基、 烯煙基、快基、芳基、雜芳基、環烧基、雜環基、經取代 烷基、經取代烯烴基、經取代炔基、經取代芳基、經取代 雜芳基、經取代環烷基、經取代雜環基。 當1^為Η時’下文所表示之兩種互變異構形式構成本發 明之一部分：

在式（I)之產物中，Ri較佳係Η。 在式（I)之產物巾’ r3車父佳係χ較佳係期；或另一選 擇為’ R3較佳係甲基且X較佳係〇。 ί 在式（I)之產物中，r5較佳係Η。 、σ比咬基、噻 同之定義。 本發明取代基Ar可選自經R，5取代之苯美 吩基、呋。南基及吡咯基’其中R，5具有與〜相 在式⑴之產物中，Ar-L-A較佳係： 125878.doc 200829556

L—A 其中Xi、X2、X3及X4各自獨立選自n及 有與R5相同之定義。 更具體而言，R’5可選自由以下組成

甲基、NH2、ocf3及conh2。取代基A 之苯基。 本發明取代基Α可選自由以下組成之 ·、

其中R’5具 之群：Η、F、C1、 r較佳係其中R，5為Η 〈拜·現情況經取代 之苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、. 天南基、吡咯基、噁 嗤基、嗟嗤基、異嚼唾基、異嗟嗤基、π比唾基、味唾基、 «基叫丨唑基、苯并味唾基、苯并。惡唾基及苯并二坐 基0 更具體而言’本發明取代基Α可選自由視情況經取代之 苯基、Μ基及異Μ基組成之群。取代Μ較佳 況經取代之苯基。

在作為本發明標的物之式⑴產物中’尤其可提及如 一組產物：R4a及 R4AH且 A、Ar、L、Ri、x、RAM 如上文所定義 在第一組產物中，尤其可提及如下第一子組產物： 1) A及Ar係視情況經取代之苯基； 2) L係選自由題-CO-NH及〇-CO_nh組成之群； 3) X係NH且&係H;或另一選擇為，χ係〇且心係甲基 4) R1、R4a、1141)及115係 Η。 土 在該第一子組中，亦可提及如下子組產物： 125878.doc 200829556 1) A及Ar係視情況經取代之苯基； 2) L係 NH-CO-NH ; 3) X係NH且R3係Η ; 4) Rl、R4a、R4b及 R5 係 Η。 在第一子組產物中’尤其可提及如下第二子組產物： • 1} Α係視情況經取代之苯基且Ar係視情況經取代之吼 . 啶； 2) L係選自由NH-CO-NH及〇_CO-NH組成之群； 3) X係NH且R3係Η ;或另一選擇為，幻系^且心係甲基； 4) Rl、R4a、R4b及 R5係 Η。 在δ亥弟一子組中’可尤其提及如下子組產物： 1) Α係視情況經取代之苯基且Ar係視情況經取代之吡 啶； 2) L係 NH-CO-NH ; 3) X係NH且R3係Η ; 4) Ri、R4a、R4b及 115係11。 在作為本發明標的物之式⑴產物中，尤其可提及如下第 二組產物·· R4j、H ; R4b係（C1-C4)烷基且 A、Ar、L、R!、 X、R3及R5係如上文所定義。 -在第二組產物中，尤其可提及如下第一子組產物： 1) A及Ar係視情況經取代之苯基； 2) L係 NH-CO-NH ; 3) X係NH且R3係Η ; 4) Rl、R4a及 R5係 Η ; 125878.doc -10- 200829556 5) R4b係甲基。 在作為本發明標的物之式⑴產物中，尤其可提及如下第 二組產物：R4a係（C1-C4)烧基；R4b係 η且 A、Ar、L、&、 X、R3及R5係如上文所定義。 在第二組產物中，尤其可提及如下第一子組產物： 1) A及Ar係視情況經取代之苯基； 2) L係 NH-CO-NH ; 3) X係NH且R3係Η ; 4) 尺丨、R4b&R5係 Η ; 5) R4a係甲基。 在弟二組產物中’尤其可提及如下第二子組產物·· 1) A及Ar係視情況經取代之苯基； 2) L係 NH-CO-NH ; 3) X係NH且R3係Η ; 4) Ri、R4b及 R5係 Η ; 5) R4a係乙基。 A可經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代： Η、F、Cl、Br、I、OH、SH、S03M、COOM、COOi 基、CON(R14)(R15)、CN、N02、n(R14)CO(R15)、 n^uKRh)、烷基、_代烷基、烷基_〇H、烷基_ N(R14)(R15)、烧基（R16)、烷基-COOM、烷基 _S〇3m、環烧 基、烯烴基、炔基、芳基、雜芳基、O-烷基、〇_芳基、〇_ 雜芳基、S-烷基、S-芳基及S-雜芳基，其各自皆視情況經 選自烷基、鹵素、0-烷基及Ν^4)^5)之取代基取代；其 125878.doc • 11 - 200829556 中Rw&Ri5係獨立選自Η、烷基、烷基-OH、鹵代烷基、烷 基-NH2、烷基_C〇〇M及烷基-S〇3m ;其中，當Ri4及同 時不為Η時，可鍵合形成含有〇至3個選自〇、n及S之雜原 子的5至7員環；其中μ係Η或選自Li、Na及Κ之鹼金屬陽離 子，且其中R〗6係Η或視情況經取代之非芳族雜環，其含有 2至7個碳原子及1至3個選自Ν、〇及S之雜原子。當Α經二 取代時’兩個取代基可鍵合在一起形成含有〇至3個選自 Ν、Ο及S之雜原子的5至7員環。 A亦可經一或多個選自上述之群以及包括siMe3、S-CHF3及SF5之取代基取代。 更具體而言，A可選自苯基、吡唑基或異噁唑基，其經 至少一個選自H、鹵素、烷基、鹵代烷基、〇_烷基、C〇〇_ 烧基及0-_代烧基之基團取代。取代基A較佳係選自由以 下組成之群：苯基、2-氟_5-(三氟曱基）苯基、2-氟苯基、 2-甲氧基苯基、2-氟-3-(三氟甲基）苯基、3_甲氧基苯基、 3 -氟-5-(二氟甲基）苯基、4_(三氟甲氧基）苯基、％曱氧基 ^基苯基、4-(三氟甲基）苯基、3_(三氟甲基）苯基、(三 氟甲基）苯基、3,5_二甲氧基苯基、3-甲基苯基、4-甲氧基 苯基、4-氟苯基、4_氣_3气三氟甲基）苯基、‘（二氟甲氧 基）苯基、2-氯-4-(三氟甲基）苯基、4_甲基苯基、2,5-二甲 基苯基、3,4-二甲基苯基、2-甲基苯基、3 -乙基苯基、3,5-雙（二氟甲基）苯基、3-氟苯基、甲氧基_5_甲基苯基、 2,5_—甲氧基苯基、3-氯-4-(二氟甲氧基）苯基、2,5-二氟苯 基及4-甲基_3_(三氟甲基）苯基。 125878.doc -12 - 200829556

C 取代基A更佳係選自由以下組成之群：2_氣_5_三氟曱基 苯基、3-氣-4-氣苯基、3,4-二氯苯基' 3、氯_5_三氟曱基苯 基、3_三甲基曱矽烷基_4_氟苯基、3_三氣曱氧基苯基、 三氟曱基吡啶-2-基、4-曱氧基吡啶·2_基、弘三氟曱基_4_ 氣苯基、2_氯·5_三氟曱基苯基、3_三氟曱基硫基苯基、夂 異丙基苯基、3-異丙基-4·氣苯基、3_五鼠硫基苯基、2_甲 氧基-5-第三丁基苯基、4·異丙基苯基、2•氣_4·異丙基苯 基、2-氟_5-曱基苯基、2•氣·4_三氟甲基苯基、2_敗_4_甲 基苯基、2-氣-4-甲基苯基及2_氯_5-甲基笨基。 本發明亦包括對應於上述子組之組合之^的物。 本發明產物可： 1) 呈非對掌性形式；或 2) 呈外消旋形式；或 3) 富含一種立體異構體；或 4) 富含一種對映異構體； 且可視情況經鹽化。 係關於包含本發明產物與根據所選投與方式之 物；呈：=賦形劑之組合的醫藥組合物。該醫藥組合 呈固體或液體形式或呈脂質體形式。 固體組合物中可提及者係粉 形式中^1 破勝膠囊及錠劑。口服 亦可包括者係可抵抗胃之酸性 於固體形式之載體具體而言由，二”式。用 酸鹽）或有播恭触 . 、、、是載體（例如磷酸鹽或碳 成。液體妒弋(例如礼糖、纖維素”殿粉或聚合物)組 Μ式由溶液、懸浮液或分散液_。其包含水或 125878.doc -13· 200829556

有機溶劑（乙醇、NMP或諸如此翻、十主I 匕頦）或表面活性劑鱼溶劑之 混合物或錯合劑與溶劑之混合物作為分散載體/、 液體形式較佳係可注射的且由 J 田此具有此用途可接受之配 方。 注射可接受之投與途徑包括靜脈内、腹膜腔内、肌内及 皮下途徑，靜脈内途徑通常較佳。 本發明化合物之投與劑量可由執業醫師根據投與患者之 途徑及患者狀況調整。 本發明產物可用作藉由激酶催化之反應的抑制劑eKDR 及/或Tie2係本發明產物尤其可用作抑制劑之激酶。 下文給出選擇該等激酶之原因··

KDR 亦稱為VEGF_R2(血管内皮生長因子受體2)之咖（激酶 插入結構域受體）僅在内皮細胞中表現。該受體結合至血 管生成生長因子VEGF且因此經由其細胞内激酶結構域之 活化起轉導信號介體之作用。VEGF_R2激酶活性之直接抑 制可在外源VEGF(血管内皮生長因子）存在下降低血管生成 現象（Strawn等人，Cancer Research，1996，第兄卷，第 3540-3545頁）。已使用VEGF_R2突變體對該過程予以特別 證實（Millauer 等人，Cancer Research，1996，第 56卷，第 1615-1620頁）。VEGF_R2受體看來似乎除與VEGF之血管生 成活性有關外在成人中無其他功能。除在動態血管生成過 程中之該重要作用外，最近結果顯示VEGF之表現在化學 療法及放射療法後促成腫瘤細胞之存活，使KDR^p制劑與 125878.doc 14 200829556 其他試劑潛在之協同作用突出（Lee等人Cancer Research， 2000，第 60卷，第 5565-5570頁）。

Tie2

Tie2 (TEK)係酪胺酸激酶受體家族的一員，其對内皮細 胞具有特異性。Tie2係具有酪胺酸激酶活性之第一受體， - 針對其的可促進受體自身磷酸化及細胞信號傳導之激動劑 . (血管生成素 1 或 Angl)[S. Davis 等人（1996) Cell 87，1161- 1169]及拮抗劑（血管生成素2或Ang2)[P.C. Maisonpierre等 人（1997) Science 277，55-60]二者已為人們所熟知。血管 生成素1可在新血管生成之最後階段與VEGF協同起作用 [Asahara T. Circ. Res. (1998) 233-240]。Tie2 或 Angl 表現 之基因剔除實驗及轉基因操作可導致動物呈現血管形成缺 陷[D.J· Dumont 等人（1994) Genes Dev. 8，1897-1909及 C. Suri (1996) Cell 87，1171-1180]。Angl 與其受體之結合可 使Tie2之激酶結構域自身磷酸化，此對新血管形成以及對 、 血管與外周細胞及平滑肌細胞之募集及相互作用甚為重 要；此等現象可促進新形成血管之成熟與穩定性[P.C.

Maisonpierre 等人（1997) Science 277，55-60]。Lin 等人 (1997) J· Clin· Invest. 100，8: 2072-2078及 Lin P. (1998) PNAS 95，8829-8834證明，在腺病毒感染或將Tie-2 (Tek) 細胞外結構域注射至黑色素瘤及乳腺腫瘤異種移植物模型 期間腫瘤生長及jk管形成均受到抑制且肺轉移降低。 出於以下原因，Tie2抑制劑可用於新血管形成或血管生 成不^之1*月形中’即通常在癌症中’且亦具體而言諸如卡 125878.doc -15- 200829556 波西氏(KaP〇si，s)肉瘤或嬰兒型血管瘤等癌 關節炎、㈣節炎及/或有關之疼痛、諸如出血性二 腸炎或克隆氏㈣WS)病等腸之炎症性疾病、諸= =黃斑變性、糖尿_視__目㈣、症 血管生成係自既有血管味赤報 & i成新毛細血管之過程。對腫瘤

C 生長非常關鍵之腫瘤血管生成（新血管形成）亦為轉移性散 佈之關鍵因素之-（〇ne()gene 2⑽3年5月19日；叫2〇). 3172-9; Nat. Med. 1995年 1月；i⑴· 27_31)。 . 該新血管形成係由於在癌細胞及基質細胞分泌之血管生 成因子影響下内皮細胞之遷移及隨後之增殖及分化（以咖 Prog. Horm. Res. 2000； 55:15-35; 35-6) 〇 血官生成素1/Tie2受體系統藉由容許内皮周細胞募集以 穩定血管在血管成熟中起主要作用（Cell. 1996 2乃 87(7): 1161-9; Recent Prog· Horm· Res· 2004; 59:51-71)。 因此，已顯示投與可溶重組體形式之Tie2受體（exTek)細胞 外結構域可抑制鼠科動物腫瘤模型中之腫瘤血管生成以及 轉移性生長（？1*〇〇.他^八〇&(1.8(^.118八.1998：[11121· 95(15): 8829-34 ； Cancer Immunol. Immunother. 2004 Jul* 5 3(7): 600-8)。在培養中之内皮細胞中，Tie2之刺激可活 化與細胞增殖及遷移有關之p42/p44途徑之PI3激酶途徑、 PAF合成之PI3激酶途徑（Cell Signal. 2006年4月14日；印刷 出版前），即與促炎活性有關之途徑。Tie2之刺激可促進 Akt途徑並抑制細胞凋亡（Exp· Cell Res. 2004 Aug. 1; 125878.doc -16- 200829556 ()7 77)其係由於在細胞存活中之重要性而為人 知之轉導途徑。 加入exTek (Tie2之可溶受體）可抑制在基質膠上内皮細 胞假、、、田言的开> 成（Cancer lmmun〇1 Immun〇ther 】吨

ί) 53(7):秦8)°料研究表明，Tie2/血管生成素系統在成 人、、且織中血|芽形成之第一階段期間係必需的且仏2受體 功能之一係在血管形成期間提高内皮細胞之存活率。此 外血g生成素-1促進淋巴内皮細胞增殖以及淋巴血管生 成（新淋巴管產生），其乃達成轉移性生長之有利途徑 (Blood· 2005年 6 月 15 日；i〇5(12): 4649-56)。 血官生成過程亦在眾多實體腫瘤之進程中起主要作用。 此外，已顯示隨著主要腫瘤之血管形成增加，轉移發作之 可月匕性極大增加（Br· j· cancer· 2002年5月20日；86(10): 1566-77)。 最近，亦有文獻證實，前血管生成劑在白血病及淋巴瘤 中有潛在作用。具體而言，據報道，通常該等病變中之細 胞純系可被免疫系統自然破壞或可恢復為血管生成表現型 來促進其存活且隨後促進其增殖。該表現型之改變可藉由 血管生成因子之超表現（具體而言為巨噬細胞）及/或該等因 子自細胞外基質之轉移引發（Thomas D.A.，Giles RJ.， Cortes J.5 Albitar M.? Kantarjian H.M.? Acta Haematol, (2001)，第 207卷，第 106-190 頁）。 在CML(慢性粒單核細胞白血病）中，骨髓血管生成過程 與髓質外疾病間具有相關性。各種研究證實，對血管生成 125878.doc -17- 200829556 之抑制可在該病變中代表理想治療（Leuk. Res· 2006年1 月，30(1): 54-9 ; Histol· Histopathol. 2004年 1〇 月；19(4): 1245-60)。此外，強烈表明在患有多發性骨髓瘤之患者的 情形下，Tie2/血管生成素系統之活化與骨髓血管生成之發 生有關（Blood. 2003 年 7 月 15 日；102(2): 638-45)。 類風濕性關節炎（RA)係病因尚未知之慢性疾病。雖然其 可影響多個器官，但最嚴重形式之RA係關節之進行性滑 膜k症，其可V致關郎受到破壞。血管生成看來似乎可大 大影響該病變之進展。因此，已顯示丁42活化可調節滑膜 組織中之血管生成，助長類風濕性關節炎發展（Arthritis

Rheum· 2003 年 9 月；48(9): 2461-71)。 亦顯示在患有骨關節炎之患者之滑膜組織中血管生成 素-1及Tie2之超表現與活性新血管形成相關（Shahrara s等 人，Arthritis Res· 2002; 4(3))。因此，已顯示藉由使用產 生exTek(可溶Tie2受體）之腺病毒阻斷Tie2活化可在小鼠模 型（其中關節病用膠原引發）中達成血管生成之抑制、關節 病發展之抑制並使其免於骨惡化（Arthritis Rheum· 2〇〇5年$ 月，52(5): 1346-8)。 IBD(炎症性腸病）包括兩種形式之慢性腸炎症性疾病： UC(潰瘍性結腸炎）及克隆氏病（CD)。IBD之特徵在於免疫 功能障礙，其反映為不適當地產生炎症性細胞活素，引發 局部微血管系統建立。該炎症起因之血管生成導致血管收 縮引發之腸局部缺血（Inflamm· Bowei Dis. 2006年6月； 12(6): 515-23) 〇 125878.doc -18- 200829556 與新血管形成現象有關之眼病變（例如年齡相關性黃斑 變性）係發達國家中造成大多數失明情形之原因。控制眼 中新血管形成現象之分子信號（例如VEGF或血管生成素）係 口亥等病變之理想靶標（Camp〇chiar〇 ρΑ Εχρ州則吐

Ther· 2004年9月；4(9))。因此，已顯示藉由使用產生 exTek(可溶Tie2受體）之腺病毒阻斷Tie2活化可抑制視黃醇 及脈絡膜新血管形成，其係視力損失之最普遍原因（Hum. GeneTher· 2001 年 7月 1 日；12(10):1311-21)。 本毛明產物可用於製備治療病理狀況（尤其係癌症）之藥 劑。 由於其低毒性及其藥理學及生物學特性，本發明化合物 可用於治療血管形成程度顯著或引發轉移或（最後）呈諸如 淋巴瘤及白血病等類型病變形式之任何癌瘤。 该等化合物代表單獨或與適宜化學療法或放射療法結合 及/或與具有抗血管生成活性之其他化合物（例如VEGF或 FGF抑制劑）結合之理想治療。因此，通式⑴之產物尤其可 用於冶療或預防病理狀況，其特徵在於該產物係單獨或與 ，、他活性成份（尤其係抗癌劑，例如細胞毒性、細胞生長 抑制、抗血官生成或抗轉移產品）結合投與。 口此’本發明化合物可單獨或作為與其他抗癌劑之混合 物投與。尤其可提及的可能組合係： 烷基化忒劑且具體而言環磷醯胺、美法侖（melphalan)、異 %知醯胺、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白消安（busulfan)、 (iotepa)、潑尼莫司、;丁（prednimustine)、卡莫司汀 125878.doc -19- 200829556 (carmustine)、羅氮芥（lomustine)、司莫司汀（semustine)、 鍵嗤徽素（streptozotocin)、達卡巴嗓（decarbazine)、替莫。坐 胺（temozolomide)、丙卡巴肼（procarbazine)及六甲基密胺 •顧衍生物，例如具體而言順始（cisplatin)、卡翻 (carboplatin)或奥沙利鉑（oxaliplatin) •抗生素，例如具體而言博來黴素（bleomycin)、絲裂黴素 (mitomycin)或更生黴素（dactinomycin) •抗微管劑’例如具體而言長春驗（vinblastine)、長春新驗 (vincristine)、長春地辛（Vindesine)及長春瑞濱（vinorelbine) 及紫杉烧類（taxoids)(紫杉醇（paclitaxel)及多西他賽 (docetaxel)) •蒽環抗生素’例如具體而言多柔比星（doxorubicin)、柔 紅撤素（daunorubicin)、伊達比星（idarubicin)、表柔比星 (epirubicin)、米托蒽酿（mitoxantrone)及洛索蒽酉昆 (losoxantrone) • I及II類拓撲異構酶抑制劑，例如依託泊苷（et〇p〇side)、 替尼泊苷（teniposide)、安吖U定（amsacrine)、依立替康 (lrinotecan)、拓撲替康（topotecan)及雷替曲塞（t〇mudex) •氟嘧啶類，例如5-氟尿嘧啶、UFT及氟尿嘧啶脫氧核苷 •胞苷類似物，例如5_氮雜胞苷、阿糖胞苷、吉西他濱 (gemcitabine)、6-巯基嗓呤及6_硫鳥嘌呤 •腺苷類似物，例如喷托他丁（pent〇statin)、阿糖胞苷或 氟達拉濱（fludarabine)麟酸鹽 •胺甲蝶呤及亞葉酸 125878.doc -20 - 200829556 •各種酵素及化合物，例如L_天冬醯胺酸酶、羥基脲、反 視貝酉夂蘇拉明（suramine)、右雷佐生（dexrazoxane)、胺 石4 /丁（amifostine)及曲司佐單抗（herceptin)以及以雌激素為 主的激素及雄激素 抗血管劑’例如康布瑞塔卡汀（c〇mbretastatin)衍生物（例 如CA4P)、查耳酮（chalc〇ne)或秋水仙鹼衍生物（例如 ZD6126)及其前藥 抗血笞生成劑，例如貝伐單抗（bevacizumab)、索拉非尼 (sorafenib)或蘇尼替尼蘋果酸鹽 •抑制其他酪胺酸激酶之治療劑，例如加以域（imatinib)、 吉非替尼（gefitinib)及埃羅替尼（eri〇tinib)。 畜本發明化合物與另一治療或與放射治療結合時，該等 / 口療可Ik後同時、分別或依序施用。該治療可由執業醫師 根據所治療之疾病調整。 定義 術語，’鹵素，，係指選自F、C卜Br及I之元素。 術語”烷基”係指含有i至6個碳原子之直鏈或具支鏈飽和 烴基取代基。烷基取代基之實例係取代基甲基、乙基、丙 基、1·甲基乙基、丁基、；[-曱基丙基、2_甲基丙基、α 二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2_曱基丁基、甲基丁 基、二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2,2_二甲基丙基、 1-乙基丙基、己基、丨_甲基戊基、2_甲基戊基、卜乙基丁 基、2 -乙基丁基及3,3-二甲基丁基。 術語"烯烴基”係指含有一或多個不飽和度且含有2至6個 125878.doc -21 · 200829556 碳原子之直鏈或具支鏈烴美 二基取代基。烯烴基取代基之實例 係取代基乙稀基、甲美 r基乙烯基、丙_丨_烯基、丙_2_烯 基、Z-”基丙小烯基、E小甲基丙」·烯基、…-二甲 基-丙+烯基、E-u-二甲基丙小烯基、丁…3_二烯基、 1-伸次甲基丙-2_烯基、7 ?田i 丁，， ^ Z-2-甲基丁d，％二烯基、E_2_甲基 丁-1，3-二烯基及2-甲基伸次甲基丙·2_烯基。 術語”快基"係指含有至少兩個由一對鄰近碳原子提供之

C 不飽和度且含有2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴基取代 基。快基取代基之實例係取代基乙块基、丙_卜块基、丙_ 2-炔基及丁-1-炔基。 術語"芳基”係指含有6至14個碳原子之單環或多環芳族 取代基。芳基取代基之實例係苯基、萘β1_基、萘_2_基、 蒽-9-基、1，2,3,4-四氫萘_5_基及丨，^4-四氫萘_6_基。 術語"雜芳基’’係指含有i至13個碳原子及i至4個雜原子 之單環或多環雜芳族取代基。雜芳基取代基之實例係取代 基吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、 咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、丨，2,4_ 二σ坐基、嗯一吐基、嗟二。坐基、四。坐基、吼σ定基、哺咬 基、吡嗪基、1，3,5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯 并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、喹琳 基、異喹啉基、咔唑基及吖啶基。 術語”雜原子π本文係指至少二價之非碳原子。雜原子之 實例係Ν、Ο、S及Se。 術語”環烷基”係指含有3至12個碳原子之飽和或部分飽 125878.doc -22- 200829556 和之環狀烴基取代基 基、環丁基、環戍其 良取代基。環烷基取代基之實例係取代基環丙 、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、 %己稀基、環庚基、二環[2.2.1]庚基、環辛基、二環 [2·2·2]辛基、金鋼烷基及全氫化萘基。 術吾雜環基”係指含有1至13個碳原子及1至4個雜原子 之飽和或部分飽和之環狀烴基取代基。較佳地，該飽和或 4刀飽和之環狀烴基取代基係單環的且含有4或5個碳原子 及1至3個雜原子。 術語”經取代，，係指一或多個非Η取代基，例如_素、烷 基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烯烴基、炔基、 ΟΗ、〇·烧基、〇_烯烴基、小芳基、〇_雜芳基、題2、ΝΗ_ 烷基、ΝΗ-芳基、ΝΗ-雜芳基、Ν-烷基-烷基’（其中烷基，及 烷基係兩個相同或不同之烷基）、SH、S-烷基、S-芳基、 S(02)H、S(02)-烷基、s(02)-芳基、so3h、S03-烷基、 S〇3-芳基、CHO、C(〇)-烷基、c(0)-芳基、C(〇)〇H、 c(o)o·烷基、C(0)0-芳基、OC(O)-烷基、〇C(〇)_芳基、 C(0)NH2、C(0)NH-烷基、C(0)NH_ 芳基、NHCHO、 NHC(0)_烷基、NHC(O)-芳基、NH-環烷基、NH-雜環基。 本發明之目的亦係製備以下通式（I)之產物的方法：

125878.doc -23- 200829556 文所定羲 其中 Ri、R3、R4b、R5、χ、Ar、L及 A係如上 其特徵在於以下通式（II)之產物： R'

1 (II)

R 係如上文所定 其中R’3係R3或R3之前體且X、Rl 義’與下式（III)之產物反應：

其中Re、Ar、L及A係如上文所定義，得到通式⑴之產 物。 本發明之目的亦係作為中間體產物之通式之產物（其 中1^3、X、1及115係如上文所定義）以及通式（ΠΙ)之產物 (其中Ar、L及A係如上文所定義）。 本發明之目的亦係製備以下通式（„)之中間體產物的方 法：

其中R’3、X、1^及1係如上文所定義，其特徵在於以下通 式（IV)之產物：

〇 125878.doc 200829556 其中Ri及係如上文所定義，與以下通式（V)之產物反 應： R3X~Gp (V) 其中Gp係保護基團，X及RS係如上文所定義，得到通式 (II)之產物。 本發明之目的亦係製備以下通式（III)之中間體產物的方 ' 法： 人人 A Ar R4b (III) 其中Re、Ar及A係如上文所定義且L係NH-CO-NH，其特 徵在於以下通式（VI)之產物： 〇\ V~Ar-NH2 (vi) R:b 其中Re、Ar係如上文所定義，與以不通式（νπ)之產物反 應： 1/ 尸 N (VII)

〇 A • 其中A係如上文所定義，得到通式（III)之產物。 本發明之目的亦係製備通式（I)之產物的方法·· 125878.doc

\ Ri -25- 200829556 其中R〗、R3、R4a、R4b、R5、χ、Ar及A係如上文所定義且 L係NHCONH ’其特徵在於以下通式（νιπ)之產物：

R 43、

Ar* -NH0 R.b W 'V^R5 (VIII) R. 其中R’3係R3或R3之前體且x、Ri、r3、R4a、尺41)及1係如 上文所定義，與下式（VII)之產物反應：

尸 N (VII) 〇 A 其中A係如上文所定義，得到以下通式（Γ)之產物

A

(Γ)

L 其中將前體R’3轉化為R3以獲得通式⑴之產物。 本發明之目的亦係製備通式（VIII)之中間體產物的方 法：

其中R，3係R3或R3之前體，且Ar、X、Ri、R3、R4a、R4b及 R5係如上文所定義，其特徵在於以下通式（IX)之產物： 125878.doc -26- 200829556

R3-X

經歷還原反應得到通式（VIII)之產物。 本發明之目的亦係製備通式（IXa)之中間體產物的方 法： A、

其中R’3係R3或R3之前體，Rh係（C1_C4)烷基且R4b係η，且 x、Ri、R3及R5係如上文所定義，其特徵在於以下通式 (Ixc)之產物：

其中R’3係R3或R3之前體，R4a&R4b係Η且X、Ri、R3及以5係 如上文所定義，經歷胺基烷基化反應得到上文通式（IXa)之 產物。 本發明之目的亦係製備通式（IXc)之中間體產物的方 法： 125878.doc -27- 200829556 -NO。 R4b R 5 (IXc) 其中R，3係R3或R3之前體，R4a及R4b係H且Ar、x、R1、R3 及R5係如上文所定義，其特徵在於以下通式（II)之產物：

其中R’3、X、1^及r5係如上文所定義，與以下通式（Xc)之 產物反應： ^—Ar - N〇2 (Xc) R4b 其中IUb係Η且Ar係如上文所定義，得到上文通式（IXc)之 產物。

Ar*

本發明之目的亦係製備通式（jXb)之中間體產物的方 法：

Ar 一 N〇2

R 5 (IXb) 其中R’3係R3或R3之前體，且R4b係（C1-C4)烷基，真 Ar ' X、I、R3及Rs係如上文所定義，其特徵在於以下通 式（II)之產物： 125878.doc -28- 200829556

其中R，3、X、1^及汉5係如上文所定義，與以下通式（Xb)之 產物反應： ^—Ar-N02 (Xb) R’4b 其中R4b係（C1-C4)烷基且Ar係如上文所定義，且隨後經歷

還原反應得到上文通式（IXb)之產物。 所用原料可購得或可藉由彼等熟習此項技術者熟知之方 法製備。 術語”保護基團Gp”意指使得一方面可在合成中保護反應性 B忐團（例如羥基或胺）且另一方面在合成結束時可重新生成 该完整反應性官能團之基團。保護基團及保護與去保護方 法之實例白在pr〇tectlve Gr〇叩s匕〇职& Symhesis,’， Greene等人，第二版（J〇hn WUey & s〇ns公司，γ〇 給出。 d /人您我贫欣結束時生成 團R3之基團。其係(例如㈣广歸樹脂(當X係ν ; 2,4_二甲氧基苄基。 了 本發明產物可利用習用之有機化學方法製備 圖1闡釋製備實例1至3丨所用 下反應 τ用之方法。就此而古， 於製備提出申請之化合物 。一曰關 方法構成本發明範圍之限制。 125878.doc -29- 200829556 反應圖1

(丨，） 1- 製備中間體樹脂（π)

使Rink樹脂（v)在DMF中溶脹。過濾出DMF並隨後用50% 六氫吡啶存於DMF中之溶液替換。在室溫下攪拌30分鐘 後，將混合物過濾並隨後相繼用DMF、甲醇及DMF洗滌樹 脂。 然後，將3當量4-硝基-3-吡唑甲酸（iv)、3當量HOBt(羥 基苯并三唑）及3當量二異丙基碳化二亞胺（DIC)存於DMF 中之溶液添加至該樹脂中。將混合物在室溫下攪拌過夜並 隨後藉由過濾移除反應混合物。將該樹脂用DMF洗滌三 次、用甲醇洗滌兩次並用DMF洗滌五次。隨後將該樹脂用 莫耳氯化錫（SnCl2)溶液在室溫下處理過夜。藉由過濾移除 反應混合物。將該樹脂用DMF洗滌五次、用甲醇洗滌兩 次、用DCM(二氣甲烷）洗滌三次並用醚洗滌兩次，並隨後 在真空下乾燥得到樹脂（ii)。 2- 藉由還原胺化反應製備產物（i’） 在一小瓶中，使樹脂（ii)在二氯乙烷（DCE)中溶脹。添加 3當量溶於DMF中之醛（iii)，繼之以5當量存於含有10%乙 酸之甲醇中之氰基硼氫化鈉。將該混合物保持在80°C下2 125878.doc -30- 200829556 小時。在冷卻後，對反應介質實施過濾並將該樹脂相繼用 甲酉予洗滌兩次、用DCM(二氣甲烷）洗滌三次、用甲醇洗滌 兩次並用DCM洗滌三次。藉由用三氟乙酸/dcm溶液 (5 0/5 0)在至下裂解2小時獲得最終產物。藉由過濾並蒸 發溶劑分離出產物。藉由正相液相層析或藉由製備型 LC/MS對產物（i，）實施純化。 材料及方法 LC/MS分析方法a : 在連接至Agilent HP 1100 HPLC儀器之Waters ZQ型質譜 儀上於負電及正電喷霧模式下（介於1〇至12〇〇 amU之間）實 施分析。分離係在保持於6〇ac下之Waters xbridge C18管 柱（3x50毫米，2.5微米粒徑）上使用含有ο·!。/。（v/v)甲酸之 乙腈/水梯度並以1·1毫升/分鐘之流速實施。該梯度在5分 鐘内自5。/。升至1〇〇%乙腈，在1〇〇0/。保持3〇秒並隨後在1分 鐘内返回5 %。總分離時間為7分鐘。除質譜分析外，υν檢 測（二極體陣列）在21 〇至400奈米波長下實施，連同使用

Sedere Sedex 85儀器之ELSD量測（蒸發光散射）一起。 LC/MS分析方法B : 在連接至Waters Alliance HT儀器之Waters型ZQ質譜儀上 於負電及正電喷霧模式下（介於10至12〇〇 amu之間）實施分 析。分離係在保持於25°C下之Waters Atlantis dCl8管柱 (2.1x50毫米，5微米粒徑）上使用含有(v/v)三氟乙酸 之乙腈/水梯度並以〇 · 5毫升/分鐘之流速實施。該梯度在5 分鐘内自5%升至85%乙腈並隨後在90%保持1分鐘。總分 125878.doc -31 - 200829556 離時間為7分鐘。除質譜分析外，UV檢測（二極體陣列）在 210至400奈米波長下實施。 LC/MS方法製備型C : 藉由製備型LC/MS使用Waters FractionLynx系統對產物 實施純化，Waters FractionLynx系統由以下構成：用於梯 度之Waters 600型幫浦、用於重新生成之Waters 5 15型幫 浦、Waters Reagent Manager幫浦、2700型自動注入器、 兩個LabPro型Theodyne開關、Waters二極體陣列檢測器、 Waters ZMD型質譜儀及204型溶出份收集器。藉助Waters FractionLynx軟體運行該儀器。在該分離管柱之出口，藉 助LC Packing Accurate分流器使1/1000流轉向；該流與甲 醇（流速為〇·5毫升/分鐘）混合並送至檢測器：3/4送至二極體 陣列且％送至質譜儀；其餘之流（999/1000)送至溶出份收f 器。若藉由FractionLynx可觀察到質量峰，則收集產物，否 則直接將該流丟棄。將產物之分子式輸入FractionLynx軟體 且當檢測到質量峰[M+H] +及[M+Na] +時收集產物。將溶出 份收集於小瓶中，在Jouan型RC10.10旋轉蒸發器中對其實 施蒸發。所獲得產物之重量藉由在蒸發溶劑後量測該小瓶 之重量測定。在以下部分給出每一實例關於所用管柱及梯 度之信息。 LC/MS分析方法D : 在連接至Waters Alliance HT儀器之Waters SQD質譜儀上 於負電及正電噴霧模式下（介於10至1200 amu之間）實施分 析。分離係在保持於25°C下之BEH管柱（2.1x50毫米，1.7 125878.doc -32- 200829556 微米粒徑）上使用含有〇·1 % (Wv)三氟乙酸之乙腈/水梯度並 以1毫升/分鐘之流速實施。該梯度在2分鐘内自5%升至 1〇〇%乙腈。除質譜分析外，UV檢測（二極體陣列）在210至 400奈米波長下實施。 實例1 ·· 4-{[3-苯基】胺甲醯基}氧基）苄基】胺基卜1Η_σ比 峻_3_甲醯胺三氟乙酸鹽

製備樹脂（ii): 使30克Rink樹脂（p〇lymerLab，0·99毫莫耳/克）在150毫 升DMF中溶脹。攪拌1〇分鐘後，過濾出DMF並用150毫升 六氫ϋ比啶存於DMF (50/50，ν/ν)中之溶液替換。將混合物 搜拌1小時並隨後過濾。相繼用5 X 1 5 0毫升DMF、2 X 1 5 0毫 升甲醇及3x150毫升DMF對樹脂實施洗滌。然後，將14.1 克4-确基-3-吼唑甲酸（90毫莫耳，3當量）及13_8克HOBt (90 宅莫耳’ 3當量）存於150毫升DMF中之溶液添加至該樹脂 中，立即繼之以13.8毫升DIC (90毫莫耳，3當量）。將混合物 在至溫下擾拌16小時。過濾、溶液並相繼用5 X 15 0毫升DMF、 2x150毫升曱醇、3x150毫升DMF並隨後用150毫升1 M SnCl2 溶液（33克存於150毫升中）對樹脂實施洗滌。將混合物在室 溫下攪拌24小時並隨後過濾，並且用5x150毫升DMF、 2x150毫升甲醇、3x150毫升DCM及2x1 50毫升乙醚對樹脂 125878.doc -33 - 200829556 實施洗滌。在於真空下乾燥後，分離出3 1克中間體樹脂 (ii)。 製備實例1 : 使100毫克樹脂（ii)在〇·3毫升DCE中溶脹，並隨後添加72 毫克溶於0.2毫升DMF中之苯基胺基甲酸3-甲醯基苯酯（0.3 4：莫耳’約3當量），繼之以33毫克氰基删氫化納（0.5毫莫 耳’約5當量）。將混合物在80°C下加熱1小時並隨後在冷 卻至室溫後過濾。隨後相繼用2X 1毫升MeOH、5X 1毫升 DMF、3x1毫升MeOH及5x1毫升DCM對樹脂實施洗滌。藉 由用1毫升50/50 TFA/DCM溶液處理樹脂裂解產物。蒸發 溶液並將所獲得之粗產物藉由製備型HPLC直接純化。獲得 2.4¾ 克期望產物 ι(產率=5%)。（[M+H]+): 352)。RT=2.49 分 鐘（方法A) 實例2a : 4-{[3-({[2-氟-5-(三氟曱基）苯基】胺甲醯基}胺 基）节基]胺基卜1H-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及實例2b : 4_{[3-({[2-氟-5-(三氟曱基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基】胺 基}-111-吡唑-3-甲醯胺鹽酸鹽

製備1 (2-氟-5-二氟甲基苯基）_3-(3-曱酸基苯基）脲： 將484毫克3-胺基苯曱醛（4毫莫耳）（聚合形式）及29〇微升 2-氟-5_三氟甲基苯基異氰酸酯存於4毫升dce中之混合物 125878.doc -34 - 200829556 在CEM Discover微波爐中於loo。〇下處理10分鐘（功率 90)。在冷卻後，將該混合物倒入丨〇〇毫升飽和硫酸氫鉀溶 液中並用2 X 5 0毫升乙酸乙酯萃取。用水洗滌合併之有機 相，經由硫酸鈉乾燥並蒸發。以82%之LC/MS純度獲得740 毫克期望醛（產率=57%)。該粗產物直接用於以下步驟。 ([M+H]+): 327 〇RT=4.28分鐘（乙腈/水梯度自30%至90% -方 法B) 〇 製備實例2a : 按照對實例1所述之方法，自1克樹脂（丨丨）、52〇毫克1_(2-氟-5-二氟甲基苯基）_3·(3-甲醯基苯基）脲（16毫莫耳，2當 篁）及264¾克氰基硼氫化鈉（4毫莫耳，約5當量）開始製備 實例2a。在藉由製備型HPLC純化後，獲得產物以。mMs ([M+H] + ): 43 7。RT=3.45 分鐘。（方法 A)。 製備實例2b : 按照對實例1所述之方法，自i克樹脂、52〇毫克丨 氟-5-三氟甲基苯基）_3_(3_甲醯基苯基）脲（ι·6毫莫耳，2當 量）及264毫克氰基硼氫化鈉（4毫莫耳，約5當量）開始製備 實例2b。在過濾及蒸發後，分離出3〇1毫克粗產物（LC/MS 純度為83/°)。在二氧切管柱上使用DCM/MeOH混合物 (9〇/1〇)作為溶離劑對該粗產物實施純化。分離出151毫克 淺黃色固體㈣產率）。將產物溶於2毫升⑽时並藉由 添^存於二氧雜環己垸中之4 N HC丨溶液轉化為其鹽酸鹽。 在蒸發後，分離出淺黃色固體狀產物2b。eims⑽ ·45分鐘。（方㈣^顧⑼物⑽胸 125878.doc -35- 200829556 MHz): 4·62 (s，2H); 7·19 (d，1H); 7·36 (2s，2H); 7.40 (m， 1H); 7.49 (m，ih); 7·76 (s，1H); 7·78 (s，1H); 8·62 (m， 1H)。 實例3 : 4-[(3-{[(2-氟苯基）胺曱醯基]胺基}苄基）胺基卜 1H-吼唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(2-氟苯基）-3-(3-甲醯基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲駿（4毫莫耳）（聚合形式）及548毫克2-氟苯基異氰酸酯 開始製備該產物。在冷卻後，將混合物倒入1〇〇毫升飽和 ‘ S欠氣鉀溶液中並用2 X 5 〇毫升乙酸乙醋萃取。用水洗務合 併之有機相，經由硫酸鈉乾燥並蒸發。以77%iLC/MS純 度分離出864毫克膠狀期望醛。在用乙醚研磨後獲得結晶 /谷出伤。分離出165¾克固體（[m+H] + ): 259。RT=4.28分鐘 (乙腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 製備實例3 : 才女照對實例1所述之方法， 自200毫克樹脂（ii)、ι〇4毫克

兑氰基棚氫化納（〇·5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例3。在藉 125878.doc -36 - 200829556 由製備型HPLC純化後，分離屮〜^ 出33宅克產物3。（產率=4 3 %)。 EIMS ([M+H] + ): 369 〇 RTq， 3·7〇分鐘（乙腈/水梯度自5%至 85% -方法 A)。 實例4 : 4_[(3·{[(2_甲氡某#妙 τ礼暴本基）胺甲醯基】胺基}苄基）胺 基]-1Η^比嗤-3-甲醯胺三氟乙暖鹽

製備1-(2-甲氧基苯基）-3_(3_甲醯基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克％胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及597毫克2_甲氧基苯基異氰 酸酯（4¾莫耳）開始製備該產物。分離出3〇〇毫克粗期望醛 並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 271。RT=5.14分鐘（乙腈/ 水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例4 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、162毫克 1-(2-甲氧基苯基）-3-(3-甲醯基苯基）脲（0.6毫莫耳，3當量） 及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳，約5當量）開始製備實 例4。在藉由製備型HPLC純化後，分離出1〇·4毫克產物4。 (產率=11%)。EIMS ([Μ+Η] + ): 381。RT=3.84 分鐘（乙腈 / 水 梯度自5°/。至85% •方法A)。 實例s : 氟-3-(三氟甲基）苯基]胺曱醯基}胺基） 125878.doc -37- 200829556 苄基]胺基卜1H-吼唑_3·曱醯胺三氟乙酸鹽 /=\ > 9 hn-^ h2n

1 F y=( f’f f ；Λη 製備1-(2-氟-3-二氟甲基苯基）_3-(3_甲醯基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升dce中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及82〇毫克2_氟_3_三氟甲基苯 基異氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出3〇〇毫克粗 期望醛並直接用於以下步驟。（[M+H] + )·· 327。RT=4 21分 鐘（乙腈/水梯度自3 0%至90°/〇 -方法b)。 製備實例5 : 按知對實例1所述之方法，自2 〇 〇毫克樹脂（i i )、19 5毫克 1-(2-氟-3-三氟甲基苯基>3-(3-甲醯基苯基）脲（0.6毫莫耳， 3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳，約5當量）開妒 製備實例5。在藉由製備型HPLC純化後，分離出3丨.4毫克 產物 5。（產率=29%)。EIMS ([Μ+Η] + ): 437。RT=3.33分鐘 (乙腈/水梯度自5%至1〇〇% -方法A)。 實例6 : 4_[(3_{[(3-曱氧基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺 基卜1H-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽 125878.doc -38 - 200829556

Η^Ν τΛ ρλ^ΟΗ

N、f/ F F

H 製備1-(3-甲氧基苯基）_3_(3_甲醯基苯基）脲： 如在實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺 基苯曱齡（4毫莫耳）（聚合形式）及597毫克3-曱氧基苯基異 氰酸醋（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出598毫克粗期望 醛並直接用於以下步驟。（[M+H]+): 271。RT=5.05分鐘（乙 腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例6 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、162毫克 1-(3-甲氧基苯基）-3-(3-曱醯基苯基）脲（0·6毫莫耳，3當量） 及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳，約5當量）開始製備實 例6。在藉由製備型HPLC純化後，分離出17毫克產物6。 (產率=17%)。EIMS ([Μ+Η] + ): 381。RTm 分鐘（乙腈 / 水 梯度自5%至100% -方法A)。 實例7: Μ【3·({[3·氟-5-(三氟甲基）苯基】胺甲酿基}胺基) 节基]胺基卜1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽 125878.doc -39- 200829556

製備1-(3-氟三氟甲基苯基）_3_(3-甲醯基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及597毫克3-氟_5-三氟甲基苯 基異氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出924毫克粗 '月望酸並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 327。RT=4.48分 鐘（乙腈/水梯度自3〇%至9〇% -方法b)。 製備實例7 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（ii)、196毫克 ^(3-氟-5-二氟甲基苯基）_3_(3_甲醯基苯基）脲（〇·6毫莫耳， 3 §里）及66宅克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳，約5當量）開始 製備實例7。在藉由製備型HpLC純化後，分離出33 6毫克 產物7。（產率=31%)。EIMS ([M+H]+): 437。Rt=3.55分鐘 (乙腈/水梯度自5%至1〇〇% ·方法a)。 實例8 ·· 4_{[3-({[4-(三氟甲氧基）苯基】胺甲醯基}胺基）苄 基]胺基}-1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽 125878.doc -40- 200829556

如實例2中戶斤述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲駿（4¾莫耳）（聚合形式）及812毫克三氟甲氧基苯基 異虱酸酯(4毫莫耳)開始製備該產物。分離出558毫克粗期 望醛並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 325。RT=4.13分鐘 (乙腈/水梯度自30%至9〇〇/〇 -方法b)。 製備實例8 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂⑴卜毫克 1-(4-二氟甲氧基苯基甲醯基苯基）脲（〇 6毫莫耳，3 當Ϊ)及66¾克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳，約5當量）開始穿 備實例8。在藉由製備型HPLC純化後，分離出％」毫克產 物 8。（產率=24%)。EIMS ([Μ+Η] + ): 435。RT==3 34分鐘（乙 腈/水梯度自5%至100% -方法A)。 實例9 : 3-{[(3_{[(3_胺甲醯*_1Ημ吡唑-^基）胺基】甲基} 苯基）胺甲醯基】胺基}苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽

125878.doc 200829556 裝備1-(3 -甲氧基羰基）·3-(3_甲醯基苯基）脲 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4¾莫耳）（聚合形式）及812毫克％異氰基苯甲酸甲 酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出695毫克粗期望醛並 直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 299。rt=2 94分鐘（乙腈/ 水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例9 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（ii)、18〇毫克 脲（0.6¾莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當置）開始製備實例9。在藉由製備型HpLc純化後，分 離出25.3毫克產物9。（產率=24%)。以则（[1^+11]+):4〇9。 RT=2.67分鐘（乙腈/水梯度自5%至100% -方法a)。 實例10 : 4_{[3-({[4-(三氟甲基）苯基】胺甲醯基}胺基）苄 基】胺基卜1H-吡唑_3_甲醯胺三氟乙酸鹽

製備-甲酿基本基）_3-(4_三氟甲基苯基）脈： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及748毫克4-三氟甲基苯基異 氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出896毫克粗期望 125878.doc -42- 200829556 醛並直接用於以下步驟。（[M+H]+): 309。RT=4.14分鐘（乙 腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例10 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、ι85毫克 脲（0.6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（0·5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例10。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出20.9毫克產物10。（產率=19%)。EIMS ([Μ+Η]+): 419。RT=3.33分鐘（乙腈/水梯度自5%至100% -方法Α)。 實例11 : 4-{[3-({[3-(三氟甲基）苯基】胺甲醯基}胺基）节 基】胺基}-1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）_3·(3-三氟甲基苯基）腺： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3_胺基 苯甲醛(4¾莫耳)(聚合形式)及748毫克3·三氟甲基苯基異 氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出744毫克粗期望 酸亚直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 3〇9。Rt=4〇4分鐘（乙 腈/水梯度自30°/。至90% _方法B)。 製備實例11 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、185毫克 脲(0.6¾莫耳，3當量)及66毫克氰基硼氫化鈉(0.5毫莫耳， 125878.doc -43 - 200829556 約5當量）開始製備實例11。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出25.9毫克產物11。（產率=24%)。EIMS ([M+H]+): 419。RT=3.25分鐘（乙腈/水梯度自5%至100% -方法A)。 實例12 : 4-{[3-({[2-(三氟甲基）苯基】胺甲醯基}胺基）苄 基]胺基}-1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）-3-(2-三氟甲基苯基）脲： 如實例2中所述’自存於4毫升DCE中之484毫克3 -胺基 苯甲_(4毫莫耳）（聚合形式）及748毫克2_三氟甲基苯基異 氰酸醋（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出744毫克粗期望 醛並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 309。RT=5.51分鐘（乙 腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例12 : 脲（0.6毫莫耳，3當量）及6fi喜古备贫rp卩客η 一“ .. 自200毫克樹脂（丨丨）、ι85毫克

=2.64分鐘（乙腈/水梯度自5%至i 〇〇% _方法a)。 个饰度目；)％至100% -方法A) 〇 按照對實例1所述之方法，

基）胺基卜1H_11比嗤-3_甲醯胺三氟乙酸鹽 一甲氧基苯基）胺曱醯基]胺基）节 125878.doc -44- 200829556

• 製備1-(3-甲醯基苯基）-3-(3,5-二甲氧基苯基）脲： * 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3 Γ A 苯甲盤（4毫莫耳）（聚合形式）及717毫克3,5-二甲氧基苯基2 氰酸醋（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出893毫克粗^望 醛並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 301。RT=2.99分鐘（乙 腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例13 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂⑴）、18〇毫克 脲（〇·6耄莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例13。在藉由製備型HpLc純化後， (1 刀離出 14·9 毫克產物 13。（產率=14%)。EIMS ([M+H] + ): 411。RX61分鐘（乙腈/水梯度自5%至“％ -方法A)。 實例14 · 4-[(3_{[(3_甲基苯基）胺甲醯基】胺基}苄基）胺 基】-1Η-«比唾_3_甲醯胺三氟乙酸鹽

125878.doc -45- 200829556 製備1-(3 -甲醯基苯基）-3-(3 -甲苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升dce中之484毫克3-胺基 苯曱酸（4毫莫耳）（聚合形式）及533毫克3-曱苯基異氰酸酯 毫莫耳）開始製備該產物。分離出629毫克粗期望醛並直接 用於以下步驟。（[M+H]+): 255。RT=3.27分鐘（乙腈/水梯 度自30%至90% -方法B)。 製備實例14 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（ii)、153毫克 脲（0.6宅莫耳’ 3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（0.5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例14。在藉由製備型hPLc純化後， 分離出17毫克產物14。（產率=18%)。EIMS ([M+H] + ): 365。RT=4.66分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 實例15 : 4-[(3_{ [(4-甲氧基苯基）胺甲醯基】胺基}苄基）胺 基】-lH-α比唑甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）_3_(4_甲氧基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲酸（4毫莫耳）（聚合形式）及597毫克4-甲氧基苯基異氰 酸醋（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出747毫克粗期望醛 並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 271。RT=2.53分鐘（乙腈/ 水梯度自30%至9〇% -方法b)。 125878.doc -46- 200829556 製備實例1 5 : 200毫克樹脂（ii)、162毫克 按照對實例1所述之方法 脲（〇·6毛莫耳’ 3 §置）及66毫克氰基爛氫化納（〇·5毫莫耳， 約5當量)開始製備實例15。在藉由製備型肌。純化後， 刀離出2·6笔克產物15。（產率=3%)。EIMS ([Μ+Η]+): 381 RT ^刀鐘^乙猜/水梯度自…^^%々#^ 實例16· 4 [(3_{[(4-敗苯基）胺甲醯基】胺基}节基）胺基卜 1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）|(心氣苯基）腺：

如實例2中所述，自存於4毫升沉£中之似毫克^胺基 苯甲駿（4¾莫耳）（聚合形式）及548毫克4_氟苯基異氰酸醋（4 毫莫耳)開始製備該產物。分離出760毫克粗期望駿並直接 用於以下步驟。（[M+h]+；): 259 度自30%至90% _方法b)。 製備實例16 : RT=2.86分鐘（乙腈/水梯 按^對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（⑴、⑸毫克 脲（0.6¾莫耳，3當幻及66毫克氮基蝴氯化納（〇·5毫莫耳， 、勺5田里）開始裝備實例！ 6。在藉由製備型純化後， Θ離出0·6宅克產物16。（產率=1%)。e刪（[M+刚· 369。RT=4.44分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% _方㈣。 125878.doc -47- 200829556 實你m 氣-3-(三氟甲基）苯基】胺甲醯基}胺 基）节基】胺基卜甲醯胺三氣乙酸鹽

如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 本甲醛(4毫莫耳)(聚合形式)及m毫克4_氯_3·三氟基氟基 苯基異氰酸酯（4宅莫耳）開始製備該產物。分離出}丨7毫克 粗期望醛並直接用於以下步驟。（[m+h] + ): 343。rt=4.66 分鐘（乙腈/水梯度自30%至90% -方法b)。 製備實例17 : 製備H甲·基苯基）-M3_三κ氣苯基）脈： 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、206毫克 脲（0.6毫莫耳’ 3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（0.5毫莫耳， 約5當置）開始製備實例17。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出 7.3 毫克產物 17。（產率=6%)。EIMS ([M+H]+): 453。 RT=5.3 8分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 實例18 : 4_{[3-({[4-(二氟甲氧基）苯基】胺甲醯基}胺基） 苄基】胺基}-1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

125878.doc -48- 200829556 製備1-(3-甲醯基苯基二氟甲氧基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲酸（4毫莫耳）（聚合形式）及74丨毫克扣二氟甲氧基苯基 異氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出840毫克粗期 望駿並直接用於以下步驟。（[m+H] + ): 307。RT=3.39分鐘 (乙腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例1 8 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（ii)、184毫克 脲（〇·6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例丨8。在藉由製備型hPlc純化後， 分離出28.5毫克產物18。（產率=27%)。EIMS ([Μ+Η]+): 417。RT=4.9分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法Β)。 實例19 : 4-{[3-({[2_氣-4·(三氟甲基）苯基】胺甲醯基}胺 基）苄基】胺基}-1Η_°比嗤-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）-3-(2-氯-4-三氟曱基苯基）脲·· 如實例2中所述，自存於4毫升dce中之484毫克3-胺基 本甲酸（4宅莫耳）（聚合形式）及8%毫克2 -氣-4-三氟甲基苯 基異氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出丨克粗期望 醛並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 343。RT=4.66分鐘（乙 腈/水梯度自30%至90% -方法b)。 125878.doc -49- 200829556 製備實例19 : 自2〇〇毫克樹脂（Π)、206毫克

453。RT=5.36分鐘（乙腈/太後 。灯=5.36分鐘（乙腈/水梯度自5%至85%_ -方法B)。 實例20 : 4-【(3_{[(4-甲基苯基）胺甲醯基】胺基}节基）胺 按照對實例1所述之方法， 脲（0· 約5當 分離 基】-1H-吡唑甲醯胺三氟乙酸蓮

製備1-(3 -甲醯基苯基）-3-(4-甲笨基）腺·· 如只例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及533毫克4-甲苯基異氰酸酯（4 毫莫耳）開始製備遠產物。分離出683毫克粗期望醛並直接 用於以下步驟。（[M+H]+): 255。RT=3.16分鐘（乙腈/水梯 度自30%至90% -方法B)。 製備實例20 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（π)、153毫克 脲（〇·6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例20。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出15.3毫克產物20。（產率=16%)。EIMS ([M+H] + ): 365。RT=4.58分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 125878.doc -50 - 200829556 實例21 : 4-[(3-{[(2,5-二曱基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基） 胺基】-1H-吡唑-3·甲醯胺三氟乙酸鹽

_ 製備1-(3_甲醯基苯基）-3-(2,5-二甲基苯基）脲： f 如實例2中所述，自存於4毫升DCL·中之484毫克3_胺基 苯甲醛（4耄莫耳X聚合形式）及589毫克2,5-二甲基苯基異氰 酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出66〇毫克粗期望醛 並直接用於以下步驟。qm+h] + ): 269。RT=339分鐘（乙腈/ 水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例21 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、161毫克 脲（0.6¾莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇5毫莫耳， 〇 約5當量）開始製備實例21。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出26·7毫克產物21。（產率=27%)。EIMS ([m+H] + ): 3 79。RT=4.68分鐘（乙腈/水梯度自5。/〇至85〇/〇 -方法B)。 實例22 : 4_[(3-{[(3,4_二甲基苯基）胺甲醯基】胺基丨苄基） 胺基]-1H_吼嗤-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

125878.doc -51 - 200829556 製備1-(3-甲醯基苯基）_3-(3,4-二曱基苯基）脲： 如貝例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3 -胺基 笨甲醛（4¾:莫耳）（聚合形式）及589毫克3,4-二甲基苯基異氰 酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出621毫克粗期望醛 並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 269。RT=3.55分鐘（乙腈/ 水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例22 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、161毫克 脲（0.6¾莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例22。在藉由製備型HpLC純化後， 分離出32毫克產物22。（產率=32%)。EIMS ([M+H] + )·· 3 79。RT=4.8分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% •方法B)。 實例23 : 4-[(3-{[(2-甲基苯基）胺甲醯基】胺基}苄基）胺 基】-1H-«比嗤-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3_甲醯基苯基）-3-(2-甲苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升dce中之484毫克3-胺基 苯甲酸（4毫莫耳）（聚合形式）及533毫克2_甲苯基異氰酸酯（4 毫莫耳）開始製備該產物。分離出62 1毫克粗期望醛並直接 用於以下步驟。（[M+H] + ): 255。RT=5.14分鐘（乙腈/水梯 度自30%至90% -方法B)。 125878.doc •52· 200829556 製備實例23 : 自200毫克樹脂（ii)、153毫克 按照對實例1所述之方法 脲⑺.6笔莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當里）開始製備實例23。在藉由製備型HpLc純化後， 分離出 16.7¾ 克產物 23。（產率=17%)。EIMS ([Μ+Η] + ): 3 65。RT=4.5分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法Β)。 實例24 : 4_[(3-{[(3_乙基苯基）胺甲醯基】胺基}节基）胺 基卜1Η-。比嗤_3_甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基>3_(3_乙基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升dce中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4¾莫耳）（聚合形式）及589毫克3_乙基苯基異氰酸 酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出732毫克粗期望醛並 直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 255。RT=5.51分鐘（乙腈/ 水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例24 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（Π)、160毫克 脲（〇·6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例24。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出12.2毫克產物24。（產率=12%)。EIMS ([Μ+Η] + ): 365。RT=4.5分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法Β)。 125878.doc -53- 200829556 實例25 ·· 4-{[3_({[3,5_雙（三氟甲基）苯基】胺甲醯基丨胺基） 苄基]胺基比唾甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）-3-(3,5_雙-三氟甲基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克弘胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及1〇2克3,5-雙_三氟甲基苯基 異氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出489毫克粗期 望醛並直接用於以下步驟。（[M+h] + ): 377。RT=5.05分鐘 (乙腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例25 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（ii)、225毫克 腺（〇·6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（0.5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例25。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出3.3毫克產物25。（產率=4%)。EIMS ([M+H] + ): 365 ° RT==4.5分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 f例26 : 4-[(3-{[(3-氟苯基）胺甲醯基】胺基}苄基）胺基卜 ΙΗ-响唾-3_甲醯胺三氟乙酸鹽 〇

125878.doc -54- 200829556 製備1-(3-甲酿基苯基）_3-(3_氟苯基）脲： —如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲酸（4毫莫耳）（聚合形式）及548毫克3-氟苯基異氰酸醋（4 毫莫耳）開始製備該產物。分離出723毫克粗期望醛並直接 用於以下步驟。（[M+H]+): 259。RT=4〇4分鐘（乙猜/水梯 度自30%至90% •方法B)。 製備實例26 : 按照對實例i所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（π)、155毫克 脲（0.6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例26。在藉由製備型HpLc純化後， 分離出23.5毫克產物26。（產率=25%)。EIMS ([M+H] + ): 369。RT=4.7分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% _方法B)。 實例27 : 4-[(3-{[(2-甲氧基甲基苯基）胺甲醯基】胺基} 苄基）胺基]-ΙΗ-吼嗤_3_甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及653毫克2-甲氧基_5.甲基苯 基異氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出797毫克粗 期望醛並直接用於以下步驟。（[Μ+Η] + )_· 285。RT=2.94分 鐘（乙腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 125878.doc •55- 200829556

3 95。RT-5分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% _方法β)。 實例28 : 4·[(3][(2,5-二甲氧基苯基）胺甲醯基】胺基}节 按照對實例1所#上、-脲（0.6毫莫耳， 約5當量）開始| 分離出20毫克 395。RT=5 分鐘ί Λ 瞌 /二 w 基）胺基】-1Η-吡唑_3_甲醯胺三氟乙酸鹽

製備1-(3-甲醯基苯基）_3_(2,5_二甲氧基苯基）脲： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克弘胺基 苯甲醛（4¾莫耳）（聚合形式）及717毫克2,5-二甲氧基苯基異 氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出853毫克粗期望 醛並直接用於以下步驟。+ 3〇1。RT=414分鐘（乙 腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例28 : 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（π)、17〇毫克 脲（〇·6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇·5毫莫耳， 約5當置）開始製備實例28。在藉由製備型HpLc純化後， 为離出 11.8¾ 克產物 μ。（產率=^2。/。）。EIMS ([m+h] + ): 411。RT=4.72分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% ·方法B)。 125878.doc -56- 200829556 實例29 : 4-{[3-({[3_氣_4_(二氟曱氧基苯基）胺甲醯基】胺 基}苄基}胺基}_1H-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽

V-R 製備1-(3-甲醯基苯基）-3-(3-氯-4_二氟甲氧基苯基）腺： 如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲酸（4毫莫耳）（聚合形式）及878毫克3_氯-4_二氟甲氧基 苯基異氰酸酯（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出936毫克 粗期望醛並直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 341。RT=4.21 分鐘（乙腈/水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例29 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、2〇4毫克 脲（0·6毫莫耳、3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（0.5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例29。在藉由製備型hplc純化後， 分離出8.3毫克產物29。（產率=7%)。EIMS ([M+H] + ): 451。RT=5·36分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 實例30 : 心[(3-{[(2,5_二氟苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺 基】_1Η“比嗤-3-甲醯胺三氟乙酸鹽 125878.doc -57- 200829556

製備1_(3-甲醯基苯基>3_(2,5_二氟苯基）脲：

如實例2中所述，自存於4毫升DCE中之484毫克3-胺基 苯甲醛（4毫莫耳）（聚合形式）及620毫克2,5-二氟苯基異氰酸 酉曰（4毫莫耳）開始製備該產物。分離出952毫克粗期望醛並 直接用於以下步驟。（[M+H] + ): 277。RT=413分鐘（乙腈/ 水梯度自30%至90% -方法B)。 製備實例3 0 : 按照對實例1所述之方法，自200毫克樹脂（ii)、167毫克 脲（0.6¾莫耳’ 3當量）及66毫克氛基删氯化納（〇.5毫莫耳， 約5當量）開始製備實例3〇。在藉由製備型HpLc^4化後， 刀離出14.1笔克產物30。（產率=14%)。EIMs ([M+H]”: 387。RT=4.82分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% _方法b)。 · 實例31 : 4L甲基七三氟甲基）苯基】胺甲酿基} 胺基）节基】胺基卜1HH3.甲酿胺三氟乙酸鹽

氟甲基苯基）脲 製備1-(3-甲醯基苯基）_3_(肛甲基_3 125878.doc -58- 200829556

HO 1- 甲苯 2- Pt02/H2

nh2

OH

氧雜

THF NH2

F 以如下方式製備該脲··將溶於250毫升甲苯中之3克3·硝 土苯甲醛（20¾莫耳）、3·4毫升乙二醇（6〇毫莫耳）及〇·3克對 甲笨s馱煮沸4小時並隨後將該混合物倒入丨〇〇毫升飽和碳 酉夂氫納〜夜中並用2χ5()毫升乙酸乙醋萃取。用水洗務合併 之有機相，經由硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。在parr燒瓶 中在20毫升THF中於160毫克氧化翻存在下對粗產物直接 =施氫化。在於室溫下氫化4小時後，藉助CeHte對反應混 口物實施過濾。為避免任何降解，將所獲得之苯胺以1 〇毫 莫耳/20毫升之濃度維持溶解在卿巾並以此形式用於形成 脲。 將2毫升該苯胺溶液（1毫莫耳）用2〇〇毫克心甲基三氟 甲基苯基異氛酸®旨在室溫下處理4小時。將混合物倒入ι〇〇 毫升10% HC1溶液中並用2x5〇毫升乙酸乙酯萃取。用水洗 滌合併之有機相，經由硫酸鈉乾燥並在真空下蒸發。分離 出320毫克固體狀期望產物。（定量產率）eims 323。RT=4.37分鐘（乙腈/水梯度自3〇%至9〇% -方法b)。 製備實例3 1 : 工93毫克 毫莫耳， 按照對實例1所述之方法，自2〇〇毫克樹脂（π)、 脲（〇·6毫莫耳，3當量）及66毫克氰基硼氫化鈉（〇.5 125878.doc -59- 200829556 約5當量）開始製備實例3 1。在藉由製備型HPLC純化後， 分離出36.7毫克產物31。（產率=34%)。EIMS ([M+H]+): 43 3。RT=4.64分鐘（乙腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 實例32 : 4·{[3-({[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺 基）苄基】胺基}-1Η-吡唑-3-甲酸甲酯三氟乙酸鹽

化合物32係藉由4-胺基-3-吡唑甲酸甲酯之直接還原胺化 反應製備。將44毫克4-胺基-3-吡唑曱酸甲酯（0.31毫莫耳） 及100毫克1-(2-氟-5-三氟甲基苯基）-3-(3-曱醯基苯基）脲 (參見實例2)存於0.6毫升DCE與0·5毫升DMF之混合物中之 溶液用59毫克氰基硼氫化鈉存於〇·5毫升甲醇及0.05毫升乙 酸中之溶液處理。將混合物在80°C下攪拌2小時並隨後冷 卻並且倒入20毫升水中。用2x20毫升乙酸乙酯萃取該混合 物。用水洗滌合併之有機相，經由硫酸鈉乾燥並在真空丁 蒸發。在藉由製備型HPLC純化後，分離出20.8毫克產物 32。（產率=12%)。EIMS ([M+H] + ): 452。RT=5.52分鐘（乙 腈/水梯度自5%至85% -方法B)。 實例33 : 4-(1_{3-[3-(2·氟-5-三氟甲基苯基）脲基】苯基乙 基胺基}·1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽（1:1) 125878.doc -60- 200829556

製備1-(3-乙醯基苯基）_3-(2-氟-5-三氟甲基苯基）脲·· 將181毫克3-胺基苯乙酮（1·34毫莫耳）及275毫克2_氟巧· 三氟甲基苯基異氰酸酯（1.34毫莫耳）存於丨毫升THF中之混 合物在室溫下攪拌1小時並隨後蒸發。將固體吸收於醚中 並過濾出。以87%之LC/MS純度分離出307毫克期望酮（產 率=69%)。該粗產物直接用於以下步驟。（[M+H]+): 341。 停留時間：6.06分鐘（方法A)。 製備實例33 : 使450毫克樹脂ΐ(〇·45毫莫耳）在2毫升DCE中溶脹，並隨 後添加307毫克溶於2毫升DMF中之1-(3-乙醯基苯基）_3·(2_ 氟-5-三氟甲基苯基）脲（〇·9毫莫耳，2當量），繼之以149毫 克氰基硼氫化鈉（2.25毫莫耳，5當量）。將混合物在CEM Discover微波爐中在丨0(rc下處理丨〇分鐘（功率9〇)。隨後相 Μ用2x2毫升MeOH、3x2毫升二氯甲烷、2x2毫升MeOU及 3x2毫升二氯甲烷對樹脂實施洗滌。藉由用4毫升5〇/5〇三 氟乙酸/二氯甲烷溶液處理樹脂裂解產物。蒸發溶液並將 所獲得之粗產物藉由製備型HPLC直接純化。在凍乾後， 獲知13.5毫克期望產物（白色固體，產率=5〇/〇)。（[m+h]+): 451。RT: 4.77分鐘（方法 a) 實例34 ·· 4-({3-[3-(2-氟-5-三氟甲基苯基）脲基】苄基}甲 125878.doc -61 · 200829556 基胺基）-111-11比嗤-3-甲酿胺

將〇·14毫升1·氟-2-異氰酸基u 一氣Τ基本溶液在20 °C下 Γ至G.25克4·[(3_胺基节基）甲基胺基]]H·休3·甲酿胺 存於25毫升無水™F中之溶液。將反應介質在⑽下攪拌 12小時並隨後用100毫升乙酸 、、 夂乙知稀擇。用50毫升蒸餾水 洗滌有機相並隨後藉由沉降該算相 牛茨寺相刀離出有機相，經由硫 酸鎂乾燥並在減壓下蒗發5梦 如 卜 … ’、、、’' 至乾。在二氧化矽管柱(15克粒 徑為1 5至45微米之Merck二氧化石々#知 ^ 乳化取心柱，管柱直徑為2.2公

I ^ ’ 5毫升溶出份，流速為1〇毫升/分鐘，溶離劑為_二 氣甲院/甲醇·以體積計）上對所獲得之殘留物實施層析。合 併溶出份35至95並在減壓下蒸發至乾。獲得_克固體狀 4-({3·[3-(2-氟-5-三氟曱基苯基）脲基]苄基}曱基胺基）_ιη· 吡唑-3-甲醯胺。（[Μ+Η]+): 451)。RT: 3 55分鐘（方法Α) 以如下方式獲得4-[(3-胺基苄基）甲基胺基]_1H_吡唑·3_ 甲醯胺： 將3.6克氣化錫二水合物在2〇χ：下逐份添加至丨^克‘ [甲基（3_硝基节基）胺基]-1Η-吼唑-3-甲醯胺存於90毫升無 水乙s手中之溶液。將反應介質在2(rc下攪拌丨5小時並隨後 在減壓下使其乾燥。將殘留物吸收於5〇0毫升90/10二氣甲 烧/甲醇混合物（以體積計）及500毫升飽和碳酸氫鉀溶液 125878.doc -62- 200829556 中。將該介質在2(TC下攪拌2小時並隨後過濾。將過濾後 所獲付之固體用1〇〇毫升9〇/1〇二氯甲烷/甲醇（以體積計）混 合物萃取兩次並合併液相且藉由沉降分離。將水相用 2><200笔升一氣甲烷萃取並合併有機相，用3〇〇毫升飽和氯 化鈉水，谷液洗滌，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發 至乾。獲得0.6克奶油色發泡體狀4_[(3_胺基苄基）甲基胺 基]_1H-吡唑-3-甲醯胺。（[M+H] + ): 246)。rT: 〇·3 分鐘（方 法Α) 以如下方式製備4-[甲基（3-硝基苄基）胺基]比吐_3_ 甲醯胺： 將4.45克對甲苯磺酸單水合物添加至2 49克4_[甲基（3_硝 基苄基）胺基]-1Η-吼唑-3 -甲酸2,4-二甲氧基苄基醯胺存於 30¾升甲苯中之溶液並隨後在甲苯之回流溫度下將反應介 質加熱17小時。在將反應介質冷卻至室溫後，添加丨5毫升 甲醇，繼之以700毫升乙酸乙酯並最後添加3〇〇毫升蒸餾 水。藉由添加100毫升1 N氫氧化鈉水溶液將該介質之pH值 調節為11。過濾該溶液，將固體用3〇毫升乙酸乙酯萃取兩 次並合併液相並隨後藉由沉降該等相分離。將水相用 2 X 200¾升二氯甲烷萃取，合併有機相，用3〇〇毫升飽和氯 化納水溶液洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發 至乾。獲得1.41克淺褐色固體狀在166°C下溶化之4-[甲基 (3-硝基苄基）胺基]-1H-吡唑_3 -甲醯胺。（[m+H] + ): 276)。 RT: 2.61分鐘（方法A) 以如下方式獲得4-[甲基（3-硝基苄基）胺基]_1Η-υ比唑 125878.doc -63 - 200829556 甲酸2,4-二甲氧基苄基醯胺： 將1.61克4-(3·硝基苄基胺基）_1H-吡唑_3-甲酸2,4-二甲氧 基苄基醯胺、1.25克低聚甲醛及〇·94克無水硫酸鎂存於70 毫升冰乙酸中之溶液在室溫下攪拌4小時。隨後將丨·23克 氰基硼氫化鈉逐份添加至該溶液中。將反應介質在室溫下 攪拌2小時並隨後倒至3〇〇毫升5 Ν氫氧化鈉水溶液及12〇克 碎冰上，pH值調節為11。隨後添加3〇〇毫升飽和氣化鈉溶 液。過濾該溶液並將固體用60毫升蒸餾水洗滌三次。由此 收集之固體係晾乾的。獲得1·51克淺黃色固體狀[甲基 (3-硝基苄基）胺基]-1Η-吡唑-3 -曱酸2,4·二甲氧基节基酿 胺。（_+印 + ):426)。11丁：3.87分鐘（方法八）。 以如下方式獲付4·(3 -石肖基节基胺基）-1『°比唾-3_甲酸 2,4-二甲氧基苄基醯胺： 將8.2克3-硝基苯甲醛及5.9克無水硫酸鎂添加至15 43克 4-胺基-1Η-吡唑-3-甲酸-2,4-二甲氧基苄基醯胺鹽酸鹽及 7.01克一異丙基乙基胺存於490毫升無水四氫吱喃中之溶 液。將反應介質回流1小時30分鐘，使其冷卻至2〇〇c並隨 後使用冰浴冷卻至5。(：。將15.5克氰基硼氫化鈉逐份添加 至所獲得之奶油色懸浮液中。將反應介質在5它下授摔5分 鐘並隨後使其升溫至室溫。在室溫下維持攪拌2〇小時。將 所獲得之混濁的橙褐色溶液倒入1500毫升蒸健水中。添加 1 〇〇〇宅升二氯甲烷至所獲得之淺褐色乳狀溶液中。在擾掉 後，繼之藉由沉降分離出氯曱烷相，用2x5〇〇毫升二氯甲 烧反萃取水相。合併有機相並隨後用500毫升飽和氣化納 125878.doc -64- 200829556 水溶液洗滌，經由硫酸鎂乾燥，藉助紙過濾並隨後在旋轉 蒸發器（溫度：40t，P : 15毫巴）上使其乾燥。獲得2719 克黏性黃色固體’此產物自36〇毫升回流乙腈重結晶。獲 得第一批7.7克黃色固體狀4_(3_硝基苄基胺基）_1H-咄唑_3_ 甲酸2.4-二甲氧基苄基醯胺。 回收乙腈濾液並隨後在旋轉蒸發器（溫度：4(rc，p : 15 *巴）上使其乾燥。獲得19·7克黏性赭色團塊，此產物在2〇 C下用5 0宅升乙腈研磨1小時。所獲得之懸浮液藉助3號燒 結式漏斗過濾並用2χ 1 5毫升乙腈洗滌。在於空氣中並隨後 於Heraeus爐（溫度4〇°C，Ρ : 〇·2毫巴）中乾燥後，獲得第二 批6.59克頁色固體狀4-(3-硝基苄基胺基）-ΐΗ-η比唾_3_甲酸 2,4 - 一甲氧基节基醯胺。 ([Μ+Η] + ): 412)。RT: 3.93分鐘（方法八） 以如下方式製備4 -胺基-1Η-σΛϋ坐-3-甲酸2,4 -二甲氧基节 基醯胺： 將27.64克氯化錫二水合物逐份添加至1〇.72克4_硝基_ 1Η-吼唾甲酸2,仁二甲氧基苄基醯胺存於6〇〇毫升無水乙 醇中之懸浮液。將反應介質在2〇°C下攪拌48小時。在旋轉 蒸發器上使所獲得之澄清褐色溶液乾燥。將所獲得之澄清 褐色發泡體吸收於700毫升90/10(以體積計）二氣甲烷/甲醇 /心合物中。添加7 〇 〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶液至所獲得之 褐色/谷液中。將所獲得之奶油色懸浮液在室溫下擾拌工小 時。添加30克Clarcel Flo至懸浮液中並隨後將混合物在室 溫下擾拌ίο分鐘。對所得混合物實施過濾並用2χ25〇毫升 125878.doc -65- 200829556 _〇(以體積計)二氯甲烷/甲醇混合物洗滌濾餅。藉由抽 吸排去固體的水並回收濾液並隨後轉移至分液漏斗中。藉 由’儿降刀離出氯甲烷相並隨後用2x25〇毫升二氯甲烷反萃 取水相。合併有機相並隨後經由硫酸鎂乾燥，藉助紙過濾 並Ik後在旋轉蒸發器上使其乾燥。獲得8·53克淺粉紅色固 體狀4-胺基-1Η_吡唑|甲酸2,4_二甲氧基苄基醯胺。 ([Μ+Η] + ): 277)。RT: 2.36分鐘（方法八） 以如下方式獲得4 -硝基-1Η-ϋ比唾-3_甲酸2,4 -二甲氧基节 基醯胺： 將23克2,4-二甲氧基苄基胺及隨後2〇〇4克98%肛硝基_3_ 吡唑甲酸添加至28.76克1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽及20.27克1 -羥基苯并三唑存於！ 〇〇毫升二甲 基甲醯胺中之溶液。將反應介質在室溫下攪拌2〇小時。隨 後將所獲得之澄清黃色溶液倒入丨〇〇〇毫升蒸餾水中。獲得 白色懸浮液，將其在室溫下維持丨小時。過濾懸浮液並用 3 X250毫升蒸餾水洗滌濾餅。藉由抽吸排去所獲得固體之 水並在空氣中及隨後在Heraeus爐中於真空下（溫度：40 °C ’ P : 0.2毫巴）乾燥。獲得40.65克白色固體，將此產物 在750毫升回流異丙醇中研磨2〇分鐘。將所獲得之懸浮液 在水+冰浴中冷卻2小時並隨後過濾。用2 X 1 〇〇毫升異丙醇 及隨後2x 100毫升異丙基醚洗滌濾餅。在空氣中並隨後在 Heraeus爐（溫度40°C，P : 0.2毫巴）中乾燥所獲得之固體。 獲得32.16克白色固體狀在204。(：熔化之4-硝基-111-吡唑-3-甲酸2,4-二甲氧基苄基醯胺。（|^+11]+):307)。11丁：3.12分鐘 125878.doc -66 - 200829556 實例35 . 4_(乙基{3_[3·(2-氟-5_三氟甲基苯基）腺基】节 基}胺基）-111-咐*唑-3-甲醯胺

卜 、 按照在實例34中所述之程序藉由使^丄異氰酸基冰 二氣甲基苯與4-[(3_胺基苄基）乙基胺基比唑_3_甲酿 胺縮合而製備4-(乙基]3办(2_氣士三氣甲基苯基）腺基] 苄基}胺基）-1Η-吡唑-3-甲醯胺，該4_[(3_胺基苄基）乙基胺 基]-1H-吡唑-3-甲醯胺衍生物本身係按照亦在實例34中所 述之程序自4-[(3_硝基苄基）乙基胺基]-1Η-吡唑-3-甲醯胺 製備。 心[(3-硝基苄基）乙基胺基]· 1Η_吡唑甲醯胺係以如下方 式獲得： 將2.2克扣胺基-1Η_吡唑_3_甲酸2，扣二甲氧基苄基醯胺鹽 酉文鹽及I·3毫升二異丙基乙基胺存於70毫升THF中之溶液攪 拌5刀鐘，並隨後將12克硝基苯甲醛及〇·85克硫酸鎂添 加至4 /谷液中。將反應介質回流1小時並在冷卻至4 5艺 後’逐份添加74克三乙醯氧基硼氫化鈉並將該混合物再回 流3小時。由於並非所有原料皆消失，所以在冷卻至45t 後’逐份添加7.4克三乙醯氧基硼氫化鈉並將該混合物再 回流2小時。在使反應介質冷卻至室溫後，將其倒入350毫 升二館水中。藉由添加6 〇宅升2 n氫氧化納水溶液使由此獲 125878.doc -67- 200829556 得之淺黃色乳狀溶液ipH值達到8_9。添加25〇毫升二氣甲 烷並在藉由沉降分離該等相並隨後用2xl5〇毫升二氯甲烷 萃取水相後，合併有機相，用250毫升飽和氣化鈉水溶液 洗滌，經由硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮至乾。獲得 3·19克黏性油狀物’在二氧化矽管柱（9〇克粒度為丨纟至“微 米之Merck二氧化矽芯柱，管柱直徑為4·7公分，15毫升溶 出份’流速為18毫升/分鐘，溶離劑為7〇/3〇乙酸乙酯/環己 烧-以體積計）上對此產物實施層析。合併溶出份34至11〇並 在減壓下蒸發至乾。獲得2.22克黃色發泡體狀4_[(3_硝基 苄基）乙基胺基]-1Η-吡唑-3-甲醯胺。（[μ+Η] + ): 453)。RT: 4.02分鐘（方法Α) 實例36 : 4_({3-[3_(2-氣-5-三氟甲基苯基）脲基】苄基}甲 基胺基）-1Η-口比唑·3·甲醯胺

按照在實例34中所述之程序藉由使^氯^-異氰酸基-4-三氟甲基苯與4-[(3-胺基苄基）甲基胺基]-1Η^比唑_3_甲醯 胺縮合獲得4-({3-[3-(2-氣-5-三氟甲基苯基）脲基]节基}甲 基胺基）_ 1 °坐-3 -甲酿胺。 ([M+H] + ): 467)。RT: 3.81分鐘（方法八） 實例37 : 4_{3·[3-(4-三氟甲基吡啶-2·基）脲基]苄基胺 基}-111-°比嗤-3-甲醯胺 125878.doc -68- 200829556

在20°C下，將88微升三乙基胺及〇18克（4-三氟甲基吡 啶-2-基）胺基甲酸苯酯添加至012克4-(3_胺基苄基胺基 1H-吼嗤-3-甲醯胺存於5毫升無水THF中之溶液。將反應介 質在微波反應器中加熱20分鐘並在冷卻後用25毫升乙酸乙 醋稀釋。用2x 15毫升蒸餾水洗滌有機相並隨後藉由沉降該 等相分離出有機相，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下蒸發至 乾。在二氧化矽管柱（15克粒度為15至45微米之Merck二氧 化矽芯柱，管柱直徑為2.2公分，3.5毫升溶出份，流速為7 毫升/分鐘，乙酸乙酯溶離劑）上對所獲得之殘留物實施層 析。合併溶出份36至60並在減壓下蒸發至乾。獲得〇 〇6克 白色固體狀4-{3-[3-(4-三氟甲基吡啶_2_基）脲基]苄基胺 基}-111-吼唑-3-甲醯胺。（[m+H] + ): 420)。RT: 0_78分鐘（方 法 D)。（[M+H] + ): 281)。RT: 4·30分鐘（方法 A)。 以如下方式製備（4-三氟甲基吡啶-2-基）胺基甲酸苯酯： 將0·81毫升吡啶添加至2-胺基-4-三氟甲基吡啶存於65毫 升無水四氫呋喃中之溶液，將反應混合物冷卻至5。〇並隨 後在室溫下添加0.95毫升氯甲酸苯酯。在於5它下攪拌2小 時後，使反應混合物升溫至室溫並隨後倒入2〇毫升蒸顧水 中並保持在20°C溫度下。隨後添加50毫升乙酸乙酯，藉由 沉降分離該等相並將水相用20毫升乙酸乙酯萃取兩次。合 併有機相，經由硫酸鎂乾燥，過濾並隨後蒸發至乾。將所 125878.doc -69- 200829556 獲得之固體在10¾升二異丙基醚中研磨。獲得1.〇7克白色 固體狀在16rC熔化之（4_三氟甲基„比啶_2_基）胺基甲酸苯 酉旨。 實例38 : 4-{3_[3-(4-甲氧基吡啶_2_基）脲基】苄基胺基卜 1H-。比嗤·3-甲醯胺

實例39 : (RS)-4-(l_{3-[3_(2_氣_4_三氟甲基苯基）腺基】苯 基}乙基胺基）-1Η-吡唑_3_甲醯胺三氟乙酸鹽

按照在實例34中所述之程序，藉由使用二氯化錫還原 (1^)-4-[1-(3-硝基苯基）乙基胺基]_111_吡唑_3_曱酸2,4_二甲 氧基苄基醯胺獲得（RS)-4-[l-(3-胺基苯基）乙基胺基 唑-3-甲酸2,4-二甲氧基苄基醯胺。 以如下方式獲得（RS)-4-[l-(3-硝基苯基）乙基胺基]-1Η-此唑-3-曱酸2,4-二甲氧基节基醯胺： 將0.37克氰基硼氫化鈉逐份添加至〇 25克4_[1_(3_硝基苯 基）亞乙基胺基]·1Η-吡唑-3-甲酸2,4-二甲氧基苄基醯胺存 於10¾升冷卻至20C之四氫吱喃中之溶液。在於2〇下擾 拌17小時後，添加2毫升乙酸並將混合物在2〇〇c下再攪拌2 125878.doc -70- 200829556 小時。用50毫升乙酸乙酯稀釋反應介質並隨後用30毫升蒸 备水^後用5 0毫升飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌並隨後用3 〇 笔升瘵餾水洗滌兩次。經由硫酸鎂乾燥有機相，過濾並隨 後条發至乾。在二氧化矽管柱（1〇克粒度為15至45微米之 Merck一氧化矽芯柱，管徑為2·2公分，5毫升溶出份，流 速為7¾升/分鐘，溶離劑為95/5二氣甲烷/甲醇-以體積計） 上對殘留物實施層析。合併溶出份5至6並在減壓下蒸發至 乾。獲得0.19克黃色發泡體狀^8)_4_[(3_硝基苄基）乙基胺 基]-1Η-π 比唾1 甲醯胺。（[M+H]+): 453)。rt: 4〇2 分鐘（方 法A) 將0.45克3-硝基苯乙酮及〇·3克無水硫酸鎂添加至〇78克 4-胺基比唾_3_甲酸2,4_二甲氧基苄基醯胺鹽酸鹽（按照 在實例34中所述之程序製備）及〇·36克二異丙基乙基胺存於 25毫升無水四氫呋喃中之溶液。將反應介質回流1 8小時， 使其冷卻至20°C並隨後在旋轉蒸發器（溫度40°C，Ρ : 15毫 巴）上蒸發至乾。獲得〇·57克黃色固體，將其吸收於20毫升 曱醇及20毫升二氯甲烷中。在過濾繼之乾燥後，獲得0.14 克κ色固體狀4-[1-(3-石肖基苯基）亞乙基胺基]_1仏吼。坐-3-甲 酸2,4_二甲氧基苄基醯胺。 ([M+H]+): )。RT: X分鐘（方法 A) 在下表A中所述之實例40至58可按照在實例34中所述之 程序，藉由使對應之異氰酸酯與4-[(3-胺基苄基）胺基]-1H-吼唑-3-甲醯胺縮合獲得。 125878.doc •71 - 200829556

表A 實例編號 結構 [Μ+Η]+ (方法D) RT(分鐘） 40 Η 403 0.78 41 νη2 Η η Η 419 0.91 42 453 0.96 43 νη2 η η i^rc^x Η 个 442 n.d. 44 /ΝΗ2 η η ifvry^ Η V； 435 n.d. 45 Η 453 0.92 46 兮 ΌΎΊφ Η F-^p^F F 454 n.d. 125878.doc 72- 200829556 47 ΝΗ, Η η ^fCrYxp Η S. 451 0.91 48 393 0.86 49 411 n.d. 50 Η 477 n.d. 51 437 0.96 52 393 0.86 53 428 n.d. 54 383 0.74 55 inaV^F Η ΓΡ 437 0.89 125878.doc -73 - 200829556 56 Η 383 0.74 57 /ΝΗ2 Η |_j CI ifiyryX Η 399 0.8 58 ΝΗ, Η μ ?! 399 0,81 η · d ·=未須！ 定

測定該等化合物之活性-實驗方案 1· KDR 該等化合物之抑制作用在受質磷酸化之活體外試驗中利 用酵素KDR經由閃燦技術測定（96孔板，NEN)。 以GST融合形式在pFastBac杆狀病毒表現載體中選殖人 類KDR酵素之細胞質結構域。將該蛋白質在SF21細胞中表 現並純化至約60%均一性。

KDR激酶活性在20 mM MOPS、10 mM MgCl2、10 mM M11CI2、1 mM DTT、2.5 mM EGTA、10 mM b-甘油石粦酸 酉旨，ρΗ=7·2 中於 10 mM MgCl2、100 μπι Na3V〇4、1 mM

NaF存在下量測。在4°C下將10微升該化合物添加至70微升 含有100奈克KDR酵素之激酶緩衝液中。該反應藉由添加 20微升含有2微克受質（以GST融合蛋白形式表現之ΡΙΧγ之 SH2-SH3 片段）、2 μ(：ί γ33Ρ[ΑΤΡ]及 2 μιη 冷 ΑΤΡ 之溶液引 發。在於37°C下培養1小時後，藉由添加1體積（100微升） 125878.doc -74- 200829556 200 mM EDTA停止該反應。移除培養緩衝液，並用300微 升PBS將該等孔洗滌三次。使用Top Count NXT放射性計 數器（Packard)對每個孔中之放射性實施量測。 背景雜訊藉由量測4個不同的僅含有放射性ATP及受質 之孔中之放射性測定。 總活性對照係在4個不同的含有所有試劑（γ33Ρ-[ΑΤΡ]、 KDR及受質PLCy)但無化合物存在之孔中量測。 本發明化合物對KDR活性之抑制以抑制佔在無化合物存 在下所測定之對照活性之百分比表示。 化合物SU5614 (Calbiochem) (1 μΜ)包含在每一板中作 為抑制對照。 2. Tie2 對應於細胞内結構域776-1124之胺基酸的人類Tie2之編 碼序列係藉由PCR利用自人類胎盤模型中分離的cDNA產 生的。該序列以GST融合蛋白形式引入至pFastBacGT杆狀 病毒表現載體中。 該等分子之抑制作用在PLC磷酸化試驗中、利用以GST-Tie2形式存在且純化至約80°/。均一性之丁ie2測定。受質由 以GST融合蛋白形式表現之PLC之SH2-SH3片段組成。

Tie2之激酶活性係在含有10 mM MgCl2、10 mM MnCl2、1 mM DTT、1 0 mM甘油填酸酉旨之 MOPS 20 mM pH 7.2緩衝液中量測。在保持於冰上之96-孔閃爍板平板中， 使反應混合物沈積，其中每個孔含有70微升激酶緩衝液與 100奈克酵素GST-Tie2。然後，添加10微升在DMSO中稀釋 125878.doc -75- 200829556 至最大濃度10%之試驗分子。對於一既定濃度，各量測進 行四次。該反應藉由添加20微升含有2微克GST-PLC、2 μΜ冷ATP及1 δ33Ρ[ΑΤΡ]之溶液引發。在於37°C下培養 1小時後，藉由添加1體積（100微升）200 mM EDTA停止該 反應。在移除培養緩衝液後，用300微升PBS將該等孔洗滌 三次。放射性係在MicroBetal450 Wallac上進行量測。 計算Tie2之活性抑制且以抑制相對於在無化合物存在下 所測定之對照活性之百分比表示。 結果： 本發明實例化合物抑制50% KDR及/或Tie2之激酶活性的 濃度通常介於0.1 nM與2 μΜ之間，較佳介於0.1 nM與500 nM之間且更佳介於0·1 nM與50 nM之間。下表1中之值作 為例示給出。 表1 : 實例 KDR Tie2 2a 8 20 7 4.5 72.7 9 21.8 4510.4 13 11.8 1461.9 32 64.1 1000.8 125878.doc -76-

Claims (1)

1. 200829556 十、申請專利範圍·· 1. 一種以下通式⑴之產物：

   (I) 其中： 1) A及Ar係獨立選自由以下組成之群 基、經取代芳基、經取代雜芳基；'基、雜芳 2) L係選自由而必撕及〇_c〇鐵组成之群； 3) 〜係選自由以下組成之群：H、R6、c so2R6，其_ r6係選自H 6、 K7 NRsR9、烷基、产 燒基、雜環基、經取代雜 Μ宜 π η雜銥基、方基、經取代关 基、雜芳基及經取代雜芳基，其中R7係選自Η、苯 基及烷基，且其"8及1係獨立選自由以下組成之 _ Η燒基、壤烧基、雜環基、經取代雜環基、 芳基、經取代芳基、雜芳基及經取代雜芳基，或另 L擇為，Rs及R9鍵合在一起形成含有〇至3個選自 〇、S及N之雜原子的飽和5至8員環； 4) X係選自由0&NH組成之群； 5) R3係選自由以下組成之群：H、⑨基、經取代烷 基、環垸基、經取代環烷基； 6) 化^係選自由η及（C1-C4)烷基組成之群； 125878.doc 200829556 7) Ro係選自由Η及（C1-C4)烷基組成之群； 8) R5係選自由以下組成之群：Η、鹵素、R10、CN、 O(R10) > 〇C(O)(R10) ^ 〇C(O)N(R10)(Rn) > 〇S(O2)(R10) > N(RI0)(Rn) > N=C(R10)(Rn) > N(R10)C(O)(Rn) > N(R10)C(O)O(Rn) 、 N(R12)C(O)N(R10)(Rn)、 N(R12)C(S)N(R1〇)(R11) > N(R1〇)S(02)(R11) > C(O)(R10) > C(O)O(R10)、C(O)N(R10)(Rn)、C(=N(Rll))(Rl〇)、 C(=N(OR"))(R1())、S(R10)、S(0)(R1G)、S(O2)(R10)、 s(o2)〇(r10)、s(〇2)N(Rl0)(Rli);其中 Ri〇、Rn、 Ri2各自獨立選自由以下組成之群·· H、烷基、烯烴 基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、經取 代烷基、經取代烯烴基、經取代炔基、經取代芳 基、經取代雜芳基、經取代環烧基及經取代雜環 基。 2·如請求項丨之產物，其特徵在於R4a及係η。 3_ 士明求項1之產物，其特徵在於R4a係Η且R4b係（C1-C4)燒 基。 4·如請求項1之產物，其特徵在於係（C1-C4)烷基且R4b 係Η 〇 5 ·如明求項}至4中任一項之產物，其特徵在於&係η。 6·如％求項丨至5中任一項之產物，其特徵在於&係η且X係 ΝΗ 〇 7·如明求項1至5中任一項之產物，其特徵在於R3係甲基且 X係0 〇 125878.doc 200829556 8.如請求項1至7中任一項之產物，其特徵在於r^sh。 9·如請求項1至8中任一項之產物，其特徵在於乙係 NHCONH。 10.如請求項1至9中任一項之產物，其特徵在於Ar-L-A係：

   L—A 其中Χι、X2、X3及χ4各自獨立選自N及C-R，5，其中11，5具 有與R5相同之定義。 11.如請求項1〇之產物，其特徵在於r，5係選自由Η、F、C1、 甲基、ΝΗ2、ocf3及CONH2組成之群。 12 ·如請求項9之產物，其特徵在於A係選自視情況經取代之 苯基、吡唑基及異噁唑基。 13 ·如請求項1至12中任一項之產物，其特徵在於a係經一或 多個選自由以下組成之群之取代基取代·· Η、F、C1、 Br、I、OH、SH、S03M、COOM、COO-烷基、 CON(R14)(R15) 、CN 、N02 、N(R14)CO(R15)、 N(R14)(R15)、烷基、鹵代烷基、烷基-〇H、烷基_ N(R14)(R15)、烷基（R16)、烷基 _c〇〇M、烷基-S〇3M、環 烷基、烯烴基、炔基、芳基、雜芳基、烷基、〇·芳 基、〇-雜芳基、S-烷基、s-芳基及S-雜芳基，其各自皆 視情況經選自烷基、鹵素、〇-烷基及N(Ri4)(Ri5)之取代 基取代，其中R14及R15係獨立選自H、烧基、烧基、 鹵代烷基、烷基-NH2、烷基_c〇〇m及烷基-SOsM ;其 125878.doc 200829556 中，當Ri4及R 15同時不為Η時，其可鍵合形成含有〇至3個

   N、Ο及S之雜原子；合 ^離子，且其中R16係Η或視情況經 其含有2至7個碳原子及1至3個選自 當Α經二取代時，兩個取代基可鍵 合在一起形成含有〇至3個選自N、〇及8之雜原子的5至7 員環0 如明长員13之產物，其特徵在於A係經一或多個選自該 群以及包括SiMes、S-CHF3及SFs之取代基取代。 15·如上述請求項中任一項之產物，其特徵在於其係： 4 {[3本基]私甲酿基}氧基）苄基]胺基比唾甲醯 胺三氟乙酸鹽； 4-{[3-( {[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基卜1H-°比唑-3-甲醯胺鹽酸鹽； 4-[(3-{[(2-氟苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]-111_17比唑- 3- 甲醯胺三氟乙酸鹽； 4- [(3-{[(2-甲氧基苯基）胺曱醯基]胺基}苄基）胺基比 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； {[3-({ [2-氟-3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基}-1士吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(3-甲氧基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]-1H-。比 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-{[3-({ [3-氟-5-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基卜1H-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 125878.doc 200829556 4-{[3-( {[4-(三氟甲氧基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基卜1H-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 3- {[(3-{[(3-胺甲醯基-111-吼唑-4-基）胺基]甲基}苯基）胺 甲醯基]胺基}苯甲酸甲酯三氟乙酸鹽； 4- {[3-({[4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基 1 H_吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-{[3-({[3-(三氟甲基）笨基]胺曱醯基}胺基）苄基]胺基卜 1H-吡唑-3_甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-{[3-({[2-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基 1H-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(3,5-二甲氧基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基> 1H_吡唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(3-甲基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]d比 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(4-甲氧基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]_1Η_σΛ 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(4-氟苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]_1^1-吼唑- 3- 甲醯胺三氟乙酸鹽； 4- {[3-({ [4-氣-3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基;|胺 基}-111-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4_{[3-({[4-(二氟甲氧基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基}-111-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-{[3-({ [2-氯-4-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基}-1仏吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 125878.doc 200829556 4-[(3-{[(4-曱基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基ΗΗ-。比 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(2,5 - 一甲基苯基）胺甲酿基]胺基}节基）胺基]-1H_ 吡唑-3 -甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(3,4-二甲基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]_111- 吡唑-3 -甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(2-甲基苯基）胺曱醯基]胺基}苄基）胺基]_m-吼 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(3-乙基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]_1Η>^比 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-{[3-({[3,5-雙（三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基卜1Η_吼唑_3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(3-氟苯基）胺甲醯基]胺基丨苄基）胺基卜比唑_ 3- 甲醯胺三氟乙酸鹽； 4- [(3-{[(2-甲氧基-5—甲基苯基）胺甲醯基]胺基丨苄基）胺 基]-1Η^比唑-3-曱醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(2,5-二甲氧基苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]- 1H-吼峻-3_甲醯胺三氟乙酸鹽； ‘ {[3-({ [3-氯-4 —(二氟甲氧基苯基]胺甲龜基}胺基）苄基] 胺基}-1Η-吡唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-[(3-{[(2,5-二氟苯基）胺甲醯基]胺基}苄基）胺基]-11^比 唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-{[3-( {[4-甲基-3-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基] 胺基}-1Η-吡唑甲醯胺三氟乙酸鹽； 125878.doc 200829556 4-{[3-({[2-氟-5-(三氟甲基）苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基卜1Η_σ比唑-3-甲酸甲酯三氟乙酸鹽。 1 6 ·如上述睛求項中任一項之產物，其特徵在於其係： ‘（1-{3-[3·(2-氟三氟甲基笨基）脲基]苯基乙基胺基卜 1Η-σ比唑_3_甲醯胺三氟乙酸鹽； 4-({3-[3·(2-氟_5-三氟甲基苯基）脲基]苄基}甲基胺基）_ 1Η-咣唑_3_甲醯胺； 4-(乙基-{3-[3-(2-氟_5-三氟甲基苯基）脲基]苄基}胺基）_ 1Η-吡唑-3 -甲醯胺； 4-({3-[3-(2-氯-5-三氟甲基苯基）脲基]苄基}甲基胺基）_ 1Η-吡唑-3-甲醯胺； 4-{3-[3-(4-三氟曱基吼啶-2-基）脲基]苄基胺基}-1仏吼唑- 3- 甲醯胺； 4- {3-[3-(4-甲氧基η比啶_2_基）脲基]苄基胺基}_1Η-吼唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({[3-氯-4-氟苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基}-1Η-吡唑_3·甲醯胺； 4-{[3-({[3,4-二氯苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基}-111-吡唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({[3 -氯-5-三就甲基苯基]胺甲醢基}胺基）节基]胺 基}-111-吡唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({[3-三甲基甲矽烷基-4-氟苯基]胺甲醯基}胺基）苄 基]胺基}-1Η-吡唑-3-曱醯胺； 4-{[3-({[3-三氟甲氧基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基}- 125878.doc 200829556 1H-吼唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({[3-三氟曱基-4-氯苯基]胺曱醯基}胺基）苄基]胺 *}-1Η-吡唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({ [2-氯-5-三氟曱基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基}-111-吡唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({ [3-三氟甲基硫基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基}-111-吡唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({[3-異丙基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基}-111- 口比。坐-3 -甲醯胺； 4-{[3-({[3-異丙基-4-氟苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基卜 1H-吡唑-3-甲醯胺； 4-{[3_({[3-五氟硫基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基}_ ΙΗ-吼唾-3-甲醯胺； 4-{[3-({ [2-甲氧基-5-第三丁基苯基]胺甲醯基}胺基）苄 基]胺基坐-3-甲醢胺； 4-{[3-( {[4-異丙基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基卜1Η_ °比坐-3 -甲酿胺； 4-{[3-({[2-氣-4-異丙基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基卜 1H-吼唾-3-甲醯胺； 4-{[3-({[2-氟-5-甲基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基卜 1H-吡唑-3-甲醯胺； 4-{[3-({ [2-氟-4-三氟甲基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺 基卜11^吡"坐-3-甲醯胺； 4-{[3-({[2-氟_4-甲基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基}_ 125878.doc 200829556 1 Η-σ比唾-3-甲醯胺； 4-{[3-({[2-氯_4_甲基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基卜 1Η-%唑甲醯胺； 4-{[3-({[2-氯_5-甲基苯基]胺甲醯基}胺基）苄基]胺基卜 lH-u比唑甲醯胺； CR^>4-(i-{3_[3_(2•氯-4_三氟甲基苯基）脲基]苯基丨乙基 胺基）_1H-吡唑_3_甲醯胺。 17·如上述睛求項中任一項之產物，其特徵在於其係： 1) 呈非對掌性形式；或 2) 呈外消旋形式；或 3) 富含一種立體異構體；或 4) 富含一種對映異構體； 且在於其視情況經鹽化。 18. 19. 1, 20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至1 7中任一項之產 物與醫藥上可接受之賦形劑之組合。 種如w求項1至1 7中任一項之產物的用途，其係作為 用於抑制一或多種由激酶催化之反應的試劑。 如明求項19之產物的用途，其中該激酶係選自 Tie2 〇 21· τ種如請求項1至2〇中任一項之產物的用途，其係用於 製備用於治療病理狀況之藥劑。 22.如請求項21之用途，其特徵在於該病理狀況係癌症。 23· 一種製備以下通式（lb)之產物的方法·· 125878.doc 200829556

   其中Ri、R3、R4b、R5、x、Ar、L及A係如請求項1中所 定義且R4a係H，其特徵在於使以下通式（II)之產物：

   其中R*3係R3或R3之前體且X、R〗、R3及Rs係如請求項i中 所定義，與下式（III)之產物反應：

   其中Re、Ar、L及A係如請求項1中所定義，得到通式 (lb)之產物。 1， 24. 一種中間體產物，其係其中R，3、X、1及化5係如請求項 23中所定義之通式（11)之產物及其中、八卜[及A係如 請求項23中所定義之通式〇⑴之產物。 25· —種製備以下通式（π)之中間體產物的方法：

   Ri及Rs係如請求項23中所定義，其特徵在 其中Rl3、X、：^及！^係如; 於使以下通式（IV)之產物： 125878.doc -10- 200829556

   其中1及115係如請求項23中所定義，與以下通式（v)之產 物反應： R’3—X—Gp (V) 其中Gp係保護基團’ X及R’3係如請求項2 3中所定義，得 到通式（II)之產物。 26. —種製備以下通式（ΙΠ)之中間體產物的方法：

   其中Re、Ar及Α係如請求項23中所定義且L係NH-CO-NH，其特徵在於使以下通式之產物：

   其中Ar係如請求項23中所定義，與以下通式（VII)之產物 反應：

   其中A係如請求項23中所定義，得到通式（III)之產物。 27· —種製備以下通式⑴之產物的方法： 125878.doc -11 - 200829556 Ar^L

   其中Ri、R3、R4a、R4b、r5、χ、Ar及A係如請求項1中 所定義且L係NHCONH，其特徵在於使以下通式（VIII)之 產物：

   其中R’3係R3或R3之前體且X、Ar、Ri、R3、R4a、R4b及 Rs係如請求項1中所定義，與下式（VII)之產物反應： 尸 \ (VII) Ο A 其中A係如請求項1中所定義，得到以下通式之產物

   其中將两體R’3轉化為R3以獲得通式（I)之產物。 28· —種中間體產物，其係其中Ar、R，3、X、I、 及R5係如請求項27中所定義之通式（vm)之產物。 125878.doc -12- 200829556 七、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   125878.doc