KR20090083456A - 치환된 피라졸, 이를 함유하는 조성물, 제조 방법 및 용도 - Google Patents

치환된 피라졸, 이를 함유하는 조성물, 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20090083456A
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Abstract

본 발명은 하기 신규한 화학적 화합물, 특히 치환된 피라졸, 이를 함유하는 조성물, 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009034885630-PCT00088
치환된 피라졸, KDR, Tie2, 키나제 억제제, 암

Description

치환된 피라졸, 이를 함유하는 조성물, 제조 방법 및 용도{SUBSTITUTED PYRAZOLES, COMPOSITIONS CONTAINING THESE, METHOD OF PRODUCTION AND USE}
본 발명은 특히 신규한 화학적 화합물, 특히 치환된 피라졸, 이를 함유하는 조성물, 및 의약으로서 그의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히, 제1 측면에 따라, 본 발명은 단백질, 특히 키나제의 활성 조절을 통해 항암 활성을 갖는 신규한 특정의 치환된 피라졸에 관한 것이다.
단백질 키나제는 단백질의 특정 잔기, 예컨대 티로신, 세린 또는 트레오닌 잔기의 히드록실기의 인산화를 촉매하는 효소 계열이다. 이러한 인산화는 단백질의 기능을 크게 조절할 수 있으므로, 단백질 키나제는 널리 다양한 세포 과정, 특히, 대사, 세포 증식, 세포 분화, 세포 이동 또는 세포 생존을 비롯한 과정을 조절하는 데 중요한 역할을 수행한다. 단백질 키나제의 활성이 관여하는 다양한 세포 기능 중에서, 특정 과정은 암 질환 및 기타 질환의 치료에 유용한 표적이다.
이에, 본 발명의 목적 중 하나는 특히 키나제에 대한 작용에 의해 항암 활성을 갖는 조성물을 제시하는 것이다. 활성의 조절이 요구되는 키나제 중, KDR, Tie2, VEGFR-1, PDGFR, FGFR 및 FLT1을 언급할 수 있다. 키나제 KDR 및/또는 Tie2가 바람직하다.
이들 생성물은 하기 화학식 I에 상응한다:
Figure 112009034885630-PCT00001
상기 식에서:
1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
2) L은 NH-CO-NH 및 O-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
3) R1은 H, R6, COR6, SO2R6로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6은 H, OR7, NR8R9, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 R7은 H, 페닐 및 알킬로부터 선택되고, 상기 R8 및 R9는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 다르게는 R8 및 R9가 함께 연결되어 O, S 및 N으로부터 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
4) X는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
5) R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
6) R4a는 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
7) R4b는 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
8) R5는 H, 할로겐, R10, CN, O(R10), OC(O)(R10), OC(O)N(R10)(R11), OS(O2)(R10), N(R10)(R11), N=C(R10)(R11), N(R10)C(O)(R11), N(R10)C(O)O(R11), N(R12)C(O)N(R10)(R11), N(R12)C(S)N(R10)(R11), N(R10)S(O2)(R11), C(O)(R10), C(O)O(R10), C(O)N(R10)(R11), C(=N(R11))(R10), C(=N(OR11))(R10), S(R10), S(O)(R10), S(O2)(R10), S(O2)O(R10), S(O2)N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R10, R11, R12는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R1이 H인 경우, 하기 두 호변이성질체 형태는 발명의 일부를 형성한다:
Figure 112009034885630-PCT00002
화학식 I의 생성물에서, R1은 유리하게는 H이다.
화학식 I의 생성물에서, R3은 유리하게는 H이고 X는 유리하게는 NH이거나, 또는 다르게는 R3은 유리하게는 메틸이고 X는 유리하게는 O이다.
화학식 I의 생성물에서, R5는 유리하게는 H이다.
본 발명에 따른 치환기 Ar은 R'5 (여기서 R'5는 R5와 동일한 정의를 가짐)로 치환된 페닐, 피리딜, 티에닐, 푸릴 및 피롤릴로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 생성물에서, Ar-L-A는 유리하게는
Figure 112009034885630-PCT00003
이고, 여기서 각각의 X1, X2, X3 및 X4은 N 및 C-R'5로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R'5는 R5와 동일한 정의를 갖는다.
더욱 특히, R'5는 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환기 Ar은 유리하게는 R'5가 H인 페닐이다.
본 발명에 따른 치환기 A는 임의로 치환되는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 티에 닐, 푸릴, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
더 바람직하게는, 본 발명에 따른 치환기 A는 임의로 치환되는 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 치환기 A는 유리하게는 임의로 치환되는 페닐이다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 생성물 중, 특히 R4a 및 R4b가 H이고, A, Ar, L, R1, X, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 생성물의 제1 군을 언급할 수 있다.
제1 군의 생성물 중, 특히
1) A 및 Ar이 임의로 치환되는 페닐이고;
2) L이 NH-CO-NH 및 O-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
3) X가 NH이고 R3이 H이거나, 또는 다르게는 X가 O이고 R3이 메틸이고;
4) R1, R4a, R4b 및 R5가 H인 생성물의 제1 하위군을 언급할 수 있다.
이들 제1 하위군 중,
1) A 및 Ar이 임의로 치환되는 페닐이고;
2) L이 NH-CO-NH이고;
3) X가 NH이고 R3이 H이고;
4) R1, R4a, R4b 및 R5가 H인 생성물의 하위군을 언급할 수 있다.
제1 하위군의 생성물 중, 특히
1) A가 임의로 치환되는 페닐이고 Ar이 임의로 치환되는 피리딘이고;
2) L이 NH-CO-NH 및 O-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
3) X가 NH이고 R3이 H이거나, 또는 다르게는 X가 O이고 R3이 메틸이고;
4) R1, R4a, R4b 및 R5가 H인 생성물의 제2 하위군을 언급할 수 있다.
이들 제2 하위군 중, 특히
1) A가 임의로 치환되는 페닐이고 Ar이 임의로 치환되는 피리딘이고;
2) L이 NH-CO-NH이고;
3) X가 NH이고 R3이 H이고;
4) R1, R4a, R4b 및 R5가 H인 생성물의 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 생성물 중, 특히 R4a가 H이고, R4b가 (C1-C4)알킬이고, A, Ar, L, R1, X, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 생성물의 제2 군을 언급할 수 있다.
제2 군의 생성물 중, 특히
1) A 및 Ar이 임의로 치환되는 페닐이고;
2) L이 NH-CO-NH이고;
3) X가 NH이고 R3이 H이고;
4) R1, R4a 및 R5가 H이고;
5) R4b가 메틸인 생성물의 제1 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명의 대상인 화학식 I의 생성물 중, 특히 R4a가 (C1-C4)알킬이고, R4b가 H이고, A, Ar, L, R1, X, R3 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 생성물의 제3 군을 언급할 수 있다.
제3 군의 생성물 중, 특히
1) A 및 Ar이 임의로 치환되는 페닐이고;
2) L이 NH-CO-NH이고;
3) X가 NH이고 R3이 H이고;
4) R1, R4b 및 R5가 H이고;
5) R4a가 메틸인 생성물의 제1 하위군을 언급할 수 있다.
제3 군의 생성물 중, 특히
1) A 및 Ar이 임의로 치환되는 페닐이고;
2) L이 NH-CO-NH이고;
3) X가 NH이고 R3이 H이고;
4) R1, R4b 및 R5가 H이고;
5) R4a가 에틸인 생성물의 제2 하위군을 언급할 수 있다.
A는 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, COO-알킬, CON(R14)(R15), CN, NO2, N(R14)CO(R15), N(R14)(R15), 알킬, 할로알킬, 알킬-OH, 알킬-N(R14)(R15), 알킬(R16), 알킬-COOM, 알킬-SO3M, 시클로알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이들은 각각 알킬, 할로겐, O-알킬 및 N(R14)(R15)로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R14 및 R15는 H, 알킬, 알킬-OH, 할로알킬, 알킬-NH2, 알킬-COOM 및 알킬-SO3M로부터 독립적으로 선택되고; R14 및 R15가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 결합하여 O, N 및 S로부터 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고; M은 H이거나 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속의 양이온이고; R16은 H이거나 2개 내지 7개의 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 비-방향족 헤테로사이클이다. A가 이치환되는 경우, 두 치환기는 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있다.
A는 또한, SiMe3, S-CHF3 및 SF5를 추가로 포함하는 상기 언급된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
더욱 특히, A는 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, O-알킬, COO-알킬 및 O-할로알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환된, 페닐, 피라졸릴 또는 이속사졸릴로부터 선택될 수 있다. 치환기 A는 유리하게는 페닐, 2-플루오로-5-(트리플루오로메 틸)페닐, 2-플루오로페닐, 2-메톡시페닐, 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-메톡시카르보닐페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 2-(트리플루오로메틸)페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(디플루오로메톡시)페닐, 2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 3-플루오로페닐, 2-메톡시-5-메틸페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3-클로로-4-(디플루오로메톡시)페닐, 2,5-디플루오로페닐 및 4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치환기 A는 더 유리하게는 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리메틸실릴-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 4-트리플루오로메틸피리드-2-일, 4-메톡시피리드-2-일, 3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸술파닐페닐, 3-이소프로필페닐, 3-이소프로필-4-플루오로페닐, 3-펜타플루오로술파닐페닐, 2-메톡시-5-tert-부틸페닐, 4-이소프로필페닐, 2-클로로-4-이소프로필페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-4-메틸페닐, 2-클로로-4-메틸페닐 및 2-클로로-5-메틸페닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 상기 언급된 하위군의 조합에 상응하는 대상을 포함한다.
본 발명에 따른 생성물은
1) 비-키랄 형태이거나, 또는
2) 라세미 형태이거나, 또는
3) 한 입체이성질체가 풍부하거나, 또는
4) 한 거울상이성질체가 풍부할 수 있고;
임의로 염화될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 생성물을 선택된 투여 방식에 따른 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제약 조성물은 고체 또는 액체 형태이거나 또는 리포좀 형태일 수 있다.
언급될 수 있는 고체 조성물 중에는 분말, 겔 캡슐 및 정제가 있다. 또한 포함될 수 있는 경구 형태 중에는 위의 산성 매질에 대하여 보호된 고체 형태가 있다. 고체 형태에 사용되는 지지체는 특히 광물 지지체, 예를 들어 포스페이트 또는 카르보네이트, 또는 유기 지지체, 예를 들어 락토스, 셀룰로스, 전분 또는 중합체로 이루어진다. 액체 형태는 용액, 현탁액 또는 분산액으로 이루어진다. 이들은 분산성 지지체로서 물 또는 유기 용매 (에탄올, NMP 등) 또는 계면활성제 및 용매의 혼합물, 또는 착화제 및 용매의 혼합물을 함유한다.
액체 형태는 바람직하게는 주사가능하므로, 이러한 용도에 허용되는 제형을 가질 것이다.
주사에 의해 허용되는 투여 경로는 정맥내, 복막내, 근육내 및 피하 경로를 포함하고, 정맥내 경로가 통상적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자에 대한 투여 경로 및 환자의 상태에 따라 임상의에 의해 적합화될 것이다.
본 발명의 생성물은 키나제에 의해 촉매되는 반응의 억제제로서 유용하다. KDR 및/또는 Tie2는 본 발명의 생성물이 억제제로서 특히 유용할 키나제이다.
이들 키나제를 선택한 이유를 아래에 제시한다:
KDR
VEGF-R2 (혈관 내피 성장 인자 수용체 2)로도 알려진 KDR (키나제 삽입 도메인 수용체)은 내피 세포에서만 발현된다. 이 수용체는 혈관생성 성장 인자 VEGF에 결합하여, 그의 세포내 키나제 도메인의 활성화를 통해 신호 전달 매개자로서 작용한다. VEGF-R2의 키나제 활성의 직접적인 억제에 의해 외인성 VEGF (혈관 내피 성장 인자)의 존재 하에 혈관생성 현상을 감소시키는 것이 가능하다 (문헌 [Strawn et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.3540-3545]). 이 과정은 특히 VEGF-R2 돌연변이체를 이용하여 입증되었다 (문헌 [Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615-1620]). VEGF-R2 수용체는 성인에서, VEGF의 혈관생성 활성과 연관된 것 외에는 다른 기능을 갖지 않는 것으로 보인다. 이러한 동적 혈관생성 과정에서의 중심적 역할 외에도, 최근의 결과는 VEGF의 발현이 화학요법 및 방사선요법 후 종양 세포의 생존에 기여한다는 것을 제시하여, KDR 억제제와 다른 작용제와의 잠재적인 상승작용을 강조한다 (문헌 [Lee et al. Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570]).
Tie2
Tie-2 (TEK)는 티로신 키나제 수용체 계열의 일원이며, 내피 세포에 특이적 이다. Tie2는 이에 대한, 수용체의 자가인산화 및 세포 신호전달을 자극하는 효능제 (안지오포이에틴 1 또는 Ang1) (문헌 [S. Davis et al. (1996) Cell 87, 1161-1169]) 및 길항제 (안지오포이에틴 2 또는 Ang2) (문헌 [P.C.　Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]) 양자 모두가 알려진, 티로신 키나제 활성을 갖는 첫 번째 수용체이다. 안지오포이에틴 1은 신생혈관생성의 최종 단계에서 VEGF와 상승작용할 수 있다 (문헌 [Asahara T. Circ. Res. (1998) 233-240]). Tie2 또는 Ang1 발현의 녹-아웃 (knock-out) 실험 및 트랜스제닉 조작은 혈관화 결함을 나타내는 동물을 초래한다 (문헌 [D.J.　Dumont et al. (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909] 및 [C.　Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]). Ang1이 그의 수용체에 결합하면, Tie2의 키나제 도메인의 자가인산화가 일어나는데, 이는 혈관신생, 및 또한 혈관주위 세포 및 평활근 세포의 동원 및 이를 갖는 혈관과의 상호작용에 필수적이며, 이러한 현상은 새로 형성된 혈관의 성숙 및 안정에 기여한다 (문헌 [P.C. Maisonpierre et al. (1997) Science 277, 55-60]). 문헌 [Lin et al. (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078] 및 [Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834]는 아데노바이러스 감염, 또는 흑색종 및 유방 종양 이종이식 모델 내로의 Tie-2의 세포외 도메인 (Tek) 주사 시, 종양 성장 및 혈관화의 억제, 및 또한 폐 전이의 감소를 입증하였다.
하기와 같은 이유로, Tie2 억제제는 신생혈관화 또는 혈관생성이 부적당하게 일어나는 상황에서, 즉 일반적인 암에서뿐만 아니라 특정 암에서, 예컨대 카포시 육종 또는 유아 혈관종, 류마티스성 관절염, 골관절염 및/또는 관련 통증, 장의 염 증성 질환, 예컨대 출혈성 직장결장염 또는 크론병, 안구 병리상태, 예컨대 노화-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증, 만성 염증 및 건선에 사용할 수 있다.
혈관생성은 기존에 존재하는 혈관으로부터 새로운 모세혈관을 생성하는 과정이다. 종양 성장에 필수적인 종양성 혈관생성 (새로운 혈관의 형성)은 또한 전이성 파종의 필수적인 요소 중 하나이다 (문헌 [Oncogene. 2003 May 19; 22(20):3172-9; Nat. Med. 1995 Jan; 1(1):27-31]).
이러한 신생혈관화는 암 세포 및 기질 세포에 의해 분비되는 혈관생성 인자의 영향 하의 내피 세포의 이동에 이은 증식 및 분화 때문이다 (문헌 [Recent Prog. Horm. Res. 2000; 55:15-35; 35-6]).
안지오포이에틴 1/Tie2 수용체 시스템은 주위내피 세포를 동원함으로써 혈관을 성숙시키는데 주요한 역할을 하여 혈관을 안정화시킨다 (문헌 [Cell. 1996 Dec. 27; 87(7): 1161-9], [Recent Prog. Horm. Res. 2004; 59:51-71]). 이와 같이, Tie2 수용체의 세포외 도메인의 가용성 재조합 형태 (exTek)의 투여가 뮤린 종양 모델에서의 종양 혈관생성, 및 또한 전이성 성장을 억제함을 제시한다 (문헌 [Proc. Natl Acad. Sci. USA. 1998 Jul 21;95(15):8829-34]; [Cancer Immunol. Immunother. 2004 Jul; 53(7):600-8]). 배양주 중 내피 세포에서, Tie2의 자극은, 세포 증식 및 이동에 관여하는 PI3 키나제 경로 및 p42/p44 경로; 및 전염증성 활성에 관여하는 PAF 합성 경로를 활성화시킨다 (문헌 [Cell Signal. 2006 Apr 14; ahead of print]). Tie2의 자극은 Akt 경로를 자극하고, 세포 생존에서 그의 중요성이 공지된 전달 경로인 아팝토시스를 억제한다 (문헌 [Exp Cell Res. 2004 Aug. 1; 298(1):167-77]).
exTek (Tie2의 가용성 수용체)의 첨가는 매트리겔 (Matrigel) 상에서 내피 세포 유사세관 (pseudotubule)의 형성을 억제한다 (문헌 [Cancer immunol. Immunother. 2004 Jul; 53(7): 600-8]). 이러한 연구는 Tie2/안지오포이에틴 시스템이 성인 조직에서 혈관뢰 형성의 제1 단계 동안 필수적이며, Tie2 수용체의 하나의 기능은 혈관 형성 동안 내피 세포 생존을 증가시키는 것임을 제시하였다. 또한, 안지오포이에틴 1은 전이성 성장에 대한 바람직한 접근 경로인 림프성 내피 세포 증식 및 또한 림프관생성 (새로운 림프성 혈관의 발생)을 자극한다 (문헌 [Blood. 2005 Jun 15; 105(12): 4649-56]).
혈관생성 과정은 또한 다수 고형 종양의 진행에서 주된 역할을 담당한다. 또한, 전이의 출현 가능성은 원발성 종양의 혈관화가 증가함에 따라 매우 크게 증가하는 것으로 나타났다 (문헌 [Br. J. Cancer. 2002 May 20; 86(10): 1566-77]).
또한, 백혈병 및 림프종에서 전-혈관생성 작용제의 잠재적 역할이 보다 최근에 입증되었다. 구체적으로, 이러한 병리상태에서의 세포 클론은 면역계에 의해 자연적으로 파괴될 수 있거나, 또는 세포의 생존 및 이어서 이의 증식을 증진시키는 혈관생성 표현형으로 전환될 수 있는 것으로 일반적으로 보고되었다. 표현형의 이러한 변화는 혈관생성 인자의 과발현, 특히 대식 세포 및/또는 세포외 매트릭스로부터의 이러한 인자의 동원에 의해 유도된다 (문헌 [Thomas DA, Giles FJ, Cortes J, Albitar M, Kantarjian HM., Acta Haematol ., (2001), vol 207, pp. 106-190]).
골수의 혈관생성 과정과 CML (만성 골수단구성 백혈병)의 "골수외 질환" 사이에 상관관계가 존재한다. 다수의 연구는 혈관생성의 억제가 이러한 병리상태에서 최적 치료를 나타낼 수 있음을 입증하였다 (문헌 [Leuk. Res. 2006 Jan; 30(1): 54-9]; [Histol. Histopathol. 2004 oct.; 19(4): 1245-60]). 또한, Tie2/안지오포이에틴 시스템의 활성화가 다발성 골수종을 앓고 있는 환자의 골수에서 혈관생성의 진행에 관여한다는 것이 강력하게 제시되었다 (문헌 [Blood. 2003 Jul 15; 102(2): 638-45]).
류마티스성 관절염 (RA)은 그의 병인이 알려지지 않은 만성 질환이다. 이것은 다수의 장기에 영향을 끼치지만, RA의 가장 중증 형태는 관절의 파괴를 초래하는, 관절의 진행성 활막 염증이다. 혈관생성은 이러한 병리상태의 진행에 상당한 영향을 끼치는 것으로 보인다. 이와 같이, Tie2 활성화가 활막 조직에서 혈관생성을 조절하여 류마티스성 관절염의 진행을 촉진시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Arthritis Rheum. 2003 Sep; 48(9): 2461-71]).
골관절염을 앓고 있는 환자의 활막 조직에서의 안지오포이에틴 1 및 Tie2의 과발현이 활성 신생혈관화와 상관관계가 있다는 것 또한 보고되었다 (문헌 [Shahrara S et al., Arthritis Res. 2002;4(3)]). 이와 같이, 관절증이 콜라겐으로 유도된 마우스 모델에서, exTeK (가용성 Tie2 수용체)를 생성하는 아데노바이러스를 이용하여 Tie2의 활성화를 차단함으로써, 혈관생성 및 관절증의 진행의 억제, 및 골퇴행에 대한 보호가 이루어지는 것이 제시되었다 (문헌 [Arthritis Rheum. 2005 May; 52(5):1346-8]).
IBD (염증성 장 질환)는 2가지 형태의 만성 장 염증성 질환: UC (궤양성 결장염) 및 크론병 (CD)을 포함한다. IBD는 국소 미세 혈관계의 확립을 유도하는 염증성 시토킨의 부적절한 생성에 의해 반영되는 면역 기능장애를 특징으로 한다. 염증 기원의 이러한 혈관생성은 혈관수축에 의해 유발되는 장 허혈을 야기시킨다 (문헌 [Inflamm. Bowel Dis. 2006 Jun; 12(6):515-23]).
신생혈관화 현상, 예컨대 노화-관련 황반 변성에 관련되는 안구 병리상태는 개발도상국에서 대다수의 실명 사례의 원인이다. 안구의 신생혈관화 현상을 제어하는 분자 신호, 예컨대 VEGF 또는 안지오포이에틴은 이러한 병리상태의 최적 표적이다 (문헌 [Campochiaro PA. Expert Opin. Biol. Ther. 2004 Sep; 4(9)]). 이와 같이, exTEK (가용성 Tie2 수용체)를 생성하는 아데노바이러스를 이용하여 Tie2 활성화를 차단하는 것은 시각 손실의 가장 통상적인 원인인 망막 및 맥락막 신생혈관화를 억제한다 (문헌 [Hum. Gene Ther. 2001 Jul 1; 12(10):1311-21]).
본 발명에 따른 생성물은 병리상태, 특히 암의 치료에 유용한 의약의 제조에 사용할 수 있다.
그의 저 독성, 약리학적 특성 및 생물학적 특성에 의해, 본 발명의 화합물은 상당한 정도의 혈관화를 갖거나 전이를 유도하는 임의의 암종의 치료에, 또는 최종적으로는 림포종 및 백혈병과 같은 유형의 병리상태에 응용될 수 있다는 것을 발견하였다.
이러한 화합물은 단독으로, 또는 적합한 화학요법 또는 방사선요법과 조합하 거나/또는 항-혈관생성 활성을 갖는 다른 화합물, 예컨대 VEGF 억제제 또는 FGF 억제제와 조합하여 최적 치료를 나타낸다. 따라서, 화학식 I의 생성물은, 생성물을 단독으로 또는 다른 활성 성분, 특히 항암제, 예컨대 세포독성제, 세포증식억제제, 항-혈관생성제 또는 항-전이제와의 조합으로 투여하는 것을 특징으로 하는 병리상태의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
이에, 본 발명의 생성물은 단독으로, 또는 다른 항암제와 혼합물로 투여될 수 있다. 그 중 언급할 수 있는 가능한 조합은 다음과 같다:
· 알킬화제, 특히 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 프레드니무스틴, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조토신, 데카르바진, 테모졸로미드, 프로카르바진 및 헥사메틸멜라민
· 백금 유도체, 예컨대 특히, 시스플라틴, 카르보플라틴 또는 옥살리플라틴
· 항생제, 예컨대 특히, 블레오마이신, 미토마이신 또는 닥티노마이신
· 항미세소관제, 예컨대 특히, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 탁소이드 (파클리탁셀 및 도세탁셀)
· 안트라시클린, 예컨대 특히, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 로속산트론
· I군 및 II군 토포이소머라제 억제제, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 이리노테칸, 토포테칸 및 토무덱스
· 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실, UFT 및 플록수리딘
· 시티딘 유사체, 예컨대 5-아자시티딘, 시타라빈, 젬시타빈, 6-머캅토뮤린 및 6-티오구아닌
· 아데노신 유사체, 예컨대 펜토스타틴, 시타라빈 또는 플루다라빈 포스페이트
· 메토트렉세이트 및 폴린산
· 다양한 효소 및 화합물, 예컨대 L-아스파라기나제, 히드록시우레아, 트랜스-레티노산, 수라민, 덱스라족산, 아미포스틴 및 헤르셉틴, 및 또한 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬
· 항혈관제, 예컨대 콤브레타스타틴 유도체, 예를 들어 CA4P, 칼콘 또는 콜히친 유도체, 예를 들어 ZD6126, 및 그의 전구 약물
· 항-혈관생성제, 예컨대 베바시주마브, 소라페니브 또는 수니티니브 말레이트
· 기타 티로신 키나제를 억제하는 치료제, 예컨대 이마티니브, 게피티니브 및 에를로티니브
본 발명의 화합물이 또다른 치료 또는 방사선 치료와 병행될 경우, 이러한 치료는 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여할 수 있다. 치료는 치료되는 질환의 특성에 따라 처방의에 의해 적합화될 수 있다.
정의
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원소를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소계 치환기를 지칭한다. 치환기 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸 및 3,3-디메틸부틸이 알킬 치환기의 예이다.
용어 "알킬렌"은 1개 이상의 불포화 결합, 및 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소계 치환기를 지칭한다. 치환기 에틸레닐, 1-메틸에틸레닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, Z-1-메틸프로프-1-에닐, E-1-메틸프로프-1-에닐, Z-1,2-디메틸-프로프-1-에닐, E-1,2-디메틸프로프-1-에닐, 부트-1,3-디에닐, 1-메틸리데닐프로프-2-에닐, Z-2-메틸부트-1,3-디에닐, E-2-메틸부트-1,3-디에닐 및 2-메틸-1-메틸리데닐-프로프-2-에닐이 알킬렌 치환기의 예이다.
용어 "알키닐"은 인접한 탄소 원자 쌍에 의해 형성되는 2개 이상의 불포화 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소계 치환기를 지칭한다. 치환기 에티닐; 프로프-1-이닐; 프로프-2-이닐; 및 부트-1-이닐이 알키닐 치환기의 예이다.
용어 "아릴"은 6개 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 치환기를 지칭한다. 치환기 페닐, 나프트-1-일; 나프트-2-일; 안트라센-9-일; 1,2,3,4-테트라히드로나프트-5-일; 및 1,2,3,4-테트라히드로나프트-6-일이 아릴 치환기의 예이다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로방향족 치환기를 지칭한다. 치환기 피롤-1-일; 피롤-2-일; 피롤-3-일; 푸릴; 티에닐; 이미다졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 옥사디아졸릴; 티아디아졸릴; 테트라졸릴; 피리딜; 피리미딜; 피라지닐; 1,3,5-트리아지닐; 인돌릴; 벤조[b]푸릴; 벤조[b]티에닐; 인다졸릴; 벤즈이미다졸릴; 아자인돌릴; 퀴놀릴; 이소퀴놀릴; 카르바졸릴; 및 아크리딜이 헤테로아릴 치환기의 예이다.
본원에서 용어 "헤테로원자"는 탄소 외의 2가 이상의 원자를 지칭한다. N; O; S; 및 Se가 헤테로원자의 예이다.
용어 "시클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환기를 지칭한다. 치환기 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로펜테닐; 시클로펜타-디에닐; 시클로헥실; 시클로헥세닐; 시클로헵틸; 비시클로[2.2.1]헵틸; 시클로옥틸; 비시클로[2.2.2]옥틸; 아다만틸; 및 퍼히드로나프틸이 시클로알킬 치환기의 예이다.
용어 "헤테로시클릴"은 1개 내지 13개의 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환기를 지칭한다. 바람직하게는, 포화 또는 부분 불포화 시클릭 탄화수소계 치환기는 모노시클릭일 수 있고 4개 또는 5개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다.
용어 "치환된"은 H 이외의 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐; 알킬; 아릴; 헤테로아릴, 시클로알킬; 헤테로시클릴; 알킬렌; 알키닐; OH; O-알킬; O-알킬렌; O-아릴; O-헤테로아릴; NH2; NH-알킬; NH-아릴; NH-헤테로아릴; N-알킬-알킬' (여기서, 알킬' 및 알킬은 2개의 동일하거나 상이한 알킬임); SH; S-알킬; S-아릴; S(O2)H; S(O2)-알킬; S(O2)-아릴; SO3H; SO3-알킬; SO3-아릴; CHO; C(O)-알킬; C(O)-아릴; C(O)OH; C(O)O-알킬; C(O)O-아릴; OC(O)-알킬; OC(O)-아릴; C(O)NH2; C(O)NH-알킬; C(O)NH-아릴; NHCHO; NHC(O)-알킬; NHC(O)-아릴; NH-시클로알킬; NH-헤테로시클릴을 지칭한다.
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 II의 생성물을 하기 화학식 III의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 I의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
Figure 112009034885630-PCT00004
(상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, X, R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112009034885630-PCT00005
(상기 식에서, R4b, Ar, L 및 A는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 I>
Figure 112009034885630-PCT00006
(상기 식에서, R1, R3, R4b, R5, X, Ar, L 및 A는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 중간체 생성물로서의 R'3, X, R1 및 R5가 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 생성물 및 Ar, L 및 A가 상기 정의된 바와 같은 화학식 III의 생성물이다.
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 IV의 생성물을 하기 화학식 V의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 II의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 II 의 중간체 생성물의 제조 방법이다.
Figure 112009034885630-PCT00007
(상기 식에서, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112009034885630-PCT00008
(상기 식에서, Gp는 보호기이고, X 및 R'3은 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 II>
Figure 112009034885630-PCT00009
(상기 식에서, R'3, X, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 VI의 생성물을 하기 화학식 VII의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 III의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 중간체 생성물의 제조 방법이다.
Figure 112009034885630-PCT00010
(상기 식에서, R4b, Ar은 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112009034885630-PCT00011
(상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 III>
Figure 112009034885630-PCT00012
(상기 식에서, R4b, Ar 및 A는 상기 정의된 바와 같고, L은 NH-CO-NH임)
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 VIII의 생성물을 하기 화학식 VII의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 I'의 생성물을 얻고, 화학식 I'에서 전구기 R'3을 R3으로 변환시켜 하기 화학식 I의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
Figure 112009034885630-PCT00013
(상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, X, R1, R3, R4a, R4b 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 VII>
Figure 112009034885630-PCT00014
(상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 I'>
Figure 112009034885630-PCT00015
<화학식 I>
Figure 112009034885630-PCT00016
(상기 식에서, R1, R3, R4a, R4b, R5, X, Ar 및 A는 상기 정의된 바와 같고, L은 NHCONH임)
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 IX의 생성물을 환원시켜 하기 화학식 VIII의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 VIII의 중간체 생성물의 제조 방법이다.
Figure 112009034885630-PCT00017
<화학식 VIII>
Figure 112009034885630-PCT00018
(상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, Ar, X, R1, R3, R4a, R4b 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 IXc의 생성물을 아미노알킬화시켜 하기 화학식 IXa의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 IXa의 중간체 생성물의 제조 방법이다.
Figure 112009034885630-PCT00019
(상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, R4a 및 R4b는 H이고, X, R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112009034885630-PCT00020
(상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, R4a는 (C1-C4)알킬이고, R4b는 H이고, X, R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 II의 생성물을 하기 화학식 Xc의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 IXc의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 IXc의 중간체 생성물의 제조 방법이다.
<화학식 II>
Figure 112009034885630-PCT00021
(상기 식에서, R'3, X, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112009034885630-PCT00022
(상기 식에서, R4b는 H이고 Ar은 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 IXc>
Figure 112009034885630-PCT00023
(상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, R4a 및 R4b는 H이고, Ar, X, R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 대상은 또한 하기 화학식 II의 생성물을 하기 화학식 Xb의 생성물과 반응시키고, 이어서 환원시켜 하기 화학식 IXb의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 IXb의 중간체 생성물의 제조 방법이다.
<화학식 II>
Figure 112009034885630-PCT00024
(상기 식에서, R'3, X, R1 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112009034885630-PCT00025
(상기 식에서, R4b는 (C1-C4)알킬이고 Ar은 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112009034885630-PCT00026
(상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, R4a는 H이고, R4b는 (C1-C4)알킬이고, Ar, X, R1, R3 및 R5는 상기 정의된 바와 같음)
사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
용어 "보호기 Gp"는 한편 합성 중에 반응성 관능기, 예컨대 히드록실 또는 아민기를 보호하고, 다른 한편 합성의 종결 시 본래의 반응성 관능기를 재현시킬 수 있는 기를 의미한다. 보호기 및, 보호 및 탈보호 방법의 예는 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York)]에 기재되어 있다.
용어 "R3의 전구기"는 반응 또는 합성의 종결 시 R3기를 생성할 수 있는 기를 의미한다. 이는, 예를 들어 X가 NH인 경우에 -CH2-링크 수지이거나, 또는 2,4-디메톡시벤질기이다.
본 발명에 따른 생성물은 유기 화학의 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 하기 반응식 1은 실시예 1 내지 31의 제조에 사용된 방법을 예시한다. 이에 대하여, 하기 반응식 1은 청구된 화합물의 제조 방법에 관해서, 본 발명의 범위 에 어떠한 제한도 구성하지 않는다.
Figure 112009034885630-PCT00027
1- 중간체 수지 (ii)의 제조
링크 수지 (v)를 DMF 중에서 팽윤시킨다. DMF를 여과하여 제거하고, 이어서 DMF 중 피페리딘 50％ 용액으로 대체한다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고 이어서 수지를 DMF, 메탄올 및 DMF로 연속적으로 세척한다.
다음으로, DMF 중 4-니트로-3-피라졸카르복실산 (iv) 3 당량, HOBt (히드록시벤조트리아졸) 3 당량 및 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 3 당량을 수지에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 이어서 반응 혼합물을 여과에 의해 제거한다. 수지를 DMF로 3회, 메탄올로 2회 및 DMF로 5회 세척한다. 이어서 수지를 실온에서 밤새 염화주석 (SnCl2) 몰용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 여과에 의해 제거한다. 수지를 DMF로 5회, 메탄올로 2회, DCM (디클로로메탄)으로 3회 및 에테르로 2회 세척하고, 이어서 진공 하에 건조시켜 수지 (ii)를 얻는다.
2- 환원성 아미노화에 의한 생성물 (i')의 제조
바이알에서, 수지 (ii)를 디클로로에탄 (DCE) 중에서 팽윤시킨다. DMF 중에 용해시킨 알데히드 (iii) 3 당량, 이어서 10％ 아세트산을 함유하는 메탄올 중 나 트륨 시아노보로하이드라이드 5 당량을 첨가한다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 냉각시킨 후, 반응 매질을 여과하고 수지를 메탄올로 2회, DCM (디클로로메탄)으로 3회, 메탄올로 2회 및 DCM으로 3회 연속적으로 세척한다. 실온에서 2시간 동안 트리플루오로아세트산/DCM (50/50) 용액으로 분리하여 최종 생성물을 수득한다. 여과하고 용매를 증발시켜 생성물을 단리한다. 생성물 (i')을 정상 액체 크로마토그래피 또는 정제용 LC/MS에 의해 정제한다.
물질 및 방법
LC / MS 분석 방법 A:
애질런트 HP 1100 (Agilent HP 1100) HPLC 기기에 연결된 음성 및 양성 전자분무 모드 (10 내지 1200 amu 범위)인 워터스 ZQ (Waters ZQ) 모델 질량분석기 상에서 분석을 수행한다. 60℃에서 유지되는 워터스 엑스브릿지 C18 (Waters Xbridge C18) 컬럼 (3×50 mm, 2.5 μm 입자 직경) 상에서, 포름산 0.1％ (v/v)를 함유하는 아세토니트릴/물 구배를 이용하여 1.1 ml/분의 유속으로 분리를 수행한다. 구배는 아세토니트릴 5％ → 100％로 5분에 걸쳐 증가하고, 100％에서 30초 동안 유지시키고 이어서 5％로 1분에 걸쳐 복귀시킨다. 총 분리 시간은 7분이다. 질량분석기 분석과 더불어, 세데레 세덱스 85 (Sedere Sedex 85) 기기를 이용하여 ELSD 측정 (증기화 광산란)을 함께 수행하는, 210 내지 400 nm의 파장에서의 UV 검출 (다이오드 어레이)을 수행한다.
LC / MS 분석 방법 B:
워터스 알리안스 HT (Waters Alliance HT) 기기에 연결된 음성 및 양성 전자 분무 모드 (10 내지 1200 amu 범위)인 워터스 모델 ZQ 질량분석기 상에서 분석을 수행한다. 25℃에서 유지되는 워터스 아틀란티스 dC18 (Waters Atlantis dC18) 컬럼 (2.1×50 mm, 5 μm 입자 직경) 상에서, 트리플루오로아세트산 0.1％ (v/v)를 함유하는 아세토니트릴/물 구배를 이용하여 0.5 ml/분의 유속으로 분리를 수행한다. 구배는 아세토니트릴 5％ → 85％로 5분에 걸쳐 증가하고, 이어서 90％에서 1분 동안 유지시킨다. 총 분리 시간은 7분이다. 질량분석기 분석과 더불어, 210 내지 400 nm의 파장에서의 UV 검출 (다이오드 어레이)을 수행한다.
LC / MS 정제 방법 C:
생성물은 구배용 워터스 모델 600 펌프, 재생용 워터스 모델 515 펌프, 워터스 시료 조절 펌프 (Waters Reagent Manager pump), 모델 2700 자동-주입기, 두개의 랩프로 모델 테오다인 스위치 (LabPro model Theodyne switch), 워터스 다이오드 어레이 검출기, 워터스 ZMD 모델 질량분석기 및 모델 204 분획 수집기로 구성되는 워터스 프랙션링크 시스템 (Waters FractionLynx system)을 이용하는 정제용 LC/MS에 의해 정제한다. 기기는 워터스 프랙션링크 소프트웨어에 의해 작동된다. 분리 컬럼의 출구에서, LC 패킹 아큐레이트 스플리터 (Packing Accurate splitter)를 이용하여 용출액의 1/1000을 분리하고; 이 용출액을 메탄올과 혼합하고 (유속 0.5 mL/분) 검출기로 보내고; 3/4을 다이오드 어레이 검출기로, 1/4을 질량분석기로 보내고; 나머지 용출액 (999/1000)을 분획 수집기로 보낸다. 프랙션링크에 의해 질량 피크가 관측될 시 생성물을 수집하고, 그렇지 않으면 용출액을 바로 폐기 한다. 생성물의 분자식을 프랙션링크 소프트웨어에 옮기고 질량 피크가 [M+H]+ 및 [M+Na]+로 검출될 시 생성물을 수집한다. 주앙 모델 RC10.10 (Jouan model RC10.10) 회전 증발기로 증발시켜 분획물을 바이알에 수집한다. 용매를 증발시킨 후에 바이알의 질량을 측정하여 얻어진 생성물의 질량을 측정한다. 사용된 컬럼 및 구배에 대한 정보는 하기 섹션의 각 실시예에 기재된다.
LC / MS 분석 방법 D:
워터스 알리안스 HT 기기에 연결된 음성 및 양성 전자분무 모드 (10 내지 1200 amu 범위)인 워터스 SQD 질량분석기 상에서 분석을 수행한다. 25℃에서 유지되는 BEH 컬럼 (2.1×50 mm, 1.7 μm 입자 직경) 상에서, 트리플루오로아세트산 0.1％ (v/v)를 함유하는 아세토니트릴/물 구배를 이용하여 1 ml/분의 유속으로 분리를 수행한다. 구배는 아세토니트릴 5％ → 100％로 2분에 걸쳐 증가한다. 질량분석기 분석과 더불어, 210 내지 400 nm의 파장에서의 UV 검출 (다이오드 어레이) 을 수행한다.
실시예 1: 4-{[3- 페닐 ] 카르바모일 } 옥시 )벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00028
수지 ( ii )의 제조:
링크 수지 (폴리머랩 (PolymerLab); 0.99 mmol/g) 30 g을 DMF 150 ml 중에서 팽윤시켰다. 10분 동안 교반시킨 후, DMF를 여과하여 제거하고 DMF 중 피페리딘 용액 (50/50, v/v) 150 ml로 대체하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 이어서 여과하였다. 수지를 DMF 150 ml로 5회, 메탄올 150 ml로 2회 및 DMF 150 ml로 3회 연속적으로 세척하였다. 다음으로, DMF 150 ml 중 4-니트로-3-피라졸카르복실산 (90 mmol, 3 당량) 14.1 g 및 HOBt (90 mmol, 3 당량) 13.8 g의 용액을 수지에 첨가하고, 즉시 이어서 DIC (90 mmol; 3 당량) 13.8 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과하고 수지를 DMF 150 ml로 5회, 메탄올 150 ml로 2회, DMF 150 ml로 3회 및 이어서 1M SnCl2 용액 (150 ml 중 33 g) 150 ml로 연속적으로 세척하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시키고 이어서 여과하고, 수지를 DMF 150 ml로 5회, 메탄올 150 ml로 2회, DCM 150 ml로 3회 및 에틸 에테르 150 ml로 2회 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후, 중간체 수지 (ii) 31 g을 단리하였다.
실시예 1의 제조:
수지 (ii) 100 mg을 DCE 0.3 ml 중에서 팽윤시키고, 이어서 DMF 0.2 ml 중에 용해시킨 페닐카르밤산 3-포르밀페닐 에스테르 (0.3 mmol; 약 3 당량) 72 mg, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.5 mmol; 약 5 당량) 33 mg을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후 여과하였다. 이어서 수지를 MeOH 1 ml로 2회, DMF 1 ml로 5회, MeOH 1 ml로 3회 및 DCM 1 ml로 5회 연속적으로 세척하였다. 50/50 TFA/DCM 용액 1 ml로 수지를 처리하여 생성물을 분리하였다. 용액을 증발시키고 얻어진 조질의 생성물을 정제용 HPLC로 직접 정제하였다. 2.4 mg의 목적 생성물 1을 수득하였다 (수율= 5％). ([M+H]+): 352). RT= 2.49분 (방법 A)
실시예 2a: 4-{[3-({[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 및 실시예 2b: 4-{[3-({[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)-벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112009034885630-PCT00029
1-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조:
DCE 4 ml 중 3-아미노벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-플루 오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 290 μl의 혼합물을 CEM 디스커버 (CEM Discover) 마이크로웨이브 오븐 중에 100℃에서 10분 동안 (출력 90) 처리하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 황산수소칼륨 용액 100 ml에 주입하고 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. LC/MS 순도 82％로 목적 알데히드 740 mg을 수득하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 327. RT= 4.28분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 2a의 제조:
실시예 2a는 수지 (ii) 1 g, 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-포르밀페닐)우레아 (1.6 mmol, 2 당량) 520 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4 mmol; 약 5 당량) 264 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 생성물 2a를 수득하였다 (EIMS ([M+H]+): 437. RT= 3.45분 (방법 A).
실시예 2b의 제조:
실시예 2b는 수지 (ii) 1 g, 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-포르밀페닐)우레아 (1.6 mmol, 2 당량) 520 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (4 mmol; 약 5 당량) 264 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 여과 및 증발 후, 조질의 생성물 301 mg을 단리하였다 (LC/MS 순도 83％). 조질의 생성물을 용리액으로 DCM/MeOH (90/10) 혼합물을 사용하는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 연한 황색 고체 151 mg을 단리하였다 (43％ 수율). 생 성물을 MeOH 2 ml 중에 용해시키고 디옥산 중 HCl 4N 용액을 첨가하여 그의 히드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 증발시킨 후, 연한 황색 고체 형태로 생성물 2b를 단리하였다. (EIMS ([M+H]+): 437. RT= 3.45분 (방법 A).
Figure 112009034885630-PCT00030
실시예 3: 4-[(3-{[(2- 플루오로페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00031
1-(2- 플루오로페닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-플루오로페닐 이소시아네이트 548 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 포화 황산수소칼륨 용액 100 ml에 주입하고 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. LC/MS 순도 77％로 검 (gum) 형태인 목적 알데히드 864 mg을 단리하였다. 에틸 에테르로부터 분쇄한 후에 결정화된 부분을 수득하였다. 고체 165 mg을 단리하였다 ([M+H]+): 259. RT= 4.28분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 3의 제조:
실시예 3은 수지 (ii) 200 mg, 1-(2-플루오로페닐)-3-(3-포르밀페닐)우레아 (0.4 mmol, 2 당량) 104 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 33 mg의 생성물 3을 단리하였다. (수율= 43％). EIMS ([M+H]+): 369. RT= 3.70분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 A).
실시예 4: 4-[(3-{[(2- 메톡시페닐 )카르바모일]-아미노}벤질)아미노]-1H- 피라 졸-3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00032
1-(2- 메톡시페닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 597 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 300 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 271. RT= 5.14분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 4의 제조:
실시예 4는 수지 (ii) 200 mg, 1-(2-메톡시페닐)-3-(3-포르밀페닐)우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 162 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 10.4 mg의 생성물 4를 단리하였다. (수율= 11％). EIMS ([M+H]+): 381. RT= 3.84분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 A).
실시예 5: 4-{[3-({[2- 플루오로 -3-(트리플루오로메틸) 페닐 ]카르바모일}아미노)-벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00033
1-(2- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸페닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 820 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 300 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 327. RT =　4.21분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 5의 제조:
실시예 5는 수지 (ii) 200 mg, 1-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-포르밀페닐)-우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 195 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 31.4 mg의 생성물 5를 단리하였다. (수율= 29％). EIMS ([M+H]+): 437. RT= 3.33분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 A).
실시예 6: 4-[(3-{[(3- 메톡시페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00034
1-(3- 메톡시페닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3-메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 597 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 598 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 271. RT= 5.05분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 6의 제조:
실시예 6은 수지 (ii) 200 mg, 1-(3-메톡시페닐)-3-(3-포르밀페닐)우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 162 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 17 mg의 생성물 6을 단리하였다. (수율= 17％). EIMS ([M+H]+): 381. RT= 2.47분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 100％ - 방법 A).
실시예 7: 4-{[3-({[3- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00035
1-(3- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 597 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 924 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 327. RT= 4.48분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 7의 제조:
실시예 7은 수지 (ii) 200 mg, 1-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-포르밀페닐)-우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 196 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 33.6 mg의 생성물 7을 단리하였다. (수율= 31％). EIMS ([M+H]+): 437. RT= 3.55분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 100％ - 방법 A).
실시예 8: 4-{[3-({[4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00036
1-(4- 트리플루오로메톡시페닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 4-트리플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 812 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 558 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 325. RT= 4.13분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 8의 제조:
실시예 8은 수지 (ii) 200 mg, 1-(4-트리플루오로메톡시페닐)-3-(3-포르밀페닐)우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 195 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 26.3 mg의 생성물 8을 단리하였다. (수율= 24％). EIMS ([M+H]+): 435. RT= 3.34분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 100％ - 방법 A).
실시예 9: 메틸 3-{[(3-{[(3- 카르바모일 -1H- 피라졸 -4-일)아미노] 메틸 } 페닐 )- 카르바모일]아미노} 벤조에이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00037
1-(3- 메톡시카르보닐 )-3-(3- 포르밀페닐 ) 우레아의 제조
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 메틸 3-이소시아노벤조에이트 (4 mmol) 812 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 695 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 299. RT= 2.94분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 9의 제조:
실시예 9는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 180 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 25.3 mg의 생성물 9를 단리하였다. (수율= 24％). EIMS ([M+H]+): 409. RT= 2.67분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 100％ - 방법 A).
실시예 10: 4-{[3-({[4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00038
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(4- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 748 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 896 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 309. RT= 4.14분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 10의 제조:
실시예 10은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 185 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 20.9 mg의 생성물 10을 단리하였다. (수율= 19％). EIMS ([M+H]+): 419. RT= 3.33분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 100％ - 방법 A).
실시예 11: 4-{[3-({[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00039
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 748 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 744 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 309. RT= 4.04분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 11의 제조:
실시예 11은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 185 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 25.9 mg의 생성물 11을 단리하였다. (수율= 24％). EIMS ([M+H]+): 419. RT= 3.25분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 100％ - 방법 A).
실시예 12: 4-{[3-({[2-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00040
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(2- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 748 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 744 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 309. RT= 5.51분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 12의 제조:
실시예 12는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 185 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 17.5 mg의 생성물 12를 단리하였다. (수율= 16％). EIMS ([M+H]+): 419. RT= 2.64분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 100％ - 방법 A).
실시예 13: 4-[(3-{[(3,5- 디메톡시페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00041
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3,5- 디메톡시페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3,5-디메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 717 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 893 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 301. RT= 2.99분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 13의 제조:
실시예 13은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 180 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 14.9 mg의 생성물 13을 단리하였다. (수율= 14％). EIMS ([M+H]+): 411. RT= 4.61분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 A).
실시예 14: 4-[(3-{[(3- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3-카 르복스아미 드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00042
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3-톨릴) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3-톨릴 이소시아네이트 (4 mmol) 533 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 629 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 255. RT= 3.27분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 14의 제조:
실시예 14는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 153 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 17 mg의 생성물 14를 단리하였다. (수율= 18％). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.66분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 15: 4-[(3-{[(4- 메톡시페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00043
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(4- 메톡시페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 4-메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 597 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 747 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 271. RT= 2.53분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 15의 제조:
실시예 15는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 162 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 2.6 mg의 생성물 15를 단리하였다. (수율= 3％). EIMS ([M+H]+): 381. RT= 4.3분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 16: 4-[(3-{[(4- 플루오로페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00044
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(4- 플루오로페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 4-플루오로페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 548 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 760 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 259. RT= 2.86분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 16의 제조:
실시예 16은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 155 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 0.6 mg의 생성물 16을 단리하였다. (수율= 1％). EIMS ([M+H]+): 369. RT= 4.44분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 17: 4-{[3-({[4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00045
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3- 트리플루오로 -4- 클로로페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 4-클로로-3-트리플루오로플루오로페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 886 mg으로 출 발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 117 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 343. RT= 4.66분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 17의 제조:
실시예 17은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 206 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 7.3 mg의 생성물 17을 단리하였다. (수율= 6％). EIMS ([M+H]+): 453. RT= 5.38분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 18: 4-{[3-({[4-( 디플루오로메톡시 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00046
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(4- 디플루오로메톡시페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 4-디플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 741 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 840 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 307. RT= 3.39분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 18의 제조:
실시예 18은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 184 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 28.5 mg의 생성물 18을 단리하였다. (수율= 27％). EIMS ([M+H]+): 417. RT= 4.9분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 19: 4-{[3-({[2- 클로로 -4-(트리플루오로메틸) 페닐 ]카르바모일}아미노)벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00047
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 886 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 1 g을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 343. RT =　4.66분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 19의 제조:
실시예 19는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 206 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 24.3 mg의 생성물 19를 단리하였다. (수율= 22％). EIMS ([M+H]+): 453. RT= 5.36분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 20: 4-[(3-{[(4- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3-카 르복스아미 드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00048
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(4- 톨릴 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 4-톨릴 이소시아네이트 (4 mmol) 533 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 683 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 255. RT =　3.16분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 20의 제조:
실시예 20은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 153 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 15.3 mg의 생성물 20을 단리하였다. (수율= 16％). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.58분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 21: 4-[(3-{[(2,5- 디메틸페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00049
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(2,5- 디메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2,5-디메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 589 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 660 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 269. RT= 3.39분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 21의 제조:
실시예 21은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 161 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 26.7 mg의 생성물 21을 단리하였다. (수율= 27％). EIMS ([M+H]+): 379. RT= 4.68분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 22: 4-[(3-{[(3,4- 디메틸페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00050
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3,4- 디메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3,4-디메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 589 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 621 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 269. RT= 3.55분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 22의 제조:
실시예 22는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 161 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 32 mg의 생성물 22를 단리하였다. (수율= 32％). EIMS ([M+H]+): 379. RT= 4.8분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 23: 4-[(3-{[(2- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3-카 르복스아미 드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00051
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(2- 톨릴 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-톨릴 이소시아네이트 (4 mmol) 533 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 621 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 255. RT= 5.14분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 23의 제조:
실시예 23은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 153 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 16.7 mg의 생성물 23을 단리하였다. (수율= 17％). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.5분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 24: 4-[(3-{[(3- 에틸페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3-카 르복스아미 드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00052
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3- 에틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3-에틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 589 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 732 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 255. RT= 5.51분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 24의 제조:
실시예 24는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 160 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 12.2 mg의 생성물 24를 단리하였다. (수율= 12％). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.5분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 25: 4-{[3-({[3,5-비스(트리플루오로메틸) 페닐 ]카르바모일}아미노)벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00053
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3,5- 비스 - 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 1.02 g으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 489 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 377. RT= 5.05분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 25의 제조:
실시예 25는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 225 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 3.3 mg의 생성물 25를 단리하였다. (수율= 4％). EIMS ([M+H]+): 365. RT= 4.5분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 26: 4-[(3-{[(3- 플루오로페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00054
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3- 플루오로페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3-플루오로페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 548 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기 재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 723 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 259. RT= 4.04분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 26의 제조:
실시예 26은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 155 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 23.5 mg의 생성물 26을 단리하였다. (수율= 25％). EIMS ([M+H]+): 369. RT= 4.7분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 27: 4-[(3-{[(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00055
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(2- 메톡시 -5- 메틸페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2-메톡시-5-메틸페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 653 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 797 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 285. RT= 2.94분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 27의 제조:
실시예 27은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 170 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 20 mg의 생성물 27을 단리하였다. (수율= 25％). EIMS ([M+H]+): 395. RT= 5분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 28: 4-[(3-{[(2,5- 디메톡시페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00056
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(2,5- 디메톡시페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2,5-디메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 717 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 853 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 301. RT= 4.14분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 28의 제조:
실시예 28은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 170 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 11.8 mg의 생성물 28을 단리하였다. (수율= 12％). EIMS ([M+H]+): 411. RT= 4.72분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 29: 4-{[3-({[3- 클로로 -4-(디플루오로메톡시페닐]카르바모일}아미노)벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00057
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(3- 클로로 -4- 디플루오로메톡시페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 3-클로로-4-디플루오로메톡시페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 878 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 936 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 341. RT= 4.21분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 29의 제조:
실시예 29는 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 204 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 8.3 mg의 생성물 29를 단리하였다. (수율= 7％). EIMS ([M+H]+): 451. RT= 5.36분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 30: 4-[(3-{[(2,5- 디플루오로페닐 ) 카르바모일 ]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00058
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(2,5- 디플루오로페닐 ) 우레아의 제조:
생성물은 DCE 4 ml 중 3-아미노-벤즈알데히드 (4 mmol) (중합 형태) 484 mg 및 2,5-디플루오로페닐 이소시아네이트 (4 mmol) 620 mg으로 출발하여, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조질의 목적 알데히드 952 mg을 단리하여 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 277. RT= 4.13분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 30의 제조:
실시예 30은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 167 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 14.1 mg의 생성물 30을 단리하였다. (수율= 14％). EIMS ([M+H]+): 387. RT= 4.82분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 31: 4-{[3-({[4- 메틸 -3-(트리플루오로메틸) 페닐 ]카르바모일}아미노)벤질]-아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00059
1-(3- 포르밀페닐 )-3-(4- 메틸 -3- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레아의 제조
Figure 112009034885630-PCT00060
우레아를 하기 방법으로 제조하였다: 톨루엔 250 ml 중에 용해된 3-니트로벤즈알데히드 (20 mmol) 3 g, 에틸렌 글리콜 (60 mmol) 3.4 ml 및 파라-톨루엔술폰산 0.3 g을 4시간 동안 비등하고 이어서 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 100 ml에 주입하고 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 조질의 생성물을 파르 (Parr) 플라스크 중에서 산화백금 160 mg의 존재 하에 THF 20 ml 중에서 직접 수소화하였다. 실온에서 4시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하였다. 분해를 피하기 위해, 얻어진 아닐린을 10 mmol/20 ml 농도로 THF 중에 용해시키고 우레아의 형성을 위해 이 형태로 사용하였다.
아닐린 용액 (1 mmol) 2 ml를 실온에서 4시간 동안 4-메틸-3-트리플루오로메 틸페닐 이소시아네이트 200 mg로 처리하였다. 혼합물을 10％ HCl 용액 100 ml에 주입하고 에틸 아세테이트 50 ml로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 목적 생성물 320 mg을 고체 형태로 단리하였다. (정량적 수율) EIMS ([M+H]+): 323. RT= 4.37분 (아세토니트릴/물 구배 30％ → 90％ - 방법 B).
실시예 31의 제조:
실시예 31은 수지 (ii) 200 mg, 우레아 (0.6 mmol, 3 당량) 193 mg 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1 mmol; 약 5 당량) 66 mg으로 출발하여, 실시예 1에 대하여 기재된 방법에 따라 제조하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 36.7 mg의 생성물 31을 단리하였다. (수율= 34％). EIMS ([M+H]+): 433. RT= 4.64분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 32: 메틸 4-{[3-({[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 카르바모일 }아미노)-벤질]아미노}-1H- 피라졸 -3- 카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00061
화합물 32는 메틸 4-아미노-3-피라졸카르복실레이트의 직접 환원성 아미노화에 의해 제조하였다. DCE 0.6 ml 및 DMF 0.5 ml의 혼합물 중 메틸 4-아미노-3-피라졸카르복실레이트 (0.31 mmol) 44 mg 및 1-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-포르밀페닐)우레아 (실시예 2 참조) 100 mg의 용액을 메탄올 0.5 ml 및 아세트산 0.05 ml 중 나트륨 시아노보로하이드라이드 59 mg의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 냉각시키고 물 20 ml에 주입하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 20 ml로 2회 추출하였다. 합해진 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 증발시켰다. 정제용 HPLC에 의해 정제한 후, 20.8 mg의 생성물 32를 단리하였다. (수율= 12％). EIMS ([M+H]+): 452. RT= 5.52분 (아세토니트릴/물 구배 5％ → 85％ - 방법 B).
실시예 33: 4-(1-{3-[3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페닐에틸아미노 }-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트 (1:1)
Figure 112009034885630-PCT00062
1-(3-아세틸페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아의 제조:
THF 1 ml 중 3-아미노아세토페논 (1.34 mmol) 181 mg 및 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐 이소시아네이트 (1.34 mmol) 275 mg의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 이어서 증발시켰다. 고체를 에테르 중에 녹이고 여과하여 제거하였다. LC/MS 순도 87％로 목적 케톤 307 mg (수율= 69％)을 단리하였다. 조질의 생성물을 다음 단계에서 직접 사용하였다. ([M+H]+): 341. 체류시간: 6.06분 (방법 A).
실시예 33의 제조:
수지 I (0.45 mmol) 450 mg을 DCE 2 ml 중에서 팽윤시키고, 이어서 DMF 2 ml 중에 용해시킨 1-(3-아세틸페닐)-3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레아 (0.9 mmol; 2 당량) 307 mg, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.25 mmol; 5 당량) 149 mg을 첨가하였다. 혼합물을 CEM 디스커버 마이크로웨이브 오븐 중에 100℃에서 10분 동안 (출력 90) 처리하였다. 이어서 수지를 MeOH 2 ml로 2회, 디클로로메탄 2 ml로 3회, MeOH 2 ml로 2회 및 디클로로메탄 2 ml로 3회 연속적으로 세척하였다. 50/50 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 용액 4 ml로 수지를 처리하여 생성물을 세정하였다. 용액을 증발시키고 얻어진 조질의 생성물을 정제용 HPLC로 직접 정제하였다. 동결 건조시킨 후, 목적 생성물 13.5 mg을 수득하였다 (백색 고체, 수율= 5％). ([M+H]+): 451). RT: 4.77분 (방법 A)
실시예 34: 4-({3-[3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ]벤질} 메틸 -아미노)-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드
Figure 112009034885630-PCT00063
1-플루오로-2-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸벤젠 용액 0.14 ml를 20℃에서 무수 THF 25 ml 중 4-[(3-아미노벤질)메틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 0.25 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 20℃에서 12시간 동안 교반시키고 이어서 에틸 아세테이트 100 ml로 희석시켰다. 유기 상을 증류수 50 ml로 세척하고, 이어서 상들의 침강에 의해 분리해내고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 건고 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래 피시켰다 (15 내지 45 μm의 입자 크기를 갖는 머크 카트리지 실리카 (Merck cartridge silica) 15 g, 컬럼 직경 2.2 cm, 5 ml 분획, 유속 10 ml/분, 용리액 95/5 디클로로메탄/메탄올 - 부피 비). 35 내지 95의 분획물을 합하고 감압 하에 건고 상태로 증발시켰다. 4-({3-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]벤질}메틸아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 0.02 g을 고체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 451). RT: 3.55분 (방법 A)
4-[(3-아미노벤질)메틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 하기 방법으로 수득하였다:
염화주석 2수화물 3.6 g을 20℃에서 무수 에탄올 90 ml 중 4-[메틸(3-니트로벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 1.26 g의 용액에 분할 적가하였다. 반응 매질을 20℃에서 15시간 동안 교반시키고, 이어서 감압 하에 건고 상태로 만들었다. 잔류물을 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물 (부피 기준) 500 ml 및 포화 탄산수소칼륨 용액 500 ml 중에 녹였다. 이 매질을 20℃에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 여과하였다. 여과한 후 얻어진 고체를 90/10 메틸렌 클로라이드/메탄올 (부피 기준) 100 ml의 혼합물로 2회 추출하고, 액체 상들을 합하고 침강에 의해 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드 200 ml로 2회 추출하고, 유기 상들을 합하고, 수성 포화 염화나트륨 용액 300 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 건고 상태로 증발시켰다. 4-[(3-아미노-벤질)메틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 0.6 g을 크림색의 발포체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 246). RT: 0.3분 (방법 A)
4-[메틸(3-니트로벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 하기 방법으로 제조하였다:
파라-톨루엔술폰산 1수화물 4.45 g을 톨루엔 30 ml 중 4-[메틸(3-니트로벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드 2.49 g의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 매질을 톨루엔의 환류 온도에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 후, 메탄올 15 ml, 이어서 에틸 아세테이트 700 ml, 마지막으로 증류수 300 ml를 첨가하였다. 수성 1N 수산화나트륨 용액 100 ml를 첨가하여 이 매질의 pH를 11로 조절하였다. 이 용액을 여과하고, 고체를 에틸 아세테이트 30 ml로 2회 추출하고, 액체 상들을 합하고 이어서 상들의 침강에 의해 분리하였다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드 200 ml로 2회 추출하고, 유기 상들을 합하고, 수성 포화 염화나트륨 용액 300 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 건고 상태로 증발시켰다. 4-[메틸(3-니트로벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 1.41 g을 베이지색의 고체 (166℃에서 융해됨) 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 276). RT: 2.61분 (방법 A)
4-[메틸(3-니트로벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드를 하기 방법으로 수득하였다:
빙초산 70 ml 중 4-(3-니트로벤질아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드 1.61 g, 파라포름알데히드 1.25 g 및 무수 황산마그네슘 0.94 g의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 1.23 g을 이 용액에 분할 적가하였다. 반응 매질을 실온에서 2시간 동안 교반시키 고, 이어서 수성 5N 수산화나트륨 용액 300 ml 및 분쇄 얼음 120 g에 주입하여, pH를 11로 조절하였다. 이어서 포화 염화나트륨 용액 300 ml를 첨가하였다. 이 용액을 여과하고 고체를 증류수 60 ml로 3회 세척하였다. 이렇게 수집한 고체를 공기 건조시켰다. 4-[메틸(3-니트로벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드 1.51 g을 연한 황색 고체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 426). RT: 3.87분 (방법 A).
4-(3-니트로벤질아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드를 하기 방법으로 수득하였다:
3-니트로벤즈알데히드 8.2 g 및 무수 황산마그네슘 5.9 g을 무수 테트라히드로푸란 490 ml 중 4-아미노-1H-피라졸-3-카르복실산-2,4-디메톡시벤질아미드 히드로클로라이드 15.43 g 및 디이소프로필에틸아민 7.01 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 30분 동안 환류시키고, 20℃로 냉각시키고 이어서 얼음 배스를 이용하여 5℃로 냉각시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 15.5 g을 분할 적가하여 크림색 현탁액을 수득하였다. 반응 매질을 5℃에서 5분 동안 교반시키고 이어서 실온으로 가온하였다. 이를 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 얻어진 흐린 오렌지-갈색 용액을 증류수 1500 ml에 주입하였다. 디클로로메탄 1000 ml를 첨가하여 밝은 갈색의 유액상 용액을 수득하였다. 교반시킨 후, 침강에 의해 클로로메틸렌 상을 분리해내고, 수성 상을 디클로로메탄 500 ml로 2회 재-추출하였다. 유기 상들을 합하고 이어서 수성 포화 염화나트륨 용액 500 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 페이퍼를 통해 여과하고 이어서 회전 증발기 상에서 (온 도 40℃ P: 15 mbar) 건고 상태로 만들었다. 점착성 황색 고체 27.19 g을 수득하였으며, 이 생성물을 환류하는 아세토니트릴 360 ml로부터 재결정화하였다. 4-(3-니트로벤질아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 2.4-디메톡시벤질아미드의 제1 수획물 7.7 g을 황색 고체 형태로 수득하였다.
아세토니트릴 여과물을 회수하고 이어서 회전 증발기 상에서 (온도 40℃ P: 15 mbar) 건고 상태로 만들었다. 점착성의 황토색 덩어리 19.7 g을 수득하였으며, 이 생성물을 20℃에서 1시간 동안 아세토니트릴 50 ml로 분쇄하였다. 얻어진 현탁액을 No. 3 소결 깔때기를 통해 여과하고 아세토니트릴 15 ml로 2회 세척하였다. 공기 중 및 이어서 헤라우스 (Heraeus) 오븐 (온도 40℃ P: 0.2 mbar) 중에서 건조시킨 후, 4-(3-니트로벤질아미노)-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드의 제2 수획물 6.59 g을 황색 고체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 412). RT: 3.93분 (방법 A)
4-아미노-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드를 하기 방법으로 제조하였다:
염화주석 2수화물 27.64 g을 무수 에탄올 600 ml 중 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드 현탁액 10.72 g에 분할 적가하였다. 반응 매질을 20℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 얻어진 투명한 갈색 용액을 회전 증발기 상에서 건고 상태로 만들었다. 얻어진 투명한 갈색 발포체를 90/10 (부피 기준) 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물 700 ml 중에 녹였다. 수성 포화 탄산수소나트륨 용액 700 ml를 얻어진 갈색 용액에 첨가하였다. 얻어진 크림색 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 클라셀 플로 (Clarcel Flo) 30 g을 현탁액에 첨가하고 이어서 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 90/10 (부피 기준) 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물 250 ml로 2회 세척하였다. 고체는 흡입에 의해 배액시키고 여과물을 회수하고 이어서 분별 깔때기에 이송하였다. 클로로메틸렌 상을 침강에 의해 분리해내고 이어서 수성 상을 디클로로메탄 250 ml로 2회 재-추출하였다. 유기 상들을 합하고 이어서 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 페이퍼를 통해 여과하고 이어서 회전 증발기 상에서 건고 상태로 만들었다. 4-아미노-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드 8.53 g을 연한 분홍색 고체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 277). RT: 2.36분 (방법 A)
4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드를 하기 방법으로 수득하였다:
2,4-디메톡시벤질아민 23 g 및 이어서 98％ 4-니트로-3-피라졸카르복실산 20.04 g을 디메틸포름아미드 100 ml 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 28.76 g 및 1-히드록시벤조트리아졸 20.27 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 이어서 얻어진 맑은 황색 용액을 증류수 1000 ml에 주입하였다. 백색 현탁액을 수득하였으며, 이를 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 현탁액을 여과하고 여과 케이크를 증류수 250 ml로 3회 세척하였다. 얻어진 고체는 흡입에 의해 배액시키고 공기 중 및 이어서 진공 하에 헤라우스 오븐 (온도 40℃ P: 0.2 mbar) 중에서 건조시켰다. 백색 고체 40.65 g을 수득하였으며, 이 생성물을 환류하는 이소프로판올 750 ml 중에 20분 동 안 분쇄하였다. 얻어진 현탁액을 물 + 얼음 배스 중에 2시간 동안 냉각시키고, 이어서 여과하여 제거하였다. 여과 케이크를 이소프로판올 100 ml로 2회 및 이어서 이소프로필 에테르 100 ml로 2회 세척하였다. 얻어진 고체를 공기 중 및 이어서 헤라우스 오븐 (온도 40℃ P: 0.2 mbar) 중에서 건조시켰다. 4-니트로-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드 32.16 g을 204℃에서 용융하는 백색 고체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 307). RT: 3.12분
실시예 35: 4-(에틸{3-[3-(2- 플루오로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ]벤질}아미노)-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드
Figure 112009034885630-PCT00064
4-(에틸-{3-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]벤질}아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 실시예 34에 기재된 제조 방법에 따라 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸벤젠을 4-[(3-아미노벤질)에틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드와 축합하여 제조하였으며, 그의 후속 유도체 또한 실시예 34에 기재된 제조 방법에 따라 4-[(3-니트로벤질)에틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드로부터 제조하였다.
4-[(3-니트로벤질)에틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드를 하기 방법으로 수득하였다:
THF 70 ml 중 4-아미노-1H-피라졸-3-카르복실산 2,4-디메톡시벤질아미드 히 드로클로라이드 2.2 g 및 디이소프로필에틸아민 1.3 ml의 용액을 5분 동안 교반시키고, 이어서 3-니트로벤즈알데히드 1.2 g 및 황산마그네슘 0.85 g을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 1시간 동안 환류시키고, 45℃로 냉각시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 74 g을 분할 적가하고 혼합물을 3시간 동안 추가로 환류시켰다. 모든 출발 물질이 소실되지 않았으므로, 45℃로 냉각시킨 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 7.4 g을 분할 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 추가로 환류시켰다. 반응 매질을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 증류수 350 ml에 주입하였다. 이렇게 얻어진 연한 황색의 유액상 용액에 수성 2N 수산화나트륨 용액 60 ml를 첨가하여 pH 8 내지 9로 만들었다. 디클로로메탄 250 ml를 첨가하고, 상들의 침강에 의해 분리해내고 이어서 수성 상을 디클로로메탄 150 ml로 2회 추출한 후, 유기 상들을 합하고, 수성 포화 염화나트륨 용액 250 ml로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 건고 상태로 농축시켰다. 점착성 오일 3.19 g을 수득하였으며, 이 생성물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다 (15 내지 45 μm의 입자 크기를 갖는 머크 카트리지 실리카 90 g, 컬럼 직경 4.7 cm, 15 ml 분획, 유속 18 ml/분, 용리액 70/30 에틸 아세테이트/시클로헥산 - 부피 기준). 분획물 34 내지 110을 합하고 감압 하에 건고 상태로 증발시켰다. 4-[(3-니트로벤질)에틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 2.22 g을 황색 발포체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 453). RT: 4.02분 (방법 A)
실시예 36: 4-({3-[3-(2- 클로로 -5- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ]벤질} 메틸 -아미노)-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드
Figure 112009034885630-PCT00065
4-({3-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]벤질}메틸아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드는 실시예 34에 기재된 제조 방법에 따라 1-클로로-2-이소시아네이토-4-트리플루오로메틸벤젠을 4-[(3-아미노벤질)메틸아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드와 축합하여 수득하였다. ([M+H]+): 467). RT: 3.81분 (방법 A)
실시예 37: 4-{3-[3-(4- 트리플루오로메틸피리드 -2-일) 우레이도 ] 벤질아미노 }-1H-피라졸-3- 카르복스아미드
Figure 112009034885630-PCT00066
트리에틸아민 88 μl 및 페닐 (4-트리플루오로메틸피리드-2-일)카르바메이트 0.18 g을 20℃에서 무수 THF 5 ml 중 4-(3-아미노벤질아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드 0.12 g의 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 마이크로웨이브 반응기 중에서 20분 동안 가열하고, 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 25 ml로 희석시켰다. 유기 상을 증류수 15 ml로 2회 세척하고 이어서 상들의 침강에 의해 분리해내고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압 하에 건고 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다 (15 내지 45 μm의 입자 크기를 갖는 머크 카트리지 실리카 15 g, 컬럼 직경 2.2 cm, 3.5 ml 분획, 유속 7 ml/분, 용리액 에틸 아세테이트). 분획물 36 내지 60을 합하고 감압 하에 건고 상태로 증발시켰 다. 4-{3-[3-(4-트리플루오로메틸피리드-2-일)우레이도]벤질아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 0.06 g을 백색 고체 형태로 수득하였다. ([M+H]+): 420). RT: 0.78분 (방법 D).
페닐 (4-트리플루오로메틸피리드-2-일)카르바메이트를 하기 방법으로 제조하였다:
피리딘 0.81 ml를 무수 테트라히드로푸란 65 ml 중 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 이어서 페닐 클로로포르메이트 0.95 ml를 상기 온도에서 첨가하였다. 5℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서 증류수 20 ml에 주입하고 20℃의 온도에서 유지시켰다. 이어서 에틸 아세테이트 50 ml를 첨가하고, 상들을 침강에 의해 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml로 2회 추출하였다. 유기 상들을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 이어서 건고 상태로 증발시켰다. 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르 10 ml 중에 분쇄하였다. 페닐 4-트리플루오로메틸피리드-2-일)카르바메이트 1.07 g을 161℃에서 용융하는 백색 고체 형태로 수득하였다. ([M+H]): 281). Rt: 4.30분 (방법 A)
실시예 38: 4-{3-[3-(4- 메톡시피리드 -2-일) 우레이도 ] 벤질아미노 }-1H- 피라졸 -3-카 르복스아미 드
Figure 112009034885630-PCT00067
실시예 39: ( RS )-4-(1-{3-[3-(2- 클로로 -4- 트리플루오로메틸페닐 ) 우레이도 ] 페 닐}에틸-아미노)-1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드 트리플루오로아세테이트
Figure 112009034885630-PCT00068
하기 표 A에 기재된 실시예 40 내지 58은 실시예 34에 기재된 제조 방법에 따라 상응하는 이소시아네이트를 4-[(3-아미노벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드와 축합하여 수득하였거나 또는 수득할 수 있었다.
Figure 112009034885630-PCT00069
Figure 112009034885630-PCT00070
Figure 112009034885630-PCT00071
화합물의 활성 측정 - 실험 프로토콜
1. KDR
화합물의 억제 효과를 신틸레이션 기법 (96-웰 플레이트, NEN)을 이용하여 효소 KDR에 의한 기질 인산화의 시험관내 시험에서 측정하였다.
인간 KDR 효소의 세포질 도메인을 pFastBac 바큘로바이러스 (baculovirus) 발현 벡터 내로 GST 융합 형태로 클로닝하였다. 단백질을 SF21 세포 내에서 발현시키고 약 60%의 동질성으로 정제하였다.
KDR 키나제 활성을 10 mM MgCl2, 100 μm Na3VO4, 1 mM NaF의 존재 하에 20 mM MOPS, 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-글리세로포스페이트 (pH = 7.2) 중에서 측정하였다. 화합물 10 μl를 4℃에서 KDR 효소 100 ng을 함유하는 키나제 완충액 70 μl에 첨가하였다. 기질 (GST 융합 단백질 형태로 발현되는 PLCγ의 SH2-SH3 단편) 2 μg, γ33P[ATP] 2 μCi 및 냉각된 ATP 2 μm을 함유하는 용액 20 μl를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 200 mM EDTA 1 부피 (100 μl)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 인큐베이션 완충액을 제거하고, 웰을 PBS 300 μl로 3회 세척하였다. 탑 카운트 NXT (Top Count NXT) 방사능 계수기 (Packard (패커드))를 이용하여 각각의 웰에서 방사능을 측정하였다.
방사성 ATP 및 기질만을 함유하는 4개의 상이한 웰에서 방사능을 측정하여 배경 노이즈를 측정하였다.
모든 시약 (γ33P-[ATP], KDR 및 기질 PLCγ)을 함유하지만 화합물은 함유하지 않는, 4개의 상이한 웰에서 총 활성 대조치를 측정하였다.
본 발명의 화합물에 의한 KDR 활성의 억제율을 화합물 부재 하에 측정한 대조 활성에 대한 억제 백분율로 나타내었다.
화합물 SU5614 (칼바이오켐(Calbiochem)) (1 μM)를 각각의 플레이트에 억제 대조군으로 포함시켰다.
2. Tie2
모델로서 인간 태반으로부터 단리된 cDNA를 사용하는 PCR에 의해 세포내 도메인 776 내지 1124의 아미노산에 상응하는 인간 Tie2의 코딩 서열을 생성하였다. 이 서열을 pFastBacGT 바큘로바이러스 발현 벡터에 GST 융합 단백질의 형태로 도입시켰다.
약 80%의 동질성으로 정제된 GST-Tie2의 존재 하에 Tie2에 의한 PLC의 인산화 시험에서 분자의 억제 효과를 측정하였다. 기질은 GST 융합 단백질 형태로 발현된 PLC의 SH2-SH3 단편으로 구성된다.
Tie2의 키나제 활성을 10 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 10 mM 글리세로포스페이트를 함유하는 20 mM MOPS 완충액 (pH 7.2) 중에서 측정하였다. 얼음 상에 유지시킨 96-웰 플래쉬플레이트 (96-well FlashPlate) 플레이트에서, 웰 당 GST-Tie2 효소 100 ng을 함유하는 키나제 완충액 70 μl로 구성된 반응 혼합물을 넣었다. 다음으로, 최대 10％ 농도로 DMSO 중에 희석한 시험 분자 10 μl를 첨가하였다. 주어진 농도에서, 각 측정을 4회씩 수행하였다. GST-PLC 2 μg, 냉각된 ATP 2 μm 및 δ33P[ATP] 1 μCi를 함유하는 용액 20 μl를 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 200 mM EDTA 1 부피 (100 μl)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 인큐베이션 완충액을 제거한 후, 웰을 PBS 300 μl로 3회 세척하였다. 방사능을 마이크로베타1450 월락 (MicroBeta1450 Wallac) 상에서 측정하였다.
Tie2 활성 억제율을 계산하여 화합물 부재 하에 측정한 대조 활성에 대한 억제 백분율로 나타내었다.
결과:
본 발명의 실시예의 화합물은 일반적으로 KDR 및/또는 Tie2 상에서 키나제 활성의 50％를 억제하는 0.1 nM 내지 2 μM의 농도를 가지며, 바람직하게는 0.1 nM 내지 500 nM, 더 바람직하게는 0.1 nM 내지 50 nM의 농도를 가졌다. 하기 표 1의 값을 예시로서 제시하였다.
Figure 112009034885630-PCT00072

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 생성물.
    <화학식 I>
    Figure 112009034885630-PCT00073
    상기 식에서:
    1) A 및 Ar은 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    2) L은 NH-CO-NH 및 O-CO-NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    3) R1은 H, R6, COR6, SO2R6로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6은 H, OR7, NR8R9, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고, 상기 R7은 H, 페닐 및 알킬로부터 선택되고, 상기 R8 및 R9는 H, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 다르게는 R8 및 R9가 함께 연결되어 O, S 및 N으로부터 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화 5- 내지 8-원 고리를 형성하고;
    4) X는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    5) R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    6) R4a는 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    7) R4b는 H 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    8) R5는 H, 할로겐, R10, CN, O(R10), OC(O)(R10), OC(O)N(R10)(R11), OS(O2)(R10), N(R10)(R11), N=C(R10)(R11), N(R10)C(O)(R11), N(R10)C(O)O(R11), N(R12)C(O)N(R10)(R11), N(R12)C(S)N(R10)(R11), N(R10)S(O2)(R11), C(O)(R10), C(O)O(R10), C(O)N(R10)(R11), C(=N(R11))(R10), C(=N(OR11))(R10), S(R10), S(O)(R10), S(O2)(R10), S(O2)O(R10), S(O2)N(R10)(R11)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 R10, R11, R12는 H, 알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 치환된 알킬, 치환된 알킬렌, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 시클로알킬, 치환된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R4a 및 R4b가 H인 것을 특징으로 하는 생성물.
  3. 제1항에 있어서, R4a가 H이고 R4b가 (C1-C4)알킬인 것을 특징으로 하는 생성물.
  4. 제1항에 있어서, R4a가 (C1-C4)알킬이고 R4b가 H인 것을 특징으로 하는 생성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 H인 것을 특징으로 하는 생성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 H이고 X가 NH인 것을 특징으로 하는 생성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸이고 X가 O인 것을 특징으로 하는 생성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H인 것을 특징으로 하는 생성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 NHCONH인 것을 특징으로 하는 생성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Ar-L-A가
    Figure 112009034885630-PCT00074
    (식 중, 각각의 X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 N 및 C-R'5로부터 선택되며, 여기서 R'5는 R5와 동일한 정의를 가짐)인 것을 특징으로 하는 생성물.
  11. 제10항에 있어서, R'5가 H, F, Cl, 메틸, NH2, OCF3 및 CONH2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  12. 제9항에 있어서, A가, 임의로 치환되는, 페닐, 피라졸릴 및 이속사졸릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A가 H, F, Cl, Br, I, OH, SH, SO3M, COOM, COO-알킬, CON(R14)(R15), CN, NO2, N(R14)CO(R15), N(R14)(R15), 알킬, 할로알킬, 알킬-OH, 알킬-N(R14)(R15), 알킬(R16), 알킬-COOM, 알킬-SO3M, 시클로알킬, 알킬렌, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, O-알킬, O-아릴, O-헤테로아릴, S-알킬, S-아 릴 및 S-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이들은 각각 알킬, 할로겐, O-알킬 및 N(R14)(R15)로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 R14 및 R15는 H, 알킬, 알킬-OH, 할로알킬, 알킬-NH2, 알킬-COOM 및 알킬-SO3M로부터 독립적으로 선택되고; R14 및 R15가 동시에 H가 아닌 경우, 이들은 결합하여 O, N 및 S로부터 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있고; M은 H이거나 Li, Na 및 K로부터 선택되는 알칼리 금속의 양이온이고; R16은 H이거나 2개 내지 7개의 탄소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환되는 비-방향족 헤테로사이클이고; A가 이치환되는 경우, 두 치환기는 함께 연결되어 N, O 및 S로부터 선택되는 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 생성물.
  14. 제13항에 있어서, A가 SiMe3, S-CHF3 및 SF5를 추가로 포함하는 상기 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-{[3-페닐]카르바모일}옥시)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 히드로클로라이드;
    4-[(3-{[(2-플루오로페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(2-메톡시페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]-아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(3-메톡시페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    메틸 3-{[(3-{[(3-카르바모일-1H-피라졸-4-일)아미노]메틸}페닐)카르바모일]아미노}벤조에이트 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[2-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(3,5-디메톡시페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(3-메틸페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(4-메톡시페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(4-플루오로페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(4-메틸페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(2,5-디메틸페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(3,4-디메틸페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(2-메틸페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(3-에틸페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(3-플루오로페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(2,5-디메톡시페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[3-클로로-4-(디플루오로메톡시페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-[(3-{[(2,5-디플루오로페닐)카르바모일]아미노}벤질)아미노]-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-{[3-({[4-메틸-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트; 또는
    메틸 4-{[3-({[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트인 것을 특징으로 하는 생성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(1-{3-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐에틸아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    4-({3-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]벤질}메틸아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-(에틸-{3-[3-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]벤질}아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-({3-[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)우레이도]벤질}메틸아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{3-[3-(4-트리플루오로메틸피리드-2-일)우레이도]벤질아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{3-[3-(4-메톡시피리드-2-일)우레이도]벤질아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-클로로-4-플루오로페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3,4-디클로로페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카 르복스아미드;
    4-{[3-({[3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-트리메틸실릴-4-플루오로페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-트리플루오로메톡시페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-트리플루오로메틸-4-클로로페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-트리플루오로메틸술파닐페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-이소프로필페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-이소프로필-4-플루오로페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[3-펜타플루오로술파닐페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-메톡시-5-tert-부틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피 라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[4-이소프로필페닐]카르바모일}아미노)벤질]-아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-클로로-4-이소프로필페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-플루오로-5-메틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-플루오로-4-메틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-클로로-4-메틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
    4-{[3-({[2-클로로-5-메틸페닐]카르바모일}아미노)벤질]아미노}-1H-피라졸-3-카르복스아미드; 또는
    (RS)-4-(1-{3-[3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)우레이도]페닐}에틸아미노)-1H-피라졸-3-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 생성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    1) 비-키랄 형태이거나, 또는
    2) 라세미 형태이거나, 또는
    3) 한 입체이성질체가 풍부하거나, 또는
    4) 한 거울상이성질체가 풍부할 수 있고;
    임의로 염화될 수 있는 것을 특징으로 하는 생성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 생성물을 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  19. 키나제에 의해 촉매되는 하나 이상의 반응을 억제하기 위한 작용제로서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 생성물의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 키나제가 KDR 및 Tie2로부터 선택되는 것인 생성물의 용도.
  21. 병리상태의 치료에 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 생성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 병리상태가 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 하기 화학식 II의 생성물을 하기 화학식 III의 생성물과 반응시켜 하기 화학 식 Ib의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 Ib의 생성물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009034885630-PCT00075
    (상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, X, R1, R3 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112009034885630-PCT00076
    (상기 식에서, R4b, Ar, L 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 Ib>
    Figure 112009034885630-PCT00077
    (상기 식에서, R1, R3, R4b, R5, X, Ar, L 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같고, R4a는 H임)
  24. 중간체 생성물로서의 R'3, X, R1 및 R5가 제23항에서 정의된 바와 같은 화학 식 II의 생성물 및 R4b, Ar, L 및 A가 제23항에서 정의된 바와 같은 화학식 III의 생성물.
  25. 하기 화학식 IV의 생성물을 하기 화학식 V의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 II의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 II의 중간체 생성물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112009034885630-PCT00078
    (상기 식에서, R1 및 R5는 제23항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112009034885630-PCT00079
    (상기 식에서, Gp는 보호기이고, X 및 R'3은 제23항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 II>
    Figure 112009034885630-PCT00080
    (상기 식에서, R'3, X, R1 및 R5는 제23항에서 정의된 바와 같음)
  26. 하기 화학식 VI의 생성물을 하기 화학식 VII의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 III의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 III의 중간체 생성물의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112009034885630-PCT00081
    (상기 식에서, Ar은 제23항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 VII>
    Figure 112009034885630-PCT00082
    (상기 식에서, A는 제23항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112009034885630-PCT00083
    (상기 식에서, R4b, Ar 및 A는 제23항에서 정의된 바와 같고, L은 NH-CO-NH임)
  27. 하기 화학식 VIII의 생성물을 하기 화학식 VII의 생성물과 반응시켜 하기 화학식 I'의 생성물을 얻고, 화학식 I'에서 전구기 R'3을 R3으로 변환시켜 하기 화학 식 I의 생성물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식 I의 생성물의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    Figure 112009034885630-PCT00084
    (상기 식에서, R'3은 R3이거나 또는 R3의 전구기이고, X, R1, R3, R4a, R4b 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 VII>
    Figure 112009034885630-PCT00085
    (상기 식에서, A는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 I'>
    Figure 112009034885630-PCT00086
    <화학식 I>
    Figure 112009034885630-PCT00087
    (상기 식에서, R1, R3, R4a, R4b, R5, X, Ar 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같고, L은 NHCONH임)
  28. 중간체 생성물로서의 Ar, R'3, X, R1, R4a,및 R5가 제27항에서 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 생성물.
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