KR20140049020A - 치환된 ３-（티아졸-４-카보닐）- 또는 ３-（티아졸-２-카보닐）아미노프로피온산 유도체 및 이의 약제로서의 용도 - Google Patents

치환된 ３-（티아졸-４-카보닐）- 또는 ３-（티아졸-２-카보닐）아미노프로피온산 유도체 및 이의 약제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 가치 있는 약제학적 활성 화합물인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다. 이들은 프로테아제 카뎁신 A의 억제제이고, 예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증 질환과 같은 질병의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure pct00024

화학식 Ib
Figure pct00025

상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
G, R10, R30, R40, R50 및 R60은 특허청구범위에 나타낸 의미를 갖는다.

Description

치환된 ３-（티아졸-４-카보닐）- 또는 ３-（티아졸-２-카보닐）아미노프로피온산 유도체 및 이의 약제로서의 용도{SUBSTITUTED 3-(THIAZOLE-4-CARBONYL)- OR 3-(THIAZOLE-2-CARBONYL)AMINOPROPIONIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS}
본 발명은 가치 있는 약제학적 활성 화합물인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 관한 것이다.
화학식 Ia
Figure pct00001
화학식 Ib
Figure pct00002
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
R1, R2, G, R10, R30, R40, R50 및 R60은 아래에 나타낸 의미를 갖는다.
이들은 프로테아제 카텝신 A의 억제제이고, 예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 신장 질환, 간 질환 또는 염증 질환과 같은 질병의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조 방법, 이들의 용도 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
카텝신 A(EC = 3.4.16.5; 유전자 기호 CTSA)는 리소좀 카복시펩티다제 A 또는 보호성 단백질로도 알려진 프로테아제이다. 이는 단지 두 개의 다른 포유류의 대표적인 레티노이드-유도성 세린 카복시펩티다제 및 난황생성 카복시펩티다제-유사 단백질을 포함하는 세린 카복시펩티다제 패밀리에 속한다. 세포 내에서 카텝신 A는 베타-갈락토시다제 및 뉴라미니다제와 고분자량 복합체를 형성하는 리소좀에 존재한다. 카텝신 A와 이들 글리코시다제의 상호작용은 이들의 리소좀으로의 정확한 경로 설정에 필수적이고 리소좀내 단백질 분해로부터 이들을 보호한다. ctsa 유전자에서 다양한 변이에 기인한 카텝신 A의 결핍은 상염색체 열성 리소좀 저장 장애 갈락토시알리도시스로서 나타나는 베타-갈락토시다제 및 뉴라미니다제의 2차 결핍을 야기한다(참조: A. d'Azzo et al., in "The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease", vol. 2 (1995), 2835-2837). ctsa에서 확인된 변이의 대부분은 단백질의 안정성 또는 접힘에 영향을 미치는 미스센스 변이이다. 이들 중 어느 것도 효소의 활성 부위에 나타나는 것으로 보이지 않았다(참조: G. Rudenko et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998), 621-625). 따라서, 리소좀 저장 장애는 촉매 불활성 카텝신 A 변종으로 교정될 수 있다(참조: N. J. Galjart et al., J. Biol. Chem. 266 (1991), 14754-14762). 따라서, 카텝신 A의 구조적 기능은 그의 촉매 활성으로부터 분리 가능하다. 이는 또한 ctsa 유전자 결핍 마우스와는 대조적으로 ctsa 유전자에서 촉매 불활성 변이를 갖는 마우스가 인간 질병 갈락토시알리다제 결핍증의 징후를 발생시키지 않는다는 관찰에 의해서도 강조된다(참조: R. J. Rottier et al., Hum. Mol. Genet. 7 (1998), 1787-1794; V. Seyrantepe et al., Circulation 117 (2008), 1973-1981).
카텝신 A는 천연에 존재하는 다양한 생물활성 펩티다제에 대하여 산성 pH에서 카복시펩티다제 활성을 나타내고 중성 pH에서 데아미다제 및 에스테라제 활성을 나타낸다. 생체외 연구에서는 카텝신 A가 안지오텐신 I을 안지오텐신 1-9로 전환하고 브라디키닌을 브라디키닌 B1 수용체에 대한 리간드인 브라디키닌 1-8로 전환하는 것으로 나타났다. 이것은 엔도텔린-1, 뉴로키닌 및 옥시토신을 가수분해하고, 물질 P(substance P)를 탈아미드화시킨다(참조: M. Hiraiwa, Cell. Mol. Life Sci. 56 (1999), 894-907). 높은 카텝신 A 활성은 뇨에서 검출되며, 이는 관에서의 브라디키닌 분해에 책임이 있음을 시사한다(참조: M. Saito et al., Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995), 181-190). 그러나, 이 효소는 또한 혈소판 및 림프구로부터 분비될 수 있으며 항원 과정에 관여할 수 있는 항원-제시 세포에서 발현된다(참조: W. L. Hanna et al., J. Immunol. 153 (1994), 4663-4672; H. Ostrowska, Thromb. Res. 86 (1997), 393-404; M. Reich et al., Immunol. Lett.(online Nov. 30, 2009)). 인간 기관의 면역조직화학은 신장 관 세포, 기관지 표피 세포, 정소의 라이디히 세포(Leydig's cells) 및 뇌의 대형 뉴런에서 현저한 발현을 밝혔다(참조: O. Sohma et al., Pediatr. Neurol. 20 (1999), 210-214). 이것은 단핵구에서 대식세포로의 분화 중에 상향조절된다(참조: N. M. Stamatos et al., FEBS J. 272 (2005), 2545-2556). 구조적 및 효소적 기능과 별개로, 카텝신 A는 뉴라미니다제 및 대안으로 슬라이스된 베타-갈락토시다제와 관련되어 섬유아세포, 평활근, 조연골세포, 백혈구 및 어떤 암세포 타입에서 발현되는 엘라스틴 수용체 복합체 및 세포-표면 라미닌을 형성하는 것으로 나타났다(참조: A. Hinek, Biol. Chem. 377 (1996), 471-480).
국소 브라디키닌 농도의 조절에서 카텝신 A의 중요성은 동물 고혈압 모델에서 입증되었다. 카텝신 A 활성의 약물학적 억제는 신장 브라디키닌 농도를 증가시키고 염-유도 고혈압의 전개를 방지하였다(참조: H. Ito et al., Br. J. Pharmacol. 126 (1999), 613-620). 이는 또한 카텝신 A의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 달성될 수 있다(참조: I. Hajashi et al., Br. J. Pharmacol. 131 (2000), 820-826). 고혈압에서 뿐만 아니라, 브라디키닌의 유익한 효과는 다양한 다른 심혈관 질환 및 다른 질병에서 나타났다(참조: J. Chao et al., Biol. Chem. 387 (2006), 665-75; P. Madeddu et al., Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007), 208-221). 따라서, 카텝신 A 억제제의 핵심 적응증은 아테롬성 동맥경화증, 심부전, 심근경색, 심장 비대, 맥관 비대, 좌심실 부전, 특히 심근경색 후의 좌심실 부전, 신장 섬유증, 신부전 및 신장 부전증과 같은 신장 질환; 간 섬유증 및 간경화와 같은 간 질환, 신경병증과 같은 당뇨병 합병증, 그리고 심장 및 신장과 같은 기관의 기관 보호를 포함한다.
위에 나타낸 바와 같이, 카텝신 A 억제제는 브라디키닌 B1 수용체 리간드인 브라디키닌 1-8의 발생을 방지할 수 있다(참조: M. Saito et al., Int. J. Tiss.Reac. 17 (1995), 181-190). 이는 브라디키닌 B1 수용체 길항제에서 보여주는 통증, 특히 신경병증의 통증, 및 염증의 치료를 위한 카텝신 A 억제제의 사용 기회를 제안한다(참조: F. Marceau et al., Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004), 845-852). 카텝신 A 억제제는 고혈압 동물에서 혈소판 응집을 억제하는 프로피오락톤 유도체인 카텝신 A 억제제 에베락톤 B에서 보여준 바와 같이 항-혈소판 약제로서 또한 사용될 수 있다(참조: H. Ostrowska et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 45 (2005), 348-353).
또한, 프로스타신, 엘라스타제 또는 마트립타제와 같은 다른 세린 프로테아제와 같이, 카텝신 A는 아밀로라이드-감응성 표피 나트륨 채널(ENaC)을 자극할 수 있고, 이에 의해 표피 멤브레인을 통한 유체 용적의 조절에 관여한다(참조: C. Planes et al., Curr.Top. Dev. Biol. 78 (2007), 23-46). 따라서, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 천식, 호흡기 감염 및 폐암과 같은 호흡기 질환은 카텝신 A 억제제의 사용에 의해 완화될 수 있다. 신장에서의 카텝신 A 조절은 이뇨를 촉진하는 데 사용될 수 있고, 이에 의해 저혈압 효과를 유도한다.
위에 언급한 화합물 에베락톤 B 외에, 카텝신 A에 대한 억제 효과는 JP 2005/145839에 기술된 특정 디펩티드 페닐알라닌 유도체에서 발견되었다. 카텝신 A를 억제하고 카텝신 A가 역할을 하는 언급된 질병 및 다른 질병의 치료를 위한 기회를 제안하는 추가의 화합물에 대한 요구가 있다. 본 발명은 아래에 정의되는 화학식 Ia 및 Ib의 산소-치환된 3-헤테로아로일아미노-프로피온산 유도체를 제공하는 것에 의해 이 요구를 만족시킨다.
3-헤테로아로일아미노-프로피온산 잔기가 존재할 수 있는 특정 화합물은 이미 개시되어 있다. 예를 들어, WO 2006/076202에는 스테로이드 핵 수용체의 활성을 조절하는 아민 유도체가 개시되는데, 이는 아민 기능의 질소원자에 헤테로아로일 그룹 및 매우 광범위하게 정의된 추가의 그룹을 갖는다. US 2004/0072802에는 베타-아미노 그룹에 아실 그룹을 갖고 매트릭스 메탈로프로테아제 및/또는 종양 괴사 인자의 억제제인 광범위하게 정의된 베타-아미노산 유도체가 개시된다. 혈소판 ADP 수용체 P2Y12의 길항제와 관련되고 혈소판 응집을 억제하는 WO 2009/080226 및 WO 2009/080227에는 피라졸로일아미노-치환된 카복실산 유도체가 개시되어 있지만, 이는 피라졸로일아미노 그룹을 갖는 탄소원자에 추가로 카복실산 유도체 그룹을 갖는다. 아미노 그룹의 질소원자가 환 시스템에 연결되고 혈액 응고 효소 인자 Xa 및/또는 인자 VIIa의 억제제인 다른 피라졸로일아미노-치환된 화합물은 WO 2004/056815에 개시된다.
본 발명의 주제는, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이다.
화학식 Ia
Figure pct00003
화학식 Ib
Figure pct00004
상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s-, Ar-CsH2s-, Ar-O, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 s는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
R2는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, CF3, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R10은 R11, Het2-C(O)-, R14-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R11은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R14는 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH- 및 ((C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
R16은 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고;
R30은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
R31은 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
R32는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R40은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R30과 R40은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 임의로 치환되는 (CH2)x이고, 여기서 x는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
R50은 수소, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R60은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R50과 R60은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 임의로 치환되는 (CH2)y이고, 여기서 y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
R71은 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C8)-알킬 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -(CH2)b-Het4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고, b는 0, 1 또는 2이고;
R73은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
R72와 R73은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Ar은, 각각의 다른 Ar 그룹과 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 페닐은 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -N((C1-C3)-알킬)-CH=CH-에 의해 치환될 수 있고;
Het1은, 각각의 다른 Het1 그룹과 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합하게 된다) 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불 포화된 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클로이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Het2는, 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합하게 된다) 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클로이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Het3은, 각각의 다른 Het3 그룹과 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클로이고, 상기 헤테로사이클은 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Het4는, 각각의 다른 Het4 그룹과 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
m은, 각각의 다른 m과 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
여기서 모든 사이클로알킬 그룹은, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 모든 알킬, CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y 그룹은, 서로 독립적으로 그리고 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환된다.
예를 들어, 그룹, 치환기 또는 개수와 같은 구조적인 요소들이 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 여러 번 나타날 수 있다면, 이들은 모두 서로 독립적이고 각 경우 임의의 표시된 의미를 가질 수 있고, 또한 이들은 각 경우 이러한 다른 요소와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 디알킬아미노 그룹에서 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있다.
알킬 그룹, 즉 포화된 탄화수소 잔기는 선형(직쇄) 또는 분지일 수 있다. 이는 또한 이들 그룹이 치환되거나, 다른 그룹, 예를 들어, 알킬-O- 그룹(알킬옥시 그룹, 알콕시 그룹) 또는 HO- 치환된 알킬 그룹(하이드록시알킬 그룹)의 일부일 경우에도 적용된다. 각각의 정의에 따라, 알킬 그룹에서 탄소원자의 수는, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 또는 1, 2, 3 또는 4, 또는 1, 2 또는 3, 또는 1 또는 2, 또는 1일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 존재하는 (C1-C10)-알킬 그룹은 (C1-C8)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C6)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 메틸 그룹이다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C8)-알킬 그룹은 (C1-C6)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 메틸 그룹으로, 여기서 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C8)-알킬 그룹은 각각의 다른 (C1-C8)-알킬 그룹과 독립적으로 이들 양태의 임의의 그룹일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C6)-알킬 그룹은 (C1-C4)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 메틸 그룹으로, 여기서 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C6)-알킬 그룹은 각각의 다른 (C1-C6)-알킬 그룹과 독립적으로 이들 양태의 임의의 그룹일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 임의의 위치에 존재하는 (C1-C4)-알킬 그룹은 (C1-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C1-C2)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 (C2-C3)-알킬 그룹이고, 또 다른 양태에서 메틸 그룹으로, 여기서 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 존재하는 임의의 (C1-C4)-알킬 그룹은 각각의 다른 (C1-C4)-알킬 그룹과 독립적으로 이들 양태의 임의의 그룹일 수 있다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, 프로필(즉, n-프로필) 및 이소프로필을 포함하는 프로필 그룹, 부틸(즉, n-부틸), sec-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸을 포함하는 부틸 그룹, 펜틸(즉, n-펜틸), 1-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 3급-펜틸을 포함하는 펜틸 그룹, 헥실(즉, n-헥실), 3,3-디메틸부틸 및 이소헥실을 포함하는 헥실 그룹, 헵틸(즉, n-헵틸)을 포함하는 헵틸 그룹, 옥틸(즉, n-옥틸)을 포함하는 옥틸 그룹, 노닐(즉, n-노닐)을 포함하는 노닐 그룹, 그리고 데실(즉, n-데실)을 포함하는 데실 그룹이 있다. 알킬-O- 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(즉, n-프로폭시), 이소프로폭시, 부톡시(즉, n-부톡시), 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜톡시(즉, n-펜톡시)가 있다. 알킬-S(O)m-의 예로는 메틸설파닐-(CH3-S-), 메탄설피닐-(CH3-S(O)-), 메탄설포닐(CH3-S(O)2-), 에틸설파닐-(CH3-CH2-S-), 에탄설피닐-(CH3-CH2-S(O)-), 에탄설포닐(CH3-CH2-S(O)2-), 1-메틸에틸설파닐-((CH3)2CH-S-), 1-메틸에탄설피닐-((CH3)2CH-S(O)-), 1-메틸에탄설포닐((CH3)2CH-S(O)2-)이 있다. 본 발명의 하나의 양태에서 숫자 m은 0 및 2로부터 선택되고, 여기서 모든 숫자 m은 각각 독립적이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 또 다른 양태에서 임의의 존재에서의 숫자 m은 다른 존재, 즉, 0에서의 그 의미와는 독립적이다. 또 다른 양태에서, 임의의 존재에서의 숫자 m은 다른 존재, 즉, 2에서의 그 의미와는 독립적이다.
치환된 알킬 그룹은, 각각의 화합물이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적절하다면, 임의의 위치에 치환될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 특정 그룹이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적절하다는 전제 조건은 일반적으로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 모든 그룹의 정의에 대하여 적용된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 임의의 알킬 그룹 뿐만 아니라, 예를 들어, 사이클로알킬 그룹 및 헤테로사이클 그룹과 같은 다른 그룹의 개개의 탄소원자는 임의의 다른 탄소원자와 독립적으로 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 통해 결합되는, 예를 들어, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 또는 (C1-C4)-알킬-S(O)m- 치환기와 같은 치환기를 하나 이상 갖지 않는다. 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환되는 알킬 그룹은 비치환, 즉 불소 치환기를 갖지 않거나, 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개의 불소 치환기에 의해, 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 불소 치환기에 의해, 또는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 불소 치환기에 의해, 또는 1개, 2개 또는 3개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있고, 이들은 임의 위치에 존재할 수 있다. 예를 들어, 불소-치환된 알킬 그룹에서 하나 이상의 메틸 그룹은 각각 3개의 불소 치환기를 가질 수 있고 트리플루오로메틸 그룹으로서 존재할 수 있고/있거나 하나 이상의 메틸렌 그룹(CH2)은 각각 2개의 불소 치환기를 가질 수 있고 디플루오로메틸렌 그룹으로서 존재할 수 있다. 불소에 의한 그룹의 치환에 대한 설명은 또한, 상기 그룹이 다른 치환기를 갖고/갖거나 다른 그룹, 예를 들어, 알킬-O- 그룹의 일부일 경우에도 적용된다. 불소-치환된 알킬 그룹의 예로는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸 및 헵타플루오로이소프로필이 있다. 불소-치환된 알킬-O- 그룹의 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시 및 3,3,3-트리플루오로프로폭시가 있다. 불소-치환된 알킬-S(O)m- 그룹의 예로는 트리플루오로메틸설파닐-(CF3-S-), 트리플루오로메탄설피닐-(CF3-S(O)) 및 트리플루오로메탄설포닐(CF3-S(O)2-)이 있다.
알킬 그룹에 대한 위의 설명은 2가 그룹 CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y를 포함하는 알칸디일 그룹(2가 알킬 그룹)에 상응하여 적용된다. 또한 치환된 알킬 그룹의 알킬 부분은 알칸디일 그룹으로서 간주될 수 있다. 따라서, 알칸디일 그룹은 또한 직쇄 또는 분지일 수 있고, 인접 그룹과의 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있고 동일한 탄소원자로부터 또는 다른 탄소원자로부터 시작될 수 있고, 이들은 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 그룹 CsH2s 및 CuH2u, 그리고 폴리메틸렌 쇄를 구성하는 그룹 (CH2)x를 포함하는 알칸디일 그룹의 예로는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, -CH2-C(CH3)2-가 있다. 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 불소 치환기, 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 불소 치환기, 또는 1개 또는 2개의 불소 치환기를 포함할 수 있는 불소-치환된 알칸디일 그룹의 예로는 -CHF-, -CF2-CF2-CH2-, -CH2-CF2-, -CF2-CF2-, -CF(CH3)-, -C(CF3)2-, -C(CH3)2-CF2-, -CF2-C(CH3)2-가 있다.
(C3-C7)-사이클로알킬 그룹에서 환 탄소원자의 수는 3, 4, 5, 6 또는 7일 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 있다. 하나 이상의 (C1-C4)-알킬 치환기에 의한 사이클로알킬 그룹의 임의의 치환에 관하여, 이들은 비치환, 즉 알킬 치환기를 갖지 않거나, 또는 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의, 또는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기, 예를 들어, 메틸 그룹에 의해 치환될 수 있고, 이들 치환기는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 이러한 알킬-치환된 사이클로알킬 그룹의 예로는 1-메틸사이클로프로필, 2,2-디메틸사이클로프로필, 1-메틸사이클로펜틸, 2,3-디메틸사이클로펜틸, 1-메틸사이클로헥실, 4-메틸사이클로헥실, 4-이소프로필사이클로헥실, 4-3급-부틸사이클로헥실 및 3,3,5,5-테트라메틸사이클로헥실이 있다. 하나 이상의 불소 치환기에 의한 사이클로알킬 그룹의 임의의 치환에 관하여, 이들은 비치환, 즉 불소 치환기를 갖지 않거나, 또는 예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개 또는 11개 불소 치환기에 의해, 또는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 불소 치환기에 의해, 또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 불소 치환기에 의해, 또는 1개 또는 2개의 불소 치환기에 의해 치환될 수 있다. 불소 치환기는 사이클로알킬 그룹의 임의의 위치에 존재할 수 있고 사이클로알킬 그룹의 알킬 치환기에 존재할 수도 있다. 불소-치환된 사이클로알킬 그룹의 예로는 1-플루오로사이클로프로필, 2,2-디플로오로사이클로프로필, 3,3-디플루오로사이클로부틸, 1-플루오로사이클로헥실, 4,4-디플루오로사이클로헥실 및 3,3,4,4,5,5-헥사플루오로사이클로헥실이 있다. 사이클로알킬 그룹은 또한 불소 및 알킬에 의해 동시에 치환될 수도 있다. 예를 들어, R11 또는 R30을 나타낼 수 있는 (C3-C7)-사이클로알킬-치환된 알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필메틸-, 사이클로부틸메틸-, 사이클로펜틸메틸-, 사이클로헥실메틸-, 사이클로헵틸메틸-, 1-사이클로프로필에틸-, 2-사이클로프로필에틸-, 1-사이클로부틸에틸-, 2-사이클로부틸에틸-, 1-사이클로펜틸에틸-, 2-사이클로펜틸에틸-, 1-사이클로헥실에틸-, 2-사이클로헥실에틸-, 1-사이클로헵틸에틸-, 2-사이클로헵틸에틸-이 있다. 사이클로알킬 그룹에 대한 설명은 두 개의 그룹 R30 및 R40이 함께 (CH2)x이거나, 두 개의 그룹 R50 및 R60이 함께 (CH2)y인 경우에 발생할 수 있는 2가 사이클로알킬 그룹(사이클로알칸디일 그룹)에 상응하여 적용된다. 또한 치환된 사이클로알킬 그룹의 사이클로알킬 부분은 사이클로알칸디일 그룹으로서 간주될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 사이클로알칸디일 그룹이 인접 그룹에 연결되는 결합은 임의의 위치에 존재할 수 있고, R30 및 R40이 함께 (CH2)x이거나 두 개의 그룹 R50 및 R60이 함께 (CH2)y인 경우에 존재하는 사이클로알칸디일 그룹에서와 같이 동일한 환 탄소원자로부터, 또는 상이한 환 탄소원자로부터 시작될 수 있다.
치환된 페닐 그룹에서 치환기는 임의의 위치에 존재할 수 있다. 페닐 그룹 및 방향족 헤테로사이클에 존재할 수 있는 2가 치환기 -O-CH2-O-(메틸렌디옥시) 및 -O-CF2-O-(디플루오로메틸렌디옥시)의 경우, 2개의 산소원자는 페닐 그룹 또는 방향족 헤테로사이클의 인접 환 탄소원자에 결합되고 모체(parent system)의 2개의 수소 원자를 대체한다. 일치환된 페닐 그룹에서, 치환기는 2-위치, 3-위치 또는 4-위치에 존재할 수 있다. 이치환된 페닐 그룹에서, 치환기는 2,3-위치, 2,4-위치, 2,5-위치, 2,6-위치, 3,4-위치 또는 3,5-위치에 존재할 수 있다. 삼치환된 페닐 그룹에서, 치환기는 2,3,4-위치, 2,3,5-위치, 2,3,6-위치, 2,4,5-위치, 2,4,6-위치 또는 3,4,5-위치에 존재할 수 있다. 페닐 그룹이 4개의 치환기를 갖는다면, 이들의 일부는 불소 원자일 수 있고, 예를 들어, 치환기는 2,3,4,5-위치, 2,3,4,6-위치 또는 2,3,5,6-위치에 존재할 수 있다. 다치환된 페닐 그룹이 다른 치환기를 갖는다면, 각각의 치환기는 임의의 적절한 위치에 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함한다. 임의로 치환된 페닐 그룹에서 치환기의 수는 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개일 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 임의로 치환된 페닐 그룹은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 임의로 치환된 임의의 다른 페닐 그룹과 독립적으로 1개, 2개, 3개 또는 4개의, 또 다른 양태에서 1개, 2개 또는 3개의, 또 다른 양태에서 1개 또는 2개의, 또 다른 양태에서 1개의 동일하거나 상이한 치환기를 갖고, 그리고 또 다른 양태에서 이것은 비치환된다.
마찬가지로, R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 방향족 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클을 포함하는 치환된 헤테로사이클 그룹에서, Het1을 나타낼 수 있는 포화 및 불포화된 4원 내지 8원 모노사이클릭 헤테로사이클에서, 그리고 Het2 및 Het3을 나타낼 수 있는 포화된 4원 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클에서, 치환기는 임의의 위치에 존재할 수 있고 환 탄소원자 및/또는 적절한 환 질소원자에 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 위치 이성체를 포함한다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 치환된 헤테로사이클에 존재할 수 있는 치환기의 수는 환 크기, 환 헤테로원자의 개수 및 타입, 그리고 불포화도에 의존한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 임의의 헤테로사이클 그룹의 동일하거나 상이한 치환기의 개수는, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 임의의 다른 헤테로사이클 그룹의 치환기의 개수 및 임의의 다른 이 그룹의 존재에서 치환기의 개수와 독립적으로, 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개이고, 또 다른 양태에서 1개, 2개, 3개 또는 4개이고, 또 다른 양태에서 1개, 2개 또는 3개이고, 또 다른 양태에서 1개 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 1개이다. 임의로 치환기를 갖는 환 질소원자는 이 환이 결합되는 것과 다른 포화된 헤테로사이클 환에서 환 질소원자를 포함하고, 모체 헤테로사이클에서 수소 원자를 갖는 피롤, 이미다졸 또는 트리아졸과 같은 5원 방향족 헤테로사이클에서 환 질소원자를 포함한다. 본 발명의 하나의 양태에서, 헤테로사이클 그룹의 임의의 이러한 환 질소원자에서의 치환기는 탄소원자를 통해 결합되는 각각의 그룹의 정의에서 특정된 치환기들, 예를 들어, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬 및 R33으로 이루어진 그룹으로부터, 또 다른 양태에서 R32를 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터, R33을 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬 및 (C3-C7)-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ar을 나타낼 수 있는 방향족 헤테로사이클의 경우에는 (C1-C6)-알킬이고 Het1, Het2 및 Het3의 경우에는 (C1-C4)-알킬이다. 일반적으로, 각각의 그룹의 정의에서 나타낸 치환기를 임의로 갖는 것 외에도, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 헤테로사이클 그룹, 특히 R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 헤테로사이클 그룹과 같은 방향족 헤테로사이클 그룹에서 적절한 환 질소원자, 예를 들어, 피리디닐 그룹에서 환 질소원자는 또한 옥시도 치환기 -O-를 가질 수 있고 N-옥사이드로서 존재할 수 있다.
R32, R33 및 Ar을 나타낼 수 있는 방향족 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 및 Het1, Het2, Het3 및 Het4를 나타내는 헤테로사이클을 포함하는 화학식 Ia 및 Ib 화합물의 헤테로사이클 그룹의 정의에서 특정된 환 헤테로원자는, 결과로서 형성되는 그룹 및 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 위에 언급한 바와 같이 충분히 안정하고 약제학적 활성 화합물로서 적절하다면, 일반적으로 임의의 조합으로 임의의 적절한 환 위치에 존재할 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 임의의 헤테로사이클 환의 2개의 산소원자가 인접하는 환 위치에 존재할 수 없다. 또 다른 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 임의의 비-방향족 헤테로사이클 환의 2개의 환 헤테로원자들은 인접 환 위치에 존재할 수 없다. 또 다른 양태에서, 비-방향족 헤테로사이클에서 O 원자 및 S 원자, 및 수소 원자 또는 치환기를 갖고 단일 결합에 의해 인접 환 원자에 결합되는 N 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 2개의 환 헤테로원자는 인접 환 위치에 존재할 수 없다. 방향족 헤테로사이클에서 환 헤테로원자의 선택 및 이들의 위치는 환이 방향족이라는 전제조건, 즉 6개의 비편재화된 파이 전자의 환 시스템을 포함하는 전제 조건에 의해 제한된다. 따라서, 예를 들어, 방향족 단일 환 6원 헤테로사이클에서는 질소원자만이 환 헤테로원자로서 존재할 수 있고, 방향족 단일 환 5원 헤테로사이클에서는 O 원자, S 원자, 및 수소 원자 또는 치환기를 갖는 N 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 단 하나의 환 헤테로원자만이 존재할 수 있다. Het1을 나타낼 수 있는 불포화 헤테로사이클은, 예를 들어, 환 질소원자를 통해 결합되고 Het1을 나타낼 수 있는 피롤릴, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴 그룹의 경우 방향족일 수 있고, 또는 비-방향족이고 임의의 위치에 존재할 수 있는 환 내의 하나 또는 두 개의 이중 결합을 포함할 수 있다. 하나의 양태에서, Het1을 나타내는 4원의 헤테로사이클은 불포화될 수 없다. 헤테로사이클 그룹은 각각의 그룹의 정의에서 나타낸 바와 같이, 각각 임의의 환 탄소원자를 통하거나 임의의 적절한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있다. Het1 그룹은 4원, 5원, 6원 또는 7원이거나 8원일 수 있다. Het2 및 Het3 그룹은 4원, 5원, 6원 또는 7원일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서 R32, R33 및 Ar, 그리고 적용 가능하다면 그룹 Het1을 나타낼 수 있는 방향족 5원 및 6원 모노사이클릭 헤테로사이클이 선택되는 임의의 하나 이상의 방향족 헤테로사이클의 예로는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸([1,3]옥사졸), 이속사졸([1,2]옥사졸), 티아졸([1,3]티아졸), 이소티아졸([1,2]티아졸), [1,2,3]트리아졸, [1,2,4]트리아졸, [1,3,4]옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진이 있고, 이들은 모두 임의의 환 탄소원자를 통하거나 임의의 적절한 환 질소원자를 통해 결합될 수 있고, 모두 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대하여 일반적으로, 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서 R32, R33 또는 Ar, 그리고 적용 가능하다면 그룹 Het1을 나타낼 수 있는 방향족 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클 잔기가 선택되는 임의의 하나 이상의 방향족 헤테로사이클의 특정 잔기의 예로는 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일(2-티에닐), 티오펜-3-일(3-티에닐), 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-1-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-1-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일(2-피리딜), 피리딘-3-일(3-피리딜), 피리딘-4-일(4-피리딜), 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 및 피라진-2-일이 있고, 이들은 모두 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대하여 일반적으로, 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서 그룹 Het1, Het2, Het3 및 Het4가 서로 독립적으로 환 크기 및 포화도에 대하여 적용 가능하다면 선택되는 임의의 하나 이상의 포화 헤테로사이클 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클의 예로는 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸, [1,3]디옥솔란, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란, 피페라진, [1,3]디옥산, [1,4]디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제판, 옥세판, 티오판, [1,3]디아제판, [1,4]디아제판, [1,4]옥사제판, [1,4]티아제판 및 아조칸이 있고, 이들은 모두 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대하여 일반적으로, 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다. 본 발명의 하나의 양태에서 그룹 Het1, Het2, Het3 및 Het4가 서로 독립적으로 환 크기, 포화도 및 잔기가 결합되는 원자의 종류에 대하여 적용 가능하다면 선택되는 임의의 하나 이상의 포화 및 비-방향족 불포화 헤테로사이클의 특정 잔기의 예로는 아제티딘-1-일, 옥세탄-3-일, 티에탄-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 테트라하이드로푸란-2-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 테트라하이드로티오펜-2-일, 테트라하이드로티오펜-3-일, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-4-일, 이미다졸리딘-1-일, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-4-일, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일, 1,3-디옥솔란-2-일, 1,3-디옥솔란-4-일, 옥사졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 옥사졸리딘-4-일, 옥사졸리딘-5-일, 티아졸리딘-2-일, 티아졸리딘-3-일, 티아졸리딘-4-일, 티아졸리딘-5-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 테트라하이드로피란-2-일, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 테트라하이드로티오피란-3-일, 테트라하이드로티오피란-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, [1,3]디옥산-2-일, [1,3]디옥산-4-일, [1,3]디옥산-5-일, [1,4]디옥산-2-일, 모르폴린-2-일, 모르폴린-3-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-2-일, 티오모르폴린-3-일, 티오모르폴린-4-일, 아제판-1-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 옥세판-2-일, 옥세판-3-일, 옥세판-4-일, [1,3]디아제판-1-일, [1,4]디아제판-1-일, [1,4]옥사제판-1-일 및 [1,4]티아제판-1-일이 있고, 이들은 모두 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대하여 일반적으로, 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 나타낸 바와 같이 임의로 치환된다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다. 본 발명의 하나의 양태에서 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 임의로 존재하는 할로겐은 모든 다른 존재와 독립적으로 불소, 염소 또는 브롬이고, 또 다른 양태에서 불소 또는 염소이고, 또 다른 양태에서 불소이다.
옥소 치환기, 즉 이중 결합을 통해 결합된 산소원자는, 탄소원자에 결합될 때 그것이 결합되는 모체의 탄소원자에서 두 개의 수소 원자를 대체한다. 따라서 CH2 그룹이 옥소에 의해 치환되면, 이는 카보닐 그룹(C(O), C=O)으로 된다. 옥소 치환기는 방향족 환에서 탄소원자에 존재할 수 없다. 탄소원자 외에, 옥소 치환기는 또한, 특히 그룹 Het1이 포화되면 그룹 Het1에서, 그리고 그룹 Het3에서 환의 황원자에 존재할 수 있어, 하나의 옥소 치환기가 황원자에 존재하면 환 구성원 S(O)(S=O, 즉 설폭사이드 그룹)을, 또는 2개의 옥소 치환기가 황원자에 존재하면 환 구성원 S(O)2(S(=O)2, 즉, 설폰 그룹)을 제공한다. Het1 및 Het3을 나타낼 수 있고 환의 황원자에 옥소 치환기를 갖는 헤테로사이클의 예로는 1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜, 1-옥소-티오모르폴린 및 1,1-디옥소-티오모르폴린이 언급될 수 있고, 이들은 모두 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대하여 일반적으로, 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 나타낸 바와 같이 (C1-C4)-알킬 치환기와 같은 추가의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 예를 들어, 시스/트랜스 이성체를 포함하는 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체를 포함한다. 마찬가지로 본 발명은 2개 이상의 입체이성체 형태의 혼합물, 예를 들어, 시스/트랜스 이성체를 포함하는 부분입체이성질체 및/또는 거울상이성질체의 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 포함된 비대칭 중심은, 예를 들어, 비치환되거나 치환된 알킬 그룹에서, 모두 서로 독립적으로 S 배열 또는 R 배열을 가질 수 있다. 본 발명은, 예를 들어, 99:1 이상의 두 거울상이성질체의 몰 비율을 갖는 거울상이성질체의 순수한 형태 및 본질적으로 거울상이성질체의 순수한 형태, 그리고 모든 비율의 두 거울상이성질체의 혼합물 형태 및 라세미체 형태의, 좌선성 및 우선성 이성체 둘 다의 거울상이성질체와 관련된다. 마찬가지로 본 발명은 순수한 및 본질적으로 순수한 부분입체이성질체의 형태, 그리고 둘 이상의 부분입체이성질체의 모든 비율의 혼합물 형태의 부분입체이성질체와 관련된다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 시스/트랜스 이성체를 순수한 형태 및 본질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 99:1 이상의 시스/트랜스 이성체의 몰 비율로, 그리고 모든 비율의 시스 이성체와 트랜스 이성체의 혼합물의 형태로 포함한다. 시스/트랜스 이성은 치환된 환에서 나타날 수 있다. 개개의 입체이성체의 제조는, 원하는 경우, 통상적인 방법에 따른 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해, 또는 합성에서 입체화학적으로 균질한 출발 화합물의 사용에 의하거나 입체선택적 반응에 의해 실시될 수 있다. 임의로, 입체이성체의 분리 전 유도체화를 실시할 수 있다. 입체이성체 혼합물의 분리는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 단계 또는 합성 과정에서 중간체의 단계에서 실시될 수 있다. 본 발명은 또한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 생리학적으로 허용되는 염은 일반적으로 비독성 염 성분을 포함한다. 이들은 무기 또는 유기 염 성분을 포함할 수 있다. 이러한 염은, 예를 들어, 산성 그룹, 예를 들어, 카복실산 그룹(하이드록시카보닐 그룹, HO-C(O)-) 및 비독성 무기 또는 유기 염기를 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로부터 형성될 수 있다. 적절한 염기는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 화합물 또는 알칼리토금속 화합물, 또는 암모니아, 유기 아미노 화합물 및 4급 수산화암모늄이다. 염의 제조를 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물과 염기의 반응은 일반적으로 용매 또는 희석제 내에서 통상적인 공정에 따라 실시된다. 따라서 산성 그룹의 염의 예는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는 질소원자에 하나 이상의 유기 그룹을 가질 수 있는 암모늄 염이다. 염기성 그룹, 즉 양성자화될 수 있는 그룹, 예를 들어, 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클을 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 생리학적으로 허용되는 산과의 산 부가염의 형태로, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 아세트산, 벤조산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산과의 염으로서 존재할 수 있고, 이들은 일반적으로 통상적인 공정에 따라 용매 또는 희석제 내에서 산과의 반응에 의해 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 분자 내에 산성 및 염기성 그룹을 동시에 포함한다면, 본 발명은 또한 언급된 염 형태 이외에 내부 염(베타인, 쯔비터이온)을 포함한다. 본 발명은 또한 낮은 생리적 내성으로 인해 약제로서 직접 사용하기에 적절하지 않지만, 예를 들어, 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 생리학적으로 허용되는 염의 제조 또는 화학적 반응을 위한 중간체로서 적절한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 모든 염을 포함한다. 본 발명은 또한, 수화물, 즉 물 부가물 및 (C1-C4)-알칸올과 같은 알코올 부가물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매화물을 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 염의 모든 용매화물 뿐만 아니라, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 활성 대사물 및 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 프로드럭, 즉 생체외에서 반드시 약리학적 활성을 나타낼 필요는 없지만 생체내에서 약효학적으로 활성이 있는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로 전환되는 화합물, 예를 들어, 대사적 가수분해에 의해 카복실산 그룹이 에스테르화된 형태 또는 아미드의 형태로 존재하는 화합물과 같은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물로 전환되는 화합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 그룹 G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 G는 R71-O-C(O)-이고, 또 다른 양태에서 G는 R72-N(R73)-C(O)-이다.
또 다른 양태에서 그룹 Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서 그룹 Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 불포화된 5원 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환된다.
또 다른 양태에서 그룹 Het4는, 각각의 다른 그룹 Het4와 독립적으로, 1,2-옥사디아졸릴, 테트라트리아졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 피리디닐, 피리미닐로부터 선택되고, 이것은 메틸에 의해 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 임의로 존재하는 그룹 Ar은, 각각의 다른 그룹 Ar과 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자, 또 다른 양태에서 하나의 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 Ar은 환 헤테로원자로서 하나 또는 두 개의 질소원자를 포함하는 방향족 6원 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 Ar은 페닐, 티오페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 티오페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 페닐 및 피리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 또 다른 양태에서 그룹 Ar은 페닐이고, 그리고 또 다른 양태에서 그룹 Ar은 피리디닐이고, 여기서 페닐 및 모든 헤테로사이클은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물과 관련하여 일반적으로 또는 상기 또는 하기 특정된 임의의 양태에서 나타낸 것과 같이 임의로 치환된다. 하나의 양태에서, 그룹 Ar에 임의로 존재하는 치환기의 개수는, 각각의 다른 그룹 Ar과 독립적으로, 1개, 2개, 3개 또는 4개이고, 또 다른 양태에서 1개, 2개 또는 3개이고, 또 다른 양태에서 1개 또는 2개이고, 또 다른 양태에서 1개이고, 또 다른 양태에서 그룹 Ar은 비치환된다. 하나의 양태에서, -O-CH2-O- 및 -O-CF2-O-로 이루어진 그룹으로부터의 치환기가 그룹 Ar에 존재하는 경우, 2개 이하의 이러한 치환기, 또 다른 양태에서 1개 이하의 이러한 치환기가 임의의 다른 치환기 없이, 또는 임의의 다른 치환기와 함께 존재한다. 하나의 양태에서, 그룹 Ar에 임의로 존재하는 치환기는, 각각의 다른 그룹 Ar과 독립적으로, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C6)-알킬 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터, 또 다른 양태에서 할로겐, (C1-C4)-알킬 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터, 또 다른 양태에서 할로겐 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 주제는 화학식 Ia 및 Ib의 모든 화합물로, 여기서 그룹, 치환기 및 개수와 같은 임의의 하나 이상의 구조적 요소는 임의의 특정된 양태에서 또는 요소의 정의에서 정의되거나, 요소의 예로서 본원에 언급된 특정 의미중 하나 이상의 의미를 갖고, 여기서 하나 이상의 특정된 양태 및/또는 요소의 정의 및/또는 특정 의미의 모든 조합은 본 발명의 주제이다. 또한, 모든 이러한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 대하여 모든 이들의 입체이성체 형태 및 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 본 발명의 주제가 된다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 특정 양태에서 또는 이러한 요소의 정의로서 정의되는 본 발명의 화합물의 예로서, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염, 및 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물이 언급될 수 있으며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, CF3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 모든 다른 그룹 및 개수는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 일반적 정의에서 또는 본 발명의 임의의 특정 양태에서 또는 구조적 요소의 정의에서 정의된 바와 같다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 특정 양태에서 또는 이러한 요소의 정의로서 정의되는 본 발명의 화합물의 또 다른 이러한 예로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 언급될 수 있으며, 여기서
R50은 수소이고;
R60은 수소이다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 특정 양태에서 또는 이러한 요소의 정의로서 정의되는 본 발명의 화합물의 또 다른 이러한 예로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 언급될 수 있으며, 여기서
R1은 수소, 할로겐, CF3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, CF3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택돤다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 특정 양태에서 또는 이러한 요소의 정의로서 정의되는 본 발명의 화합물의 또 다른 이러한 예로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 언급될 수 있으며, 여기서
R30은 R32-CuH2u-이고, 여기서 u는 0 및 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
R32는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R40은 수소이다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 특정 양태에서 또는 이러한 요소의 정의로서 정의되는 본 발명의 화합물의 또 다른 이러한 예로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 언급될 수 있으며, 여기서
G는 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-이고;
R71은 수소 및 (C1-C8)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R72는 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R73은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
임의의 구조적 요소와 관련하여 본 발명의 특정 양태에서 또는 이러한 요소의 정의로서 정의되는 본 발명의 화합물의 또 다른 이러한 예로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 언급될 수 있으며, 여기서
R30은 R32-CuH2u-이고, 여기서 u는 정수 0이고;
R40은 수소이다.
본 발명의 주제는 또한, 이들이 유리 화합물로서 및/또는 특정 염, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 임의의 이들의 생리학적으로 허용되는 용매화물로서 개시된 것에 무관하게, 본원에 개시된 화학식 Ia 및 Ib의 임의의 특정 화합물로부터 선택되거나, 본원에 개시된 화학식 Ia 및 Ib의 특정 화합물 중 임의의 하나인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이고, 여기서 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 임의의 입체이성체 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물로서 본 발명의 주제이다.
예를 들어, 본 발명의 주제는 다음으로부터 선택되거나, 이들 화합물 중 임의의 하나인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 생리적으로 허용 가능한 이들 중 임의의 것의 용매화물로, 여기서 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 각각의 화합물에서 임의의 탄소원자에 대하여 특정 입체이성체 형태가 특정되지 않는 한 이의 입체이성체 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태의 혼합물로서 본 발명의 주제이다:
(R)-4-페닐-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-부티르산
3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-m-톨릴-프로피온산
(S)-3-페닐-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-부티르산
(S)-3-{[2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-[(2-피라진-2-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-o-톨릴-3-[(2-p-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-p-톨릴-프로피온산
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
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(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
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(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
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(S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
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(S)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
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(S)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디메톡시-페닐)-프로피온산
(S)-3-(3-클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
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(S)-3-(4-클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
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(S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산
(S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
(S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디클로로-페닐)-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디메톡시-페닐)-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온산
(3S,4R)-4-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산
(S)-3-(4-클로로-페닐)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산
(S)-3-o-톨릴-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-o-톨릴-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-페닐-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
2-페닐-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
2-페닐-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥실-프로피온산
3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥실-프로피온산
3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥실-프로피온산
3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
3-사이클로헥실-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
3-사이클로헥실-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
3-사이클로헥실-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
3-사이클로헥실-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
3-사이클로헥실-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
4-페닐-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-부티르산
4-페닐-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-부티르산
4-페닐-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-부티르산
(S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
제조
본 발명의 또 다른 주제는 아래에 개요가 설명되고 이에 의해 본 화합물이 얻어질 수 있는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조를 위한 방법이다. 예를 들어, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조는 화학식 I의 화합물을 화학식 Ⅱ의 화합물과 반응시키는 것에 의해 아미드 결합의 형성과 함께 실시될 수 있다. 아미드 결합의 형성을 위한 다양한 합성 방법은, 예를 들어, 문헌(참조: C. A. G. N. Montalbetti et al., Tetrahedron 61 (2005), 10827-10852)에 기술된다.
Figure pct00005
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물에서 그룹 R10, R30, R40, R50 및 R60은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같고 추가로 관능기는 이후에 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태 또는 보호된 형태로 존재할 수 있다. 화학식 Ia 및 IbI의 화합물에서 그룹 J는 HO-(하이드록시)일 수 있고, 즉 화학식 Ia 및 IbI의 화합물은 따라서 카복실산일 수 있고, 또는 치환 반응에서 화학식 Ia 및 IbII 화합물의 그룹 NH에 의해 대체될 수 있는 다른 그룹, 예를 들어, 임의로 치환된 페녹시와 같은 아릴옥시 그룹 또는 (C1-C4)-알킬-O- 그룹과 같은 알킬옥시 그룹, 예를 들어, 메톡시 또는 에톡시와 같은 (C1-C3)-알킬-O- 그룹, 또는 할로겐, 예를 들어, 염소 또는 브롬일 수 있고, 화학식 Ⅱ의 화합물은 따라서 아릴 에스테르 또는 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르와 같은 반응성 에스테르, 또는 각각의 카복실산의 산 할라이드, 예를 들어, 산 클로라이드 또는 산 브로마이드일 수 있다. 또한 화학식 Ⅲ의 화합물의 염, 예를 들어, 하이드로할라이드, 예를 들어, 염산과 같은 산 부가염 및/또는 J가 HO-인 화학식 Ⅱ의 화합물의 알칼리금속염, 예를 들어, 나트륨염의 형태로 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물 그리고 얻어지는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 이용될 수 있다. 마찬가지로, 출발 화합물의 제조를 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조의 모든 다른 반응에서 화합물들 및/또는 얻어지는 산물들은 또한 염의 형태로 이용될 수 있다.
J가 HO-인 화학식 Ⅱ의 화합물이 이용되는 경우, 카복실산 그룹 HO-C(O)-는 일반적으로 통상적인 아미드 커플링 시약에 의해 동일 반응계에서 활성화되거나, 동일 반응계에서 또는 별도로 제조될 수 있는 반응성 카복실산 유도체로 전환된다. 예를 들어, J가 HO-인 화학식 Ⅱ의 화합물은, 염화티오닐, 오염화인, 삼브롬화인 또는 염화옥살릴 처리에 의해, 또는 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트로 처리하여 J가 염소 또는 브롬인 화학식 Ⅱ의 화합물과 같은 산 할라이드로 전환되어 혼합된 무수물을 생성할 수 있다. 산 클로라이드로의 전환을 위한 유리한 방법에서, 산은 약 0℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 예를 들어, 실온에서 탄화수소 또는 염소화된 탄화수소 또는 에테르와 같은 불활성 용매에서 N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드의 촉매량의 존재하에 염화옥살릴로 처리된다. 이용될 수 있는 통상적인 아미드 커플링 시약으로는 프로판포스폰산 무수물, N,N'-카보닐디이미다졸(CDI)과 같은 N,N'-카보닐디아졸, 1,3-디이소프로필카보디이미드(DIC), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)와 같은 카보디이미드, 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBT) 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)과 같은 첨가제와 카보디이미드, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TOTU)와 같은 우로늄-베이스의 커플링 시약, 그리고 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP) 또는 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페리트(PyBroP)와 같은 포스포늄-베이스의 커플링 시약이 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물로부터 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 제조를 위한 반응 조건은 특정의 경우의 상세, 예를 들어, 그룹 J의 의미 또는 이용되는 커플링 시약에 의존하고, 본 분야에서 일반적인 지식에 비추어 숙련가에게 익숙하다. 예를 들어, J가 메톡시 또는 에톡시와 같은 알킬-O-인 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응하는 경우, 일반적으로 반응은 불활성 용매, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 디부틸 에테르, 디이소프로필 에테르 또는 디메톡시에탄(DME)과 같은 에테르, 또는 용매의 혼합물 중에 상승된 온도, 예를 들어, 약 40℃ 내지 약 140℃의 온도, 특히 약 50℃ 내지 약 120℃의 온도에서, 예를 들어, 대략 용매의 비점 온도에서 실시된다. 예를 들어, J가 염소 또는 브롬과 같은 할로겐인 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응하는 경우, 일반적으로 반응은 마찬가지로 불활성 용매, 예를 들어, 위에 언급된 것과 같은 탄화수소 또는 염소화 탄화수소 또는 에테르, 에틸 아세테이트 또는 부틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 물, 또는 물과 혼화 가능하거나 혼화되지 않는 유기 용매와 물의 혼합물을 포함하는 용매의 혼합물 중에 약 -10℃ 내지 약 100℃의 온도, 특히 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서, 예를 들어, 대략 실온에서 실시된다. 유리하게는, J가 할로겐인 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물의 반응은 트리에틸아민, N-에틸-디이소프로필아민(EDIA), N-메틸모르폴린, N-에틸모르폴린 또는 피리딘과 같은 3급 아민과 같은 염기, 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염과 같은 무기 염기의 존재하에 실시된다.
J가 HO-인 화학식 Ⅱ의 화합물이 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응하고 카복실산이, 예를 들어, 카보디이미드 또는 TOTU와 같은 아미드 커플링 시약에 의해 활성화되는 경우, 반응은 일반적으로 불활성 비양자성 용매, 예를 들어, THF, 디옥산 또는 DME와 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈(NMP)과 같은 아미드에서 무수 조건하에 약 -10℃ 내지 약 40℃의 온도, 특히 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도, 예를 들어, 실온에서, 트리에틸아민, EDIA, N-메틸모르폴린 또는 N-에틸모르폴린과 같은 3급 아민과 같은 염기의 존재하에 실시된다. 화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식 Ⅱ의 화합물과의 반응에서 산 부가염의 형태로 이용되는 경우, 화학식 Ⅲ의 유리 화합물을 유리시키기 위해 보통 충분한 양의 염기가 첨가된다.
위에 나타낸 바와 같이, 화학식 Ⅱ와 Ⅲ의 화합물 사이에서 아미드 결합을 형성하는 동안 화학식 Ⅱ와 Ⅲ의 화합물에서 관능기는 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있다. 특정한 경우의 상세에 따라, 원치 않는 반응 경로 또는 부반응을 피하기 위해 보호기에 의해 임의의 관능기를 일시적으로 차단하고 이들을 이후에 제거하거나, 관능기를 이후 원하는 최종 그룹으로 전환되는 전구체 그룹의 형태로 존재하도록 하는 것이 필요하거나 권장될 수 있다. 이는 중간체, 출발 화합물 및 빌딩 블록의 합성을 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성 과정에서 모든 반응에 상응하여 적용된다. 각각의 합성 전략들은 기술 분야에서 흔히 사용된다. 보호 그룹 및 이들의 도입 및 제거에 관한 구체적인 것은, 예를 들어, 문헌(참조: P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4. ed. (2007), John Wiley & Sons)에 기술되어 있다. 언급될 수 있는 보호 그룹의 예로는 벤질 그룹이 팔라듐 촉매의 존재하에 촉매적 수소화에 의해 제거될 수 있는, 하이드록시 그룹의 벤질 에테르 및 카복실산 그룹의 벤질 에스테르의 형태로 나타날 수 있는 벤질 보호 그룹, 3급-부틸 그룹이 트리플루오로아세트산 처리에 의해 제거될 수 있는, 카복실산 그룹의 3급-부틸 에스테르의 형태로 나타날 수 있는 3급-부틸 보호 그룹, 에스테르 및 아미드의 형태로 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹을 보호하기 위해 사용될 수 있고 산성 또는 염기성 가수분해에 의해 갈라질 수 있는 아실 보호 그룹, 그리고 트리플루오로아세트산 처리에 의해 갈라질 수 있는, 아미노기의 3급-부톡시카보닐 유도체의 형태로 나타날 수 있는 알킬옥시카보닐 보호 그룹이 있다. 원하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 카복실산 그룹, 예를 들어, G가 카복실산 그룹인 화학식 Ⅲ의 화합물에 존재하는 카복실산 그룹의 원치 않는 반응은 또한, 다른 에스테르 형태, 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속 수산화물에 의한 가수분해에 의해 갈라질 수 있는 메틸 또는 에틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르의 형태로 이들을 화학식 Ⅱ의 화합물과의 반응에서 이용하는 것에 의해 회피될 수 있다. 전구체 그룹의 예로서, 가수분해 조건하에서 카복실산 그룹, 카복실산 에스테르 그룹 및 카복사미드 그룹으로 전환되거나 환원에 의해 아미노메틸 그룹으로 전환될 수 있는 시아노 그룹(NC-, N≡C-), 그리고 환원에 의해, 예를 들어, 촉매적 수소화에 의하거나 예를 들어, 디티온산나트륨 환원에 의해 아미노 그룹으로 전환될 수 있는 니트로 그룹이 언급될 수 있다. 전구체 그룹의 다른 예는 옥소 그룹으로, 이는 처음에 하이드록시 그룹을 포함하는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성 과정에서 존재하고, 예를 들어, 수소화붕소나트륨과 같은 복합체 수소화물로 환원되거나, 유기금속 화합물, 예를 들어, 그리나르(Grignard) 화합물과 반응할 수 있다. 임의의 보호 그룹 또는 전구체 그룹이 화학식 Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물에 존재하고 반응의 직접적인 산물이 아직 원하는 최종 화합물이 아닐 경우, 보호 그룹의 제거 또는 원하는 화합물로의 전환은 일반적으로 동일 반응계에서 실시될 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 합성을 위한 출발 화합물은 일반적으로 문헌에 기술된 방법에 따라, 또는 이러한 방법과 유사하게 제조될 수 있거나, 상업적으로 입수 가능하다.
문헌(참조: T. R. Kelly et al., J. Org. Chem. 61 (1996), 4623-4633)에도 기재된 바와 같이, 할로-피루베이트와 티오우레아의 축합 및 얻어진 2-아미노-티아졸 유도체의 디아조화 및 브롬화구리 처리에 의해 얻어질 수 있는 에틸 2-브로모-티아졸-3-카복실레이트에서, 산소 치환기로 브롬 원자의 교환을 포함하는 2-산소-치환된 [1,3]티아졸-4-카복실산 유도체 화합물의 합성을 위한 공정은 WO 94/27983; WO 02/14311 및 WO 2009/104155에 기재되어 있다. 유사하게 화학식 Ⅱ의 다른 화합물이 제조될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 β-아미노산 및 유도체는 상업적으로 입수 가능하거나, 용이하게 입수 가능한 출발 화합물로부터 공지의 표준 방법에 의하거나 이러한 방법과 유사하게 합성될 수 있다. 예를 들어, R50 및 R60이 수소인 화학식 Ⅲ의 β-아미노산 및 이들의 알킬 에스테르의 제조를 위해서는, 문헌(참조: V. M. Rodionov et al., Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1952), 696-702 (Chem. Abstr. 47 (1953), abstr. no. 61888)에 기재된 바와 같이, 화학식 R30-C(O)-R40의 카보닐 화합물, 특히 화학식 R32-C(O)-H의 알데히드를 에탄올과 같은 알코올과 같은 용매에서 수산화칼륨과 같은 알칼리금속 수산화물과 같은 염기의 존재하에 말론산 모노-에틸 에스테르 및 암모니아와 반응시키거나, 또는 문헌(참조: V. Scudi, J. Am. Chem. Soc. 57 (1935), 1279; or M. K. Tse et al., Chem. Eur. J. 12 (2006), 1855-1874)에 기재된 바와 같이, 암모니아를 카보닐 화합물과 말론산 또는 디에틸 말로네이트의 축합 산물에서 이중결합에 부가시키고 디에틸 말로네이트와의 축합 산물의 경우 반응 산물을 염산과 같은 산으로 처리하고, 필요에 따라, 위에서 설명한 바와 같이 얻어진 산물에서 에스테르 그룹은 각각 카복실산 또는 에스테르화된 카복실산 그룹으로 가수분해한다. 예를 들어, 거울상이성질체의 순수한 화학식 Ⅲ과 같은 화합물은, 예를 들어, 위에 언급한 문헌(참조: M. K. Tse et al.) 또는 문헌(참조: J. Mano et al., Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 70 (2006), 1941-1946)에 기재된 바와 같이 입체선택성 효소 또는 미생물 분해에 의해 타르타르산과 같은 광학 활성 산과의 염의 결정화에 의해 라세미 화합물로부터 얻어질 수 있다. 이러한 화합물, 특히 R40, R50 및 R60이 수소이고 R30이 R32인 화합물의 합성을 위한 다른 전략에서, 상응하는 알데히드로부터 얻어질 수 있는 각각의 3-치환된 아크릴산은 산 염화물, 예를 들어, 염화옥살릴로 전환되고, 산 염화물은 알코올과 함께 에스테르, 예를 들어, 3급-부탄올을 이용하여 3급-부틸 에스테르로 전환되고, 다음에 광학 활성 아민의 리튬염, 예를 들어, (R)-(+)-N-벤질-N-(1-페닐에틸)아민의 리튬염과의 반응에 의해 아미노 그룹이 도입되고, 얻어진 3-치환된 3급-부틸 3-(N-벤질-N-(1-페닐에틸)아미노)프로피오네이트에서 벤질 그룹과 페닐에틸 그룹은 촉매적 수소화에 의해 잘라져 나간다(참조: S. G. Davies et al., Tetrahedron: Asymmetry 2 (1991), 183-186); S. G. Davies et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1994), 1129-1139).
본 발명의 주제는 특히 본원에 기술된 신규의 특정 출발 화합물 및 중간체이다. 이들이 유리 화합물 및/또는 특정 염으로서 기술되는지 여부에 무관하게, 이들은 유리 화합물의 형태 및 이들의 염의 형태 모두, 특정 염이 기술되면 이러한 특정 염의 형태도 추가로 본 발명의 주제이다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 아래 기술된 약리학적 시험 및 본 분야의 숙련가에게 알려진 다른 시험에서 나타낼 수 있는 바와 같이 프로테아제 카텝신 A를 억제한다. 따라서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 가치 있는 약제학적 활성 화합물이다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은, 예를 들어, 심장혈관 질환, 예를 들어, 수축기 심부전, 확장기 심부전, 당뇨병성 심부전 및 보존된 박출율을 갖는 심부전을 포함하는 심부전, 심근증, 심근 경색, 심근 경색 이후 좌심실 부전을 포함하는 좌심실 부전, 심장 비대, 경색 이후 또는 심장 수술 이후 심근 개조를 포함하는 심근 개조, 심장판막증, 맥관 비대, 맥관 강직을 포함하는 맥관 개조, 폐성 고혈압, 문맥성 고혈압 및 수축기 고혈압을 포함하는 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥 폐색성 질환(PAOD), 재발협착증, 혈전증 및 맥관 투과 장애, 심장의 허혈 및/또는 재관류 손상 및 망막의 허혈 및/또는 재관류 손상을 포함하는 허혈 및/또는 재관류손상, 류마티스성 관절염 및 골관절염과 같은 염증성 질환 및 염증, 신유두 괴사 및 허혈/재관류 이후 신부전을 포함하는 신부전과 같은 신장 질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 천식, 급성 호흡 장애 증상(ARDS), 호흡기 감염 및 폐종양과 같은 폐 질환, 면역성 질환, 당뇨병성 신증 및 당뇨병성 심근증을 포함하는 당뇨병 합병증, 특발성 폐 섬유증을 포함하는 폐 섬유증, 심장 섬유증, 맥관 섬유증, 혈관주위 섬유증, 신장 뇨세관 섬유증을 포함하는 신장 섬유증, 켈로이드 형성, 교원질증 및 피부경화증을 포함하는 섬유성 피부 증상, 및 간 섬유증과 같은 섬유증 질환, 간 경화증과 같은 간 질환, 신경성 동통, 당뇨병성 통증 및 염증성 통증과 같은 통증, 시력 감퇴, 신경병성 질환 또는 정신 질환의 치료를 위해, 또는 심근 경색 이후 및 심장 수술 이후의 심장 보호를 포함하는 심장 보호를 위해, 또는 신장 보호를 위해 사용될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 이뇨제로서(독립형 치료 또는 확립된 이뇨제와 병용으로) 사용될 수 있다. 질병의 치료는 경감, 완화 또는 치료의 목적으로 존재하는 병리적 변화 또는 유기체의 기능부전 또는 존재하는 증상의 치료, 그리고 병에 걸리기 쉽고 이러한 예방 또는 방지가 필요한 인간 또는 동물에서 이의 발생의 예방 또는 억제 또는 이의 발생시에는 경감의 목적으로 병리적 변화 또는 유기체의 기능부전 또는 증상의 예방 또는 방지의 둘 다를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 병력 때문에 심근 경색에 걸리기 쉬운 환자에서, 예방 또는 방지의 의학적 치료에 의해 심근 경색의 발생 또는 재발이 예방되거나 그 정도와 후유증이 감소되거나, 또는 천식 발작에 걸리기 쉬운 환자에서 예방 또는 방지의 의학적 치료에 의해 이러한 발작이 예방되거나 그 정도가 감소될 수 있다. 질병의 치료는 급성의 경우 및 만성의 경우 둘 다에서 일어날 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 효능은 아래에서 기술되는 약물학적 시험 및 본 분야의 숙련가에게 알려진 다른 시험에서 보여질 수 있다. G가 R72-N(R73)-C(O)-로부터 선택되는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한 프로드럭으로서 사용될 수 있다.
따라서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 동물, 특히 포유류 및 구체적으로 인간에서 약제 또는 의약으로서 스스로, 서로 혼합하거나 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 주제는 또한, 활성 성분으로서 적어도 하나의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 이의 용매화물의 유효량 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 즉 하나 이상의 약제학적으로 무해하거나 위험성이 없는 비히클 및/또는 부형제, 그리고 임의로 하나 이상의 다른 약제학적 활성 성분을 포함하는 약제, 약제학적 조성물 및 의약으로서 사용하기 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물이다. 또한, 본 발명의 주제는 임의의 하나의 언급된 질병, 예를 들어, 심부전, 심근 경색, 심장 비대, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근증, 심장 섬유증 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함하는, 위 또는 아래에 언급된 질병의 치료에 사용하기 위한, 또는 심장 보호를 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 임의의 하나의 언급된 질병, 예를 들어, 심부전, 심근 경색, 심장 비대, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근증, 심장 섬유증 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함하는, 위 또는 아래에 언급된 질병의 치료, 또는 심장 보호를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물의 용도로서, 여기에서 질병의 치료는 위에 언급된 바와 같은 치료 및 예방을 포함하고, 그리고 카텝신 A의 억제를 위한 약제의 제조를 위한 용도이다. 본 발명의 주제는 또한 임의의 하나의 언급된 질병, 예를 들어, 심부전, 심근 경색, 심장 비대, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 심근증, 심장 섬유증 또는 허혈 및/또는 재관류 손상의 치료를 포함하는, 위 또는 아래에 언급된 질병의 치료, 또는 심장 보호 방법으로, 필요로 하는 인간 또는 동물에 적어도 하나의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 약제는 장으로, 예를 들어, 경구, 설하 또는 직장 투여에 의하거나, 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 또는 복막내 주사 또는 주입에 의하거나, 또는 국소, 피부를 통해, 경피, 관절내 또는 안내 투여와 같은 다른 투여 형태에 의해 투여될 수 있다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물은 또한 다른 약제학적 활성 화합물과 병용하여 사용될 수 있으며, 이러한 병용 사용에서 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성 화합물은 별도의, 동시의 또는 순차적 투여를 위한 하나의 동일한 약제학적 조성물 또는 둘 이상의 약제학적 조성물로 존재할 수 있다. 이러한 다른 약제학적 활성 화합물의 예로는 이뇨제, 수분배출제(aquaretics), 안지오텐진 전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제, 레닌 억제제, 베타 차단제, 디곡신, 알도스테론 길항제, NO 공여제, 질산염, 하이드랄라진, 이오노트로프(ionotropes), 바소프레신 수용체 길항제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제 활성화제, 스타틴, 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체-알파(PPAR-α) 활성화제, 퍼옥시좀 증식체-활성화된 수용체-감마(PPAR-γ) 활성화제, 로지글리타존, 피오글리타존, 메트포르민, 설포닐우레아, 글루카곤-유사 펩티드 1(GLP-1) 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제, 인슐린, 항부정맥약, 엔도텔린 수용체 길항제, 칼슘 길항제, 포스포디에스테라제 억제제, 포스포디에스테라제 타입 5(PDE5) 억제제, 인자 Ⅱ/인자 Ⅱa 억제제, 인자 Ⅸ/인자 Ⅸa 억제제, 인자 X/인자 Xa 억제제, 인자 ⅩⅢ/인자 ⅩⅢa 억제제, 헤파린, 당단백질 Ⅱb/Ⅲa 길항제, P2Y12 수용체 길항제, 클로피도그렐, 쿠마린, 사이클로옥시게나제 억제제, 아세틸살리실산, RAF 키나제 억제제 및 p38 마이토겐-활성화된 단백질 키나제 억제제가 있다. 본 발명의 주제는 또한 본원에 개시된 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 중 임의의 하나 이상의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물과 임의의 1개 이상의, 예를 들어, 1개 또는 2개의 언급된 다른 약제학적 활성 화합물의 상기 조합 사용이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 약제는 보통 약 0.5 내지 약 90 중량%의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물, 일반적으로 단위 용량당 약 0.2 ㎎ 내지 약 1.5 g, 특히 약 0.2 ㎎ 내지 약 1 g, 더욱 특히 약 0.5 ㎎ 내지 약 0.5 g, 예를 들어, 약 1 ㎎ 내지 약 0.3 g 함량의 화학식 Ia 및 Ib의 활성 성분 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물을 포함한다. 약제학적 조성물의 종류 및 다른 특정 경우의 상세에 따라, 이 함량은 나타낸 것으로부터 변화할 수 있다. 약제학적 조성물 및 약제의 생산은 그 자체로 알려진 방법으로 실시될 수 있다. 이를 위해, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물은 하나 이상의 고형 또는 액체 비히클 및/또는 부형제와 혼합되고, 필요에 따라, 하나 이상의 위에 언급된 것과 같은 다른 약제학적 활성 화합물과 조합하여 제형 및 투여에 적절한 형태로 되어, 인간 의약 또는 동물용 의약으로 사용될 수 있다.
희석제 또는 증량제로서 간주될 수도 있는 비히클 및 부형제로서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물과 원치 않는 방식으로 반응하지 않는 적절한 유기 및 무기 물질이 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 약제에 포함될 수 있는 부형제, 또는 첨가제의 종류의 예로서, 윤활제, 보존제, 증점제, 안정화제, 붕해제, 습윤제, 데포(depot) 효과를 달성하기 위한 약제, 유화제, 예를 들어, 삼투압에 영향을 주기 위한 염, 완충 물질, 착색제, 향료 및 방향 물질이 언급될 수 있다. 비히클 및 부형제의 예로는 물, 식물성 오일, 왁스, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 벤질 알코올, 글리세롤, 폴리올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 같은 알코올, 글리세롤 트리아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스, 유당 또는 옥수수 전분과 같은 전분 등의 탄수화물, 염화나트륨, 스테아르산 및 스테아르산마그네슘과 같은 이의 염, 탈크, 라놀린, 바셀린, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어, 식염수 또는 물과 알코올의 혼합물과 같은 물과 하나 이상의 유기 용매의 혼합물이 있다. 경구 및 직장 사용을 위해, 예를 들어, 정제, 필름-코팅된 정제, 당-코팅된 정제, 과립, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 오일성, 알코올성 또는 수성 용액을 포함하는 액제, 시럽제, 주스 또는 점적제, 추가로 현탁제 또는 유제와 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 비경구 사용을 위해, 액제, 예를 들어, 수용액과 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 국소 사용을 위해, 연고제, 크림제, 페이스트제, 로션제, 겔제, 스프레이제, 폼제(foams), 에어졸제, 액제 또는 산제와 같은 약제학적 형태가 사용될 수 있다. 추가의 적절한 약제학적 형태는, 예를 들어, 이식제 및 패취제 및 흡입에 적합화된 형태가 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은 또한 동결건조되고 얻어진 동결건조물은, 예를 들어, 주사가능한 조성물의 생산을 위해 사용될 수 있다. 특히 국소 적용을 위해서는 리포좀 조성물도 적절하다. 약제학적 조성물 및 약제는 또한 하나 이상의 다른 활성 성분 및/또는, 예를 들어, 하나 이상의 비타민을 포함할 수 있다.
보통, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물의 투여량은 특정 경우의 상황에 의존하고 관습적 규정 및 과정에 따라 의사에 의해 조정된다. 이는, 예를 들어, 투여되는 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 효력 및 작용의 지속, 개별적인 증상의 특성 및 심한 정도, 성별, 연령, 체중 및 치료되는 인간 또는 동물의 개별적인 반응성, 치료가 급성 또는 만성 또는 예방인지 여부, 또는 추가의 약제학적 활성 화합물이 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에 추가하여 투여되는지 여부에 의존한다. 보통, 약 75㎏ 체중의 성인에게 투여하는 경우, 1일 ㎏당 약 0.1㎎ 내지 약 100㎎, 특히 1일 ㎏당 약 1㎎ 내지 약 20㎎, 예를 들어, 1일 ㎏당 약 1㎎ 내지 약 10㎎(각각의 경우 체중 ㎏당 ㎎으로)의 용량이 투여된다. 1일 용량은 단일 투여의 형태로 투여되거나 복수의 개별 용량, 예를 들어, 2, 3 또는 4개의 개별 용량으로 나누어 투여될 수 있다. 투여는 연속적으로, 예를 들어, 연속 주사 또는 주입에 의해 실시될 수도 있다. 특정 경우의 개별 양상에 따라, 지시된 용량으로부터 상향 또는 하향 조정이 필요할 수 있다.
인간 의약 및 동물용 의약에서의 약제학적 활성 화합물 외에, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 또한 카텝신 A의 억제가 의도된다면 생화학적 연구에서 보조로서, 또는 과학적 도구로서, 또는 진단용 목적, 예를 들어, 생물학적 샘플의 생체외 진단에 이용될 수 있다. 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 이의 염은 또한 중간체로서, 예를 들어, 추가의 약제학적 활성 물질의 제조를 위해 사용될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다.
약어
ACN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭시드
EA 에틸 아세테이트
EDIA N-에틸-디이소프로필아민
FA 포름산
MOH 메탄올
NEM N-에틸-모르폴린
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TOTU O-(시아노(에톡시카보닐)메틸렌아미노)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
염기성 그룹을 포함하는 실시예 화합물이 역상(RP) 컬럼재에서 통상적으로 제조용 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제될 때, 용출액은 트리플루오로아세트산을 포함하는 아세토니트릴과 물의 농도구배 혼합물이고, 증발 또는 동결건조 조건과 같은 후처리의 세부 사항에 따라 이들은 부분적으로 트리플루오로아세트산과의 산 부가염의 형태로 얻어진다. 실시예 화합물의 명칭 및 구조식에서 이렇게 포함되는 트리플루오로아세트산은 특정되지 않는다. 일반적으로 산 부가염의 형태로 얻어지는 실시예 화합물의 다른 산 성분도 마찬가지로 명칭 및 구조식에서 특정되지 않는다.
제조된 화합물은 일반적으로 분광학적 데이터 및 크로마토그래피 데이터, 특히 조합된 분석적 HPLC/MS 특성화(LC/MS), 및/또는 핵자기공명(NMR) 스펙트럼에 의해 얻어지는 질량 스펙트럼(MS) 및 HPLC 체류 시간(Rt; 분)에 의해 특성화되었다. 달리 특정하지 않는 한, 1H-NMR 스펙트럼은 298 K에서 용매로 D6-DMSO 중 500 MHz에서 기록되었다. NMR 특성화에서 그래프로 나타난 스펙트럼으로부터 결정되는 화학적 쉬프트 d(ppm), 수소원자의 수(H), 및 피크의 다중도(s: singlet, d: doublet, dd: doublet of doublets, t: triplet, q: quartet, m: multiplet)가 주어진다. MS 특성화에서, 일반적으로 사용된 이온화 방법에 따라 형성되는 분자 이온[M], 예를 들어, [M+] 또는 이온 [M+1], 예를 들어, [(M+1)+], 즉 양자화된 분자 이온 [(M+H)+], 또는 이온 [M-1], 예를 들어, [(M-1)-], 즉 탈양자화된 분자 이온 [(M-H)-]과 같은 관련된 이온의 피크의 질량수(m/z)가 주어진다. 일반적으로, 이온화 방법은 전기분무 이온화(ES; electrospray ionization)이다. 사용된 LS/MS 방법의 세부 사항은 다음과 같다.
방법 LC1
컬럼: YMC-Pack Jsphere H80, 33 x 2.1㎜, 4㎛; 유속: 1.0mL/분; 실온; 용출액 A: 물 + 0.05% TFA; 용출액 B: ACN + 0.05% TFA; 농도구배: 98% A + 2 % B 1.0분 동안, 다음에 5% A + 95% B까지 4.0 분 이내, 다음에 5% A + 95% B 1.25분 동안; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC2
컬럼: Waters XBridge C18, 50 x 4.6㎜, 2.5㎛; 유속: 1.7mL/분; 40℃; 용출액 A: 물 + 0.05% TFA; 용출액 B: ACN + 0.05% TFA; 농도구배: 95% A + 5% B 0.2분 동안, 다음에 5% A + 95% B까지 2.2 분 이내, 다음에 5% A + 95% B 1.1분 동안, 다음에 95% A + 5% B까지 0.1분 이내, 다음에 95% A + 5% B 0.9분 동안; MS 이온화 방법: ES+
방법 LC3
컬럼: Waters UPLC BEH C18, 50 x 2.1㎜, 1.7㎛; 유속: 0.9mL/분; 55℃; 용출액 A: 물 + 0.05% FA; 용출액 B: ACN + 0.035% FA; 농도구배: 98% A + 2% B부터 5% A + 95% B까지 2.0분 이내, 다음에 5% A + 95% B 0.6분 동안, 다음에 95% A + 5% B까지 0.1분 이내, 다음에 95% A + 5% B 0.3분 동안; MS 이온화 방법: ES+
실시예
일반적으로 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 다음 일반적인 반응식에 따라 합성된다:
Figure pct00006
카복실산은 방향족 또는 헤테로방향족 카복실산일 수 있고, 이는 상업적으로 입수 가능하거나 예를 들어, 문헌(참조: Houben-Weyl “Methods of Organic Chemistry”)에 기술된 공정에 따라 합성된다.
2-아릴-티아졸-4-카복실산의 합성을 위한 통상적인 공정은, 예를 들어, 문헌(참조: Helvetica Chimica Acta 1944, 1432-1433)에 기재되어 있다.
그리고 2-아릴아미노-티아졸-4-카복실산의 합성을 위한 통상적인 공정은 문헌(참조: Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2005, 437)에서 발견될 수 있다.
카복실산과 ß-아미노산 사이의 아미드 결합의 형성은 본 분야의 숙련가에게 잘 알려지고, 예를 들어, 문헌(참조: Tetrahedron(2005), 61(46), 10827-10852)에 기술된 커플링 시약의 사용에 의해 행하여질 수 있다. 카복실산 대신의 대안으로서 카복실산 염화물, 그리고 유리 ß-아미노산 대신 ß-아미노산 에스테르, 특히 메틸- 또는 에틸 에스테르가 사용될 수 있다.
이 작업 내에서 사용되는 ß-아미노산은 상업적으로 입수 가능하거나, 예를 들어, 문헌(참조: JACS 1935, 1279)에 기술된 방법에 의하거나, 문헌(참조: Rhodionow in Chem. Abstr. 1953, 1051)에 의해 제조된다. Rhodionow 반응식은 다음과 같다:
Figure pct00007
순수한 거울상이성질체 ß-아미노산은 상업적으로 입수하거나 문헌(참조: Bioscience, Biotechnology and Biochemistry, 2006, 1941)에 기술된 공정에 의해 라세미체로부터 제조될 수 있다.
상업적으로 입수 가능한 헤테로사이클 및 ß-아미노산을 사용한 커플링 방법을 위한 일반적인 공정은 다음에 주어진다:
일반적 공정 A
0.25mmol의 카복실산을 반응 바이알에 칭량하고, 1mL DMF 중 1.25mmol N-에틸 모르폴린을 가한 다음, 0.5mL DMF 중 0.245mmol TOTU를 가하였다. 혼합물을 RT에서 30분 동안 반응시켰다. 0.5mL DMF 중에 현탁된 0.275mmol의 아미노산을 가하고, 바이알을 스크류 캡으로 닫고 RT에서 밤새 진탕하였다. 0.2mL TFA를 가하고, 용액을 시린지 필터로 여과하고, 제조용 HPLC로 직접 넣었다.
생성물의 회수율: 5% 내지 80% 사이
일반적 공정 A는 다음 화합물의 합성에 유효하다:
(S)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-[(2-아미노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산; 트리플루오로-아세트산과의 화합물
(S)-3-{[2-(4-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(2-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(3-메톡시-페닐아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-o-톨릴-3-[(2-o-톨릴아미노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-o-톨릴-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-[(2-피라진-2-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-o-톨릴-3-[(2-p-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
(S)-3-o-톨릴-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
(S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-[(2-페닐아미노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(2-클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(2,4-디클로로-페닐아미노)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산.
일반적 공정 B:
Figure pct00008
단계 1:
3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00009
100㎎(0.48mmol)의 2-브로모-1,3-티아졸-4-카복실산을 10mL의 DMF에 용해시키고, N-에틸모르폴린(122㎎, 2.2당량) 및 TOTU(174㎎, 1.1당량)을 첨가하여 혼합물을 RT에서 5분 동안 교반한다. 다음에 93㎎(1당량)의 메틸 3-아미노-3-(2-메틸페닐)프로파노에이트를 가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 제조용 HPLC 처리하여 3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 80% 미만의 수율로 얻는다.
단계 2:
Figure pct00010
3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
100㎎(0.26mmol)의 3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산 메틸 에스테르를 10mL MeOH에 용해시키고, 0.55mL의 1N NaOH 용액(2,1당량 NaOH)을 가하여 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 10mL의 물을 가하고, 10% HCl의 첨가로 생성된 혼합물의 pH를 5.5로 조정하고, MeOH를 진공에서 제거한다. 남은 수성 상을 10mL의 CH2Cl2로 3회 추출하고, 유기 층을 수집하여 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산을 90% 미만의 수율로 얻는다.
단계 3:
3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
Figure pct00011
100㎎(0,27mmol)의 3-[(2-브로모-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산을 5mL DMF에 용해시키고, 49.6㎎(1.5당량)의 페닐보론산, 350㎎의 Cs2CO3(1.08mmol, 4당량) 및 27㎎(0,1당량)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드를 촉매로 가한다. 2mL의 물을 가한 후 남은 혼합물을 100℃로 밤새 가열하고, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 HPLC 시스템에서 예비 크로마토그래피 처리하여 생성물 3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산을 80% 미만의 수율로 얻는다.
2-브로모-티아졸-4-카복실산에 대하여 위에 기술한 반응 단계는 또한 4-브로모-티아졸-2-카복실산으로부터 출발하는 것에 의해 실시될 수 있다:
Figure pct00012
R1=H, 저급 알킬
다음 화합물은 일반적 공정 B에 따라 합성할 수 있다:
화합물은 거울상이성질체의 혼합물, 라세미체 또는 순수한 입체이성체 형태일 수 있다.
(S)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(3-플루오로-피리딘-4-일)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[2-(2-메틸-푸란-3-일)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[4-(2-플루오로-페닐)-티아졸-2-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
3-{[4-(3-플루오로-피리딘-4-일)-티아졸-2-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[4-(2-플루오로-3-메틸-페닐)-티아졸-2-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-{[4-(2-메틸-푸란-3-일)-티아졸-2-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
(S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
합성 실시예에서 기술된 것과 유사하게, 표 1에 수록된 화학식 Ia 및 Ib의 실시예 화합물이 제조되었다.
[표 1] 화학식 Ia 및 Ib의 실시예 화합물
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
(1) 질량 분광학적 특성화; 달리 특정하지 않는다면 이온 [(M+H)+]의 관찰된 질량수
(2) 아래 기술되는 약리학적 시험 "카텝신 A 억제 활성"에서 결정된 카텝신 A 억제 활성.
약리학적 시험
a) 카텝신 A 억제 활성
재조합 인간 카텝신 A(잔기 29-480, C-말단 10-His 태그; R&D Systems, # 1049-SE)를 재조합 인간 카텝신 L(R&D Systems, # 952-CY)로 단백질분해 활성화시켰다. 간단하게는, 카텝신 A를 10㎍/mL 농도로 1㎍/mL의 카텝신 L과 함께 활성화 완충액(25mM 2-(모르폴린-4-일)-에탄설폰산(MES), pH 6.0, 5mM 디티오트레이톨(DTT) 함유) 중 37℃에서 15분 동안 항온배양하였다. 다음에 10μM의 최종 농도까지 시스테인 프로테아제 억제제 E-64(N-(트랜스-에폭시석시닐)-L-류신-4-구아니디노부틸아미드; Sigma-Aldrich, # E3132; 활성화 완충액/DMSO에 용해)를 첨가하는 것에 의해 카텝신 L 활성을 중단시켰다.
활성화된 카텝신 A를 분석 완충액(25mM MES, pH 5.5, 5mM DTT 함유) 중에 희석시키고, 시험 화합물((v/v) 3% DMSO를 함유하는 분석 완충액에 용해된) 또는, 대조 실험에서는 비히클과 다중 분석 플레이트에서 혼합하였다. 실온에서 15분 동안 항온배양한 후, 기질로서 N-말단 ® Bodipy FL(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아조-s-인다센-3-프로피오닐) 라벨을 갖는 브라디키닌(JPT Peptide Technologies GmbH; 분석 완충액 중에 용해)을 혼합물에 첨가하였다. 카텝신 A의 최종 농도는 833ng/mL이고 라벨링된 브라디키닌의 최종 농도는 2μM이었다. 실온에서 15분 동안 항온배양한 후, 중단 완충액(130mM 2-(4-(2-하이드로-에틸)-피페라진-1-일)-에탄설폰산, pH 7.4, (v/v) 0.013%® Triton X-100, 0.13% 코팅 시약 3(Caliper Life Sciences), 6.5% DMSO 및 20μM 에벨락톤 B(Sigma, # E0886) 함유)의 첨가에 의해 반응을 중단시켰다.
이어서, 잘라지지 않은 기질 및 산물을 LabChip® 3000 Drug Discovery System(12-Sipper-Chip; Caliper Life Sciences)에서 마이크로 모세관 유동 전기영동으로 분리하고 각각의 피크 면적의 결정에 의해 정량하였다. 기질 턴오버는 산물 피크 면적을 기질과 산물 피크 면적의 합으로 나누는 것에 의해 계산하고, 효소 활성 및 시험 화합물의 억제 효과를 정량하였다. 몇 개 농도의 시험 화합물에서 관찰된 카텝신 A 활성의 억제 백분율로부터 억제 농도 IC50, 즉, 효소 활성의 50% 억제를 가져오는 농도를 계산하였다. 다양한 실시예 화합물의 IC50 값은 표 1에 주어진다.
B) 생체내 비대방지 및 신보호 활성
본 발명의 화합물의 생체내 약리학적 활성은, 예를 들어, 단독 신장절제된 DOCA-염 민감성 래트 모델에서 조사할 수 있다. 간단하게는, 이 모델에서 좌측 신장의 단독 신장절제(UNX)를 체중 150g 내지 200g의 Sprague Dawley 래트에서 수행한다. 시술 후 및 이어지는 주(week)의 각각의 개시에 30㎎/체중 ㎏의 DOCA(데옥시코르티코스테론 아세테이트)를 피하 주사에 의해 래트에 투여한다. DOCA 처리된 신장절제된 래트는 1%의 염화나트륨이 함유된 음용수가 공급된다(UNX/DOCA 래트). UNX/DOCA 래트는 신부전 뿐만 아니라 고혈압, 내피 기능장애, 심근 비대 및 섬유증이 발생한다. 시험 그룹(UNX/DOCA 시험) 및 무작위 UNX/DOCA 래트로 구성된 위약 그룹(UNX/DOCA 위약)에서 래트는 각각 시험 화합물의 1일 용량(예를 들어, 비히클에 용해된 10㎎/체중 ㎏) 또는 비히클만이 오전 6시 및 오후 6시에 2회 투여로 위관영양으로 경구 투여된다. UNX 및 DOCA 투여를 받지 않는 동물로 구성되는 대조 그룹(대조)에서, 동물들은 정상적인 음용수를 받고 비히클만으로 처리된다. 5주의 처리 후, 수축기 혈압(SBP) 및 심박수(HR)를 테일 커프 방식을 통해 비-침습적으로 측정한다. 알부민뇨와 크레이티닌의 측정을 위해, 대사 케이지에서 24시간 뇨를 수집한다. 내피 기능은 이전에 기술된 바와 같이 흉부 대동맥의 절제된 링에서 평가한다(참조: W. Linz et al., JRAAS (Journal of the renin-angiotensin-aldosterone system) 7 (2006), 155-161). 심근 비대 및 섬유증의 측정으로서, 심장 중량, 좌심실 중량 및 하이드록시프롤린과 프롤린의 관계를 절제된 심장에서 결정한다.

Claims (11)

  1. 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
    화학식 Ia
    Figure pct00021

    화학식 Ib
    Figure pct00022

    상기 화학식 Ia 및 Ib에서,
    G는 R71-O-C(O)-, R72-N(R73)-C(O)-, NC- 및 테트라졸-5-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R1은 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, CF3, (C3-C7)-사이클로알킬-CsH2s-, Ar-CsH2s-, Ar-O, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 s는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
    R2는 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, CF3, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R10은 R11, Het2-C(O)-, R14-C(O)- 및 (C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R11은 수소, R14, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar 및 Het3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R14는 할로겐, HO-, R16-O-, 옥소, (C3-C7)-사이클로알킬, Ar, Het1, Het3, NC-, H2N-C(O)-, (C1-C4)-알킬-NH-C(O)-, 디((C1-C4)-알킬)N-C(O)-, Het1-C(O)-, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH- 및 ((C1-C4)-알킬-S(O)m-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
    R16은 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C6)-알킬이고;
    R30은 R31, (C3-C7)-사이클로알킬, R32-CuH2u- 및 Het3-CuH2u-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 u는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
    R31은 할로겐, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C10)-알킬이고;
    R32는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R40은 수소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    R30과 R40은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 임의로 치환되는 (CH2)x이고, 여기서 x는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
    R50은 수소, (C1-C6)-알킬, HO- 및 (C1-C6)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R60은 수소 및 (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    R50과 R60은 함께, 하나 이상의 동일하거나 상이한 (C1-C4)-알킬 치환기에 의해 임의로 치환되는 (CH2)y이고, 여기서 y는 2, 3, 4 및 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
    R71은 (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되는 (C1-C8)-알킬 및 수소로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R72는 수소, (C1-C6)-알킬, (C3-C6)-사이클로알킬, -CH2-(CH2)b-(C3-C6)-사이클로알킬, Het4 및 -(CH2)b-Het4로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 또는 사이클로알킬은 할로겐, HO-, HOOC-, (C1-C6)-알킬-O- 및 (C1-C6)-알킬-C(O)-O-, NC-, N((C1-C4)-알킬)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고, b는 0, 1 또는 2이고;
    R73은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나; 또는
    R72와 R73은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 임의로 포함하고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Ar은, 각각의 다른 Ar 그룹과 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬-O-, -O-CH2-CH2-, O--O-CF2-O-, CF3, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 페닐은 -CH=CH-CH=CH-, -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -O-CF2-O- 또는 -N((C1-C3)-알킬)-CH=CH-에 의해 치환될 수 있고;
    Het1은, 각각의 다른 Het1 그룹과 독립적으로, 환 질소원자(이를 통해 Het1이 결합하게 된다) 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클로이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Het2는, 환 질소원자(이를 통해 Het2가 결합하게 된다) 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가의 환 헤테로원자를 포함하는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO- 및 (C1-C4)-알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Het3은, 각각의 다른 Het3 그룹과 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 포화된 4원 내지 7원의 모노사이클릭 헤테로사이클로이고, 상기 헤테로사이클은 불소, (C1-C4)-알킬 및 옥소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    Het4는, 각각의 다른 Het4 그룹과 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 환 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4원 내지 8원의 모노사이클릭 헤테로사이클이고, 상기 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C4)-알킬, HO-, (C1-C4)-알킬-O-, 옥소 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    m은, 각각의 다른 m과 독립적으로, 0, 1 및 2로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
    여기서 모든 사이클로알킬 그룹은, 서로 독립적으로, 불소 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    여기서 모든 알킬, CsH2s, CuH2u, (CH2)x 및 (CH2)y 그룹은, 서로 독립적으로 그리고 임의의 다른 치환기와 독립적으로, 하나 이상의 불소 치환기에 의해 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, CF3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 할로겐, CF3 및 (C1-C4)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R30은 R32-CuH2u-이고, 여기서 u는 0 및 1로 이루어진 그룹으로부터 선택된 정수이고;
    R32는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, R33, HO-, (C1-C6)-알킬-O-, R33-O-, R33-(C1-C4)-알킬-O-, -O-CH2-O-, -O-CF2-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2-, H2N-, (C1-C6)-알킬-NH-, 디((C1-C6)-알킬)N-, Het1, (C1-C4)-알킬-C(O)-NH-, (C1-C4)-알킬-S(O)2-NH- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 동일하거나 상이한 환 헤테로원자를 포함하고 환 탄소원자를 통해 결합되는 방향족 5원 또는 6원의 모노사이클릭 헤테로사이클 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐 및 상기 헤테로사이클은 모두 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, HO-, (C1-C6-알킬-O-, (C1-C6)-알킬-S(O)m-, H2N-S(O)2-, (C1-C4)-알킬-NH-S(O)2-, 디((C1-C4)-알킬)N-S(O)2- 및 NC-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R40은 수소인, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    G는 R71-O-C(O)- 및 R72-N(R73)-C(O)-이고;
    R71은 수소 및 (C1-C8)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R72는 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    R73은 수소, (C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R50은 수소이고;
    R60은 수소인, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R30은 R32-CuH2u-이고, 여기서 u는 정수 0이고;
    R40은 수소인, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-4-페닐-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-부티르산
    3-(4'-플루오로-비페닐-4-일)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-m-톨릴-프로피온산
    (S)-3-페닐-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-부티르산
    (S)-3-{[2-(4-메톡시-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3,5-디메틸-피라졸-1-일)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-[(2-피리딘-4-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-[(2-피라진-2-일-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-메틸-5-트리플루오로메틸-피라졸-1-일)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-o-톨릴-3-[(2-p-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-p-톨릴-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디메톡시-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-클로로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-(4-플루오로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(3-메톡시-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2-플루오로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(4-플루오로-페닐)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(3-플루오로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(4-플루오로-페닐)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-사이클로헥실-아세트산
    (S)-3-(4-클로로-페닐)-2-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(4-메톡시-페닐)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(4-메톡시-페닐)-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-(3-클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산
    3-(2-클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(4-클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-[(4-메틸-2-p-톨릴-티아졸-5-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-(4-클로로-페닐)-2-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디클로로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-플루오로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(4-플루오로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-(4-클로로-페닐)-2-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디클로로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-플루오로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-(2,3-디클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-(2,4-디클로로-페닐)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디클로로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,3-디메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온산
    (3S,4R)-4-페닐-1-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-2-카보닐]-피롤리딘-3-카복실산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(3-메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-(4-클로로-페닐)-2-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-(4-메톡시-페닐)-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-o-톨릴-프로피온산
    (S)-3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-페닐-프로피온산
    (S)-3-o-톨릴-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    (S)-3-o-톨릴-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    (S)-3-페닐-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    2-페닐-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    2-페닐-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
    3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
    3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
    3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥실-프로피온산
    3-{[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
    3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
    3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
    3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-2-페닐-프로피온산
    3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥실-프로피온산
    3-{[2-(3-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
    3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-3-사이클로헥실-프로피온산
    3-{[2-(4-클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-4-페닐-부티르산
    3-사이클로헥실-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    3-사이클로헥실-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-프로피온산
    3-사이클로헥실-3-{[2-(2,3-디클로로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    3-사이클로헥실-3-{[2-(2-플루오로-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    3-사이클로헥실-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-프로피온산
    4-페닐-3-[(2-o-톨릴-티아졸-4-카보닐)-아미노]-부티르산
    4-페닐-3-[(2-페닐-티아졸-4-카보닐)-아미노]-부티르산
    4-페닐-3-{[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-티아졸-4-카보닐]-아미노}-부티르산
    (S)-3-[(4-페닐-티아졸-2-카보닐)-아미노]-3-o-톨릴-프로피온산으로부터 선택되는, 입체이성체 형태들 중의 어느 형태 또는 모든 비율의 입체이성체 형태들의 혼합물 형태인 화학식 Ia 및 Ib의 화합물, 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  8. 화학식 Ⅱa 또는 Ⅱb의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 제조 방법,
    Figure pct00023

    화학식 Ⅱa 및 Ⅱb 및 Ⅲ의 화합물에서 그룹 G, R10, R30, R40, R50 및 R60은 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같고, 추가로 관능기들은 보호된 형태 또는 전구체 그룹의 형태로 존재할 수 있고, 화학식 Ⅱ의 화합물에서 그룹 J는 HO-, (C1-C4)-알킬-O- 또는 할로겐이다.
  9. 약제로서의 사용을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 심부전, 울혈성 심부전, 심근증, 심근 경색, 좌심실 부전, 심장 비대, 심장판막증, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 말초 동맥 폐색성 질환, 재발협착증, 맥관 투과 장애, 부종의 치료, 혈전증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 신부전, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 천식, 면역성 질환, 당뇨병 합병증, 섬유증 질환, 통증, 허혈 또는 재관류 손상 또는 신경병성 질환의 치료를 위한, 또는 심장 보호 또는 신장 보호를 위한, 또는 이뇨제로서의(독립형 치료 또는 확립된 이뇨제와 병용으로) 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 또는 이들 중 어느 것의 생리학적으로 허용되는 용매화물의 용도.
KR1020147004761A 2011-07-26 2012-07-25 치환된 ３-（티아졸-４-카보닐）- 또는 ３-（티아졸-２-카보닐）아미노프로피온산 유도체 및 이의 약제로서의 용도 KR20140049020A (ko)

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